Hromozomske bolesti. Razvoj ljudskog embriona Uzroci urođenih mana
Ljudsko tijelo je složen sistem čija je aktivnost regulirana na različitim nivoima. Istovremeno, određene supstance moraju učestvovati u specifičnim biohemijskim procesima kako bi sve ćelije, organi i čitavi sistemi mogli pravilno da funkcionišu. A za to morate postaviti prave temelje. Kao što višespratnica ne može stajati bez pravilno pripremljenog temelja, tako je za „građevinu“ ljudskog tijela potreban pravilan prijenos nasljednog materijala. Genetski kod koji je ugrađen u njega kontrolira razvoj embrija, omogućava stvaranje svih interakcija i određuje normalno postojanje osobe.
Međutim, u nekim slučajevima se pojavljuju greške u nasljednim informacijama. Mogu se javiti na nivou pojedinačnih gena ili se odnositi na njihove velike asocijacije. Takve promjene se nazivaju mutacije gena. U nekim situacijama problem se odnosi na čitave hromozome, odnosno na strukturne jedinice ćelije. Shodno tome, nazivaju se hromozomske mutacije. Nasljedne bolesti koje se razvijaju kao posljedica poremećaja hromozomskog seta ili strukture hromozoma nazivaju se hromozomske.
Normalno, svaka ćelija u telu sadrži isti broj hromozoma, uparen sa istim genima. Kod ljudi se kompletan set sastoji od 23 para, a samo u zametnim stanicama, umjesto 46 hromozoma, upola je manji broj. Ovo je neophodno kako bi se tokom procesa oplodnje, kada se sperma i jajna ćelija spoje, dobila kompletna kombinacija sa svim potrebnim genima. Geni su raspoređeni duž hromozoma ne nasumično, već po strogo definiranom redoslijedu. Istovremeno, linearni niz ostaje isti za sve ljude.
Međutim, tokom formiranja zametnih ćelija mogu nastati razne „greške“. Kao rezultat mutacija mijenja se broj kromosoma ili njihova struktura. Iz tog razloga, nakon oplodnje, jaje može sadržavati višak ili, obrnuto, nedovoljnu količinu hromozomskog materijala. Zbog disbalansa dolazi do poremećaja procesa razvoja embrija, što može dovesti do spontanog pobačaja, mrtvorođenosti ili razvoja nasljedne hromozomske bolesti.
Etiologija hromozomskih bolesti
Etiološki faktori hromozomskih patologija uključuju sve vrste hromozomskih mutacija. Osim toga, neke genomske mutacije također mogu imati sličan učinak.
Kod ljudi se javljaju delecije, duplikacije, translokacije i inverzije, odnosno sve vrste mutacija. Kod brisanja i umnožavanja genetske informacije se pojavljuju u nedovoljnim, odnosno prevelikim količinama. Budući da moderne metode mogu otkriti odsustvo čak i malog dijela genetskog materijala (na nivou gena), gotovo je nemoguće povući jasnu granicu između genetskih i hromozomskih bolesti.
Translokacije su razmjena genetskog materijala koja se događa između pojedinačnih hromozoma. Drugim riječima, dio genetske sekvence prelazi na nehomologni hromozom. Među translokacijama razlikuju se dvije važne grupe: recipročne i Robertsonove.
Translokacije recipročne prirode bez gubitka uključenih područja nazivaju se uravnoteženim. One, kao i inverzije, ne uzrokuju gubitak informacija o genima i stoga ne dovode do patoloških efekata. Međutim, daljim učešćem takvih hromozoma u procesu križanja i redukcije mogu se formirati gamete sa neuravnoteženim skupovima i nedovoljnim skupom gena. Njihovo učešće u procesu oplodnje dovodi do razvoja određenih nasljednih sindroma kod potomstva.
Robertsonove translokacije karakteriše učešće dva akrocentrična hromozoma. Tokom procesa, kratki krakovi se gube, dok se dugi zadržavaju. Od 2 početna hromozoma formira se jedan čvrsti, metacentrični hromozom. Unatoč gubitku dijela genetskog materijala, razvoj patologija u ovom slučaju obično ne dolazi, jer se funkcije izgubljenih područja nadoknađuju sličnim genima u preostalih 8 akrocentričnih kromosoma.
Sa terminalnim brisanjem (tj. kada se izgube) može se formirati prstenasti hromozom. Njegov nosilac, koji je takav genski materijal primio od jednog od roditelja, ima djelomičnu monosomiju u terminalnim dijelovima. Kada dođe do prekida kroz centromere, može se formirati izohromozom koji ima isti skup gena (različiti su na redovnom hromozomu).
U nekim slučajevima može se razviti jednoroditeljska disomija. Javlja se ako se trisomija pojavi prilikom neraspadanja hromozoma i oplodnje, a nakon toga se ukloni jedan od tri hromozoma. Mehanizam ovog fenomena trenutno nije proučavan. Međutim, kao rezultat toga, dvije kopije hromozoma jednog roditelja će se pojaviti u hromozomskom skupu, dok će dio genetske informacije drugog roditelja biti izgubljen.
Raznolikost varijanti distorzije hromozomskog skupa uzrokuje različite oblike bolesti.
Postoje tri osnovna principa koji vam omogućavaju da precizno klasifikujete nastalu kromosomsku patologiju. Usklađenost s njima daje nedvosmislenu indikaciju oblika odstupanja.
Prema prvom principu, potrebno je utvrditi karakteristike mutacije, genetske ili hromozomske, a specifičan hromozom takođe mora biti jasno identifikovan. Na primjer, to može biti jednostavna trisomija 21 ili triploidija. Kombinacija pojedinačnog hromozoma i vrste mutacije određuje oblike kromosomske patologije. Praćenjem ovog principa moguće je precizno utvrditi u kojoj strukturnoj jedinici dolazi do promjena, kao i utvrditi da li je zabilježen višak ili nedostatak hromozomskog materijala. Ovaj pristup je efikasniji od klasifikacije prema kliničkim znakovima, jer mnoga odstupanja uzrokuju slične razvojne poremećaje organizma.
Prema drugom principu, potrebno je odrediti tip ćelije u kojoj je došlo do mutacije - zigota ili gameta. Mutacije u gametama dovode do pojave kompletnih oblika hromozomske bolesti. Svaka ćelija u telu će sadržati kopiju genetskog materijala sa hromozomskom abnormalnošću. Ako se poremećaj javi kasnije, u fazi zigote ili tokom cijepanja, tada se mutacija klasifikuje kao somatska. U tom slučaju neke od ćelija primaju originalni genetski materijal, a neke s izmijenjenim hromozomskim setom. Dvije ili više vrsta kompleta mogu biti prisutne u tijelu istovremeno. Njihova kombinacija podsjeća na mozaik, zbog čega se ovaj oblik bolesti naziva mozaik. Ako je u organizmu prisutno više od 10% ćelija sa izmenjenim hromozomskim setom, klinička slika se ponavlja u punom obliku.
Prema trećem principu, identificira se generacija u kojoj se mutacija prvi put pojavila. Ako je uočena promjena u polnim ćelijama zdravih roditelja, onda govore o sporadičnom slučaju. Ako je već bio prisutan u majčinom ili očinskom tijelu, onda govorimo o naslijeđenom obliku. Značajan udio naslijeđenih hromozomskih bolesti uzrokovan je Robertsonovim translokacijama, inverzijama i uravnoteženim recipročnim translokacijama. Tokom procesa mejoze mogu dovesti do stvaranja patološke kombinacije.
Potpuna tačna dijagnoza podrazumijeva da je utvrđena vrsta mutacije, zahvaćeni hromozom, razjašnjena potpuna ili mozaična priroda bolesti i utvrđena nasljedna transmisija ili sporadična pojava. Potrebni podaci za to se mogu dobiti provođenjem genetske dijagnostike na uzorcima od pacijenta, au nekim slučajevima i od njegovih rođaka.
Opća pitanja
Intenzivan razvoj genetike u posljednjih nekoliko desetljeća omogućio je razvoj posebnog područja kromosomske patologije, koje postepeno postaje sve važnije. Ovo područje uključuje ne samo hromozomske bolesti, već i razne poremećaje tokom intrauterinog razvoja (na primjer, pobačaji). Trenutno broj anomalija dostiže 1000. Preko stotinu oblika karakteriše klinički definisana slika i nazivaju se sindromi.
Postoji nekoliko grupa bolesti. Triploidija je stanje u kojem tjelesne ćelije imaju dodatnu kopiju genoma. Ako se pojavi duplikat samo jednog kromosoma, onda se takva bolest naziva trisomija. Također, uzroci abnormalnog razvoja tijela mogu biti delecije (uklonjeni dijelovi genetskog koda), duplikacije (odnosno, dodatne kopije gena ili njihovih grupa) i drugi nedostaci. Engleski doktor L. Down je 1866. opisao jednu od najpoznatijih bolesti ove vrste. Sindrom koji nosi njegovo ime nastaje kada postoji dodatna kopija hromozoma 21 (trisomija 21). Trizomije na drugim hromozomima obično dovode do pobačaja ili smrti u djetinjstvu zbog ozbiljnih poremećaja u razvoju.
Kasnije su otkriveni slučajevi monosomije na X hromozomu. Godine 1925. N.A. Shereshevsky i G. Turner su 1938. opisali njegove simptome. Trizomiju-XXY, koja se javlja kod muškaraca, opisao je Klinefelter 1942. godine.
Ovi slučajevi bolesti postali su prvi objekti istraživanja u ovoj oblasti. Nakon što je dešifrovana etiologija tri navedena sindroma, zapravo se pojavio pravac hromozomskih bolesti. Tokom 1960-ih, daljnje citogenetske studije dovele su do formiranja kliničke citogenetike. Naučnici su dokazali vezu između patoloških abnormalnosti i hromozomskih mutacija, a dobili su i statističke podatke o učestalosti mutacija kod novorođenčadi iu slučajevima spontanog pobačaja.
Vrste hromozomskih abnormalnosti
Kromosomske abnormalnosti mogu biti relativno velike ili male. Ovisno o njihovoj veličini, metode istraživanja se mijenjaju. Na primjer, tačkaste mutacije, delecije i duplikacije koje uključuju regije dužine stotinu nukleotida ne mogu se otkriti mikroskopom. Određivanje hromozomskog poremećaja metodom diferencijalnog bojenja moguće je samo ako je veličina zahvaćene površine izračunata u milionima nukleotida. Male mutacije se mogu identifikovati samo uspostavljanjem nukleotidne sekvence. U pravilu, veći poremećaji (npr. vidljivi pod mikroskopom) dovode do izraženijeg utjecaja na funkcioniranje organizma. Osim toga, anomalija može utjecati ne samo na gen, već i na dio nasljednog materijala, čije se funkcije trenutno ne proučavaju.
Monosomija je anomalija koja rezultira odsustvom jednog od hromozoma. Suprotan slučaj je trisomija - dodavanje dodatne kopije hromozoma standardnom setu od 23 para. Shodno tome, mijenja se i broj kopija gena koji su normalno prisutni u dvije kopije. Kod monosomije postoji nedostatak gena, kod trizomije postoji višak. Ako kromosomska abnormalnost dovede do promjene broja pojedinačnih regija, onda se govori o parcijalnoj trisomiji ili monosomiji (na primjer, na kraku 13q).
Postoje i slučajevi jednoroditeljske disomije. U ovom slučaju, par homolognih hromozoma (ili jedan i dio njemu homologan) ulazi u tijelo od jednog od roditelja. Razlog je neistražen mehanizam, koji se pretpostavlja da se sastoji od dvije faze - formiranja trisomije i uklanjanja jednog od tri hromozoma. Uticaj jednoroditeljske disomije može biti manji ili značajan. Činjenica je da ako postoji recesivni mutantni alel na identičnim kromosomima, onda se on automatski manifestira. Istovremeno, roditelj od koga je dobijen hromozom sa mutacijom možda nema zdravstvenih problema zbog heterozigotnosti za gen.
Zbog velike važnosti genetskog materijala za sve faze razvoja organizma, čak i male abnormalnosti mogu uzrokovati velike promjene u koordinisanoj aktivnosti gena. Na kraju krajeva, njihov zajednički rad je uglađen milionima godina evolucije. Nije iznenađujuće da se posljedice takve mutacije najvjerovatnije počinju manifestirati na nivou gameta. Posebno snažno djeluju na muškarce, jer embrij u jednom trenutku mora preći sa ženskog na muški put razvoja. Ako je aktivnost odgovarajućih gena nedovoljna, nastaju različita odstupanja, uključujući hermafroditizam.
Prva proučavanja efekata hromozomskih poremećaja počela su 60-ih godina, nakon što je utvrđena hromozomska priroda nekih bolesti. Možemo grubo razlikovati dvije velike grupe povezanih efekata: kongenitalne malformacije i promjene koje uzrokuju smrt. Moderna nauka ima informacije da se hromozomske abnormalnosti počinju pojavljivati već u fazi zigote. Smrtonosni učinci u ovom slučaju jedan su od glavnih uzroka smrti fetusa u maternici (ovaj pokazatelj kod ljudi je prilično visok).
Kromosomske aberacije su promjene u strukturi hromozomskog materijala. Mogu se pojaviti sporadično ili biti nasljedne. Tačan razlog zašto se pojavljuju nije utvrđen. Naučnici vjeruju da su neke od ovih mutacija odgovorne za različite faktore okoliša (na primjer, kemijski aktivne tvari) koji utječu na embrion ili čak zigotu. Zanimljiva činjenica je da je većina hromozomskih aberacija obično povezana sa hromozomima koje embrion dobija od oca.
Značajan udio hromozomskih aberacija je vrlo rijedak i otkriven je samo jednom. Istovremeno, neki drugi su prilično česti, čak i među ljudima koji nisu u srodstvu. Na primjer, rasprostranjena je translokacija centromernih ili susjednih regija hromozoma 13 i 14. Gubitak neaktivnog hromatina kratke ruke praktički nema efekta na zdravlje. Sa sličnim Robertsonovim translokacijama, 45 hromozoma završava u kariotipu.
Otprilike dvije trećine svih hromozomskih abnormalnosti pronađenih kod novorođenčadi kompenziraju se drugim kopijama gena. Iz tog razloga ne predstavljaju ozbiljnu prijetnju normalnom razvoju djeteta. Ako kompenzacija poremećaja nije moguća, dolazi do razvojnih nedostataka. Često se takva neuravnotežena anomalija otkriva kod pacijenata s mentalnom retardacijom i drugim urođenim defektima, kao i kod fetusa nakon spontanih pobačaja.
Poznate su kompenzirane anomalije koje se mogu naslijeđivati s generacije na generaciju bez pojave bolesti. U nekim slučajevima, takva anomalija se može razviti u neuravnotežen oblik. Dakle, ako postoji translokacija koja utječe na hromozom 21, povećava se rizik od trisomije za njega. Prema statistikama, svakih 20 djece sa trizomijom-21 ima takve translokacije, a u svakom petom slučaju jedan od roditelja ima sličan poremećaj. Budući da se većina djece sa trizomijom 21 uzrokovanom translokacijom rađa od mladih (mlađih od 30 godina) majki, ukoliko se ova bolest otkrije kod djeteta, potrebno je obaviti dijagnostički pregled mladih roditelja.
Rizik od pojave poremećaja koji se ne kompenzuju u velikoj meri zavisi od translokacije, pa su teorijske kalkulacije otežane. Međutim, vjerovatnoća odgovarajuće patologije može se približno odrediti na osnovu statističkih podataka. Takve informacije se prikupljaju za uobičajene translokacije. Konkretno, Robertsonova translokacija između hromozoma 14 i 21 kod majke ima 2 posto šanse da izazove trizomiju 21 kod djeteta. Ista translokacija kod oca se nasljeđuje sa vjerovatnoćom od 10%.
Prevalencija hromozomskih abnormalnosti
Rezultati istraživanja pokazuju da najmanje desetina jajnih ćelija nakon oplodnje i oko 5-6 posto fetusa ima različite hromozomske abnormalnosti. U pravilu se spontani pobačaj u ovom slučaju javlja u 8-11 sedmici. U nekim slučajevima dovode do kasnijih pobačaja ili dovode do mrtvorođenosti.
Kod novorođenčadi (na osnovu istraživanja više od 65 hiljada djece) promjene u broju hromozoma ili značajne hromozomske aberacije javljaju se u približno 0,5% od ukupnog broja. Najmanje jedan od 700 ima trizomiju 13, 18 ili 21; oko 1 od 350 dječaka ima skup hromozoma proširen na 47 jedinica (kariotipovi 47,XYY i 47,XXY). Monosomija na X hromozomu je rjeđa - izolovani slučajevi od nekoliko hiljada. Oko 0,2% ima kompenzirane hromozomske aberacije.
Kod odraslih se ponekad otkrivaju i nasljedne abnormalnosti (obično kompenzirane), ponekad s trizomijom polnih hromozoma. Istraživanja također pokazuju da se otprilike 10-15 posto od ukupnog broja slučajeva mentalne retardacije može objasniti prisustvom hromozomske abnormalnosti. Ova brojka se značajno povećava ako se uoče anatomski nedostaci zajedno s poremećajima mentalnog razvoja. Neplodnost je takođe često uzrokovana dodatnim polnim hromozomom (kod muškaraca) i monosomijom/aberacijom na X hromozomu (kod žena).
Odnos hromozomskih abnormalnosti i maligniteta
U pravilu, pregled ćelija malignih tumora dovodi do otkrivanja hromozomskih abnormalnosti vidljivih pod mikroskopom. Testiranje na leukemiju, limfom i niz drugih bolesti daje slične rezultate.
Posebno, za limfome, nije neuobičajeno pronaći translokaciju praćenu prekidom unutar ili blizu lokusa teškog lanca imunoglobulina (hromozom 14). U ovom slučaju, MYC gen se kreće sa 8 hromozoma na 14.
Kod mijeloične leukemije, u većini slučajeva (preko 95%), detektuje se translokacija između 22. i 9. hromozoma, što uzrokuje pojavu karakterističnog "filadelfijskog" hromozoma.
Tokom razvoja, blastna kriza je praćena pojavom uzastopnih hromozomskih abnormalnosti u kariotipu.
Korištenjem metoda diferencijalnog bojenja praćenog promatranjem pod mikroskopom, kao i korištenjem metoda molekularnog genetičkog testiranja, moguće je brzo otkriti hromozomske abnormalnosti kod različitih leukemija. Ove informacije pomažu da se napravi prognoza razvoja, koristeći ih za pojašnjenje dijagnoze i prilagođavanje terapije.
Za uobičajene solidne tumore kao što su rak debelog crijeva, rak dojke, itd. Konvencionalne citogenetičke metode su primjenjive uz određena ograničenja. Međutim, identifikovane su i karakteristične hromozomske abnormalnosti. Abnormalnosti pronađene u tumorima često su povezane s genima odgovornim za proces normalnog rasta stanica. Zbog amplifikacije (formiranja više kopija) gena, ponekad se opaža formiranje malih mini-hromozoma u ćelijama neoplazme.
U nekim slučajevima, pojava malignog tumora je uzrokovana gubitkom gena koji bi trebao potisnuti proliferaciju. Razloga može biti nekoliko: brisanja i prekidi tokom procesa translokacije su najčešći. Mutacije ove vrste se generalno smatraju recesivnim, jer prisustvo čak i jednog normalnog alela obično obezbeđuje dovoljnu kontrolu rasta. Poremećaji se mogu pojaviti ili biti nasljedni. Ako nema normalne kopije gena u genomu, tada proliferacija prestaje ovisiti o regulatornim faktorima.
Dakle, najznačajnije hromozomske abnormalnosti koje utiču na nastanak i rast malignih neoplazmi su sledeće vrste:
Translokacije, jer mogu dovesti do poremećaja normalnog funkcioniranja gena odgovornih za proliferaciju (ili uzrokovati njihov pojačan rad);
Delecije, koje, zajedno s drugim recesivnim mutacijama, uzrokuju promjene u regulaciji rasta stanica;
Recesivne mutacije, zbog rekombinacije, postaju homozigotne i stoga se u potpunosti manifestiraju;
Pojačanja koja stimulišu proliferaciju tumorskih ćelija.
Identifikacija ovih mutacija tokom genetske dijagnoze može ukazivati na povećan rizik od razvoja malignih neoplazmi.
Poznate bolesti hromozomske prirode
Jedna od najpoznatijih bolesti koja se javlja zbog prisustva abnormalnosti u genetskom materijalu je Downov sindrom. Uzrokuje ga trizomija 21 hromozoma. Karakterističan simptom ove bolesti je zaostajanje u razvoju. Djeca se susreću sa ozbiljnim problemima u učenju u školi, što često zahtijeva alternativni metod podučavanja gradiva. Istovremeno se primjećuju poremećaji fizičkog razvoja - ravno lice, uvećane oči, klinodaktilija i drugo. Ako takvi ljudi ulože značajne napore, mogu se prilično dobro družiti, čak je poznat slučaj da je muškarac s Downovim sindromom uspješno stekao visoko obrazovanje. Pacijenti su pod povećanim rizikom od razvoja demencije. Ovaj i niz drugih razloga dovode do kratkog životnog vijeka.
Trisomija uključuje i Patauov sindrom, samo u ovom slučaju postoje tri kopije hromozoma 13. Bolest je karakterizirana višestrukim razvojnim nedostacima, često s polidaktilijom. U većini slučajeva dolazi do poremećaja u aktivnosti centralnog nervnog sistema ili njegove nerazvijenosti. Često (oko 80 posto) pacijenti imaju srčane mane. Teški poremećaji dovode do visokog mortaliteta - do 95% djece s ovom dijagnozom umire u prvoj godini života. Bolest se u pravilu ne može liječiti ili ispraviti, jedino je moguće osigurati prilično stalno praćenje stanja osobe.
Drugi oblik trisomije s kojim se djeca rađaju je na hromozomu 18. Bolest se u ovom slučaju naziva Edwardsov sindrom i karakteriziraju je višestruki poremećaji. Kosti su deformirane, a često se uočava i promijenjen oblik lubanje. Kardiovaskularni sistem najčešće ima nedostatke u razvoju, a problemi se javljaju i sa respiratornim sistemom. Kao rezultat toga, oko 60% djece ne doživi 3 mjeseca do 1 godine života, do 95% djece sa ovom dijagnozom umre.
Trisomija na drugim hromozomima praktički se ne javlja kod novorođenčadi, jer gotovo uvijek dovodi do prijevremenog prekida trudnoće. U nekim slučajevima beba je mrtvorođena.
Shereshevsky-Turnerov sindrom je povezan s poremećajima u broju polnih hromozoma. Zbog poremećaja u procesu segregacije hromozoma, X hromozom se gubi u ženskom tijelu. Kao rezultat toga, tijelo ne prima odgovarajuću količinu hormona, pa je njegov razvoj poremećen. To se prvenstveno odnosi na genitalije, koje se samo djelimično razvijaju. Gotovo uvijek za ženu to znači nemogućnost rađanja djece.
Kod muškaraca polisomija na Y ili X kromosomu dovodi do razvoja Klinefelterovog sindroma. Ovu bolest karakterizira slaba ekspresija muških karakteristika. Često praćeno ginekomastijom, moguća su zaostajanja u razvoju. U većini slučajeva uočavaju se rani problemi s potencijom i neplodnost. U ovom slučaju, što se tiče Shereshevsky-Turner sindroma, vantjelesna oplodnja može biti rješenje.
Zahvaljujući metodama prenatalne dijagnostike, postalo je moguće identificirati ove i druge bolesti kod fetusa tijekom trudnoće. Parovi mogu odlučiti da prekinu trudnoću kako bi pokušali začeti drugo dijete. Ako se odluče da nose i rode bebu, tada im poznavanje karakteristika njegovog genetskog materijala omogućava da se unapred pripreme za određene metode prevencije ili lečenja.
Kariotip je sistematski skup hromozoma jezgra ćelije sa svojim kvantitativnim i kvalitativnim karakteristikama.
Normalni ženski kariotip - 46.XX Normalan kariotip muškaraca - 46.XY
Istraživanje kariotipa je postupak osmišljen za identifikaciju odstupanja u strukturi i broju hromozoma.
Indikacije za kariotipizaciju:
- Višestruke kongenitalne malformacije praćene klinički abnormalnim fenotipom ili dismorfizmom
- Mentalna retardacija ili zaostajanje u razvoju
- Poremećaj seksualne diferencijacije ili abnormalnosti seksualnog razvoja
- Primarna ili sekundarna amenoreja
- Abnormalnosti spermograma - azoospermija ili teška oligospermija
- Neplodnost nepoznate etiologije
- Uobičajeni pobačaj
- Roditelji pacijenta sa strukturnim hromozomskim abnormalnostima
- Ponovljeno rođenje djece sa hromozomskim abnormalnostima
Nažalost, studije kariotipa mogu odrediti samo velike strukturne preuređenja. U većini slučajeva, abnormalnosti u strukturi hromozoma su mikrodelecije i mikroduplikacije nevidljive pod mikroskopom. Međutim, takve promjene su dobro identificirane modernim molekularnim citogenetskim metodama – fluorescentnom hibridizacijom (FISH) i analizom hromozomskih mikromreža.
Skraćenica FISH označava fluorescentnu in situ hibridizaciju. Ovo je citogenetska metoda koja se koristi za identifikaciju i određivanje položaja specifične DNK sekvence na hromozomima. U tu svrhu koriste se posebne sonde - nukleozidi spojeni na fluorofore ili neke druge oznake. Vezane DNK sonde se vizualiziraju pomoću fluorescentnog mikroskopa.
FISH metoda omogućava proučavanje malih kromosomskih preuređivanja koji nisu identificirani standardnim testiranjem kariotipa. Međutim, ima jedan značajan nedostatak. Sonde su specifične za samo jednu regiju genoma i, kao rezultat, u jednoj studiji je moguće utvrditi prisustvo ili broj kopija samo ovog regiona (ili nekoliko kada se koriste višebojne sonde). Stoga je važna ispravna klinička pozadina, a FISH analiza može samo potvrditi ili ne potvrditi dijagnozu.
Alternativa ovoj metodi je analiza hromozomskih mikromreža, koja sa istom tačnošću, osetljivošću i specifičnošću određuje količinu genetskog materijala u stotinama hiljada (pa čak i milionima) tačaka u genomu, što omogućava dijagnosticiranje gotovo svih poznati sindromi mikrodelecije i mikroduplikacije.
Analiza hromozomskih mikromreža je molekularna citogenetička metoda za identifikaciju varijacija u broju kopija DNK u poređenju sa kontrolnim uzorkom. Prilikom obavljanja ove analize ispituju se svi klinički značajni regioni genoma, što omogućava isključivanje hromozomske patologije kod ispitanika sa maksimalnom tačnošću. Na ovaj način se mogu identifikovati patogene delecije (nestanak hromozomskih sekcija), duplikacije (pojava dodatnih kopija genetskog materijala), područja sa gubitkom heterozigotnosti, koja su bitna za bolesti otiska, krvne brakove i autosomno recesivne bolesti.
Kada je potrebna analiza hromozomskih mikromreža?
- Kao test prve linije za dijagnozu pacijenata sa dismorfijom, kongenitalnim malformacijama, mentalnom retardacijom/kašnjenjem u razvoju, višestrukim kongenitalnim anomalijama, autizmom, napadima ili bilo kojom sumnjom na genomsku neravnotežu.
- Kao zamjena za kariotip, FISH i komparativnu genomsku hibridizaciju ako se sumnja na sindrom mikrodelecije/mikroduplikacije.
- Kao test za identifikaciju neuravnoteženih hromozomskih aberacija.
- Kao dodatni dijagnostički test za monogene bolesti povezane s funkcionalnim gubitkom jednog alela (haploinsuficijencija), posebno ako sekvenciranje ne uspije identificirati patogenu mutaciju i uzrok može biti brisanje cijelog gena.
- Utvrditi porijeklo genetskog materijala u slučaju jednoroditeljskih disomija, dupliciranja, delecija.
1 test - 400 sindroma (list)
Uvod u analizu mikromreža hromozoma.
Informacije za doktore
Pravila za prikupljanje materijala za analizu hromozomskih mikromreža
Proučavanje razvoja ljudskog tijela od formiranja jednoćelijske zigote, ili oplođenog jajeta, do rođenja djeteta. Embrionalni (intrauterini) ljudski razvoj traje otprilike 265-270 dana. Za to vrijeme se od prvobitne jedne ćelije formira više od 200 miliona ćelija, a veličina embriona se povećava od mikroskopske do pola metra.
Općenito, razvoj ljudskog embrija može se podijeliti u tri faze. Prvi je period od oplodnje jajne ćelije do kraja druge nedelje intrauterinog života, kada se embrion (embrion) u razvoju implantira u zid materice i počinje da dobija hranu od majke. Druga faza traje od treće do kraja osme sedmice. Za to vrijeme se formiraju svi glavni organi i embrion poprima karakteristike ljudskog tijela. Na kraju druge faze razvoja već se naziva voćem. Dužina treće faze, koja se ponekad naziva fetalna (od latinskog fetus - fetus), traje od trećeg mjeseca do rođenja. U ovoj završnoj fazi završava se specijalizacija organskih sistema i fetus postepeno stiče sposobnost samostalnog postojanja.
GENITNE ĆELIJE I OPLOĐENJE
Kod ljudi, zrela reproduktivna ćelija (gameta) je spermatozoid kod muškarca, jajna ćelija (jajna ćelija) kod žene. Prije nego što se gamete spoje u zigotu, ove polne ćelije se moraju formirati, sazreti i zatim se sastati.
Ljudske zametne stanice slične su po strukturi gametama većine životinja. Osnovna razlika između gameta i drugih tjelesnih ćelija, zvanih somatske ćelije, je u tome što gameta sadrži samo polovinu broja hromozoma somatske ćelije. U ljudskim zametnim ćelijama ih ima 23 Prilikom procesa oplodnje, svaka zametna ćelija unosi svoja 23 hromozoma u zigotu, tako da zigota ima 46 hromozoma, odnosno dvostruki skup, kao što je svojstveno svim ljudskim somatskim. ćelije. Vidi također CELL.
Iako su po svojim glavnim strukturnim karakteristikama slični somatskim ćelijama, spermatozoid i jajna ćelija su istovremeno visoko specijalizovani za svoju ulogu u reprodukciji. Spermatozoid je mala i vrlo pokretna ćelija (vidi SPERMA). Jajna ćelija je, naprotiv, nepokretna i mnogo veća (skoro 100.000 puta) od sperme. Veći dio njegovog volumena čini citoplazma, koja sadrži rezerve nutrijenata neophodnih za embrion u početnom periodu razvoja (vidi JAJE).
Za oplodnju, jaje i spermatozoid moraju dostići zrelost. Štaviše, jajna ćelija mora biti oplođena u roku od 12 sati nakon izlaska iz jajnika, inače umire. Ljudska sperma živi duže, oko jedan dan. Brzo se krećući uz pomoć repa u obliku biča, spermatozoid stiže do kanala koji je povezan s maternicom - jajovoda, gdje jajna stanica ulazi iz jajnika. To obično traje manje od sat vremena nakon parenja. Vjeruje se da se oplodnja događa u gornjoj trećini jajovoda.
Uprkos činjenici da ejakulat inače sadrži milione spermatozoida, samo jedan prodire u jajnu ćeliju, aktivirajući lanac procesa koji dovode do razvoja embrija. Zbog činjenice da cijela sperma prodire u jajnu stanicu, čovjek potomstvu, osim nuklearnog materijala, donosi i određenu količinu citoplazmatskog materijala, uključujući centrosom, malu strukturu neophodnu za diobu stanice zigote. Sperma također određuje spol potomstva. Kulminacijom oplodnje smatra se trenutak fuzije jezgre sperme sa jezgrom jajne ćelije.
RUŠENJE I IMPLANTACIJA
Nakon oplodnje, zigota se postepeno spušta kroz jajovod u šupljinu materice. Tokom ovog perioda, u periodu od oko tri dana, zigota prolazi kroz fazu ćelijske diobe poznate kao cijepanje. Tokom fragmentacije, broj ćelija se povećava, ali se njihov ukupni volumen ne mijenja, jer je svaka kćerka ćelija manja od prvobitne. Prvo cijepanje se događa otprilike 30 sati nakon oplodnje i proizvodi dvije potpuno identične ćelije kćeri. Drugo cijepanje se događa 10 sati nakon prvog i dovodi do formiranja četveroćelijske faze. Otprilike 50-60 sati nakon oplodnje dolazi do tzv. morula - lopta od 16 ili više ćelija.
Kako se cijepanje nastavlja, vanjske ćelije morule dijele se brže od unutrašnjih ćelija, što dovodi do toga da se vanjski ćelijski sloj (trofoblast) odvaja od unutrašnjeg skupa stanica (tzv. unutarnja ćelijska masa), održavajući vezu s njima samo u jedno mjesto. Između slojeva se formira šupljina, blastokoel, koja se postepeno puni tečnošću. U ovoj fazi, koja se javlja tri do četiri dana nakon oplodnje, cijepanje se završava i embrion se naziva blastocista ili blastula. Tokom prvih dana razvoja, embrion dobija hranu i kiseonik iz sekreta jajovoda.
Otprilike pet do šest dana nakon oplodnje, kada je blastula već u maternici, trofoblast formira prstaste resice, koje, snažno se krećući, počinju da prodiru u tkivo materice. U isto vrijeme, očigledno, blastula stimulira proizvodnju enzima koji potiču djelomičnu probavu sluznice maternice (endometrija). Oko 9-10 dana, embrion se implantira (uraste) u zid materice i potpuno je okružen njenim ćelijama; Sa implantacijom embriona menstrualni ciklus prestaje.
Osim svoje uloge u implantaciji, trofoblast je također uključen u formiranje horiona, primarne membrane koja okružuje embrion. Zauzvrat, horion doprinosi formiranju placente, membrane spužvaste strukture, kroz koju embrij naknadno prima hranu i uklanja metaboličke proizvode.
EMBRIONALNI KLICI
Embrion se razvija iz unutrašnje ćelijske mase blastule. Kako pritisak tekućine raste unutar blastocela, ćelije unutrašnje ćelijske mase postaju kompaktne i formiraju zametni štit ili blastoderm. Embrionalni štit je podijeljen u dva sloja. Jedan od njih postaje izvor tri primarna klica: ektoderma, endoderma i mezoderma. Proces odvajanja prvo dva, a zatim i trećeg zametnog sloja (tzv. gastrulacija) označava transformaciju blastule u gastrulu.
Zametni slojevi se u početku razlikuju samo po lokaciji: ektoderm je najudaljeniji sloj, endoderm je unutrašnji, a mezoderm je srednji. Formiranje tri klica se završava otprilike nedelju dana nakon oplodnje.
Postepeno, korak po korak, svaki sloj klice stvara određena tkiva i organe. Dakle, ektoderm formira spoljašnji sloj kože i njene derivate (dodatke) - kosu, nokte, kožne žlezde, sluznicu usta, nosa i anusa - kao i ceo nervni sistem i receptore čulnih organa, kao što je retina. . Iz endoderme se formiraju: pluća; sluznica (sluzokoža) cijelog probavnog trakta osim usta i anusa; neki organi i žlijezde u blizini ovog trakta, kao što su jetra, gušterača, timus, štitna žlijezda i paratireoidne žlijezde; sluznice mokraćne bešike i uretre. Mezoderm je izvor krvotoka, izlučivanja, reproduktivnog, hematopoetskog i imunog sistema, kao i mišićnog tkiva, svih vrsta potpornog trofičkog tkiva (skeletnog, hrskavičnog, rastresitog vezivnog tkiva itd.) i unutrašnjih slojeva kože ( dermis). Potpuno razvijeni organi se obično sastoje od nekoliko vrsta tkiva i stoga su po svom porijeklu povezani s različitim zametnim slojevima. Iz tog razloga moguće je pratiti učešće jednog ili drugog zametnog sloja samo u procesu formiranja tkiva.
EXTRAGEMONY MEMBRANES
Razvoj embrija je praćen formiranjem nekoliko membrana koje ga okružuju i odbacuju se pri rođenju. Najudaljeniji od njih je već spomenuti horion, derivat trofoblasta. Povezan je sa embrionom tjelesnom stabljikom vezivnog tkiva izvedenom iz mezoderma. S vremenom se stabljika produžava i formira pupčanu vrpcu (pupčanu vrpcu), povezujući embrion sa posteljicom.
Placenta se razvija kao specijalizirana izraslina membrane. Horionske resice probijaju endotel krvnih sudova sluznice materice i uranjaju u krvne praznine ispunjene majčinom krvlju. Dakle, krv fetusa je odvojena od krvi majke samo tankom vanjskom membranom horiona i zidovima kapilara samog embrija, tj. direktno miješanje krvi majke i fetusa nema pojaviti. Hranjive tvari, kisik i metabolički proizvodi difundiraju kroz placentu. Po rođenju, posteljica se odbacuje kao potomstvo i njene funkcije se prenose na probavni sistem, pluća i bubrege.
U horionu, embrion se nalazi u vrećici zvanoj amnion, koja se formira od embrionalnog ektoderma i mezoderma. Amnionska vrećica je ispunjena tekućinom koja vlaži embrion, štiti ga od udara i održava u stanju blizu bestežinskog stanja.
Još jedna dodatna ljuska je alantois, derivat endoderma i mezoderma. Ovo je mjesto za skladištenje produkata izlučivanja; povezuje se sa horionom u tjelesnoj stabljici i pospješuje disanje embriona.
Embrion ima još jednu privremenu strukturu - tzv. žumančana vreća. Tokom određenog vremenskog perioda, žumančana kesa opskrbljuje embrion hranljivim materijama difuzijom iz majčinog tkiva; Kasnije se ovdje formiraju progenitorne (matične) krvne stanice. Žumančana vreća je primarno mjesto hematopoeze u embrionu; zatim ova funkcija prelazi prvo na jetru, a zatim na koštanu srž.
RAZVOJ EMBRIJA
Tokom formiranja ekstraembrionalnih membrana, organi i sistemi embriona nastavljaju da se razvijaju. U određenim trenucima jedan dio stanica zametnog sloja počinje da se dijeli brže od drugog, grupe stanica migriraju, a stanični slojevi mijenjaju svoju prostornu konfiguraciju i lokaciju u embriju. U određenim periodima, rast nekih tipova ćelija je veoma aktivan i one se povećavaju u veličini, dok druge rastu sporo ili prestaju da rastu u potpunosti.
Nervni sistem se prvi razvija nakon implantacije. Tokom druge sedmice razvoja, ektodermalne ćelije stražnje strane zametnog štita brzo se povećavaju u broju, uzrokujući stvaranje izbočine iznad štita - primitivne pruge. Zatim se na njemu formira žlijeb, ispred kojeg se pojavljuje mala jama. Ispred ove jame, ćelije se brzo dijele i formiraju glavićni proces, preteču tzv. dorzalna struna ili akord. Kako se produžuje, notohorda formira os u embriju koja predstavlja osnovu za simetričnu strukturu ljudskog tijela. Iznad notohorde je neuralna ploča, od koje se formira centralni nervni sistem. Oko 18. dana mezoderm uz rubove notohorde počinje formirati dorzalne segmente (somite), uparene formacije iz kojih se razvijaju duboki slojevi kože, skeletni mišići i pršljenovi.
Nakon tri sedmice razvoja, prosječna dužina embriona je tek nešto više od 2 mm od krune do repa. Ipak, rudimenti notohorda i nervnog sistema, kao i oči i uši, već su prisutni. Već postoji srce u obliku slova S, koje pulsira i pumpa krv.
Nakon četvrte sedmice, dužina embrija je približno 5 mm, tijelo je u obliku slova C. Srce, koje čini najveću izbočinu na unutrašnjoj strani krivine tijela, počinje se dijeliti na komore. Formiraju se tri primarna područja mozga (moždane vezikule), kao i vidni, slušni i njušni nervi. Formira se probavni sistem, uključujući želudac, jetru, gušteraču i crijeva. Počinje strukturiranje kičmene moždine i mogu se vidjeti mali upareni rudimenti udova.
Četiri sedmice ljudski embrion već ima škržne lukove koji podsjećaju na škržne lukove ribljeg embrija. Oni ubrzo nestaju, ali njihov privremeni izgled je jedan od primjera sličnosti strukture ljudskog embriona sa drugim organizmima (vidi i EMBRIOLOGIJA).
U dobi od pet sedmica, embrion ima rep, a ruke i noge u razvoju podsjećaju na panjeve. Mišići i centri okoštavanja počinju da se razvijaju. Glava je najveći deo: mozak je već predstavljen sa pet moždanih vezikula (šupljine sa tečnošću); tu su i ispupčene oči sa sočivima i pigmentirane mrežnice.
U periodu od pete do osme sedmice završava se stvarni embrionalni period intrauterinog razvoja. Za to vrijeme embrion naraste od 5 mm do otprilike 30 mm i počinje da liči na osobu. Njegov izgled se menja na sledeći način: 1) zakrivljenost leđa se smanjuje, rep postaje manje primetan, delom zbog redukcije, delom zato što je skriven zadnjicom u razvoju; 2) glava se uspravi, na licu u razvoju pojavljuju se vanjski dijelovi očiju, ušiju i nosa; 3) ruke se razlikuju od nogu, već se vide prsti na rukama i nogama; 4) pupčana vrpca je potpuno definisana, površina njenog pričvršćivanja na abdomenu embrija postaje manja; 5) u predelu stomaka jetra jako raste, postaje konveksna kao srce, a oba ova organa do osme nedelje formiraju kvrgav profil srednjeg dela tela; u isto vrijeme, crijeva postaju vidljiva u trbušnoj šupljini, što čini želudac zaobljenijim; 6) vrat postaje prepoznatljiviji uglavnom zbog činjenice da se srce pomera niže, kao i zbog nestanka škržnih lukova; 7) pojavljuju se vanjske genitalije, iako još nisu u potpunosti poprimile svoj konačni izgled.
Do kraja osme sedmice gotovo svi unutrašnji organi su dobro formirani, a živci i mišići su toliko razvijeni da embrion može proizvesti spontane pokrete. Od ovog vremena do rođenja, glavne promjene na fetusu povezane su s rastom i daljnjom specijalizacijom.
ZAVRŠETAK FETALNOG RAZVOJA
Tokom posljednjih sedam mjeseci razvoja, težina fetusa se povećava sa 1 g na približno 3,5 kg, a dužina se povećava sa 30 mm na približno 51 cm , ishrana i zdravlje.
Tokom razvoja fetusa, ne samo njegova veličina i težina, već i proporcije tijela uvelike se mijenjaju. Na primjer, kod dvomjesečnog fetusa glava je skoro polovina dužine tijela. U preostalim mesecima nastavlja da raste, ali sporije, tako da do rođenja iznosi samo četvrtinu dužine tela. Vrat i udovi postaju duži, dok noge rastu brže od ruku. Ostale vanjske promjene povezane su s razvojem vanjskih genitalija, rastom tjelesne kose i noktiju; koža postaje glatkija zbog taloženja potkožnog masnog tkiva.
Jedna od najznačajnijih unutrašnjih promjena povezana je sa zamjenom hrskavice koštanim stanicama tokom formiranja zrelog skeleta. Procesi mnogih nervnih ćelija prekriveni su mijelinom (kompleks proteina i lipida). Proces mijelinizacije, zajedno sa stvaranjem veza između nerava i mišića, dovodi do povećane pokretljivosti fetusa u maternici. Ove pokrete majka dobro osjeti nakon otprilike četvrtog mjeseca. Nakon šestog mjeseca, fetus se rotira u materici tako da mu je glava spuštena i naslonjena na grlić materice.
Do sedmog mjeseca fetus je potpuno prekriven verniksom, bjelkastom masnom masom koja nestaje nakon rođenja. Prerano rođeno dete teže preživi u ovom periodu. Po pravilu, što je porođaj bliži normalnom, to su šanse za preživljavanje bebe veće, jer u poslednjim nedeljama trudnoće fetus dobija privremenu zaštitu od određenih bolesti zbog antitela koja dolaze iz krvi majke. Iako porođaj označava kraj intrauterinog perioda, ljudski biološki razvoj se nastavlja tokom djetinjstva i adolescencije.
ŠTETNI EFEKTI NA FET
Urođene mane mogu biti uzrokovane raznim uzrocima, kao što su bolest, genetske abnormalnosti i brojne štetne tvari koje utječu na fetus i majku. Djeca sa urođenim manama mogu biti doživotno invalidna zbog fizičkih ili mentalnih nedostataka. Rastuće znanje o ranjivosti fetusa, posebno u prva tri mjeseca kada se formiraju njegovi organi, sada je dovelo do povećane pažnje antenatalnom periodu.
Bolesti. Jedan od najčešćih uzroka urođenih mana je virusna bolest rubeola. Ako majka oboli od rubeole u prva tri mjeseca trudnoće, to može dovesti do nepopravljivih abnormalnosti u razvoju fetusa. Maloj djeci se ponekad daje vakcina protiv rubeole kako bi se smanjila mogućnost da će trudnice koje dođu u kontakt s njima dobiti bolest. Vidi također RUBELLA.
Spolno prenosive bolesti su također potencijalno opasne. Sifilis se može prenijeti s majke na fetus, što dovodi do pobačaja i mrtvorođenosti. Utvrđeni sifilis mora se odmah liječiti antibioticima, što je važno za zdravlje majke i njenog nerođenog djeteta.
Fetalna eritroblastoza može uzrokovati mrtvorođenost ili tešku anemiju novorođenčeta s razvojem mentalne retardacije. Bolest se javlja u slučajevima Rh nekompatibilnosti krvi majke i fetusa (obično kod ponovljene trudnoće sa Rh pozitivnim fetusom). Vidi i KRV.
Još jedna nasljedna bolest je cistična fibroza, čiji je uzrok genetski uvjetovan metabolički poremećaj, koji utječe prvenstveno na funkciju svih egzokrinih žlijezda (sluz, znoj, pljuvačka, gušterača i druge): one počinju proizvoditi izuzetno viskoznu sluz, koja može začepiti oba sami kanali žlijezde, sprečavajući ih da luče sekret, i mali bronhi; ovo drugo dovodi do teškog oštećenja bronhopulmonalnog sistema sa eventualnim razvojem respiratorne insuficijencije. Kod nekih pacijenata prvenstveno je poremećena aktivnost probavnog sistema. Bolest se otkriva ubrzo nakon rođenja i ponekad uzrokuje crijevnu opstrukciju kod novorođenčeta prvog dana života. Neke manifestacije ove bolesti su podložne terapiji lijekovima. Galaktozemija je također nasljedna bolest, uzrokovana nedostatkom enzima neophodnog za metabolizam galaktoze (proizvoda probave mliječnog šećera) i dovodi do stvaranja katarakte i oštećenja mozga i jetre. Donedavno je galaktozemija bila čest uzrok smrtnosti novorođenčadi, ali su sada razvijene metode za ranu dijagnozu i liječenje posebnom ishranom. Downov sindrom (vidi DOWN SINDROM), po pravilu, nastaje zbog prisustva viška hromozoma u ćelijama. Osoba s ovim stanjem obično je niskog rasta, blago ukošenih očiju i smanjenih mentalnih sposobnosti. Vjerovatnoća da dijete ima Downov sindrom raste s godinama majke. Fenilketonurija je bolest uzrokovana nedostatkom enzima potrebnog za metabolizam određene aminokiseline. Takođe može biti uzrok mentalne retardacije (vidi FENILKETONURIJA).
Neke urođene mane mogu se djelomično ili potpuno ispraviti operacijom. To uključuje madeže, klinaste noge, srčane mane, dodatne ili srasle prste na rukama i nogama, anomalije u strukturi spoljašnjih genitalija i genitourinarnog sistema, spina bifida, rascjep usne i nepca. U defekte spadaju i pilorična stenoza, odnosno suženje prelaza iz želuca u tanko crijevo, odsustvo anusa i hidrocefalus – stanje u kojem se višak tekućine nakuplja u lubanji, što dovodi do povećanja veličine i deformacije glave i mentalna retardacija (vidi i KONGENITALNI POROCI).
Lijekovi i lijekovi. Akumulirani su dokazi, uglavnom iz tragičnog iskustva, da neki lijekovi mogu uzrokovati abnormalnosti u razvoju fetusa. Najpoznatiji od njih je sedativ talidomid, koji je uzrokovao nerazvijenost udova kod mnoge djece čije su majke uzimale lijek tokom trudnoće. Trenutno većina doktora priznaje da liječenje lijekovima kod trudnica treba svesti na minimum, posebno u prva tri mjeseca kada dođe do formiranja organa. Korištenje bilo kakvih lijekova od strane trudnice u obliku tableta i kapsula, kao i hormona, pa čak i inhalacijskih aerosola, dopušteno je samo pod strogim nadzorom ginekologa.
Konzumiranje velikih količina alkohola od strane trudnice povećava rizik da beba razvije mnoga stanja, koja se zajednički nazivaju sindromom fetalnog alkohola, koja uključuju usporavanje rasta, mentalnu retardaciju, kardiovaskularne abnormalnosti, malu glavu (mikrocefaliju) i slab tonus mišića.
Zapažanja su pokazala da upotreba kokaina kod trudnica dovodi do ozbiljnih problema u fetusu. Druge droge kao što su marihuana, hašiš i meskalin su također potencijalno opasne. Pronađena je veza između upotrebe halucinogenog lijeka LSD od trudnica i učestalosti spontanih pobačaja. Prema eksperimentalnim podacima, LSD može uzrokovati poremećaje u strukturi hromozoma, što ukazuje na mogućnost genetskog oštećenja nerođenog djeteta (vidi LSD).
Pušenje budućih majki takođe negativno utiče na fetus. Istraživanja su pokazala da se, srazmjerno broju popušenih cigareta, povećavaju slučajevi prijevremenog porođaja i nerazvijenosti fetusa. Pušenje takođe može povećati učestalost spontanih pobačaja, mrtvorođenih i smrtnosti novorođenčadi neposredno nakon porođaja.
Radijacija. Doktori i naučnici sve više ukazuju na opasnost povezanu sa kontinuiranim povećanjem broja izvora zračenja, koji mogu izazvati oštećenja genetskog aparata ćelija. Tokom ranih faza trudnoće, žene ne bi trebale biti nepotrebno izložene rendgenskim zracima i drugim oblicima zračenja. U širem smislu, stroga kontrola medicinskih, industrijskih i vojnih izvora zračenja je od vitalnog značaja za očuvanje genetskog zdravlja budućih generacija. Vidi također REPRODUKCIJA; LJUDSKA REPRODUKCIJA; EMBRIOLOGI
Http://www.krugosvet.ru/enc/medicina/EMBRIOLOGIYA_CHELOVEKA.html
Pitanje 1.
Zigota(iz grčkog "zigotos"- spojeno) - oplođeno jaje. Diploidna ćelija, nastala kao rezultat fuzije gameta (spermatozoida i jajne ćelije), početna je jednoćelijska faza razvoja embrija.
Zigota- jednoćelijska faza razvoja novog organizma.
Pitanje 2.
Tokom procesa cijepanja, ćelije se dijele mitozom. Mitotička podjela tijekom fragmentacije značajno se razlikuje od reprodukcije stanica odraslog organizma: mitotički ciklus je vrlo kratak, stanice se ne razlikuju - ne koriste nasljedne informacije. Osim toga, tokom fragmentacije, citoplazma ćelija se ne miješa niti pomiče; nema rasta ćelija.
Pitanje 3.
Razdvajanje- Ovo je mitotička podela zigota. Ne postoji međufaza između podjela, a duplikacija DNK počinje tokom telofaze prethodne podjele. Ne dolazi do rasta embrija, odnosno volumen embrija se ne mijenja i jednak je po veličini zigotu. Ćelije nastale tokom procesa cijepanja nazivaju se blastomeri, a embrion se naziva blastula. Priroda drobljenja je određena vrstom jaja (slika 2.).
Najjednostavniji i filogenetski najstariji tip drobljenja je potpuno ravnomjerno drobljenje izolecitalnih jaja. Blastula nastala kao rezultat potpunog drobljenja naziva se koeloblastula. Ovo je jednoslojna blastula sa šupljinom u sredini.
Blastula, nastala kao rezultat potpune, ali neravnomjerne fragmentacije, ima višeslojni blastoderm sa šupljinom bliže životinjskom polu i naziva se amfiblastula.
Nepotpuni diskoidni cijepanje završava se formiranjem blastule, u kojoj se blastomeri nalaze samo na životinjskom polu, dok se vegetativni pol sastoji od nepodijeljene mase žumanca. Ispod sloja blastoderma nalazi se blastokoel u obliku proreza. Ova vrsta blastule naziva se diskoblastula.
Posebna vrsta drobljenja je nepotpuno površno drobljenje člankonožaca. Njihov razvoj počinje ponovnim drobljenjem jezgra smještenog u središtu jajeta među masom žumanca. Rezultirajuća jezgra se kreću na periferiju, gdje se nalazi citoplazma siromašna žumancima. Potonji se raspada u blastomere, koji se u svojoj osnovi pretvaraju u nepodijeljenu centralnu masu. Daljnja fragmentacija dovodi do formiranja blastule s jednim slojem blastomera na površini i žumancetom iznutra. Ova blastula se zove periblastula.
Jaja sisara imaju malo žumanca. To su alecitalna ili oligolecitalna jaja po količini žumanca, a po distribuciji žumanca po jajetu su homolecitalna jaja. Njihova fragmentacija je potpuna, ali neravnomjerna već u ranim fazama fragmentacije uočava se razlika u njihovoj veličini i boji: svijetle su smještene duž periferije, tamne u sredini. Trofoblast koji okružuje embrij nastaje od svjetlosnih stanica, čije stanice obavljaju pomoćnu funkciju i ne sudjeluju direktno u formiranju tijela embrija. Ćelije trofoblasta rastvaraju tkivo, omogućavajući embrionu da se implantira u zid materice. Zatim se ćelije trofoblasta odlijepe od embrija, formirajući šuplje vezikule. Trofoblastna šupljina je ispunjena tečnošću koja u nju difunduje iz tkiva materice. Embrion u ovom trenutku ima izgled čvorića koji se nalazi na unutrašnjem zidu trofoblasta. Blastula sisara ima mali, centralno smješten blastocel i naziva se steroblastula. Kao rezultat daljnje fragmentacije, embrij ima oblik diska, raširenog na unutarnjoj površini trofoblasta.
Dakle, iako se fragmentacija embrija raznih višećelijskih životinja odvija različito, na kraju se završava činjenicom da se oplođeno jaje (jednoćelijska faza razvoja) kao rezultat fragmentacije pretvara u višećelijsku blastulu. Vanjski sloj blastule naziva se blastoderm, a unutrašnja šupljina je blastokoel ili primarna šupljina, gdje se nakupljaju otpadni produkti stanica.
Rice. 2.Vrste jaja i odgovarajuće vrste drobljenja
Bez obzira na karakteristike fragmentacije oplođenih jaja kod različitih životinja, zbog razlika u količini i prirodi distribucije žumanca u citoplazmi, ovaj period embrionalnog razvoja karakterišu sledeće opšte karakteristike.
1. Kao rezultat fragmentacije nastaje višećelijski embrion - nakuplja se blastula i ćelijski materijal za daljnji razvoj.
2. Sve ćelije u blastuli imaju diploidni set hromozoma, identične su strukture i razlikuju se jedna od druge uglavnom po količini žumanca, tj. ćelije blastule nisu diferencirane.
3. Karakteristična karakteristika cijepanja je vrlo kratak mitotički ciklus u odnosu na njegovo trajanje kod odraslih životinja.
4. Tokom perioda fragmentacije, DNK i proteini se intenzivno sintetišu i nema sinteze RNK. Genetske informacije sadržane u jezgrima blastomera se ne koriste.
5. Tokom cijepanja, citoplazma se ne pomiče.
Pitanje 4.
Zametni slojevi- to su odvojeni slojevi ćelija koji zauzimaju određenu poziciju u embrionu i daju početak odgovarajućim tkivima i organima. Oni su homologni kod svih životinja, odnosno, bez obzira na sistematski položaj životinje, daju razvoj istim organima i tkivima. Homologija zametnih slojeva velike većine životinja jedan je od dokaza jedinstva životinjskog svijeta. Zametni slojevi nastaju kao rezultat diferencijacije relativno homogenih ćelija blastule koje su slične jedna drugoj.
Pitanje 5.
Diferencijacija ćelija je proces kojim se ćelija specijalizuje, odnosno dobija hemijske, morfološke i funkcionalne karakteristike. Primjer je diferencijacija epidermalnih stanica ljudske kože, u kojoj se keratohialin akumulira u stanicama koje se kreću od bazalnih do spinoznih, a zatim u druge, površnije slojeve, koji se u stanicama stratum pellucida pretvara u eleidin, a zatim u keratin. u stratum corneum. Istovremeno se mijenja oblik ćelija, struktura ćelijskih membrana i skup organela. Ne razlikuje se samo jedna ćelija, već grupa sličnih ćelija. U ljudskom tijelu postoji oko 100 različitih vrsta ćelija. Fibroblasti sintetišu kolagen, mioblasti sintetišu miozin, epitelne ćelije digestivnog trakta pepsin i tripsin itd.
Prve hemijske i morfološke razlike između ćelija otkrivaju se tokom gastrulacije. Proces kojim pojedina tkiva dobijaju svoj karakterističan izgled tokom diferencijacije naziva se histogeneza. Diferencijacija ćelija, histogeneza i organogeneza se dešavaju zajedno, u određenim delovima embriona iu određeno vreme. Ovo je veoma važno jer ukazuje na koordinaciju i integraciju embrionalnog razvoja. Postavlja se pitanje kako se ćelije sa istim genotipom diferenciraju i učestvuju u histo- i organogenezi na potrebnim mjestima iu određeno vrijeme u skladu sa holističkom „slikom“ date vrste organizma. Trenutno je općeprihvaćeno gledište T. Morgana, koji je, na osnovu hromozomske teorije nasljeđa, sugerirao da je diferencijacija stanica tokom ontogeneze rezultat uzastopnih recipročnih (međusobnih) utjecaja citoplazme i mijenjanja produkata nuklearnog gena. aktivnost. Izražena je ideja o diferencijalnoj ekspresiji gena kao glavnom mehanizmu citodiferencijacije.
Trenutno je prikupljeno mnogo dokaza da u većini slučajeva somatske ćelije organizama nose kompletan diploidni set hromozoma, a genetske potencije jezgara somatskih ćelija su takođe potpuno očuvane, tj. geni ne gube svoju potencijalnu funkcionalnu aktivnost. Proučavanja kariotipova različitih somatskih stanica citogenetskom metodom pokazala su njihov gotovo potpuni identitet. Citofotometrijskom metodom ustanovljeno je da se količina DNK u njima ne smanjuje, a molekularnom hibridizacijom je pokazano da su ćelije različitih tkiva identične u nukleotidnim sekvencama.
Nasljedni materijal somatskih stanica može ostati netaknut ne samo kvantitativno, već i funkcionalno. Shodno tome, citodiferencijacija nije posljedica insuficijencije nasljednog materijala. Osnovna ideja je selektivna manifestacija gena u osobinu, tj. u diferencijalnoj ekspresiji gena.
Ekspresija gena u osobinu je složen proces korak po korak koji se proučava uglavnom produktima aktivnosti gena, pomoću elektronskog mikroskopa, ili rezultatima razvoja pojedinca.
Pitanje 6.
U različitim životinjskim vrstama, isti zametni omotači stvaraju iste organe i tkiva. To znači da su zametni slojevi homologni. Homologija zametnih slojeva velike većine životinja jedan je od dokaza jedinstva životinjskog svijeta.
Članak je zasnovan na radu prof. Bue.
Zaustavljanje razvoja embrija naknadno dovodi do izbacivanja oplođene jajne ćelije, što se manifestuje u obliku spontanog pobačaja. Međutim, u mnogim slučajevima razvoj se zaustavlja u vrlo ranim fazama i sama činjenica začeća ostaje nepoznata ženi. U velikom procentu slučajeva takvi pobačaji su povezani s hromozomskim abnormalnostima u embrionu.
Spontani pobačaji
Spontani pobačaj, definiran kao „spontani prekid trudnoće između vremena začeća i perioda vitalnosti fetusa“, u mnogim slučajevima je vrlo teško dijagnosticirati: veliki broj pobačaja se događa u vrlo ranim fazama: nema kašnjenja u menstruacije, ili je ovo kašnjenje toliko malo da sama žena ne sumnja da je trudna.
Klinički podaci
Izbacivanje jajne stanice može se dogoditi iznenada ili mu mogu prethoditi klinički simptomi. Češće rizik od pobačaja manifestira se krvavim iscjetkom i bolovima u donjem dijelu trbuha, koji prelaze u kontrakcije. Nakon toga slijedi izbacivanje oplođene jajne stanice i nestanak znakova trudnoće.
Klinički pregled može otkriti neslaganje između procijenjene gestacijske dobi i veličine maternice. Nivo hormona u krvi i urinu može biti naglo smanjen, što ukazuje na nedostatak vitalnosti fetusa. Ultrazvučni pregled vam omogućava da razjasnite dijagnozu, otkrivajući ili odsustvo embrija („prazna jajna ćelija“), ili zaostajanje u razvoju i odsustvo otkucaja srca
Kliničke manifestacije spontanog pobačaja značajno variraju. U nekim slučajevima pobačaj prođe nezapaženo, u drugim je praćen krvarenjem i može zahtijevati kiretažu šupljine materice. Hronologija simptoma može indirektno ukazivati na uzrok spontanog pobačaja: mrlje iz rane trudnoće, prestanak rasta materice, nestanak znakova trudnoće, „tihi“ period od 4-5 sedmica, a zatim izbacivanje oplođenog jajašca najčešće ukazuju na hromozomske abnormalnosti embriona, a Korespondencija perioda razvoja embrija sa periodom pobačaja govori u prilog majčinim uzrocima pobačaja.
Anatomski podaci
Analizom materijala iz spontanih pobačaja, čije je prikupljanje počelo početkom dvadesetog vijeka na Carnegie institutu, otkriven je ogroman postotak razvojnih anomalija među ranim abortusima.
Godine 1943. Hertig i Sheldon objavili su rezultate patološke studije materijala iz 1000 ranih pobačaja. Isključili su uzroke pobačaja kod majke u 617 slučajeva. Trenutni podaci ukazuju na to da macerirani embrioni u naizgled normalnim membranama također mogu biti povezani s hromozomskim abnormalnostima, što je ukupno iznosilo oko 3/4 svih slučajeva u ovoj studiji.
| Morfološka studija 1000 abortusa (nakon Hertiga i Sheldona, 1943.) | ||
| Teški patološki poremećaji jajne stanice: oplođeno jaje bez embrija ili sa nediferenciranim embrionom | 489 | |
| Lokalne abnormalnosti embriona | 32 | |
| Abnormalnosti placente | 96 | 617 |
| Oplođeno jaje bez grubih anomalija | ||
| sa maceriranim klicama | 146 | |
| 763 | ||
| sa nemaceriranim embrionima | 74 | |
| Abnormalnosti materice | 64 | |
| Drugi prekršaji | 99 | |
Dalja istraživanja Mikama i Millera i Poljske omogućila su da se razjasni odnos između vremena pobačaja i učestalosti poremećaja u razvoju fetusa. Pokazalo se da što je kraći period pobačaja, to je učestalost anomalija veća. U materijalima pobačaja koji su nastali prije 5. sedmice nakon začeća, makroskopske morfološke anomalije fetalnog jajeta nalaze se u 90% slučajeva, sa periodom pobačaja od 5 do 7 sedmica nakon začeća - u 60%, sa periodom dužeg od 7 nedelja nakon začeća - u manje od 15-20%.
Važnost zaustavljanja razvoja embriona kod ranih spontanih pobačaja pokazalo je prvenstveno fundamentalno istraživanje Arthura Hertiga, koji je 1959. godine objavio rezultate istraživanja ljudskih embriona do 17 dana nakon začeća. Bio je to plod njegovog 25-godišnjeg rada.
Kod 210 žena mlađih od 40 godina koje su bile podvrgnute histerektomiji (odstranjivanju materice) upoređen je datum operacije sa datumom ovulacije (moguće začeće). Nakon operacije materice su podvrgnute najtemeljitijem histološkom pregledu kako bi se utvrdila moguća kratkotrajna trudnoća. Od 210 žena, samo 107 je zadržano u studiji zbog otkrivanja znakova ovulacije i odsustva grubih poremećaja jajovoda i jajnika koji bi spriječili trudnoću. Pronađene su 34 gestacijske vrećice, od kojih je 21 gestacijska vreća bila naizgled normalna, a 13 (38%) je imalo očigledne znakove abnormalnosti, što bi, prema Hertigu, nužno dovelo do pobačaja bilo u fazi implantacije ili ubrzo nakon implantacije. Budući da u to vrijeme nije bilo moguće provesti genetska istraživanja na oplođenim jajima, uzroci poremećaja razvoja embrija ostali su nepoznati.
Prilikom pregleda žena sa potvrđenom plodnošću (sve pacijentice su imale više djece) utvrđeno je da je jedno od tri oplođene jajne stanice imalo anomalije i da je pobačeno prije nego što su se pojavili znakovi trudnoće.
Epidemiološki i demografski podaci
Nejasni klinički simptomi ranih spontanih pobačaja dovode do činjenice da prilično veliki postotak kratkotrajnih pobačaja žene ostaju neprimijećene.
U klinički potvrđenim trudnoćama, otprilike 15% svih trudnoća završi pobačajem. Većina spontanih pobačaja (oko 80%) javlja se u prvom trimestru trudnoće. Međutim, ako uzmemo u obzir činjenicu da se spontani pobačaji često dešavaju 4-6 sedmica nakon prestanka trudnoće, možemo reći da je više od 90% svih spontanih pobačaja povezano s prvim trimestrom.
Posebne demografske studije omogućile su razjašnjavanje učestalosti intrauterinog mortaliteta. Dakle, francuski i birmanski 1953-1956. je zabilježio sve trudnoće među ženama na ostrvu Kanai i pokazao da od 1000 trudnoća dijagnosticiranih nakon 5 sedmica, 237 nije rezultiralo rođenjem održivog djeteta.
Analiza rezultata nekoliko studija omogućila je Leridonu da sastavi tabelu intrauterinog mortaliteta, koja uključuje i neuspjehe oplodnje (seksualni odnos u optimalno vrijeme - unutar 24 sata nakon ovulacije).
| Kompletna tabela intrauterinog mortaliteta (na 1000 jajnih ćelija izloženih riziku od oplodnje) (po Leridonu, 1973.) | ||
|---|---|---|
| Sedmicama nakon začeća | Zaustavljanje razvoja praćeno izbacivanjem | Procenat trudnoća koje su u toku |
| 16* | 100 | |
| 0 | 15 | 84 |
| 1 | 27 | 69 |
| 2 | 5,0 | 42 |
| 6 | 2,9 | 37 |
| 10 | 1,7 | 34,1 |
| 14 | 0,5 | 32,4 |
| 18 | 0,3 | 31,9 |
| 22 | 0,1 | 31,6 |
| 26 | 0,1 | 31,5 |
| 30 | 0,1 | 31,4 |
| 34 | 0,1 | 31,3 |
| 38 | 0,2 | 31,2 |
| * - neuspjeh začeća | ||
Svi ovi podaci ukazuju na veliku učestalost spontanih pobačaja i važnu ulogu razvojnih poremećaja jajne stanice u ovoj patologiji.
Ovi podaci odražavaju opštu učestalost razvojnih poremećaja, bez isticanja specifičnih egzo- i endogenih faktora (imunološki, infektivni, fizički, hemijski, itd.) među njima.
Važno je napomenuti da je, bez obzira na uzrok štetnog djelovanja, pri proučavanju materijala iz spontanih pobačaja vrlo visoka učestalost genetskih poremećaja (hromozomske aberacije (najbolje proučavane do sada) i mutacije gena) i razvojnih anomalija, kao što su defekti. u razvoju neuralne cijevi, otkriva se.
Hromozomske abnormalnosti odgovorne za zaustavljanje razvoja trudnoće
Citogenetske studije materijala za pobačaj omogućile su razjašnjavanje prirode i učestalosti određenih kromosomskih abnormalnosti.
Ukupna frekvencija
Prilikom evaluacije rezultata velikih serija analiza, treba imati na umu sljedeće. Na rezultate ovakvih studija mogu značajno uticati sljedeći faktori: način prikupljanja materijala, relativna učestalost ranijih i kasnijih pobačaja, udio materijala za induciran pobačaj u studiji, koji se često ne može precizno procijeniti, uspješnost uzgoj abortus ćelijskih kultura i hromozomska analiza materijala, suptilne metode obrade maceriranog materijala.
Opća procjena učestalosti hromozomskih aberacija kod pobačaja je oko 60%, au prvom tromjesečju trudnoće - od 80 do 90%. Kao što će biti pokazano u nastavku, analiza zasnovana na fazama razvoja embrija omogućava nam da izvučemo mnogo tačnije zaključke.
Relativna frekvencija
Gotovo sve velike studije hromozomskih aberacija u materijalu za pobačaj dale su zapanjujuće slične rezultate u pogledu prirode abnormalnosti. Kvantitativne anomaliječine 95% svih aberacija i raspoređeni su na sljedeći način:
Kvantitativne hromozomske abnormalnosti
Različite vrste kvantitativnih hromozomskih aberacija mogu biti rezultat:
- neuspjesi mejotičke diobe: riječ je o slučajevima “ne-disjunkcije” (nerazdvajanja) uparenih hromozoma, što dovodi do pojave ili trisomije ili monosomije. Nepodjela se može dogoditi tokom prve ili druge mejotičke diobe i može uključivati i jajašca i spermu.
- kvarovi koji se javljaju tokom oplodnje:: slučajevi oplodnje jajne ćelije sa dva spermatozoida (dispermija), što rezultira triploidnim embrionom.
- neuspjesi koji se javljaju tokom prvih mitotičkih dioba: Potpuna tetraploidija nastaje kada prva podjela rezultira umnožavanjem hromozoma, ali ne-podjelom citoplazme. Mozaici se javljaju u slučaju sličnih kvarova u fazi narednih podjela.
Monosomija
Monosomija X (45,X) je jedna od najčešćih anomalija u materijalu iz spontanih pobačaja. Po rođenju odgovara Shereshevsky-Turnerovom sindromu, a pri rođenju je rjeđi od drugih kvantitativnih abnormalnosti spolnih hromozoma. Ova upečatljiva razlika između relativno visoke incidencije dodatnih X hromozoma kod novorođenčadi i relativno rijetkog otkrivanja monosomije X kod novorođenčadi ukazuje na visoku smrtnost monosomije X kod fetusa. Osim toga, vrijedna pažnje je vrlo visoka učestalost mozaika kod pacijenata sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom. U materijalu pobačaja, naprotiv, mozaici s monosomijom X izuzetno su rijetki. Podaci istraživanja su pokazali da samo manje od 1% svih slučajeva monosomije X dostigne rok. Autozomne monosomije u materijalima za pobačaj su prilično rijetke. Ovo je u oštroj suprotnosti sa visokom incidencom odgovarajućih trisomija.
Trisomija
U materijalu od pobačaja, trizomije predstavljaju više od polovine svih kvantitativnih hromozomskih aberacija. Važno je napomenuti da je u slučajevima monosomije nedostajući hromozom obično X hromozom, a u slučajevima redundantnih hromozoma dodatni hromozom se najčešće ispostavlja kao autosom.
Precizna identifikacija dodatnog hromozoma postala je moguća zahvaljujući metodi G-bandinga. Istraživanja su pokazala da svi autozomi mogu učestvovati u ne-disjunkcijama (vidi tabelu). Važno je napomenuti da se tri hromozoma koja se najčešće nalaze u trizomijama novorođenčadi (15., 18. i 21.) najčešće nalaze u smrtonosnim trizomijama u embriona. Varijacije u relativnim učestalostima različitih trisomija u embrionima u velikoj mjeri odražavaju vremenski okvir u kojem dolazi do smrti embrija, budući da što je kombinacija kromosoma smrtonosnija, što prije dolazi do zaustavljanja razvoja, to će se takva aberacija rjeđe otkriti. u materijalima pobačaja (što je kraći period razvoja zastoja, to je teže otkriti takav embrion).
| Dodatni hromozom u smrtonosnim trizomijama u embrionu (podaci iz 7 studija: Boué (Francuska), Carr (Kanada), Creasy (Velika Britanija), Dill (Kanada), Kaji (Švajcarska), Takahara (Japan), Terkelsen (Danska) ) | |||
|---|---|---|---|
| Dodatni autosom | Broj zapažanja | ||
| A | 1 | ||
| 2 | 15 | ||
| 3 | 5 | ||
| B | 4 | 7 | |
| 5 | |||
| C | 6 | 1 | |
| 7 | 19 | ||
| 8 | 17 | ||
| 9 | 15 | ||
| 10 | 11 | ||
| 11 | 1 | ||
| 12 | 3 | ||
| D | 13 | 15 | |
| 14 | 36 | ||
| 15 | 35 | ||
| E | 16 | 128 | |
| 17 | 1 | ||
| 18 | 24 | ||
| F | 19 | 1 | |
| 20 | 5 | ||
| G | 21 | 38 | |
| 22 | 47 | ||
Triploidija
Izuzetno rijetke kod mrtvorođenih, triploidije su peta najčešća hromozomska abnormalnost u uzorcima pobačaja. U zavisnosti od odnosa polnih hromozoma, mogu postojati 3 varijante triploidije: 69XYY (najrjeđi), 69, XXX i 69, XXY (najčešći). Analiza polnog hromatina pokazuje da se kod konfiguracije 69, XXX najčešće detektuje samo jedna nakupina hromatina, a kod konfiguracije 69, XXY najčešće se ne detektuje polni hromatin.
Slika ispod ilustruje različite mehanizme koji dovode do razvoja triploidije (diandrija, diginija, dispermija). Koristeći posebne metode (hromozomski markeri, antigeni histokompatibilnosti), bilo je moguće utvrditi relativnu ulogu svakog od ovih mehanizama u razvoju triploidije u embrionu. Pokazalo se da je u 50 slučajeva posmatranja triploidija bila posljedica diginije u 11 slučajeva (22%), dijandrije ili dispermije - u 20 slučajeva (40%), dispermije - u 18 slučajeva (36%).
Tetraploidija
Tetraploidija se javlja u približno 5% slučajeva kvantitativnih hromozomskih aberacija. Najčešće tetraploidije su 92, XXXX. Takve ćelije uvijek sadrže 2 nakupine spolnog hromatina. U ćelijama sa tetraploidijom 92, XXYY, spolni hromatin nikada nije vidljiv, ali se u njima detektuju 2 fluorescentna Y hromozoma.
Dvostruke aberacije
Visoka učestalost hromozomskih abnormalnosti u materijalu pobačaja objašnjava visoku učestalost kombinovanih abnormalnosti u istom embrionu. Nasuprot tome, kombinovane anomalije su izuzetno rijetke kod novorođenčadi. Obično se u takvim slučajevima uočavaju kombinacije abnormalnosti polnih hromozoma i autozomnih abnormalnosti.
Zbog veće učestalosti autozomnih trisomija u materijalu pobačaja, uz kombinovane hromozomske abnormalnosti u pobačaju, najčešće se nalaze dvostruke autozomne trisomije. Teško je reći da li su takve trizomije povezane sa dvostrukom „ne-disjunkcijom” u istoj gameti ili sa susretom dvije abnormalne gamete.
Učestalost kombinacija različitih trisomija u istoj zigoti je nasumična, što sugerira da je pojava dvostrukih trisomija neovisna jedna o drugoj.
Kombinacija dva mehanizma koji dovode do pojave dvostrukih anomalija objašnjava pojavu drugih anomalija kariotipa koje se javljaju tijekom pobačaja. „Ne-disjunkcija“ tokom formiranja jedne od gameta u kombinaciji sa mehanizmima formiranja poliploidije objašnjava pojavu zigota sa 68 ili 70 hromozoma. Neuspjeh prve mitotičke diobe u takvoj zigoti sa trisomijom može dovesti do kariotipova kao što su 94,XXXX,16+,16+.
Strukturne hromozomske abnormalnosti
Prema klasičnim studijama, učestalost strukturnih hromozomskih aberacija u pobačaju je 4-5%. Međutim, mnoga istraživanja su rađena prije široke upotrebe G-bandinga. Savremena istraživanja ukazuju na veću učestalost strukturnih hromozomskih abnormalnosti kod pobačaja. Pronađen je širok spektar strukturalnih abnormalnosti. U otprilike polovini slučajeva ove anomalije su naslijeđene od roditelja, u otprilike polovini slučajeva nastaju de novo.
Utjecaj hromozomskih abnormalnosti na razvoj zigota
Kromosomske abnormalnosti zigota obično se pojavljuju u prvim sedmicama razvoja. Određivanje specifičnih manifestacija svake anomalije povezano je s nizom poteškoća.
U mnogim slučajevima, utvrđivanje gestacijske dobi pri analizi materijala iz pobačaja je izuzetno teško. Obično se periodom začeća smatra 14. dan ciklusa, ali žene sa pobačajem često imaju kašnjenje ciklusa. Osim toga, može biti vrlo teško utvrditi datum "smrti" oplođene jajne stanice, jer od trenutka smrti do pobačaja može proći dosta vremena. U slučaju triploidije, ovaj period može biti 10-15 sedmica. Upotreba hormonskih lijekova može dodatno produžiti ovo vrijeme.
Uzimajući u obzir ove rezerve, možemo reći da što je kraća gestacijska dob u trenutku smrti oplođene jajne stanice, to je veća učestalost hromozomskih aberacija. Prema istraživanju Creasyja i Lauritsena, kod pobačaja prije 15 sedmice trudnoće, učestalost hromozomskih aberacija je oko 50%, sa periodom od 18 - 21 sedmica - oko 15%, sa periodom dužim od 21 sedmice - oko 5 -8%, što približno odgovara učestalosti hromozomskih aberacija u studijama perinatalnog mortaliteta.
Fenotipske manifestacije nekih smrtonosnih hromozomskih aberacija
Monosomija X obično prestaju da se razvijaju 6 nedelja nakon začeća. U dvije trećine slučajeva fetalni mjehur veličine 5-8 cm ne sadrži embrion, ali postoji tvorevina u obliku vrpce sa elementima embrionalnog tkiva, ostacima žumančane vrećice, posteljica sadrži subamnionske trombi. U trećini slučajeva placenta ima iste promjene, ali se nađe morfološki nepromijenjen embrion koji je umro u dobi od 40-45 dana nakon začeća.
Za tetraploidiju razvoj se zaustavlja 2-3 sedmice nakon začeća, morfološki, ovu anomaliju karakterizira "prazna amnionska vrećica".
Za trizomije Uočavaju se različite vrste razvojnih abnormalnosti, ovisno o tome koji je kromosom dodatni. Međutim, u ogromnoj većini slučajeva razvoj se zaustavlja u vrlo ranim fazama, a elementi embrija se ne otkrivaju. Ovo je klasičan slučaj “praznog oplođenog jajeta” (anembrionija).
Trizomija 16, vrlo česta anomalija, karakteriše prisustvo malog fetalnog jajeta prečnika oko 2,5 cm, u horionskoj šupljini nalazi se mali amnionska vrećica prečnika oko 5 mm i embrionalni rudiment veličine 1-2 mm. Najčešće se razvoj zaustavlja u fazi embrionalnog diska.
Kod nekih trizomija, na primjer, sa trizomijama 13 i 14, moguće je da se embrij razvije prije otprilike 6 sedmica. Embrione karakterizira ciklocefalni oblik glave s defektima u zatvaranju maksilarnih kolikula. Placente su hipoplastične.
Fetusi sa trisomijom 21 (Downov sindrom kod novorođenčadi) nemaju uvijek razvojne anomalije, a ako i imaju, one su male i ne mogu uzrokovati smrt. Placente su u takvim slučajevima siromašne ćelijama i izgleda da su prestale da se razvijaju u ranoj fazi. Čini se da je smrt embrija u takvim slučajevima posljedica placentne insuficijencije.
Skids. Komparativna analiza citogenetskih i morfoloških podataka omogućava nam da razlikujemo dvije vrste mladeža: klasične hidatidiformne madeže i embrionalne triploidne madeže.
Pobačaji sa triploidijom imaju jasnu morfološku sliku. To se izražava u kombinaciji potpune ili (češće) djelomične cistične degeneracije posteljice i plodove vode sa embrionom čija je veličina (embrion) vrlo mala u odnosu na relativno veliku amnionsku vreću. Histološki pregled ne pokazuje hipertrofiju, već hipotrofiju vezikularno promijenjenog trofoblasta, formirajući mikrociste kao rezultat brojnih invaginacija.
protiv, klasična mladež ne utiče ni na amnionsku vrećicu ni na embrion. Vezikule otkrivaju prekomjerno stvaranje sincitiotrofoblasta sa izraženom vaskularizacijom. Citogenetski, većina klasičnih hidatidiformnih mladeža ima kariotip 46.XX. Provedene studije omogućile su utvrđivanje hromozomskih abnormalnosti uključenih u formiranje hidatiformnog mladeža. Pokazalo se da su 2 X hromozoma u klasičnom hidatidiformnom madežu identična i očevog porijekla. Najvjerovatniji mehanizam za nastanak hidatidiformnog mladeža je prava androgeneza, koja nastaje kao rezultat oplodnje jajne stanice diploidnim spermom, što je rezultat neuspjeha druge mejotičke diobe i naknadnog potpunog isključenja hromozomskog materijala jajeta. Sa stanovišta patogeneze, ovakvi hromozomski poremećaji su bliski poremećajima u triploidiji.
Procjena učestalosti hromozomskih abnormalnosti u vrijeme začeća
Možete pokušati izračunati broj zigota s hromozomskim abnormalnostima pri začeću, na osnovu učestalosti hromozomskih abnormalnosti pronađenih u materijalu za pobačaj. Međutim, prije svega, treba napomenuti da zapanjujuća sličnost rezultata studija pobačajnog materijala provedenih u različitim dijelovima svijeta sugerira da su kromosomske abnormalnosti u vrijeme začeća vrlo karakterističan fenomen u ljudskoj reprodukciji. Osim toga, može se reći da su najmanje uobičajene anomalije (na primjer, trisomija A, B i F) povezane sa zaustavljanjem razvoja u vrlo ranim fazama.
Analiza relativne učestalosti različitih anomalija koje se javljaju tokom nedijunkcije hromozoma tokom mejoze omogućava nam da izvučemo sledeće važne zaključke:
1. Jedina monosomija koja se nalazi u materijalu za pobačaj je monosomija X (15% svih aberacija). Naprotiv, autozomne monosomije se praktički ne nalaze u materijalu pobačaja, iako bi ih teoretski trebalo biti onoliko koliko autosomnih trisomija.
2. U grupi autozomnih trisomija, učestalost trisomija različitih hromozoma značajno varira. Studije koje koriste metodu G-bandinga pokazale su da svi hromozomi mogu biti uključeni u trizomiju, ali su neke trisomije mnogo češće, na primjer, trisomija 16 se javlja u 15% svih trizomija.
Iz ovih zapažanja možemo zaključiti da je, najvjerovatnije, učestalost nedisjunkcije različitih kromosoma približno ista, a različita učestalost anomalija u materijalu pobačaja posljedica je činjenice da pojedinačne hromozomske aberacije dovode do zastoja razvoja u vrlo ranoj fazi. faze i stoga ih je teško otkriti.
Ova razmatranja nam omogućavaju da približno izračunamo stvarnu učestalost hromozomskih abnormalnosti u vrijeme začeća. Proračuni koje je napravio Bouet su to pokazali svako drugo začeće proizvodi zigotu sa hromozomskim aberacijama.
Ove brojke odražavaju prosječnu učestalost hromozomskih aberacija tokom začeća u populaciji. Međutim, ove brojke mogu značajno varirati među različitim bračnim parovima. Za neke parove rizik od razvoja hromozomskih aberacija u vrijeme začeća je značajno veći od prosječnog rizika u populaciji. Kod ovakvih bračnih parova kratkotrajni pobačaji se dešavaju mnogo češće nego kod drugih bračnih parova.
Ove izračune potvrđuju i druge studije provedene drugim metodama:
1. Klasična istraživanja Hertiga
2. Određivanje nivoa horionskog hormona (CH) u krvi žena nakon 10 dana od začeća. Često se ovaj test pokaže pozitivnim, iako menstruacija dolazi na vrijeme ili sa malim zakašnjenjem, a žena subjektivno ne primjećuje početak trudnoće („biohemijska trudnoća“).
3. Hromozomska analiza materijala dobijenog tokom indukovanog pobačaja pokazala je da je kod pobačaja u periodu od 6-9 nedelja (4-7 nedelja nakon začeća) učestalost hromozomskih aberacija oko 8%, a kod indukovanih abortusa u periodu od 5 nedelja (3 sedmice nakon začeća) ova učestalost se povećava na 25%.
4. Pokazalo se da je nedisjunkcija hromozoma vrlo česta tokom spermatogeneze. Dakle, Pearson et al. utvrdili da je vjerovatnoća nedisjunkcije tokom spermatogeneze za 1. hromozom 3,5%, za 9. hromozom - 5%, za Y hromozom - 2%. Ako drugi hromozomi imaju vjerovatnoću neraspadanja približno istog reda, tada samo 40% svih spermatozoida ima normalan skup hromozoma.
Eksperimentalni modeli i komparativna patologija
Učestalost zastoja u razvoju
Iako razlike u vrsti placentacije i broju fetusa otežavaju poređenje rizika od nerazvijanja trudnoće kod domaćih životinja i ljudi, mogu se pratiti određene analogije. Kod domaćih životinja postotak smrtonosnih začeća kreće se između 20 i 60%.
Studije smrtonosnih mutacija kod primata dale su brojke slične onima kod ljudi. Od 23 blastociste izolirane od makaka prije začeća, 10 je imalo ozbiljne morfološke abnormalnosti.
Učestalost hromozomskih abnormalnosti
Samo eksperimentalne studije omogućavaju provođenje hromozomske analize zigota u različitim fazama razvoja i procjenu učestalosti hromozomskih aberacija. Fordove klasične studije otkrile su hromozomske aberacije u 2% mišjih embrija između 8 i 11 dana nakon začeća. Dalja istraživanja su pokazala da je ovo prenapredna faza razvoja embrija, te da je učestalost hromozomskih aberacija mnogo veća (vidi dolje).
Utjecaj hromozomskih aberacija na razvoj
Veliki doprinos rasvjetljavanju razmjera problema dalo je istraživanje Alfreda Groppa iz Lübecka i Charlesa Forda iz Oxforda, provedeno na takozvanim „duvanskim miševima“ ( Mus poschiavinus). Ukrštanje takvih miševa sa normalnim miševima proizvodi širok spektar triploidija i monosomija, što omogućava procjenu utjecaja oba tipa aberacija na razvoj.
Podaci profesora Groppa (1973) dati su u tabeli.
| Distribucija euploidnih i aneuploidnih embriona kod hibridnih miševa | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Faza razvoja | Dan | Kariotip | Ukupno | ||
| Monosomija | Euploidija | Trisomija | |||
| Prije implantacije | 4 | 55 | 74 | 45 | 174 |
| Nakon implantacije | 7 | 3 | 81 | 44 | 128 |
| 9—15 | 3 | 239 | 94 | 336 | |
| 19 | 56 | 2 | 58 | ||
| Živi miševi | 58 | 58 | |||
Ove studije su omogućile da se potvrdi hipoteza o jednakoj vjerovatnoći pojave monosomija i trisomija tokom začeća: autozomne monosomije se javljaju istom učestalošću kao i trisomije, ali zigoti sa autosomnim monosomijama umiru prije implantacije i ne otkrivaju se u materijalu pobačaja. .
U trizomijama, smrt embriona se javlja u kasnijim fazama, ali nijedan embrij u autosomnim trizomijama kod miševa ne preživi do rođenja.
Istraživanje Groppove grupe pokazalo je da, ovisno o vrsti trizomije, embrioni umiru u različito vrijeme: sa trizomijom 8, 11, 15, 17 - prije 12. dana nakon začeća, sa trizomijom 19 - bliže terminu porođaja.
Patogeneza zastoja u razvoju zbog hromozomskih abnormalnosti
Proučavanje materijala iz pobačaja pokazuje da je u mnogim slučajevima hromozomskih aberacija embriogeneza naglo poremećena, tako da se elementi embrija uopće ne otkrivaju („prazna oplođena jajašca“, anembrion) (prestanak razvoja prije 2-3. nedeljama nakon začeća). U drugim slučajevima moguće je otkriti elemente embriona, često neformirane (razvoj se zaustavlja do 3-4 sedmice nakon začeća). U prisustvu hromozomskih aberacija, embriogeneza je često ili nemoguća ili ozbiljno poremećena u najranijim fazama razvoja. Manifestacije ovakvih poremećaja su u znatno većoj mjeri izražene u slučaju autosomnih monosomija, kada razvoj zigota prestaje u prvim danima nakon začeća, ali u slučaju trizomije hromozoma, koji su od ključnog značaja za embriogenezu, razvoj se takođe zaustavlja u prvim danima nakon začeća. Na primjer, trisomija 17 se nalazi samo kod zigota koje su prestale da se razvijaju u najranijim fazama. Osim toga, mnoge hromozomske abnormalnosti općenito su povezane sa smanjenom sposobnošću dijeljenja stanica, što pokazuju studije kultura takvih stanica. in vitro.
U drugim slučajevima, razvoj se može nastaviti do 5-6-7 tjedana nakon začeća, u rijetkim slučajevima - duže. Kako je pokazalo Filipovo istraživanje, u takvim slučajevima smrt fetusa se ne objašnjava kršenjem embrionalnog razvoja (otkriveni defekti sami po sebi ne mogu biti uzrok smrti embrija), već kršenjem formiranja i funkcioniranja placente (faza razvoja fetusa je ispred faze formiranja posteljice.
Studije kultura ćelija placente s različitim kromosomskim abnormalnostima pokazale su da se u većini slučajeva dioba stanica placente odvija mnogo sporije nego kod normalnog kariotipa. Ovo u velikoj mjeri objašnjava zašto novorođenčad s hromozomskim abnormalnostima obično imaju nisku porođajnu težinu i smanjenu težinu placente.
Može se pretpostaviti da su mnogi razvojni poremećaji zbog hromozomskih aberacija povezani upravo sa smanjenom sposobnošću ćelija da se dijele. U ovom slučaju dolazi do oštre dissinhronizacije procesa razvoja embrija, razvoja placente i indukcije stanične diferencijacije i migracije.
Nedovoljno i zakasnelo formiranje posteljice može dovesti do pothranjenosti i hipoksije embriona, kao i do smanjenja hormonske proizvodnje posteljice, što može biti dodatni razlog za nastanak pobačaja.
Studije staničnih linija za trizomije 13, 18 i 21 kod novorođenčadi su pokazale da se stanice dijele sporije nego kod normalnog kariotipa, što se očituje smanjenjem gustoće stanica u većini organa.
Zagonetka je zašto, uz jedinu autozomnu trizomiju kompatibilnu sa životom (trizomija 21, Downov sindrom), u nekim slučajevima dolazi do zastoja u razvoju embrija u ranim fazama i spontanog pobačaja, au drugim do neometanog razvoja trudnoća i rođenje sposobnog djeteta. Poređenje staničnih kultura materijala od pobačaja i donošene novorođenčadi sa trisomijom 21 pokazalo je da se razlike u sposobnosti dijeljenja stanica u prvom i drugom slučaju oštro razlikuju, što može objasniti različitu sudbinu ovakvih zigota.
Uzroci kvantitativnih hromozomskih aberacija
Proučavanje uzroka hromozomskih aberacija je izuzetno teško, prvenstveno zbog visoke frekvencije, reklo bi se, univerzalnosti ovog fenomena. Vrlo je teško pravilno prikupiti kontrolnu grupu trudnica, teško je proučavati poremećaje spermatogeneze i oogeneze. Uprkos tome, identifikovani su neki etiološki faktori za povećanje rizika od hromozomskih aberacija.
Faktori direktno povezani sa roditeljima
Utjecaj starosti majke na vjerovatnoću rođenja djeteta sa trizomijom 21 sugerira mogući utjecaj starosti majke na vjerovatnoću smrtonosnih hromozomskih aberacija u embrionu. Tabela ispod pokazuje odnos između starosti majke i kariotipa materijala za pobačaj.
| Prosječna starost majke kod hromozomskih aberacija pobačaja | ||
|---|---|---|
| Kariotip | Broj zapažanja | Prosječna starost |
| Normalno | 509 | 27,5 |
| Monosomija X | 134 | 27,6 |
| Triploidija | 167 | 27,4 |
| Tetraploidija | 53 | 26,8 |
| Autozomne trizomije | 448 | 31,3 |
| Trisomija D | 92 | 32,5 |
| Trisomija E | 157 | 29,6 |
| Trisomija G | 78 | 33,2 |
Kao što tabela pokazuje, nije bilo povezanosti između starosti majke i spontanih pobačaja povezanih s monosomijom X, triploidijom ili tetraploidijom. Povećanje prosječne starosti majke zabilježeno je za autozomne trizomije općenito, ali su dobijene različite brojke za različite grupe hromozoma. Međutim, ukupan broj zapažanja u grupama nije dovoljan za pouzdano prosuđivanje bilo kakvih obrazaca.
Starost majke je više povezana sa povećanim rizikom od pobačaja sa trizomijama akrocentričnih hromozoma grupa D (13, 14, 15) i G (21, 22), što se takođe poklapa sa statistikom hromozomskih aberacija kod mrtvorođenih.
Za neke slučajeve trisomije (16, 21) utvrđeno je porijeklo dodatnog hromozoma. Ispostavilo se da je starost majke povezana sa povećanim rizikom od trisomije samo u slučaju majčinog porijekla ekstra hromozoma. Starost oca nije bila povezana sa povećanim rizikom od trisomije.
U svjetlu studija na životinjama, postoje sugestije o mogućoj povezanosti između starenja gameta i odgođene oplodnje i rizika od hromozomskih aberacija. Starenje gameta se odnosi na starenje sperme u ženskom reproduktivnom traktu, starenje jajne ćelije bilo kao rezultat prezrelosti unutar folikula ili kao rezultat kašnjenja u oslobađanju jajne ćelije iz folikula, ili kao rezultat prezrelost jajovoda (odložena oplodnja u jajovodu). Najvjerovatnije se slični zakoni primjenjuju i na ljude, ali pouzdani dokazi za to još nisu dobiveni.
Faktori okoline
Pokazalo se da se povećava vjerovatnoća hromozomskih aberacija pri začeću kod žena izloženih jonizujućem zračenju. Pretpostavlja se povezanost između rizika od hromozomskih aberacija i delovanja drugih faktora, posebno hemijskih.
Zaključak
1. Ne može se svaka trudnoća održati kratko. U velikom procentu slučajeva pobačaji su uzrokovani hromozomskim abnormalnostima u fetusu, te je nemoguće roditi živo dijete. Hormonsko liječenje može odgoditi pobačaj, ali ne može pomoći fetusu da preživi.
2. Povećana nestabilnost genoma supružnika jedan je od uzročnih faktora neplodnosti i pobačaja. Citogenetski pregled sa analizom na hromozomske aberacije pomaže u identifikaciji ovakvih bračnih parova. U nekim slučajevima povećane genomske nestabilnosti, specifična antimutagena terapija može pomoći da se poveća vjerovatnoća začeća zdravog djeteta. U drugim slučajevima preporučuje se donorska oplodnja ili korištenje donorske jajne stanice.
3. U slučaju pobačaja uzrokovanog hromozomskim faktorima, tijelo žene može "zapamtiti" nepovoljan imunološki odgovor na oplođeno jaje (imunološki otisak). U takvim slučajevima, reakcija odbacivanja može se razviti i za embrije začete nakon oplodnje donora ili korištenjem jajne stanice donora. U takvim slučajevima preporučuje se poseban imunološki pregled.
Germinalni (embrionalni) razvoj osobe je rani period razvoja do 8 sedmica. Za to vrijeme iz oplođenog jajeta se rađa tijelo koje ima sve osnovne karakteristike osobe. Nakon osam sedmica razvoja, intrauterini organizam naziva se fetus, a period razvoja se naziva fetalnim.
Ljudski embrionalni razvoj podijeljen je na nekoliko perioda. Razmotrimo faze razvoja ljudskog embriona. Prvi period jednoćelijskog embriona (zigota, koji ima sva svojstva obe polne ćelije) nastupa od trenutka oplodnje jajne ćelije koja sadrži dva jezgra. Svaka jezgra sadrži polovinu seta hromozoma (23 tatina i 23 mamina hromozoma).
Ljudski embrion počinje se polako kretati duž jajovoda, vođen fimbrijama cijevi i protokom tekućine u njoj. Glavna meta njegovog kretanja je maternica.
Prva podjela jednoćelijskog ljudskog embriona događa se 30 sati nakon oplodnje. Tada se podjela dešava jedna podjela dnevno.
Nakon četiri dana embrion poprima izgled kvržice, koja se sastoji od otprilike 8-12 ćelija. Nadalje, podjela ćelija ljudskog embrija odvijat će se sve brže.
U tom periodu maternica se počinje pripremati za prijem embrija. Sluzokoža materice se zadeblja i postaje labava. U njemu se počinju pojavljivati mnoge dodatne krvne žile.
Ljudske embrionalne ćelije počinju da luče enzime koji uništavaju sluznicu materice. Posebne resice na površini embrija počinju se brzo povećavati i rasti u tkivo maternice. Za implantaciju ljudskog embriona potrebno je 40 sati. Pojavljuje se novi organ, koji se zove posteljica ili bebino mesto. Posteljica je organ koji povezuje majčino tijelo sa embrionom i također obezbjeđuje ishranu embrionu.
Do kraja druge sedmice dužina ljudskog embriona je 1,5 mm.
Razvoj ljudskog embriona odvija se u skladu sa jasno strukturiranim planom.
U četvrtoj sedmici razvoja počinju se pojavljivati rudimenti većine organa i tkiva buduće osobe (bubrezi, crijeva, hrskavica kičmenog skeleta, kosti, prugasti mišići, štitna žlijezda, jetra, koža, uši, oči).
U petoj nedelji, dužina ljudskog embriona je oko 7,5 mm. U ovoj fazi, uz pomoć ultrazvučnog pregleda, možete vidjeti kontrakcije srca embrija.
U periodu od 32 dana razvoja u ljudskom embrionu počinju da se pojavljuju rudimenti ruku, a bliže 40. danu počinju da se pojavljuju rudimenti nogu.
Na kraju svog razvoja, embrion već postaje dugačak oko 3-4 cm (od krune do trtice). U ovom trenutku završava se formiranje svih glavnih organa embrija, on poprima sve osobine osobe, kako u vanjskom izgledu tako i u unutrašnjoj organizaciji.
