Синдром дисфункции эндотелия. Эндотелиальная дисфункция: проявления, обследования, лечение

Татьяна Хмара, врач-кардиолог ГКБ им И.В. Давыдовского о неинвазивном методе диагностики атеросклероза на ранней стадии и подборе индивидуальной программы аэробной физической нагрузки для восстановительного периода больных инфарктом миокарда.

На сегодняшний день FMD тест (оценка функции эндотелия) является «золотым стандартом» для неинвазивной оценки состояния эндотелия.

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

Эндотелий – это однослойный пласт клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. Клетки эндотелия выполняют множество функций сосудистой системы, в том числе сужение и расширение сосудов, для контроля артериального давления.

Все факторы сердечно-сосудистого риска (гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, нарушения толерантности к глюкозе, курение, возраст, избыточный вес, малоподвижный образ жизни, хронически протекающее воспаление и другие) приводят к нарушению функции эндотелиальных клеток.

Эндотелиальная дисфункция является важным предвестником и ранним маркером атеросклероза, позволяет достаточно информативно оценивать подбор лечения при артериальной гипертензии (если подбор лечения адекватный, то сосуды на терапию реагируют правильно), а так же нередко позволяет вовремя выявить и скорректировать импотенцию на ранних стадиях.

Оценка состояния эндотелиальной системы и легла в основу FMD теста, который позволяет выявлять факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

КАК ПРОВОДИТСЯ FMD ТЕСТ:

Неинвазивный метод FMD предполагает нагрузочный тест сосуда (аналог стресс-теста). Последовательность выполнения теста состоит из следующих шагов: измерение исходного диаметра артерии, пережатие плечевой артерии на 5-7 минут и повторное измерение диаметра артерии после снятия зажима.

Во время сжатия объём крови в сосуде увеличивается и в эндотелии начинается выработка оксида азота (NO). Во время снятия зажима ток крови восстанавливается и сосуд расширяется за счет накопленного оксида азота и резкого увеличения скорости кровотока (на 300–800% от исходной). Через несколько минут расширение сосуда достигает своего пика.Таким образом, основным параметром, за которым следят по этой методике, является прирост диаметра плечевой артерии (%FMD обычно составляет 5–15%).

Клинические статистические данные показывают, что у людей с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний степень расширения сосуда (%FMD) ниже, чем у здоровых за счёт того, что нарушена функции эндотелия и выработка оксида азота (NO).

КОГДА НУЖНО ПРОВОДИТЬ СТРЕСС-ТЕСТ СОСУДОВ

Оценка функции эндотелия – это отправная точка, чтобы понимать, что происходит с сосудистой системой организма даже при первичной диагностике (например, поступление пациента с невнятными болями в груди). Сейчас принято смотреть исходное состояние эндотелиального русла (есть спазм или нет) – это позволяет понять, что происходит с организмом, есть ли артериальная гипертензия, есть ли сужение сосудов, есть ли какие-то боли, связанные с ишемической болезнью сердца.

Дисфункция эндотелия носит обратимый характер. При коррекции факторов риска, приведших к нарушениям, функция эндотелия нормализуется, что позволяет проводить контроль эффективности применяемой терапии и, при регулярном измерении функции эндотелия, подобрать индивидуальную программу аэробной физической нагрузки.

ПОДБОР ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ АЭРОБНОЙ ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКИ

Не всякая нагрузка хорошо влияет на сосуды. Слишком интенсивная нагрузка может приводить к дисфункции эндотелия. Особенно важно понимать пределы нагрузки для больных в восстановительном периоде после перенесенных операций на сердце.

Для таких пациентов в ГКБ им. И.В.Давыдовского под руководством Руководителя Университетской клиники кардиологии, профессора А.В.Шпектра, разработана специальная методика подбора индивидуальной программы физической нагрузки. Для того чтобы подобрать оптимальную физическую нагрузку для пациента, мы проводим измерение показаний %FMD в состоянии покоя, при минимальных физических нагрузках и на пределе нагрузки. Таким образом, определяются и нижняя и верхняя границы нагрузки, и для пациента подбирается индивидуальная программа нагрузок наиболее физиологичная для каждого человека.

Доказано, что эндотелиальные клетки сосудистого русла, осуществляя синтез локально действующих медиаторов, морфофункционально ориентированы на оптимальное регулирование органного кровотока. Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600-1900 г, что даже больше массы печени. Поскольку клетки эндотелия выделяют большое количество различных веществ в кровь и окружающие ткани, поэтому их комплекс можно рассматривать как самую большую эндокринную систему.

В патогенезе и клинике артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия. При этих заболеваниях он предстает в роли первоочередного органа мишени, поскольку эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции.

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают - дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов.

Нарушения продукции, действия, разрушения эндотелиальных вазоактивных факторов наблюдаются одновременно с аномальной сосудистой реактивностью, изменениями в структуре и росте сосудов, которым сопутствуют сосудистые заболевания.

Патогенетическая роль эндотелиальной дисфункции (ЭДФ) доказана при ряде наиболее распространенных заболеваний и патологических состояний: атеросклерозе, артериальной гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, ожирении, гиперлипидемии, сахарном диабете, гипергомоцистеинемии. Этому способствуют такие модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как курение, гипокинезия, солевая нагрузка, различные интоксикации, нарушения углеводного, липидного, белкового обменов, инфекция и др.

Врачи, как правило, сталкиваются с пациентами, у которых последствия эндотелиальной дисфункции стали уже симптомами сердечно-сосудистых заболеваний. Рациональная терапия должна быть направлена на устранение этих симптомов (клиническими проявлениями эндотелиальной дисфункции могут быть вазоспазм и тромбоз).

Лечение эндотелиальной дисфункции направлено на восстановление дилататорного ответа сосудов.

Лекарственные препараты, потенциально способные воздействовать на функцию эндотелия, можно разделить на 4 основные категории:

1. замещающие естественные проективные эндотелиальные субстанции (стабильные аналоги PGI2, нитровазодилататоры, r-tPA);

2. ингибиторы или антагонисты эндотелиальных констрикторных факторов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты ангиотензин II-рецепторов, ингибиторы TxA2-синтетазы и антагонисты ТxФ2-рецепторов);

3. цитопротективные вещества: свободнорадикальные скавенгеры супероксиддисмутазы и пробукол, лазароидный ингибитор продукции свободных радикалов;

4. гиполипидемические препараты.

Ингибиторы АПФ.

Наиболее широко изучено влияние на функцию эндотелия ингибиторов АПФ. Огромное значение эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний вытекает из того, что основная часть АПФ расположена на мембране эндотелиальных клеток. 90% всего объема ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приходится на органы и ткани (10% - на плазму), поэтому гиперактивация РААС является непременным условием эндотелиальной дисфункции.

Участие АПФ в регуляции сосудистого тонуса реализуется через синтез мощного вазоконстриктора ангиотензина II (АII), оказывающего влияние посредством стимуляции АТ1- рецепторов гладкомышечных клеток сосудов. Кроме того, АТII стимулирует высвобождение эндотелина-1. Одновременно стимулируются процессы окислительного стресса, синтезируются многочисленные факторы роста и митогены (bFGF - фактор роста фибробластов, PDGF - тромбоцитарный фактор роста, TGF-b1 - трансформирующий фактор роста бета и др.), под действием которых изменяется структура сосудистой стенки.

Другой механизм, более сопряженный собственно с эндотелиальной дисфункцией, связан со свойством АПФ ускорять деградацию брадикинина. Вторичными мессенджерами брадикинина являются NO, простагландины, простациклин, тканевой активатор плазминогена, эндотелиальный фактор гиперполяризации. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых В2-рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза эндотелиального фактора релаксации (ЭФР) - NO и повышению тонуса гладкомышечных клеток сосудов.

Сравнение действия ингибиторов АПФ на эндотелий с другими гипотензивными препаратами показывает, что простой нормализации давления для восстановления функции эндотелия недостаточно. Во многих исследованиях показано, что ингибиторы АПФ могут ослаблять процесс атеросклероза даже в условиях стабильного АД и липидного профиля. Наилучший "успех" в этом направлении имеют ингибиторы АПФ, которые обладают наибольшей аффинностью к тканевой (эндотелиальной) РААС.

Среди известных ингибиторов АПФ наибольшее сродство к тканевой РААС имеет квинаприлат (активный метаболит квинаприла), который по показателю тканевой аффинности в 2 раза превосходит периндоприлат, в 3 раза - рамиприлат и в 15 раз - эналаприлат. Механизм положительного действия квинаприла на дисфункцию эндотелия связан не только с модулирующим его влиянием на метаболизм брадикинина и улучшением функции В2-рецепторов, но также со способностью этого препарата восстанавливать нормальную деятельность мускариновых (М) рецепторов эндотелия, что приводит к опосредованной дилатации артерий за счет рецепторзависимого увеличения синтеза ЭФР-NO. В настоящее время существуют доказательства того, что квинаприл оказывает прямое модулирующее влияние на синтез ЭФР-NO.

Способность улучшать функцию эндотелия демонстрируют и другие ингибиторы АПФ, обладающие высокой аффинностью к тканевой РААС, в частности периндоприл, рамиприл, реже эналаприл.

Таким образом, прием ингибиторов АПФ нивелирует вазоконстрикторные эффекты, предотвращает или замедляет ремоделирование стенок сосудов, сердца. Заметных морфофункциональных сдвигов со стороны эндотелия следует ожидать примерно после 3-6-месячного приема ингибиторов АПФ.

Гиполипидемические препараты.

В настоящее время наиболее популярна теория, в соответствии с которой атеросклероз рассматривается как реакция на повреждение сосудистой стенки (прежде всего - эндотелия). В качестве наиболее важного повреждающего фактора выступает гиперхолестеринемия.

Наиболее богатыми липопротеидными (ЛП) частицами являются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), переносящие около 70% холестерина (ХС) плазмы.

На поверхности эндотелия расположены специализированные рецепторы к различным макромолекулам, в частности, к ЛПНП. Показано, что при гиперхолестеринемии изменяется структура эндотелия: увеличивается содержание ХС и соотношение ХС/фосфолипиды в мембране эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению барьерной функции эндотелия и повышению его проницаемости для ЛПНП. В результате возникает избыточная инфильтрация интимы ЛПНП. При пассаже через эндотелий ЛПНП подвергаются окислению, и в интиму проникают в основном окисленные формы ЛПНП, которые сами по себе оказывают повреждающее действие на структурные элементы как эндотелия, так и интимы. В результате модификации (окисления) ЛПНП с помощью "скэвенджер-рецепторов" происходит массивное неконтролируемое накопление ХС в сосудистой стенке с образованием пенистых клеток - моноцитов, которые проникают внутрь эндотелия, аккумулируются в субэндотелиальном пространстве и приобретают свойства макрофагов, которые захватывают липиды. Этим роль макрофагов далеко не исчерпывается. Они секретируют биологически активные соединения, включая хемотаксины, митогены и факторы роста, которые стимулируют миграцию из медии в интиму гладкомышечных клеток и фибробластов, их пролиферацию, репликацию и синтез соединительной ткани.

Перекисно-модифицированные ЛПНП наиболее атерогенны. Они обладают прямым цитотоксическим действием, вызывая повреждение эндотелия, стимулируют адгезию моноцитов на его поверхности, взаимодействуют с факторами свертываемости крови, активируя экспрессию тромбопластина и ингибитора активации плазминогена.

Перекисно-модифицированные ЛПНП играют роль непосредственно в развитии эндотелиальной дисфункции, угнетая продукцию фактора релаксации эндотелия - NO и вызывая усиление продукции эндотелина - потенциального вазоконстриктора.

На ранних стадиях атеросклероз представлен так называемыми липидными полосками, которые содержат пенистые клетки, богатые ХС и его эфирами. В последующем вокруг зоны накопления липидов развивается соединительная ткань и происходит формирование фиброзной атеросклеротической бляшки.

Согласно принятой в настоящее время концепции, клиническое и прогностическое значение коронарного атеросклероза определяется стадией развития и морфологическими особенностями атеросклеротических бляшек.

На ранних этапах формирования они содержат большое количество липидов и имеют тонкую соединительнотканную капсулу. Это так называемые ранимые, или желтые, бляшки. Тонкая соединительнотканная оболочка желтых бляшек может быть повреждена как в связи с воздействием гемодинамических факторов (перепады давления в сосуде, компрессия и растяжение стенки), так и в результате того, что содержащиеся вблизи оболочки макрофаги и тучные клетки вырабатывают протеиназы, которые способны разрушить защитный интерстициальный матрикс. Эрозия или разрыв соединительнотканной капсулы желтых бляшек происходит у края бляшки возле интактного сегмента коронарной артерии. Нарушение целостности фиброзной капсулы приводит к контакту содержащихся в бляшке детрита и липидов с тромбоцитами и к немедленному формированию тромба. Выделение тромбоцитами вазоактивных субстанций может привести к спазму коронарной артерии. В результате развивается острый коронарный синдром - нестабильная стенокардия или мелкоочаговый инфаркт миокарда (при пристеночном тромбозе коронарной артерии), крупноочаговый инфаркт миокарда (при окклюзирующем коронарной артерии). Другим проявлением разрыва атеросклеротической бляшки может быть внезапная смерть.

На поздних стадиях развития фиброзные бляшки представляют собой плотные ригидные образования, имеющие прочную соединительнотканную капсулу и содержащие относительно мало липидов и много фиброзной ткани - белые бляшки. Такие бляшки расположены концентрически, вызывают гемодинамически значимое (на 75% и более) сужение коронарной артерии и, таким образом, являются морфологическим субстратом стабильной стенокардии напряжения.

Возможность разрыва плотной фиброзной капсулы белой бляшки не исключена, однако значительно менее вероятна, чем желтой бляшки.

В связи с тем значением, которое в настоящее время придают ранимым (желтым) бляшкам в генезе острого коронарного синдрома, предупреждение их образования рассматривается как основная цель гиполипидемической терапии при первичной и особенно при вторичной профилактике ИБС. Терапия статинами способна стабилизировать атеросклеротическую бляшку, то есть укрепить ее капсулу и уменьшить вероятность разрыва.

Опыт применения различных гиполипидемических препаратов показывает, что во многих случаях благоприятный эффект лечения пациентов наблюдается уже в первые недели, когда еще не может быть речи о регрессии атеросклеротических поражений. Положительное влияние гиполипидемических препаратов в ранние периоды их применения связано в первую очередь с тем, что снижение уровня ХС ЛПНП в крови ведет к улучшению функции эндотелия, уменьшению числа адгезивных молекул, нормализации свертывающей системы крови и восстановлению подавленного при гиперхолестеринемии образования NO.

При гиперхолестеринемии подавляется образование NO и извращается ответная реакция артерий на действие таких вазодилататоров, как ацетилхолин. Снижение уровня ХС в крови позволяет восстановить способность артерий к дилатации при воздействии биологически активных веществ. Другой причиной благоприятного действия гиполипидемической терапии является улучшение диффузии кислорода через капиллярную стенку при сниженном уровне ХС и ЛПНП.

Естественно, что за 1,5-2 месяца лечения гиполипидемическими средствами атеросклеротические бляшки не могут уменьшиться в размерах. Функциональный класс стенокардии прежде всего зависит от наклонности артерий к спазму, от исходного тонуса сосудов, который в первую очередь определяется оксигенацией гладкомышечных клеток. Зависимость между концентрацией липидов крови и оксигенацией эндотелия сосудистой стенки доказана целым рядом исследований.

При наличии гиперлипидемии между кровью и эндотелиальным покровом сосуда создается своеобразный динамический барьер из липопротеидов, которые располагаясь по периферии кровяного потока, служат препятствием на пути кислорода от эритроцитов к сосудистому эндотелию и далее. Если это препятствие для кислородной диффузии окажется значимым, сосудистый тонус повысится, готовность к регионарному сосудистому спазму возрастает.

Особо важным результатом гиполипидемической терапии является снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности. Это было установлено во многих фундаментальных исследованиях по первичной и вторичной профилактике атеросклероза и ИБС, в которых ХС-снижающая терапия на протяжении примерно 5 лет привела к уменьшению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 30-42% и общей смертности - на 22-30%.

Антиоксиданты.

Имеется множество подтверждений, что свободные радикалы, перекисное окисление липидов и окислительные видоизменения ЛПНП играют роль в инициализации атеросклеротического процесса. Окисленные ЛПНП являются очень токсичными для клеток и могут быть ответственными за повреждение эндотелиального слоя и гибель гладкомышечных клеток.

Перекисно-модифицированные ЛПНП задерживают образование или инактивируют NO. При гиперхолестеринемии и развивающемся атеросклерозе, когда выработка эндотелиальными клетками и макрофагами супероксидного радикала повышена, создаются условия для непосредственного взаимодействия NО с супероксидным радикалом с образованием пероксинитрата (ONNN-), также обладающего сильным окислительным потенциалом. При этом переключение NO на образование пероксинитрата лишает ее возможности проявить защитный в отношении эндотелия эффект.

По данным многочисленных экспериментальных и клинических исследований выявлено, что антиоксиданты ингибируют модификацию ЛПНП, уменьшают их поступление в артериальную стенку и, таким образом, препятствуют развитию атеросклероза.

Понижение концентрации липидов в крови влечет за собой и снижение продуктов перекисного окисления липидов, оказывающих повреждающее действие на эндотелий. Неудивительно, что комбинированное применение ХС-снижающих препаратов из группы ингибиторов ГМК-КоА редуктазы и антиоксидантов (пробукола) оказывает более выраженный защитный эффект на эндотелий, чем эти лекарства в отдельности.

Существуют доказательства того, что предшественники пнистых клеток - макрофаги не фагоцитируют нативные неизмененные ЛПНП, они поглощают лишь модифицированные ЛПНП, после чего трансформируются в пенистые клетки. Именно они, подвергшиеся перекисному окислению ЛПНП, захваченные макрофагами, играют ведущую роль в развитии эндотелиальной дисфункции и прогрессировании атеросклероза.

Антиоксиданты защищают ЛПНП от перекисного окисления, а значит и от интенсивного захвата ЛПНП макрофагами, уменьшая таким образом образование пенистых клеток, повреждение эндотелия и возможность инфильтрации интимы липидами.

Свободные перекисные радикалы инактивируют NO-синтетазу. Этот эффект лежит в основе положительного влияния антиоксидантов на тонус регулирующую функцию эндотелия.

Одним из наиболее известных антиоксидантов является витамин Е - альфа-токоферол. Проведен целый ряд исследований, в которых продемонстрировано, что витамин Е в дозе 400-800-1000 МЕ в день (100 МЕ соответствует 100 мг токоферола) снижает чувствительность ЛПНП к окислению и защищает от развития эндотелиальной дисфункции и прогрессирования атеросклероза - ИБС.

В больших дозах (1 г в день) антиоксидантным действием обладает и аскорбиновая кислота - витамин С, который тоже значительно уменьшает чувствительность ЛПНП к окислению.

Аналогичный эффект в отношении ЛПНП оказывает и бета-каротин - провитамин А, так что бета-каротин, как и витамины С и Е, ингибирует окисление ЛПНП и может рассматриваться как одно из средств профилактики атеросклероза.

Одновременное длительное использование витаминов С и Е в профилактических целях снижает риск смерти от ИБС на 53%.

Особо следует выделить антиоксидантные свойства пробукола. Пробукол - слабый гиполипидемический препарат. Влияние пробукола не связано с уменьшением уровня липидов крови. В крови он связывается с липопротеидами, в том числе с ЛПНП, защищая их от перекисной модификации и проявляя таким образом антиоксидантное действие. Дозируется пробукол по 0,5 2 раза в день. После лечения в течение 4-6 месяцев необходимо делать перерыв в приеме в течение нескольких месяцев.

В ряду антиоксидантов особняком стоит известный лекарственный препарат - предуктал (триметазидин, "Сервье", Франция). Применение предуктала основано на его способности уменьшать повреждение клеток, вызванное свободными радикалами.

В настоящее время очевидно, что атеросклероз представляет собой процесс, для которого характерны фундаментальные закономерности, свойственные любому воспалению: воздействие повреждающего фактора (окисленных ЛПНП), клеточная инфильтрация, фагоцитоз и формирование соединительной ткани.

В настоящее время известно, что триметазидин существенно снижает продукцию малонового диальдегида и диеновых конъюгатов. Кроме того, максимально препятствует дефициту внутриклеточного глутатиона (естественный внутриклеточный "захватчик" свободных радикалов) и увеличивает соотношение восстановленный/окисленный глутатион. Эти данные свидетельствуют о том, что на фоне триметазидина повышение окислительной активности клеток происходит в меньшей степени.

Действие триметазидина также распространяется на агрегацию тромбоцитов. Этот эффект обусловлен ингибированием каскада арахидоновой кислоты и снижением тем самым продукции тромбоксана А2. В дальнейшем это проявляется в снижении агрегации тромбоцитов, вызванную коллагеном.

Получены также данные, согласно которым триметазидин препятствует активации нейтрофилов.

Заместительная гормональная терапия у женщин (ЗГТ).

ЗГТ у женщин после менопаузы рассматривается в настоящее время как одно из важных направлений в профилактике и лечении ИБС и артериальной гипертонии.

Имеющиеся данные о вазопротективном действии эстрогенов свидетельствуют, что под влиянием эстрогенов увеличивается синтез простациклина, уменьшаются адгезивные свойства тромбоцитов, макрофагов и лейкоцитов, содержание холестерина, ЛПНП.

По данным плацебо-контролируемого исследования HERZ ЗГТ способствует увеличению базального уровня NO и за счет этого снижению артериального давления.

Перспективные направления в лечении эндотелиальной дисфункции.

Большие надежды возлагаются на активацию экзогенными факторами системы L-аргинин/NO/гуанилатциклазы. В качестве активаторов могут быть использованы нитрозотиол, нитропруссид натрия, L-аргинин, протопорфирин Х, дисульфид и др.

Перспективно применение препарата босентан, являющего блокатором эндотелиновых рецепторов.

Получены также обнадеживающие результаты экспериментальных и клинических испытаний рекомбинантных генов, кодирующих синтез эндотелиальных факторов роста VEGF, bFGF. Однократное трансэндокардиальное введение ДНК указанных генов в зону гибернирующего миокарда у ряда больных ИБС вызывало через 3-6 месяцев достоверный прирост перфузии, фракции выброса левого желудочка, уменьшало частоту приступов стенокардии, увеличивало толерантность к физической нагрузке. Заметный клинический эффект был получен при введении этих препаратов в ишемизированные ткани больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Из медикаментозных средств особого внимания заслуживает препарат небиволол (небилет, "Берлин-Хеми", Германия) - представитель третьего поколения высокоселективных b-адреноблокаторов. Это средство оказывает модулирующее влияние в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией. При этом индуцируется эндотелийзависимая релаксация коронарных артерий. Мягко снижается пред- и постнагрузка, конечно-диастолическое давление в левом желудочке, устраняется диастолическая дисфункция сердца.

Нормализация функции эндотелия достигается в ряде случаев в результате коррекции факторов риска и немедикаментозных методов лечения (снижение массы тела при исходном ожирении, солевой нагрузки, прекращения курения, злоупотребления алкоголем, устранение различных интоксикаций, в том числе инфекционного генеза, увеличение физической активности, физиотерапевтических и бальнеологических процедур и т.п.).

Для лечения больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, резистентных к диетической терапии и гиполипидемическим препаратам, применяется аферез ЛПНП. Сущность метода заключается в извлечении из крови апо-В-содержащих ЛП с помощью экстракорпорального связывания с иммуносорбентами или декстранцеллюлозой. Сразу после проведения данной процедуры уровень ХС ЛПНП снижается на 70-80%. Эффект вмешательства является временным, в связи с чем необходимы регулярные пожизненные повторные сеансы с интервалами в 2 недели-1 месяц. В связи со сложностью и высокой стоимостью данного способа лечения он может применяться у весьма ограниченного круга больных.

Таким образом, имеющийся арсенал лекарственных средств и немедикаментозных методов лечения уже сегодня позволяет при ряде заболеваний эффективно корригировать эндотелиальную дисфункцию.

Оценка и коррекция эндотелиальной дисфункции сегодня является новым и наиболее перспективным направлением в развитии кардиологии.

Status Of General Website Terms
1. The General Website Terms shall not affect, or form part of, the terms of any contract of carriage, or otherwise, with Emirates Shipping Line.
Use Of The Website
1. These terms apply only to those parts of the website which do not require a digital certificate or other security device or measure for access; references to “website” herein shall be construed accordingly.
2. This website is made available by Emirates Shipping Line DMCEST (“Emirates Shipping Lines”). Any party accessing or browsing this website or downloading or using any information, data, text, images, video or audio or any other materials available from Emirates Shipping Lines via or generated on, posted or uploaded to the website (“Content”) or otherwise requesting, using or receiving any services or facilities (“Services”) via the website (“User”) may only do so subject to: (1) the terms and conditions set out below and (2) any additional instructions, terms or conditions on the website that apply to particular Content or Services which the User uses (such additional instructions, terms and conditions to prevail over the terms and conditions below to the extent of any inconsistency), together referred to as the “General Website Terms”. Access to or use of this website or any Content or Services available via it shall be deemed to constitute acceptance by the User of, and agreement by the User to, the General Website Terms.
3. If the User accesses the website or receives or uses Content or Services on behalf of any other party (including any body corporate), that party shall also be bound by the General Website Terms as if that party were a User. The User warrants and represents that he is authorised by any such party to bind that party to the General Website Terms.
Errors
1. Line will use reasonable endeavours to ensure that the Content accurately reflects either (1) the relevant part of Emirates Shipping Line’s records held on Emirates Shipping Line’s computer systems or (2) information received from a party other than Emirates Shipping Line. Emirates Shipping Line does not warrant that the Content is accurate, sufficient, error free, complete or up to date at the time it is accessed. The User should make further enquiries to satisfy himself of the accuracy and completeness of any Content before relying on it. Certain Content may be labelled as indicative only, in which case Emirates Shipping Line makes no warranties at all in relation to its quality, accuracy, completeness or timeliness.
2. Except as set out in the General Website Terms, Emirates Shipping Line shall have no liability whatsoever for breach of any implied warranty, term or condition that might otherwise apply including (without limitation) in relation to the operation, quality or fitness for purpose of the website or any Content, User Materials or Service, or the use of reasonable skill and care.
3. The User is responsible for the accuracy and completeness of any User Materials. The User shall ensure the User Materials do not infringe any Intellectual Property Right or other right of any third party and are not defamatory, unlawful, immoral or otherwise likely to breach or infringe any right or requirement or to give rise to any claim for loss or damage by any third party. The User shall indemnify and hold harmless Emirates Shipping Line and its affiliates, associates and agents against any claims, losses, actions, proceedings, damage or other liabilities whatsoever (including damages or compensation paid by Emirates Shipping Line to compromise or settle a claim), and all legal costs or other expenses, suffered by Emirates Shipping Line or its affiliates and associates as a result of any actual or potential breach by the User of its obligations under this clause 4.3.
Copyrights/Other Rights
1. Ownership of all copyrights, database rights, patents, trade or service marks, product names or design rights (whether registered or unregistered), trade secrets and confidential information and any similar rights existing in any territory now or in future (“Intellectual Property Rights”) and similar rights and interests in all domain names, trade marks, logos, branding appearing on the website and all Content, or otherwise relating to the structure of the website and the Services offered by Emirates Shipping Line via the website, vests in Emirates Shipping Line or its licensors.
2. The User may use this website and the Content and Services available via the website only for the purposes reasonably anticipated on this website or as otherwise might reasonably be expected in the course of his relationship with Emirates Shipping Line and in accordance with any procedures from time to time in force on the website. The User may not access any areas of the website to which access is indicated to be restricted unless the User has obtained appropriate authorisation and any relevant access device (such as a digital certificate) from Emirates Shipping Line. The User may not: (1) use or permit any other party to use all or any part of the website, Content or Services in connection with activities that breach any relevant laws, infringe any third party’s rights, or breach any applicable standards, content requirements or codes; (2) post to, upload to, temporarily store on (if such facility is provided) or transmit through, the website any information, materials or content that might be or might encourage conduct that might be unlawful, threatening, abusive, defamatory, obscene, vulgar, discriminatory, pornographic, profane or indecent; (3) use the website for the purpose of or as a means to send ‘flame’ or ‘spam’ emails.
3. The User shall procure the waiver of any moral rights in any information, data or other content or materials posted or uploaded by the User to the website (“User Materials”). The User hereby irrevocably authorises Emirates Shipping Line and its licensees to use any User Materials for all reasonable business purposes, including without limitation copying, amending, incorporating in other materials, publishing or otherwise providing to third parties (and permitting such third parties to use and sublicense the User Materials) anywhere in the world any such User Materials. The User agrees to take any steps (including completing any further document) that may be required in any jurisdiction to give effect to this clause.
4. Emirates Shipping Line does not warrant or represent that the User’s or any other party’s use of the Content or the Services available via the website will not infringe rights of third parties.
Hyperlinks
1. The website may contain certain links or references to websites operated by third parties. Emirates Shipping Line makes no warranties or representations whatsoever regarding any third party website which the User may access through this website or which the User may use or access to enable access to or use of this website and any of its Content or Services. Any such website is wholly separate and independent from this website and Emirates Shipping Line does not have any control over the content or operation of such website. Emirates Shipping Line does not endorse any third party website, and does not accept any responsibility for the existence, operation, content or use of such website.
2. A User may place hyperlinks to any unrestricted area of this website provided that the User complies with the following terms or any other terms posted on the website from time to time. The User: (1) may link to, but may not, unless with Emirates Shipping Line’s prior written agreement, replicate in any way any Content appearing on the website; (2) may not create a border environment or browser around or otherwise frame any Content or create any impression that the Content is supplied or owned by any party other than Emirates Shipping Line; (3) may not present misleading or false information about Emirates Shipping Line, its services or Content; (4) may not misrepresent Emirates Shipping Line’s relationship with the linking User (or any third party); (6) may not create any implication or inference that Emirates Shipping Line endorses the linking User or its services (or any third party); (6) may not use or reproduce Emirates Shipping Line’s logo, trade marks or name; (7) may not provide or display any content that could be construed as obscene, libellous, defamatory, distasteful, offensive, discriminatory, pornographic or inappropriate in any other way; (8) may not display or provide materials, content or anything else that might violate any laws of any jurisdiction or infringe any Intellectual Property Right; and (9) must clearly indicate that the Emirates Shipping Line website is operated by Emirates Shipping Line and is not controlled by or otherwise associated or connected with the linked website, and that Emirates Shipping Line’s terms and conditions apply in relation to any use of the Emirates Shipping Line website.
3. User must immediately on request remove any link placed on or to any area of this website. The User shall not permit any third party aggregator of information to access or retrieve information from this website on the User’s behalf. The User may not in any way run software programs, scripts, macros or similar materials against or in relation to any part of the website as these could endanger, compromise or hamper the stability and operation of the website or infringe rights in or relating to the website or any materials appearing on it.
Security
1. The User agrees to comply with any reasonable instructions Emirates Shipping Line may issue regarding the website’s security.
2. The User must ensure that he does not do anything during or after any access to or use of the website, Content or Services which might result in the security of the website, or the systems or security of Emirates Shipping Line or any other users of the website, or any Emirates Shipping Line customers or associated or affiliated companies, being compromised.
3. Both the User and Emirates Shipping Line shall each take all reasonable precautions to ensure that communications through the website and its own systems are not affected by computer viruses or other destructive or disruptive components, and to ensure no such components are transmitted to or via Emirates Shipping Line or the website.
Liability
1. Total liability of Emirates Shipping Line, its affiliates, associates and agents to the User and any person acting on the User’s behalf, howsoever arising out of or in connection with the General Website Terms and/or the website, Services or Content (including in relation to negligence) shall, in the aggregate, in respect of any claim, or series of connected claims arising out of the same cause in any calendar year, not exceed USD 600 (United States Dollars Five Hundred).
2. The User shall ensure that no claims for more than the aggregate limit of liability set out in clause 7.1 are brought against Emirates Shipping Line, its affiliates, associates or agents.
3. User is advised to obtain, if he considers appropriate, insurance cover at his cost, in particular for any loss exceeding the set out in clause 7.1 above.
4. Nothing in the General Website Terms shall exclude liability for death or personal injury resulting from negligence or for fraud on the part of Emirates Shipping Line.
5. Except as set out in the General Website Terms, Emirates Shipping Line, its affiliates, associates and agents shall have no liability whatsoever in respect of the use of the Content, Services or website, howsoever arising.
Miscellaneous
1. Use of this website or of the Content or Services may be subject to certain legal or regulatory requirements in particular jurisdictions. The User may only access or use the website, Content or Services to the extent such access or use is permitted in the jurisdiction in which he accesses or uses the website, Content or Services.
2. Emirates Shipping Line will not be liable for any loss (including without limitation loss of profit), damage, delay or failure in performing any of its duties relating to the General Website Terms caused in whole or in part by the action of any government or governmental agency, natural occurrence, law or regulation (or any change in the interpretation thereof), injunction, currency restriction, sanction, exchange control, industrial action (whether involving its staff or not), war, terrorist action, equipment failure, interruption to power supplies or anything whatsoever beyond its reasonable control.
3. The General Website Terms supersede all previous agreements, communications, representations and discussions between the parties relating to the website. No party will have a right of action against Emirates Shipping Line arising from any previous agreement, communication, representation and discussion in respect of the website (except in the case of fraudulent misrepresentation), and neither party has relied on any terms, warranties, representations or conditions other than those expressly stated in the General Website Terms. No modification or waiver of the General Website Terms shall be binding on Emirates Shipping Line unless it is in writing and agreed by an authorised representative of Emirates Shipping Line.
4. References in the General Website Terms to ‘in writing’ or ‘written’ include communication by email or other electronic form. References in the General Website Terms to the singular include the plural and vice versa.
5. Each of the provisions of the General Website Terms is severable from the others and if one or more of them becomes void, illegal or unenforceable, the remainder will not be affected in any way.
6. The rights of Emirates Shipping Line under the General Website Terms may be exercised as often as necessary and are cumulative and not exclusive of its rights under any applicable law. Any delay in the exercise or non-exercise of any such right is not a waiver of that right.
7. The User may not assign, part with or otherwise transfer any right or benefit under any provision of the General Website Terms without Emirates Shipping Line’s prior written consent.
8. Subject to clause 1, Emirates Shipping Line may at any time and without notice or liability change, interrupt, improve or remove Content or any Services av 幸运飞船ailable via the website, or the General Website Terms.
9. Emirates Shipping Line may assist or co-operate with authorities in any jurisdiction in relation to any direction or request to disclose personal or other information regarding any User or the use of the website, Content or Services.
10. Emirates Shipping Line’s affiliates, associates and agents (“Relevant Third Parties”) shall have the benefit of all provisions of the General Website Terms which are expressed to be for their benefit, as well as the law and jurisdiction clause. In entering into the General Website Terms, Emirates Shipping Line does so (to the extent of such provisions) not only on its own behalf but also as agent and trustee for such persons
11. To the extent that clause 8.10 is not effective to give such benefit to any Relevant Third Party, such Relevant Third Party may enforce such provisions in its own name pursuant to the Contracts (Rights of Third Parties) Act 1999. The General Website Terms may be varied or rescinded, by agreement or in accordance with their terms, without the consent of any Relevant Third Party.
12. The General Website Terms shall be subject to English law and any dispute, claim, matter of construction or interpretation arising out of or relating to the website, including the General Website Terms, shall be subject to the exclusive jurisdiction of the English courts.

В начале 80-х годов Furchgott и Zawadzki установили, что ацетилхолин сообщает вазодилатацию только при интактном эндотелии. С того времени уровень знаний о функциях и патофизиологии эндотелия поднимался по экспоненте.

Сегодня мы знаем, что эндотелий выполняет ключевую функцию в регуляции тонуса сосудов, роста сосудов, при процессах адгезии лейкоцитов и в балансе профибринолитической и протромбогенной активности. Решающую роль при этом играет образующаяся в эндотелии окись азота (NO). Окись азота выполняет важную функцию в регуляции коронарного кровотока, а именно, расширяет или сужает просвет сосудов в соответствии с потребностью. Увеличение тока крови, например, при физической нагрузке, благодаря срезывающим усилиям протекающей крови приводит к механическому раздражению эндотелия. Это механическое раздражение стимулирует синтез NO, который, выходя за просвет, обуславливает релаксацию мышц сосудов и таким образом действует сосудорасширяюще. Другие факторы, например, ацетилхолин, который также через специфические рецепторы воздействует на синтез NO, одновременно обладают способностью непосредственно через сокращения гладких мышечных клеток вызывать вазоконстрикцию (рис.1). Если функции эндотелия в норме, то перевешивает вазодилатирующие действие ацетилхолина. При повреждении эндотелия равновесие нарушается в сторону вазоконстрикции. Это неравновесие между вазодилатацией и вазоконстрикцией характеризует состояние, которое называют эндотелиальной дисфункцией. На практике это означает: внутрикоронарное введение ацетилхолина при здоровом эндотелии и его нормальной функции вызывает расширение коронарных артерий. А с развитием артериосклероза или при наличии коронарных факторов риска наблюдается парадоксальная вазоконстрикция.

Причины эндотелиальной дисфункции

Незащищенное положение эндотелия, который, как одноклеточный внутренний слой, покрывает изнутри стенки сосудов, делает его уязвимым по отношению к различным воздействиям и известным сердечно-сосудистым факторам риска. Так, например, при гиперхолестеринемии происходит аккумуляция холестерина липопротеидов низкой плотности на стенках сосудов. Холестерин липопротеидов низкой плотности окисляется, при этом высвобождаются кислородные радикалы, что опять-таки привлекает моноциты. Они могут проникать в сосудистую стенку и взаимодействуя с окисленными липопротеидами низкой плотности и усиливать высвобождение кислородных радикалов. Таким образом, эндотелий оказывается под воздействием окислительного стресса. Под окислительным стрессом понимают усиленное разложение NO кислородными радикалами, что приводит к ослаблению вазодилатации. Соответственно у пациентов с гиперхолестеринемией наблюдается парадоксальная вазоконстрикция после стимуляции ацетилхолином.

Артериальная гипертензия также изменяет морфологию и функции эндотелия. По сравнению с пациентами с нормальным давлением в этих случаях развивается усиленное взаимодействие тромбоцитов и моноцитов с клетками эндотелия, а повышенное давление крови благоприятствует кроме того окислительному стрессу на стенке сосуда, в результате уменьшается, зависящая от эндотелия, вазодилатация. С возрастом эндотелиальный синтез NO уменьшается и в равной степени развивается усиленная реактивность эндотелия в отношении сосудосужающих факторов. Существенно вредным фактором для функции эндотелия является курение. После потребления никотина происходит удвоение циркулирующих клеток эндотелия в периферической крови, а это является признаком усиленного клеточного цикла и десквамации ("слущивания") эндотелия. Уже в молодом возрасте у курящих людей обнаруживается усиленная уязвимость эндотелия и тенденция к усилению эндотелиальной дисфункции в соответствии с возрастом и количеством потребляемого никотина.

У страдающих сахарным диабетом часто обнаруживается крайне акселирированная форма артериосклеротических изменений. В качестве ее причины обсуждается дисфункция эндотелия, вызванная хронически повышенным уровнем сахара в крови. В экспериментальных исследованиях было показано, что повышенная концентрация глюкозы приводит к парадоксальной вазоконстрикции как реакции на введение ацетилхолина. Очевидно, причинную роль здесь играет не столько нарушение обмена NO, сколько усиленное образование действующих вазоконстрикторно простогландинов, которые противодействуют передаваемой NO вазодилатации. Наряду с классическими факторами риска атеросклеротических изменений сосудов, на развитие эндотелиальной дисфункции при сниженной активности синтеза NO, возможно, оказывает влияние и недостаток физической подвижности.

Терапевтические стратегии при эндотелиальной дисфункции

Целью терапии при эндотелиальной дисфункции является устранение парадоксальной вазоконстрикции и с помощью повышенной доступности NO в стенке сосудов создание защитной среды в отношении атеросклеротических изменений. Основными задачами для эффективной терапии является исключение факторов сердечно-сосудистого риска и улучшение доступности эндогенного NO благодаря стимуляции синтетазы NO или ингибирования распада NO (табл.1).

К немедикаментозным методам лечения эндотелиальной дисфункции относятся: диетотерапия, направленная на снижение уровня холестерина в сыворотке крови, систематическая физическая нагрузка и отказ от потребления сигарет и алкоголя. Считается, что улучшить положение при эндотелиальной дисфункции способно применение антиоксидантов, например, витаминов Е и С. Так, Levine GE et al. (1996) показали, что после перорального введения 2 г витамина С у пациентов с ИБС наблюдалось значительное кратковременное улучшение зависимой от эндотелия вазодилатации Arteria brachialis при реактивной гиперемии. Причем авторы обсуждали в качестве механизма действия захват радикалов кислорода витамином С и таким образом лучшую доступность NO. По мнению некоторых авторов, имеются также основания для применения блокаторов кальциевых каналов и заместительной терапии эстрагенами в отношении положительного влияния на эндотелиальную дисфункцию. Однако объяснить механизм действия в деталях пока не удалось. Для терапевтического воздействия на коронарный тонус уже давно применяются нитраты, способные независимо от функционального состояния эндотелия отдавать NO на стенки сосудов (рис.1). Но хотя нитраты благодаря расширению стенозированных сегментов сосудов и своему гемодинамическому воздействию, безусловно, эффективны в отношении снижения миокардиальной ишемии, они не приводят к длительному улучшению передаваемой эндотелием регуляции сосудов коронарного сосудистого ложа. Как установили Harrison DG и Bates JN (1999), ориентированная на потребность, ритмичность изменений тонуса сосудов, которая управляется с помощью эндогенного NO, не поддается стимуляции экзогенно введенным NO. Если посмотреть с точки зрения воздействия на причину эндотелиальной дисфункции, то улучшения состояния можно было бы добиться с помощью снижения повышенных показателей холестерина и соответствующего окислительного стресса в сосудистой стенке. И на самом деле уже показано, что после 6-месячной терапии ингибиторами редуктазы коэнзима А гонадотропного гормона человека удалось добиться улучшения сосудодвигательной реакции коронарных артерий (Anderson TJ et al. (1995), Egashira K. et al. (1994)). Gould KL et al. (1994) показали, что очень резкое снижение холестерина уже через 6 недель привело к функциональному улучшению миокардиальной перфузии под нагрузкой.

Роль ренинангиотензинной системы (РАС) в отношении эндотелиальной дисфункции главным образом базируется на вазоконстрикторной эффективности ангиотензина II. Одним из первых исследований, которое показало улучшение эндотелиальной дисфункции при применении ингибитора АПФ хинаприла, было исследование TREND (закончено в 1996 году). После 6 месяцев терапии хинаприлом в этом исследовании наблюдали значительное улучшение парадоксальной сообщаемой ацетилхолином вазоконстрикции эпикардиальных коронарных сосудов по сравнению с пациентами из группы плацебо. Напрашивается засчитать этот результат в счет сниженного образования ангиотензина II. В качестве дополнительного эффекта существенную роль в улучшении сообщаемых эндотелией вазодилатаций при терапии ингибиторами АПФ может играть уменьшенное разложение сосудорасширяюще действующего брадикинина с помощью ингибирования ангиотензинпревращающего фермента. В настоящее время закончено еще одно исследование (Quo Vadis (1998)), которое показало, что у пациентов с ИБС после коронарного шунтирования, которых лечили ингибитором АПФ хинаприлом, гораздо реже развивались ишемические осложнения, чем у пациентов, не получавших такого лечения. Насколько улучшение положения с эндотелиальной дисфункцией с помощью ингибиторов редуктазы кофермента А гонадотропного гормона человека и ингибиторов АПФ является эпифеноменом или при применении этих двух классов субстанций положительные эффекты играют причинную роль в отношении увеличения продолжительности жизни у пациентов с ишемической болезнью сердца (исследования 4S, SOLVD, SAVE, CONSENSUS II). В настоящее время эти вопросы остаются открытыми.

Практическое значение эндотелиальной дисфункции заключается в понимании нарушения равновесия между сосудопротективными факторами и факторами повреждения сосудов. Диагностику повреждений эндотелия на основе парадоксальной вазоконстрикции, например, при введении ацетилхолина, можно проводить еще до проявления макроскопически видных повреждений сосуда. Благодаря этому имеется возможность, особенно у пациентов группы риска, например, с семейной гиперхолестеринемией или артериальной гипертонией, с помощью минимизации факторов риска и специфического фармакологического воздействия (ингибиторы редуктазы кофермента А ганадотропного гормона человека, ингибитора АПФ, антиоксиданты, ингибиторы синтеза холестерина и т.п.) победить эндотелиальную дисфункцию или, по крайней мере, уменьшить ее и может быть даже улучшить прогноз у таких пациентов.

Catad_tema Артериальная гипертензия - статьи

Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Конец XX века ознаменовался не только интенсивным развитием фундаментальных понятий патогенеза артериальной гипертонии (АГ), но и критическим пересмотром многих представлений о причинах, механизмах развития и лечении этого заболевания.

В настоящее время АГ рассматривается как сложнейший комплекс нейро-гуморальных, гемодинамических и метаболических факторов, взаимоотношение которых трансформируется во времени, что определяет не только возможность перехода одного варианта течения АГ в другой у одного и того же больного, но и заведомую упрощенность представлений о монотерапевтическом подходе, и даже о применении как минимум двух лекарственных препаратов с конкретным механизмом действия.

Так называемая "мозаичная" теория Пейджа, будучи отражением сложившегося традиционного концептуального подхода к изучению АГ, ставившего в основу АГ частные нарушения механизмов регуляции АД, может быть отчасти аргументацией против применения одного гипотензивного средства для лечения АГ. При этом, редко принимается во внимание такой немаловажный факт, что в своей стабильной фазе АГ протекает при нормальной или даже сниженной активности большинства систем, регулирующих АД .

В настоящее время серьезное внимание во взглядах на АГ стало уделяться метаболическим факторам, число которых, однако, увеличивается по мере накопления знаний и возможностей лабораторной диагностики (глюкоза, липопротеиды, С-реактивный белок, тканевой активатор плазминогена, инсулин, гомоцистеин и другие).

Возможности суточного мониторирования АД, пик внедрения которого в клиническую практику пришелся на 80-е годы, показали существенный патологический вклад нарушенной суточной вариабельности АД и особенностей суточных ритмов АД, в частности, выраженного предутреннего подъема, высоких суточных градиентов АД и отсутствия ночного снижения АД, что во многом связывалось с колебаниями сосудистого тонуса.

Тем не менее, к началу наступившего века отчетливо выкристаллизовалось направление, которое во многом включило в себя накопленный опыт фундаментальных разработок с одной стороны, и сосредоточило внимание клиницистов на новом объекте - эндотелии - как органе-мишени АГ, первым подвергающимся контакту с биологически активными веществами и наиболее рано повреждающимся при АГ.

С другой же стороны, эндотелий реализует многие звенья патогенеза АГ, непосредственно участвуя в повышении АД.

Роль эндотелия в сердечно-сосудистой патологии

В привычном человеческому сознанию виде эндотелий представляет собой орган весом 1,5-1,8 кг (сопоставимо с весом, например, печени) или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км, или занимающий площадь футбольного поля, либо шести теннисных кортов. Без этих пространственных аналогий было бы трудно представить, что тонкая полупроницаемая мембрана, отделяющая кровоток от глубинных cтруктур сосуда, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь таким образом гигантским паракринным органом, распределенным по всей территории человеческого организма.

Барьерная роль эндотелия сосудов как активного органа определяет его главную роль в организме человека: поддержание гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов - а) тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция); б) анатомического строения сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации); в) гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); г) местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) .

Необходимо заметить, что каждая из четырех функций эндотелия, определяющая тромбогенность сосудистой стенки, воспалительные изменения, вазореактивность и стабильность атеросклеротической бляшки, напрямую или косвенно связана с развитием, прогрессированием атеросклероза, АГ и ее осложнений . Действительно недавние исследования показали, что надрывы бляшек, приводящих к инфаркту миокарда, отнюдь не всегда происходят в зоне максимального стенозирования коронарной артерии, напротив, зачастую случаются в местах небольших сужений - менее 50% по данным ангиографии .

Таким образом, изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) привело к пониманию, что эндотелий регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции. Именно поэтому объединяющей стала концепция об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или реализующих ССЗ.

Понимание многоплановой роли эндотелия уже на качественно новом уровне вновь приводит к достаточно известной, но хорошо забытой формуле "здоровье человека определяется здоровьем его сосудов".

Фактически, к концу XX века, а именно в 1998 году, после получения Нобелевской Премии в области, медицины Ф. Мурадом, Робертом Фуршготом и Луисом Игнарро, была сформирована теоретическая основа для нового направления фундаментальных и клинических исследований в области АГ и других ССЗ - разработке участия эндотелия в патогенезе АГ и других ССЗ, а также способов эффективной коррекции его дисфункции.

Считается, что медикаментозное или немедикаментозное воздействие на ранних стадиях (предболезнь или ранние стадии болезни) способно отсрочить ее наступление или предотвратить прогрессирование и осложнения. Ведущая концепция превентивной кардиологии основана на оценке и коррекции так называемых факторов сердечно-сосудистого риска. Объединяющим началом для всех таких факторов является то, что рано или поздно, прямо или косвенно, все они вызывают повреждение сосудистой стенки, и прежде всего, в ее эндотелиальном слое.

Поэтому можно полагать, что одновременно они же являются факторами риска дисфункции эндотелия (ДЭ) как наиболее ранней фазы повреждения сосудистой стенки, атеросклероза и АГ, в частности.

ДЭ - это, прежде всего, дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов с одной стороны (NO, простациклин, тканевой активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора) и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена) . При этом, механизм их окончательной реализации неясен.

Очевидно одно - рано или поздно, факторы сердечно-сосудистого риска нарушают тонкий баланс между важнейшими функциями эндотелия, что в конечном итоге, реализуется в прогрессировании атеросклероза и сердечно-сосудистых инцидентах. Поэтому основой одного из нового клинического направлений стал тезис о необходимости коррекции дисфункции эндотелия (т.е. нормализации функции эндотелия) как показателе адекватности антигипертензивной терапии. Эволюция задач гипотензивной терапии конкретизировалась не только до необходимости нормализации уровня АД, но и нормализации функции эндотелия. Фактически это означает, что снижение АД без коррекции дисфункции эндотелия (ДЭ) не может считаться успешно решенной клинической задачей.

Данный вывод является принципиальным, еще и потому, что главные факторы риска атеросклероза, такие как, гиперхолестеринемия , АГ , сахарный диабет , курение , гипергомоцистеинемия сопровождаются нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации - как в коронарном, так и в периферическом кровотоке. И хотя вклад каждого из этих факторов в развитие атеросклероза до конца не определен, это пока не меняет сложившихся представлений.

Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота - NO. Открытие ключевой роли NO в сердечно-сосудистом гомеостазе было удостоено Нобелевской премии в 1998 году. Сегодня - это самая изучаемая молекула, вовлеченная в патогенез АГ и ССЗ в целом. Достаточно сказать, что нарушенное взаимоотношение ангиотензина-II и NO вполне способно определять развитие АГ .

Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка NO с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов . В то же время, NO обладает ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов , и предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование атеросклероза.

NO обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов . Таким образом, NO является универсальным ключевым ангиопротективным фактором.

При хронических ССЗ, как правило, наблюдается снижение синтеза NO. Причин тому достаточно много. Если суммировать все, то очевидно - снижение синтеза NO обычно связано с нарушением экспрессии или транскрипции eNOS , в том числе метаболического происхождения, снижением доступности запасов L-аргинина для эндотелиальной NOS , ускоренным метаболизмом NO (при повышенном образовании свободных радикалов ) или их комбинацией.

При всей многогранности эффектов NO Dzau et Gibbons удалось схематически сформулировать основные клинические последствия хронического дефицита NO в эндотелии сосудов , показав тем самым, на модели ишемичeской болезни сердца реальные следствия ДЭ и обратив внимание на исключительную важность ее коррекции на возможно ранних этапах.

Из схемы 1. следует важный вывод: NO играет ключевую ангиопротективную роль еще на ранних стадиях атеросклероза.

Схема 1. МЕХАНИЗМЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Так, доказано, что NO уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию , тормозит трансэндотелиальную миграцию моноцитов , поддерживает нормальную проницаемость эндотелия для липопротеидов и моноцитов , ингибирует окисление ЛПНП в субэндотелии . NO способен тормозить пролиферацию и миграцию гладко-мышечных клеток сосуда , а также синтез ими коллагена . Назначение ингибиторов NOS после сосудистой баллонной ангиопластики или в условиях гиперхолестеринемии приводило к гиперплазии интимы , и напротив, применение L-apгинина или доноров NO уменьшало выраженность индуцированной гиперплазии .

NO обладает антитромботическими свойствами, ингибируя адгeзию тромбоцитов , их активацию и агрегацию , активируя тканевой активатор плазминогена . Появляются убедительные основания полагать, что NO - важный фактор, модулирующий тромботический ответ на надрыв бляшки .

И безусловно, NO является мощным вазодилататором, модулирующим тонус сосудов, приводя к вазорелаксации опосредованно через повышение уровня цГМФ , поддерживая базальный тонус сосудов и осуществляя вазодилатацию в ответ на различные стимулы - напряжение сдвига крови , ацетилхолин , серотонин .

Нарушенная NO - зависимая вазодилатация и парадоксальная вазоконстрикция эпикардиальных сосудов приобретает особое клиническое значение для развития ишемии миокарда в условиях умственного и физического стресса, или холодовой нагрузки . А учитывая, что перфузия миокарда регулируется резистивными коронарными артериями , тонус которых зависит от вазодилататорной способности коронарного эндотелия , даже при отсутствии атеросклеротическнх бляшек, дефицит NO в коронарном эндотелии способен привести к миокардиальной ишемии .

Оценка функции эндотелия

Снижение синтеза NO является главным в развитии ДЭ. Поэтому, казалось бы, нет ничего более простого, чем измерение NO в качестве маркера функции эндотелия. Однако, нестабильность и короткий период жизни молекулы резко ограничивают применение этого подхода. Изучение же стабильных метаболитов NO в плазме или моче (нитратов и нитритов) не может рутинно применяться в клинике в связи с чрезвычайно высокими требованиями к подготовке больного к исследованию.

Кроме того, изучение одних метаболитов оксида азота вряд ли позволит получить ценную информацию о состоянии нитрат-продуцирующих систем. Поэтому, при невозможности одновременного изучения активности NO-синтетаз, наряду с тщательно контролируемым процессом подготовки пациента, наиболее реальным способом оценки состояния эндотелия in vivo является исследование эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии с помощью инфузии ацетилхолина или серотонина, либо с использованием венозно-окклюзионной плетизмографии, а также с помощью новейших методик - пробы с реактивной гиперемией и применением ультразвука высокого разрешения.

Кроме указанных методик, в качестве потенциальных маркеров ДЭ рассматривается несколько субстанций, продукция которых может отражать функцию эндотелия: тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин, фактор Виллебрандта .

Терапевтические стратегии

Оценка ДЭ как нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации вследствие снижения синтеза NO, в свою очередь, требует пересмотра терапевтических стратегий воздействия на эндотелий с целью профилактики или уменьшения повреждений сосудистой стенки.

Уже показано, что улучшение функции эндотелия предшествует регрессу структурных атеросклеротических изменений . Влияние на вредные привычки - отказ от курения - приводит к улучшению функции эндотелия . Жирная еда способствует ухудшению функции эндотелия у практически здоровых лиц . Прием антиоксидантов (витамин Е, С) способствует коррекции функции эндотелия и тормозит утолщение интимы сонной артерии . Физические нагрузки улучшают состояние эндотелия даже при сердечной недостаточности .

Улучшение контроля гликемии у больных с сахарным диабетом само по себе уже является фактором коррекции ДЭ , а нормализация липидного профиля у пациентов с гиперхолестеринемией приводила к нормализации функции эндотелия , что значительно уменьшало частоту острых сердечно-сосудистых инцидентов .

При этом, такое "специфическое" воздействие, направленное на улучшение синтеза NO, у больных с ИБС или гиперхолестеринемией, как например, заместительная терапия L-аргинином - субстрата NOS - синтетазы, - также приводит к коррекции ДЭ . Аналогичные данные получены и при применении важнейшего кофактора NO-синтетазы - тетрагидробиоптерина - у больных с гиперхолестеринемией .

С целью снижения деградации NO применение витамина С в качестве антиоксиданта также улучшало функцию эндотелия у больных с гиперхолестеринемией , сахарным диабетом , курением , артериальной гипертонией , ИБС . Эти данные свидетельствуют о реальной возможности воздействовать на систему синтеза NO вне зависимости от причин, вызвавших его дефицит.

В настоящее время практически все группы лекарственных препаратов подвергаются проверке на предмет их активности в отношении системы синтеза NO. Косвенное влияние на ДЭ при ИБС , уже показано для ингибиторов АПФ, улучшающих функцию эндотелия опосредованно через косвенное увеличение синтеза и снижения деградации NO .

Позитивные результаты воздействия на эндотелий были получены также при клинических испытаниях антагонистов кальция , однако, механизм этого воздействия неясен.

Новым направлением развития фармацевтики, по-видимому, следует считать создание особого класса эффективных лекарственных препаратов, напрямую регулирующих синтез эндотелиальиого NO и тем самым, напрямую улучшающих функцию эндотелия.

В заключение, хотелось бы внопь подчеркнуть, что нарушения сосудистого тонуса и сердечно-сосудистое ремоделирование приводят к поражению органов - мишеней и осложнениям АГ. Становится очевидным, что биологически активные субстанции, регулирующие сосудистый тонус, одновременно модулируют и ряд важнейших клеточных процессов, таких как пролиферация и рост гладкой мускулатуры сосудов, рост мезангинальных структур, состояние экстрацеллюлярного матрикса , определяя тем самым скорость прогрессирования АГ и ее осложнений. Дисфункция эндотелия, как наиболее ранняя фаза повреждения сосуда, связана прежде всегo, с дефицитом синтеза NO - важнейшего фактора-регулятора сосудистого тонуса, но еще более важного фактора, от которого зависят структурные изменения сосудистой стенки .

Поэтому коррекция ДЭ при АГ и атеросклерозе должна быть рутинной и обязательной частью терапевтических и профилактических программ, а также жестким критерием оценки их эффективности.

Литература

1. Ю.В. Постнов. К истокам первичной гипертензии: подход с позиций биоэнергетики. Кардиология, 1998, N 12, С. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. The obligatoryrole of endotnelial cells in the relazation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatory functions of the vascular endotnelium. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Stimulation of endothelin mRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novel autocrine function. Cell Regulation. 1990; 1: 649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin. Cardiol, 1997; 10 (suppl 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. Circulation, 1997; 96: 442-447.
7. Cooke J.P, Tsao P.S. Is NO an endogenous antiathero-genic molecule? Arterioscler. Thromb. 1994; 14: 653-655.
8. Davies M.J., Thomas А.С. Plaque fissuring - the cause of acute myocardial infarction, sudden ischemic death, and creshendo angina. Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of vascular biology. Circulation, 1994: 90: 2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Coronary plaque disruption. Circulation, 1995; 92: 657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Angiographic progression of coronary artery disease ana the development of myocardial infarction. J. Amer. Coll. Cardiol. 1988; 92: 657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Pre-existing coronary stenosis in patients with first myocardial infarction are not necessary severe. Europ. Heart J. 1988, 9: 1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M., Applegate RG et al. Can coronary angiography predict the site of subsequent myocardial infarction in patients with mils-to-moderatecoronary disease? Circulation 1988: 78: 1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Relation of the site of acute myocardial infarction to the most severe coronary arterial stenosis at prior angiography. Amer. J. Cardiol. 1992; 69: 729-732.
15. Furchgott RF, Vanhoutte PM. Endothelium-derived relaxing and contracting factors. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Vane JR. Anggard ЕЕ, Batting RM. Regulatory functions of the vascular endothelium. New Engl. J. Med. 1990; 323: 27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vascular endothelium: vasoactive mediators. Prog. Cardiovase. Dis., 1996; 39: 229-238.
18. Stroes ES, Koomans НА, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and on lipid-lowering medication. Lancet, 1995; 346: 467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts, GF, Cockroft JR, Ritter JM. Impaired endothelium - dependent vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolaemia. Lancet, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. The role ot nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. New Engl. J. Med. 1990; 323: 22-27.
22. Treasure CB, Manoukian SV, Klem JL. et al. Epicardial coronary artery response to acetylclioline are impared in hypertensive patients. Circ. Research 1992; 71: 776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation, 1993; 88: 2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el al. Vitamin С improves enoothelium-dependent vasodilatiiin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Investig. 1996: 97: 22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Long-term cigarette smoking impairs endotheliu in-dependent coronary arterial vasodilator function. Circulation, 1995: 92: 1094-1100.
26. Heitzer Т., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Cigarette smoking potentiates endothelial dislunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholes-terolemia. Role of oxidized LDL. Circulation. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A., Ornland T, Gerhard M. et al. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired enaothcliurn - dependent vasodilation function in humans. Circulation, 1997: 95: 1119-1121.
28. Vallence P., Coller J., Moncada S. Infects of endothelium-derived nitric oxide on peripheial arteriolar tone in man. Lancet. 1989; 2: 997-999.
29. Mayer В., Werner ER. In search of a function for tetrahydrobioptcrin in the biosynthesis of nitric oxide. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer К, Just H. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson ТЕ, Harnson DG. Hypercholesterolemia increases eiidothelial superoxide anion production. J. Clin. Invest. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Physiologic consequences of increased vascular oxidant stresses in hypercholesterolemia and atherosclerosis: Implications for impaired vasomotion. Amer. J. Cardiol. 1995, 75: 75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Endothelium and growth factors in vascular remodelling of hypertension. Hypertension, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons GH., Dzau VJ. The emerging concept of vascular remodelling. New Engl. J. Med., 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Endothelium derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmaciilogical and chemical properties identical to those of nitric oxide radical. Circul. Research. 1987; 61: 866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholin in athero-sclerotic coronary arteries. New Engl. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard ТЕ et al. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice. J. Clin. Invest. 1997: 99: 2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor tone. Basic Research. Cardiol. 1993; 88(SI): 15-24.
40. Vaughan DE. Endothelial function, fibrinolysis, and angiotensyn-converting enzym inhibition. Clin. Cardiology. 1997; 20 (SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II regulates the expresiion of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells. J. Clin. Invest. 1995; 95: 995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR et al. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. Circulation. 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1994; 74: 1141-1148.
44. Griendling KK, Alexander RW. Oxidative stress and cardiovascular discase. Circulation. 1997; 96: 3264-3265.
45. Hamson DG. Endothelial function and oxidant stress. Clin. Cardiol. 1997; 20 (SII): II-11-II-17.
46. Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1991; 88: 4651-4655.
47. Lefer AM. Nitric oxide: Nature"s naturally occuring leukocyte inhibitor. Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler В, Schray Utz B, Basse R. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoat-tractant protein I in cultured human endothelial cells. Circ. Res. 1995; 76: 980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1. Circulation. 1997; 97: 934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Inhibition of low-density lipoprotein oxidation by nitric oxide: potential role in atherogenesis. FEBS Lett, 1993; 334: 170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Nitric oxide modulates microvascular permeability. Amer. J. Physiol. 1992; 262: H611-H615.
52. Austin MA. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Artcrioscler. Thromb. 1991; 11: 2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JС et al. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1996: 78: 225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cGMP. Amer. J. Physiol. 1994; 267: C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collgen synthesis in cultured vascular smooth cells. Circul. Res. 1995; 76: 305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-arginine inhibits balloon catheter-induced intimal hyperplasia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Chronic inhibition of nitric oxide production accelerates neointima formation and impairs endothelial function in hypercholesterolemic rabbits. Arterioscler Thromb. 1994; 14: 753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginine improves endothelium-dependent vasorelaxation and reduces intimal hyperplasia after balloon angioplasty. Arterioscler. Thromb. 1994: 14: 938-943.
59. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions. Circulation, 1992; 85: 2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Endothelium-dependent inhibition of platelet aggregation. Brit. J. Pharmacol. 1986; 88: 411-415.
61. Stamler JS. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions oi nitric oxide. Cell, 1994; 74: 931-938.
62. Shah PK. New insights inio the pathogenesis and prevention of acute coronary symptoms. Amer. J. Cardiol. 1997: 79: 17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMO-depcndent protein phosphorviation Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilation of human peripheral conduit arteries in vivo. Circulation, 1995: 91: 1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atlierosclerotic coronary arteries. New Engl. J. Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning ТА, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. No functional involvement of 5-hydroxytryptainine la receptors in nitric oxide dependent dilation caused by serotonin in the human forearm vascular bed. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994; 24: 454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Role of impaired endotheliuin-dependent vasodilatioii in iscnemic manifestations ot coronary artery disease. Circulation, 1993, 87 (S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Evidence of impaired endothclium-dependent coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary angiograins. New Engl. J. Mod. 1993; 328: 1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Microvascular distribution of coronary vascular resistance in beating left ventricle. Amer. J. Physiol. 1986; 251: 11779-11788.
70. Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation of coronary resistance vessels is associated with exercise-induced myocardial ischemia. Circulation. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does it exist? Brit. J. Haematol. 1995; 90: 244-248.
72. Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Functional improvement precedes structural regression of atherosclerosis. Circulation, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT et al. Early endothelial dysfunction predicts the development ottransplant coronary artery disease at I year posttransplant. Circulation 1996; 93: 457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Cigarette smoking is associated witn dose-related and potentially reversible iinpairement of endothelium-dependent dilation in healthy young adults. Circulation, 1993; 88: 2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Effect of single high-fat meal on endothelial hinction in healthy subject. Amer. J. Cardiol. 1997; 79: 350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Effect of supplementary antioxidant vitamin intake on carotid arterial wall intima-media thickness in a controlled clinical trial of cholesterol lowering. Circulation, 1996: 94: 2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Ascorbic acid reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery discase. Circulation 1996; 93: 1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Physical training improves endothelial function in patients with chronic heart failure. Circulation, 1996; 93: 210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Early atherosclerosis is retarded by improved long-term blood-glucose control in patients with IDDM. Diabetes, 1996; 45: 1253-1258.
80. Scandinavian Simvastatin Sunnval Study Investigators. Randomiseci trial cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Sinivastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Correction of endothelial disfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L-arginine improves endothelium-dependent vasodilation in hypercholcsterolcrnic humans. J. Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Restoration of endothclium-dependent vasodilation after reperliision injury by tetrahydrobiopterin. Circulation, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA et al. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in forearm vessels of humans with hypercholes-terolemia. Circulation, 1997: 95: 2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Invest. 1996: 97: 22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Antioxidant vitamin С improves endothelial dysfunction in chronic smokers. Circulation, 1996: 94: 6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitamin С improves endothelial ctysfubction of epicardial coronary arteries in hypertensive patients. Circulation, 1997: 96: 1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dystunction in patients with coronary artery disease, the TREND study. Circulation, 1996: 94: 258-265.
89. Rajagopalan S, Harrison DG. Reversing endothelial dysfunction with ACE-inhibitors. A new TREND? Circulation, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Antiatherosclerotic effects of nicardipine and nifedipine in cholesterol-fed rabbits. Arteriosclerosis 1985: 5: 250-255.
91. Berk ВС, Alexander RW. Biology of the vascular wall in hypertension. In: Renner RM, ed. The Kidney. Philadelphia: WB Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotensin II stimulates extracellular matrix protein syntliesis through induction ot transforming growth factor В in rat glomerular mesangial cells. J. Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Is arterial pressure the sole factor responsible for hypertensive cardiac hypertropliy ? Amer. J. Cardiol. 1979: 44: 959-963.
94. Frohlich ED. Overview of hemoilynamic factors associated with left ventricular hypertrophy. J. Mol. Cell. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Nebivolol vasodilated human forearm vasculature, evidence for an L-arginine/NO-dependent mccahanism. J. Pharmacol. Exper. Ther. 1995, Sep; 274(3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Beta-blockers of the third generation inhibit endothelium-I liberation mRNA production and proliferation of human coronary smooth muscle and endothelial cells. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, Nov: 36 (5 Suppl.): S401-403.