Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas, jo funkcijos organizme ir naudojimas medicinoje. Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai ir antagonistai GnrH agonistai
Endogeninis gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas (GnRH) išskiriamas pulsuojančiu (circhoraliniu) ritmu, kurio dažnis yra 60–90 impulsų per valandą. GnRH agonistai, vartojami ilgą laiką, nuolat blokuoja hipofizės gonadotrofų receptorius (išskiria gonadotropinius hormonus), sukeldami iš pradžių trumpalaikę stimuliaciją (agonistinį poveikį); kuris vėliau (7–14 dienų nuo agonisto vartojimo momento) pakeičiamas receptorių išnykimu nuo gonadotrofų paviršiaus, o tai lemia ilgalaikę FSH ir LH ir atitinkamai lytinių steroidų (estradiolio) sintezės blokadą. koncentracija sumažėja iki pomenopauzinio lygio). Mažą estrogenų prisotinimą lydi endometriumo proliferacinių procesų slopinimas, jo atrofijos susidarymas ir menstruacijų nutraukimas. Šis reiškinys vadinamas „medicinine kastracija“. Šalutinį GnRH agonistų poveikį sukelia hipoestrogeninės būklės išsivystymas (karščio bangos, hiperhidrozė, galvos skausmas, makšties sausumas, nuotaikos svyravimai, depresija, kaulų demineralizacija, sumažėjęs lytinis potraukis). GnRH agonistai dėl savo polipeptidinės struktūros sunaikinami virškinamajame trakte, todėl per burną nevartojami. GnRH agonistai gydomi daugeliui ginekologinių ligų: endometriozės, endometriumo hiperplazijos, gimdos miomų. Tai panaudoja GnRH agonistų gebėjimą sukelti „medicininę kastraciją“ arba pseudomenopauzę, kai jie vartojami nuolat. Gydymas trunka 3–6 mėnesius, kai pasireiškia amenorėja. Menstruacijos atsinaujina praėjus 4–10 savaičių po vaistų vartojimo nutraukimo.
Kontraindikacijos vartoti GnRH agonistus yra šios:
· padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai;
· nėštumas ir žindymo laikotarpis.
Endometriumo hiperplastiniams procesams gydyti naudojami: GnRH agonistai (GnRH agonistai)). Zoladex - goserelino acetatas - 3,6 mg (depas); dekapeptilas; Diferelinas - triptorelinas - 3,75 mg (depas). Vaistas skiriamas į raumenis arba po oda, 1 injekcija kas 28 dienas. Pirmoji injekcija atliekama tarp 1-osios ir 5-osios ciklo dienos (dažniausiai 2-ą dieną). Nepaisant endometriumo hiperplastinių procesų hormonų terapijos sėkmės, chirurgija vis dar išlieka pagrindiniu metodu gydant netipinius gimdos gleivinės pokyčius.
Dažnai endometriumo hiperplazinių procesų susidarymo priežastis po menopauzės yra hiperplastiniai procesai kiaušidėse ir (arba) hormoniškai aktyvūs navikai. Todėl tokiems pacientėms nuodugniai ištiriamos kiaušidės, įskaitant (jei reikia) laparoskopiją. Patologinės kiaušidžių transformacijos nustatymas yra chirurginės intervencijos (gimdos ir jos priedų pašalinimo) indikacija. Norint įvertinti gydymo efektyvumą, po 3 mėnesių rekomenduojama atlikti dubens organų ultragarsinį tyrimą. Pasibaigus gydymui (po 6 mėnesių) atliekamas kontrolinis atskiras diagnostinis kiuretažas su histeroskopija.
Klinikinis stebėjimas su dinamine ultragarso kontrole trunka 12–24 mėnesius. Indikacija pašalinti iš ambulatorijos yra stabilios menopauzės pasiekimas arba mėnesinių ciklo normalizavimas. Savalaikė endometriumo hiperplastinių procesų diagnostika ir gydymas, adekvatus kompleksinis gydymas padeda išvengti ligos atkryčių ir užkirsti kelią endometriumo vėžio išsivystymui (1 lentelė).
Kiaušidžių funkcija ir reprodukcinė funkcija kontroliuojama pagumburio-hipofizės ašimi. Specialiose smegenų srityse neuronų ląstelės sintetina hormonus, kurie stimuliuoja arba slopina kitų organų veiklą.
Kaip veikia gonadotropinas?
Konkrečių pagumburio neuronų grupėse sintetinamas gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas (GnRH) – tai didelis baltymų junginys, skatinantis atitinkamų hormonų sintezę. Šiai atpalaiduojančių veiksnių grupei taip pat priklauso šios biologinės medžiagos:
- kotrikotropiną atpalaiduojantis hormonas;
- somatoliberinas;
- Skydliaukės hormonas.
Jie veikia priekinės hipofizės ląsteles, kuriose gaminasi to paties pavadinimo tropiniai hormonai (AKTH, somatotropiniai, skydliaukę stimuliuojantys).
Veikiant GnRH, gaminami folikulus stimuliuojantys ir liuteinizuojantys hormonai. Hormonas išleidžiamas į kraujo pulsą kartą per valandą. Tai užtikrina jautrumą hipofizės receptorių poveikiui ir normalią lytinių organų veiklą.
Padidėjęs arba nuolatinis atpalaiduojančio hormono tiekimas praranda receptorių jautrumą jam ir dėl to atsiranda menstruacijų sutrikimai. Retas vartojimas sukelia amenorėją ir ovuliacijos trūkumą.
Gonadotropino sekrecija priklauso nuo kitų biologiškai aktyvių medžiagų – norepinefrino, serotonino, acetilcholino, gama-aminosviesto rūgšties, dopamino – įtakos.
Štai kodėl stresas, emocinė depresija ir lėtinis miego trūkumas neigiamai veikia reprodukcinės sistemos būklę. Tuo pačiu sveika kasdienybė, teigiamos emocijos ir subalansuota dvasios būsena palaiko reprodukcinę sistemą.
GnRH naudojimas medicinoje
Anksčiau natūralus GnRH buvo naudojamas medicinos praktikoje. Tyrimai, skirti padidinti vaisto pusinės eliminacijos laiką, paskatino sukurti gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogus. Jie yra įvairių formų ir yra skirti vartoti į raumenis, po oda, kaip nosies purškalas ir kapsulių pavidalu, kad būtų sukurtas intraderminis depas.
Populiarūs vaistai - gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogai yra šie:
- Buserelinas;
- Zoladex.
Gonadotropiną atpalaiduojančių hormonų vaistų taikymo sritis yra labai plati ir priklauso nuo jų tipo ir vartojimo būdo.
Diferelin skiriamas gydyti:
- skirtingi laipsniai;
- endometriumo hiperplastiniai procesai;
- adresu ;
- vėžys (krūties vėžys);
- dirbtinio apvaisinimo programose.
Vyrams jo vartojimas apsiriboja hormonams jautriu prostatos vėžiu. Vaistas vartojamas vaikams priešlaikiniam brendimui gydyti. Vaistas švirkščiamas po oda įvairiomis dozėmis.
Buserelin nosies purškalas ir injekcinis tirpalas į raumenis yra veiksmingi gydant:
- fibromos;
- krūties vėžys
Jis skiriamas prieš ir po endometriozės operacijos, siekiant sumažinti patologinius pažeidimus. Taip pat naudojamas IVF metu.
Zoladex kapsulės vartojamos vyrams ir moterims. Implantacija po oda priekinės pilvo sienelės užtikrina nuolatinį hormono tiekimą. Veiksmas pasireiškia testosterono sumažėjimu vyrams ir estrogenų kiekiu moterims, užtikrinant laikiną grįžtamąją cheminę kastraciją.
- Prostatos auglys regresuoja.
- Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas estrogenams jautriam krūties vėžiui sumažina naviko dydį po 3 savaičių.
- Jo receptas endometriozei ir gimdos miomoms gydyti yra pagrįstas.
Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai
Atskirai nustatomi vaistai, kurie pagal savo veikimo mechanizmą yra gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai. Tai reiškia, kad jų poveikis hipofizei sukelia tokį patį poveikį kaip ir jos hormonas. Skrandžio sulčių įtakoje veiklioji medžiaga suyra, todėl visi vaistai suleidžiami į raumenis, po oda arba į nosį.
Šios grupės atstovai:
- Lucrine Depas;
- Sinarelis;
- Gonapeptilas.
Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai vartojami prieš ir po chirurginio endometriozės gydymo, miomų gydymo, prieš histerektomiją (gimdos pašalinimą), nevaisingumo gydymui.
Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai
Vaistai Orgalutran, Firmagon, Cetrotide yra gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai. Jų veiksmais siekiama slopinti liuteinizuojančių ir folikulus stimuliuojančių hormonų gamybą. Šis efektas naudojamas IVF programose.
Šiuolaikiniai dirbtinio apvaisinimo metodai apima ovuliacijos stimuliavimą, kai medikamentais subręsta keli kiaušinėliai vienu metu, o tai vadinama superovuliacija. Tam pagal tam tikrą schemą skiriami GnRH agonistai.
Šį procesą lydi estradiolio padidėjimas, dėl kurio gali atsirasti priešlaikinis didžiausias liuteinizuojančio hormono išsiskyrimas. Ovuliacija įvyksta per anksti, dalis kiaušialąsčių netenkama, todėl jų negalima panaudoti tręšimui.
Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai jungiasi prie GnRH receptorių. Veiksmas pasireiškia praėjus kelioms valandoms po vartojimo. Trukmė turėtų būti tokia, kad folikulai galėtų patekti į galutinę augimo fazę ir neįvyktų ankstyva ovuliacija. Jau po 13 valandų po jo įvedimo hipofizė vėl yra atvira GnRH agonistų stimuliacijai, dėl kurios atsiranda superovuliacija ir susidaro daug kiaušinėlių.
Naudojant šį paruošimo režimą tręšimui, sumažėja vystymosi rizika, kuri dažnai išsivysto ilgai vartojant GnRH agonistus. Šiai būklei būdingas kiaušidžių dydžio padidėjimas, ascito išsivystymas, išsiliejimas į pleuros ertmę, kraujo sutirštėjimas ir kraujo krešulių susidarymas.
GnRH antagonistas pradedamas vartoti praėjus 5-6 dienoms nuo folikulus stimuliuojančio hormono vartojimo pradžios arba po to, kai folikulas ultragarsu pasiekia 12-14 mm dydį. Kai keli folikulai pasiekia 17-19 mm dydį, antagonistas atšaukiamas ir stimuliacija tęsiama pagal pasirinktą schemą.
Hormoninių vaistų vartojimas yra susijęs su įvairiais šalutiniais poveikiais. Jų sunkumas priklauso nuo bendros pacientų sveikatos. Optimalaus vaisto pasirinkimas lieka gydančiam gydytojui.
Julija Ševčenko, akušerė-ginekologė, ypač svetainei
Naudingas video
Kai kurie praktiniai GnRH agonistų naudojimo IVF cikluose aspektai. Diskusija.
Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas (GnRH) ir jo analogai. Kaip įžanga.
Per milijonus evoliucijos metų besikartojantis dienos ir nakties periodiškumas suformavo ypatingą labai organizuotų gyvų organizmų gyvavimo ciklą, daugelis kurių prisitaikė prie šio ciklinio periodiškumo, įgydami „įgimtą cirkadinio ritmo variklį“, vadinamąjį cirkadinį laikrodį. . Pagrindinė cirkadinio ritmo vairuotojo funkcija yra sinchronizuoti ir laiku organizuoti visus pagrindinius gyvo organizmo biocheminius, fiziologinius ir elgesio procesus. Pagrindinis cirkadinio ritmo laidininkas yra nervų ir endokrininės sistemos, kurių centrinės struktūros yra ne tik arti viena kitos, bet kartais atstovaujamos vienai ląstelių grupei, turinčiai galimybę generuoti ir apdoroti nervą. signalą ir gebėjimą sintetinti biochemiškai labai aktyvius hormoninius junginius.
Cirkadinio ritmo vairuotojas yra suprachiazminiuose pagumburio branduoliuose. Tinklainės atpažįstamas šviesos signalas sužadina neuronus per optinį-pagumburio kelią suprachiazminiuose branduoliuose ir per norepinefriną reguliuoja melatonino gamybos greitį kankorėžinėje liaukoje, reguliuodamas pagumburio kontroliuojamų endokrininių struktūrų veiklą. Reprodukcinė sistema suaktyvėja dėl pagumburio gonadotropiną atpalaiduojančio hormono (GnRH), kurio vienintelis taikinys yra adenohipofizės gonadotrofai, galintys sintetinti folikulus stimuliuojančius (FSH) ir liuteinizuojančius hormonus (LH) ir aktyvumą. GnRH modeliuoja abiejų gonadotropinų lygius. Neuronai, galintys gaminti neuromediatorių, savo chemine struktūra panašų į GnRH, vadinamą GnRH-II, randami už pagumburio ribų (limbinėje sistemoje, hipokampe, uoslės srityje ir kt.), tikriausiai taip pat atstovauja tarpininkavimo mechanizmams, kurie užtikrina, konkrečiai, lyčiai būdingos elgesio reakcijos (Sealfon S.C., 1997; Millar R.P. ir kt., 2004). GnRH išskiriantys (GnRH-I) ir GnRH-II neuronai turi skirtingą embrioninę kilmę. GnRH-I neuronai susidaro uoslės plokštelės srityje už smegenų ribų, tik po to embriono vystymosi metu jie migruoja į pagumburio vidurinių bazinių dalių lankinius branduolius, trečiojo skilvelio dugną ir GnRH-II. neuronai kilę iš vidurinių smegenų embrioninių audinių.
1971 m. grupei mokslininkų iš Naujojo Orleano instituto laboratorijos, vadovaujamai Andrew Schally, pavyko išsiaiškinti cheminę GnRH struktūrą (Schally AV ir kt., 1971). Atskirai Rogeris C. L. Guilleminas sugebėjo susintetinti ir aprašyti cheminę GnRH formulę, už kurią abu mokslininkai kartu su Rosalyn Sussman Yalow 1977 metais buvo apdovanoti Nobelio fiziologijos ar medicinos premija.
Pats GnRH yra pagrindinis reprodukcinės sistemos centrinis endokrininis reguliatorius, kontroliuojantis visą sudėtingą folikulų augimo, ovuliacijos, moterų liuteino aktyvumo ir vyrų spermatogenezės procesą, be to, užtikrinantis centrinės nervų ir reprodukcinės sistemų sąveiką. Įdomu tai, kad nėštumo metu GnRH netenka reikšmės, perleisdamas vadeles hormoniškai aktyviems junginiams, kuriuos sintetina apvaisinto kiaušinėlio elementai. Galima atidžiai pastebėti, kad tame yra kažkas simboliško.
GnRH turi gana paprastą 10 aminorūgščių (dekapeptido) cheminę struktūrą, yra sintetinamas tarpląsteliniu būdu, o paskui per aksonus transportuojamas į sinapses. GnRH sekreciją pulsuoja pagumburio preoptinės srities neurosekrecinių neuronų galinės dalys, iš pradžių, kaip ir daugelis kitų neuropeptidų daug sudėtingesnio junginio, 92 amionų rūgšties peptido prohormono, pavidalu. , struktūroje sujungiantis su GnRH signalinį peptidą ir su GnRH susijusį peptidą (Sealfon S.C., 1997). Per portalinę kraujotakos sistemą GnRH į adenohipofizę patenka kas 71-216 min. FSH ir LH koncentracijos plazmoje moduliavimas atliekamas keičiant GnRH impulsų dažnį, kuris galiausiai dėl sudėtingos pagumburio-hipofizės ir kiaušidžių sąveikos realizuojamas mėnesiniame moterų reprodukcijos cikle (Backstrom CT ir kt., 1982; Reame N ir kt., 1984; Crowley WF Jr., Filicori M ir kt., 1985). Atsižvelgiant į asinchroninius FSH ir LH lygio pokyčius menstruacinio ciklo metu, ilgą laiką buvo manoma, kad kiekvienas gonadotropinas turi turėti savo atpalaiduojantį hormoną. Tačiau vėliau buvo pastebėta, kad hipofizės atsaką gonadotropinų sekrecijos požiūriu užtikrina tik GnRH, tačiau gonadotropinų sekrecijos pobūdis turi tam tikrų skirtumų, o tai paaiškina skirtingą FSH koncentracijos plazmoje diagramų elgesį. ir LH ciklo metu. Taigi kiekvienam GnRH impulsui būdingas LH išsiskyrimas, tačiau mažesniu mastu FSH, savo ruožtu, GnRH užtikrina toninę FSH sintezę labiau nei LH. Vadinasi, mažesnis GnRH impulsų dažnis užtikrina FSH dominavimą prieš LH ir registruojamas vėlyvoje liutealinėje ir ankstyvojoje menstruacinio ciklo folikulinėje fazėje. Nors GnRH impulsų dažnio padidėjimas yra susijęs su LH koncentracijos plazmoje padidėjimu virš FSH, todėl lengva įsivaizduoti, kad intensyviausias GnRH smailių dažnis yra būtent priešovuliacinio LH bangos laikotarpiu (Jayes, Friederike). C. Lking, Jack H. Britt ir Kenneth L. Esbenshade, 1997).
Įdomu tai, kad vyrams GnRH, atsakingas už tų pačių gonadotropinų sintezę, taip pat išsiskiria pulsiniu režimu, bet pastoviu pulso dažniu.
Antrasis GnRH aktyvumo reguliavimo įrankis yra afiniteto ir receptorių skaičiaus pokytis ant gonadotrofų, pavyzdžiui, fiziologinio menstruacinio ciklo metu receptorių skaičius pasikeičia 2-3 kartus. Unikalus GnRH receptorius yra transmembraninis kompleksas, turintis septynias vietas, kurios prasiskverbia pro ląstelės membraną, taip pat tarpląstelinių hormonų surišimo ir tarpląstelinių baltymų surišimo vietas. Gonadotropino sintezės reguliavimas vyksta po to, kai GnRH prisijungia prie savo I tipo receptorių, daugiausia aktyvuojant Gq baltymų sistemą kaip tarpląstelinį tarpininką (Stanislaus D ir kt., 1997). Įdomu tai, kad antroji GnRH-GnRH-II forma, nepaisant to, kad ji turi savo receptorių, signalo perdavimas dažniausiai taip pat vyksta per GnRH-I receptorius. Įrodyta, kad GnRH receptorių skaičius hipofizėje priklauso nuo įvairių endokrininių ir parakrininių veiksnių. Taigi beveik visi hormoninės pagumburio-hipofizės-kiaušidžių estafetės dalyviai gali daryti įtaką GnRH receptorių skaičiui. Gonadotropinai ir progesteronas slopina GnRH receptorių sintezę, o estrogenai gali turėti ir stimuliuojantį, ir slopinantį poveikį. Didelis gonadotrofų aktyvumas ir pasirengimas, pavyzdžiui, prieš LH smailę, pasižymi padidėjusiu GnRH receptorių tankiu, tikriausiai dėl to, kad didėja paties atpalaiduojančio hormono aktyvumas.
Nustatyta, kad gonadotrofų sekreciniam aktyvumui užtikrinti būtinas pulsuojantis GnRH išsiskyrimo režimas (Neill JD et al., 1977; Levine JE et al., 1982; Levine JE et al., 1985). Eksperimentiškai nustatyta, kad GnRH pulsacijos ritmo keitimas, išlaikant aukštą dažnį (daugiau nei tris impulsus per valandą) arba pailgėjusį toninį aktyvumą su nuolatiniu receptorių surišimu, realizuojamas paradoksaliu poveikiu, kuriam būdingas skaičiaus sumažėjimas. ir receptorių afinitetas, atitinkamai, gonadotropinų sintezės sumažėjimas arba visiškas panaikinimas. Šis poveikis žinomas kaip receptorių desensibilizacija (Belchetz PE ir kt., 1978; Gharib SD ir kt., 1990; Nillius SJ ir kt., 1972; Millar R.P. ir kt., 2004).
Siekiant objektyvumo, reikia pažymėti, kad desensibilizacijos mechanizmas dar nėra visiškai suprantamas; pavyzdžiui, buvo nustatyta, kad receptorių praradimas įvyksta tik pirmajame etape (Conn PM ir kt., 1994). Akivaizdu, kad vėlesnėse stadijose dalyvauja poreceptoriniai gonadotrofų sekrecinio aktyvumo slopinimo mechanizmai. Vienaip ar kitaip, empiriškai nustatytas gonadotrofų elgsenos požymis, reaguojant į egzogeninį toninį GnRH skyrimą, vadinamas desensibilizavimu, medicinine kastracija arba medicinine hipofizektomija, greitai buvo pritaikytas praktinėje endokrinologijoje ir reprodukcinėje medicinoje (Andreyko JL ir kt., 1987). ), užimanti nišą gydant priešlaikinio brendimo vystymąsi, kai kurias neoplazmų formas ir sąlygas, jautrias lytiniams steroidams (Conn PM ir kt., 1991; Klijn JGM, 2003), taip pat pagalbinių apvaisinimo technologijų (ART) protokolus. Tačiau iš pradžių buvo manoma, kad pagrindinis klinikinis GnRH agonistų panaudojimas nevaisingumo atvejais, priešingai, būtų anovuliacijos gydymas ilginant gonadotropinų sekreciją.
Vėliau buvo susintetinta daugybė (tūkstančiai) cheminių junginių, galinčių aktyviai ir efektyviai prisijungti prie I tipo GnRH receptorių. Dauguma jų sukėlė palyginti trumpą FSH ir LH išsiskyrimą (nuo 7 iki 14 dienų), prieš desensibilizacijos plynaukštę, septyni iš jų buvo įtraukti į klinikinius tyrimus ir praktinį naudojimą. Šie vaistiniai junginiai yra sujungti į bendrą grupę – GnRH agonistus. Išskirtinis paties GnRH bruožas yra tas, kad modifikuota GnRH formulė neleidžia adenohipofizės peptidazėms greitai sunaikinti molekulės, o tai pailgina vartojamo vaisto poveikį ir leidžia žymiai sumažinti būtinų injekcijų skaičių per gydymo kursą. Beje, šiandien parduodami vaistai leidžia injekcijas ne dažniau kaip kartą per 3 mėnesius arba 12 savaičių arba 84 dienas, o tai apskritai yra įspūdinga.
Kiti junginiai, atvirkščiai, beveik iš karto blokavo FSH ir LH sekreciją, todėl buvo vadinami GnRH antagonistai. Šios serijos vaistai medicinos bendruomenei buvo pristatyti visai neseniai, be to, jų nėra tiek daug, o tai paaiškinama sintezės ir atrankos iš siūlomų prototipų sudėtingumu dėl šių cheminių junginių polinkio į dažną šalutinį poveikį. alerginės reakcijos forma, kaip šalutinis histaminą atpalaiduojančio poveikio putliosioms ląstelėms poveikis, be to, prastas tirpumas (Reissmann T ir kt., 1994; Gordon K ir kt., 1992). Todėl šiuo metu pagalbinio apvaisinimo tikslais naudojami tik du trečiosios kartos GnRH antagonistų cheminiai junginiai: Cetrorelix (Cetrotide) ir Ganireliksas (Orgalutran), daugelis kitų medicinos srityse ir daugelis kitų yra tyrimų stadijoje (Huirne JA ir kt., 2001).
Šioje diskusijoje pagrindinis dėmesys skiriamas praktiniam GnRH agonistų panaudojimui reprodukcinei medicinai.
Pagrindinės GnRH modifikacijos, kurios leido pailginti vartojamo vaisto poveikį, tuo pačiu užtikrinant aukštą egzogeninės molekulės ir GnRH-I receptoriaus afinitetą, buvo aminorūgščių pakeitimas 6 ir 9 pozicijose, taip pat aminorūgščių pašalinimas. aminorūgštis glicinas 10 pozicijoje. Kartu šie pokyčiai žymiai padidina sintetinio hormono molekulės biologinį aktyvumą, suteikdami didesnį jungimosi afinitetą GnRH receptoriams. Didesnio lipofiliškumo aminorūgščių įvedimas į 6 vietą užtikrina vaisto pusinės eliminacijos periodo pailgėjimą, kuris yra susijęs su sulėtėjusiu išsiskyrimu per inkstus ir padidėjusiu gebėjimu nusėsti riebaliniame audinyje (Karten MJ ir kt. ., 1986)
Yra:
- Agonistai su dviem pakaitalais: leuprorelinas (Lukrin Depot), buserelinas (Buserelin Depot, Buserelin Long), goserelinas (Zoladex), histrelinas ir deslorelinas.
- Agonistai su vienu pakaitalu 6 pozicijoje: nafarelinas ir triptorelinas (Decapepplil, Decapeptide)
GnRH agonistai su dviem pakaitalais:
 Leuprorelinas |  Buserelinas |  Goserelinas |
 Histrelinas |  Deslorelinas |
Agonistai su vienu pakeitimu 6 pozicijoje:
 Nafarelinas |  Triptorelinas |
Klinikinio GnRH agonistų panaudojimo IVF cikluose filosofija
Praktiniai GnRH agonistų naudojimo IVF cikluose klausimai
Depas ar kasdien?
Didelė GnRH agonistų paklausa ir metų aktyvus naudojimas leido mokslininkams sukurti ir išbandyti įvairius konkrečių vaistų junginių vartojimo būdus. Iki šiol prekyboje parduodami preparatai, vartojami kasdien, kas mėnesį (kas 28 dienas) ir kas ketvirtį (kas 84 dienas). Paprastos logikos požiūriu, tiek gydytojas, tiek pacientas, išlaikant rezultatą, injekcijų skaičiaus mažinimas visada yra sveikintinas. Ir jei su antrąja postulato dalimi viskas yra labai aišku: depo forma reiškia reikšmingą būtinų injekcijų dažnio sumažinimą, tada su efektyvumu viskas nėra taip paprasta. Pasirodo, kad vartojamo depo vaisto poveikį sunku nuspėti ne tik desensibilizacijos gylio, kuris išlieka akivaizdžiai stipresnis, bet ir trukmės, kuri dažnai sutampa su ankstyvomis nėštumo stadijomis, požiūriu (Broekmans FJ ir kt. , 1992). Kitaip tariant, vartojamo vaisto poveikis trunka daug ilgiau, nei iš tikrųjų reikia.
Devreker F ir kt., 1996 m., savo tyrime pažymėjo, kad GnRH agonistų depo versijų naudojimas IVF ne tik pailgina stimuliacijos fazę, verčia naudoti daugiau induktorių, bet, svarbiausia, yra susijęs su mažesniu nėštumo dažniu. yra dėl vaisto poveikio geltonkūnio veiklai fazėje po perkėlimo.
Ir nepaisant to, kad nėštumo dažnumo sumažėjimas renkantis depą, o ne kasdien, tebėra nuolatinių diskusijų objektas (Albuquerque LE ir kt., 2003), indukcijos intervalo pailgėjimas ir gonadotropinų poreikio padidėjimas, kaip gilesnio desensibilizacijos rezultatas, niekam nebekelia abejonių. Be to, atsižvelgiant į nenutrūkstamą vaisto aktyvumą nėštumo pradžioje, kyla klausimas dėl tiesioginio teratogeninio poveikio embrionui galimybės, kuri iki šiol buvo mažai ištirta, tačiau bet kuriuo atveju nėra naudinga.
Todėl, nepaisant to, kad GnRH agonistų depo versijos iš pirmo žvilgsnio yra patrauklesnės, kasdienėje IVF praktikoje jie vis dar nėra priimtini, išskyrus atvejus, kai reikia ilgesnio ir nuodugnesnio pasiruošimo gydymo ciklui, o tai vis dar yra ypač aktualu. galioja kai kurioms endometriozės formoms.
Vartojimo būdas po oda ar intranazalinis?
Kurį GnRH agonistą geriausia naudoti IVF protokole?
Stimuliavimo protokolų, naudojant GnRH agonistus, parinktys
Ilgas protokolas.
Galbūt dažniausiai naudojamas metodas. Ilgas protokolas su GnRH agonistais ir klasikinis protokolas su GnRH antagonistais sudaro daugiau nei 90% visų kontroliuojamų IVF indukcijos ciklų. Tai apima superovuliacijos stimuliavimą jau pasiekto hipofizės desensibilizacijos fone.
Preliminarus GnRH agonisto vartojimas gali būti atliekamas tiek nuo folikulinės fazės pradžios (ilgojo folikulo protokolo variantai), tiek nuo liuteinės fazės (ilgojo liuteino protokolo variantai). Bendrojo GnRH agonisto vartojimo trukmė taip pat labai skiriasi, priklausomai nuo pasirinktos taktikos ir gali trukti nuo 7 dienų (ilgi protokolai su trumpa desensibilizacijos faze) iki dviejų mėnesių (ilgi protokolai su GnRH agonisto depo formomis). Svarbu pažymėti, kad kalbant apie superovuliacijos stimuliacijos produktyvumą, darant prielaidą, kad GnRH agonistas bus naudojamas prieš suaktyvinimo dieną, ankstesnio ciklo vidurinė liutealinė fazė yra pati optimaliausia pradėti GnRH agonisto skyrimą. , palyginti su folikuline, ankstyva arba vėlyvąja liuteine faze (Pellicer A ir kt., 1989; Kondaveeti-Gordon U ir kt., 1996; San Roman GA ir kt., 1992). Taip yra iš dalies dėl sumažėjusios nepageidaujamo šalutinio poveikio rizikos. Pavyzdžiui, žinoma, kad pradėjus vartoti GnRH agonistą folikulinėje fazėje, padidėja indukcinių liuteino cistų dažnis, reaguojant į pradinį GnRH agonisto gonadotropiną aktyvinantį poveikį. Yra nuomonė, kad indukcijos ciklai liuteino cistos fone pasižymi žymiai kuklesniu nėštumo rodikliu (Keltz MD ir kt., 1995). Štai kodėl šis metodas, kaip taisyklė, apima išankstinį paruošimą naudojant didelės dozės kombinuotus geriamuosius kontraceptikus (COC), kurie užkerta kelią ovuliacijai, taigi ir cistų susidarymui (Biljan MM ir kt., 1998). Be to, preliminarus SGK naudojimas leidžia lengvai programuoti gydymo ciklą, o tai ypač svarbu, pavyzdžiui, donorams, dalyvaujantiems tiesioginės oocitų donorystės programose. Tačiau net ir čia vis tiek svarbu rasti aukso vidurį, nes ilgalaikis SGK vaistų vartojimas gali neigiamai paveikti endometriumo pasirengimą implantuoti kitame sukeltame cikle.
Ilgojo protokolo filosofijai būdingas bruožas yra gilus endogeninės gonadotropinų sintezės slopinimas, dėl kurio, kaip žinoma, padidėja egzogeninių gonadotropinų poreikis. Ši svarbi savybė kai kurioms pacientų grupėms, pavyzdžiui, turintiems mažą folikulų rezervą ir aukštą bazinį FSH kiekį, gali tapti kritiška 2–3 natūralaus folikulų fazės dienomis. Gilus tokių pacientų desensibilizavimas neabejotinai kelia grėsmę ne tik ekonominiams nuostoliams, bet ir adekvataus kiaušidžių atsako į stimuliaciją nesėkmės rizikai apskritai. Tokiems pacientams, kaip alternatyvą trumpajam protokolui ir protokolui su GnRH antagonistais, buvo pasiūlyta naudoti specialų ilgą protokolą su trumpa desensibilizacijos faze (7-12 dienų). Tyrimų išvados dėl šio metodo efektyvumo skyrėsi diametraliai, tačiau apskritai, ypač atsižvelgiant į solidžių alternatyvų prieinamumą, šiuo metu praktikuojantys reprodukcijos specialistai šiam požiūriui nepritaria. Yra nuomonė, kad ši indukcijos parinktis negali patikimai apsaugoti nuo žalingo LH poveikio (Fujii S ir kt., 1997). Nepaisant to, kad pacientų, turinčių mažą folikulų rezervą, grupėje buvo gautas žymiai didesnis oocitų skaičius ir išleistas žymiai mažesnis gonadotropinų kiekis, implantacijos ir gyvų gimimų dažnio padidėjimo nepastebėta (Dirnfeld M ir kt. ., 1999; Garcia-Velasco JA ir kt., 2000).
Apibendrinant paūmėjimo metodo aprašymą, galima pastebėti, kad trumpasis protokolas yra labiau istorinė nei praktinė indukcijos versija, ir tai yra šie pagrindai:
- „Standartinių“ pacientų grupėje trumpas indukcijos protokolas gydymo veiksmingumu yra žymiai prastesnis už ilgąjį (Tan SL ir kt., 1994; Daya S ir kt., 2000).
- Pacientų, turinčių perteklinį folikulų rezervą, grupėje trumpasis protokolas yra veiksmingesnis ir saugesnis už protokolą su GnRH antagonistais.
- Galiausiai, grupėje, kurioje buvo silpnas atsakas, trumpas protokolas nebuvo pranašesnis už kitus stimuliavimo būdus (Shanbhag S ir kt., 2007).
Gonadotropinų skyrimo IVF ciklais režimai su GnRH agonistais
Vienaip ar kitaip, visi protokolų variantai su GnRH agonistu apima indukciją tik su gonadotropinais. Yra trys žinomi gonadotropinų skyrimo principai, skatinantys superovuliaciją:
- Fiksuotas dozavimo režimas. Tam reikia pasirinkti induktoriaus dozę, kuri išliks nepakitusi viso protokolo metu, nes ji užtikrins optimalų folikulų atsaką kiekio ir augimo požiūriu. Visuotinai pripažįstama, kad sėkmingai parinkta gonadotropinų dozė, kuriai nereikia keisti ar mažinti, yra raktas į geresnę gydymo prognozę. Dažniausiai pacientams, turintiems vidutinį folikulų rezervą, taikomas fiksuotų dozių gonadotropino režimas.
- Padidinimo režimas. Tai reiškia mažas gonadotropinų dozes pirmosiomis stimuliacijos dienomis su galimybe žymiai padidinti induktoriaus kiekį, kai užregistruojamas nepakankamas folikulų atsakas. Šis režimas užtikrina maksimalią stimuliacijos kontrolę, kad būtų išvengta KHSS išsivystymo rizikos, todėl jis dažniausiai naudojamas pacientų grupėje, kuriai tikėtinas per didelis atsakas į stimuliaciją. Čia reikia pažymėti, kad dar vienas prevencinis žingsnis KHSS rizikos požiūriu – stimuliacijos pradžios atidėjimas iki 3-6 menstruacinio ciklo dienos, kuri gana dažnai naudojama protokoluose su GnRH antagonistais. aiškiai nepasiekiamas ilguose protokoluose su GnRH agonistais, nes kiekviena diena po pirmosios desensibilizacijos būsenoje pasižymi tomis pačiomis endokrininėmis savybėmis, kurios neleidžia susikaupti antraliniams folikulams ir dėl to konkuruoja tarpusavyje, mažindamos turimų medžiagų dydį. kohorta.
- Žemyn režimas. Visiškai priešinga ankstesniam požiūriui. Pradžioje daroma sąlyginai didelė induktoriaus dozė, o vartojama dozė sumažėja po 3–6 dienų po gonadotropinų vartojimo. Itin didelė gonadotropinų dozė užtikrina maksimalų stimuliuojamų folikulų kohortos dydį, todėl sunku taikyti šį metodą pacientų, turinčių perteklinį folikulų rezervą ir galimą kiaušidžių hiperstimuliacijos sindromo (KHSS) išsivystymo riziką, ir, priešingai, grupei. , tinka ovuliacijai sukelti pacientų, turinčių mažą folikulų rezervą, grupei. Reikėtų pažymėti, kad protokoluose su GnRH agonistais, registruojant pernelyg didelį folikulų atsaką į indukciją, visada taikomas sumažinimo principas, nes tokioje situacijoje tai yra vienintelė galimybė užkirsti kelią KHSS vystymuisi. Tuo pačiu metu, kaip kraštutinį žingsnį mažinant režimą, siūloma visiškai atsisakyti gonadotropinų vartojimo paskutinėmis stimuliavimo dienomis, tačiau toliau vartojant GnRH agonistą, siekiant sumažinti jautrumą ir užkirsti kelią ankstyvam LH padidėjimui. . Ši taktika buvo vadinama „pakrantės“ arba „pakrančių“ stimuliacija. Savo darbuose autoriai (Sher G ir kt., 1995; Fluker MR ir kt., 1999) pažymėjo, kad šis metodas leidžia išvengti sunkaus OHSS išsivystymo. Tačiau šis indukcijos režimas turi palyginti nedaug šalininkų, nes, viena vertus, KHSS išsivystymo rizikos prevencija vis dar palieka daug norimų rezultatų, kita vertus, šiandien yra įrodymų, kad nėštumo indukcijos ciklais mažėja. .
Tikroji tiesioginės ovuliacijos indukcijos istorija prasidėjo nuo to, kai buvo atrasta galimybė naudoti šlapimo gonadotropinus, kurie, kaip žinoma, yra pagrįsti vienodu abiejų hipofizės gonadotropinų LH ir FSH santykiu (1:1). Ilgą laiką šios serijos vaistai buvo vienintelė prieinama priemonė daugiasluoksnei kohortai paruošti ART cikle, o tai, viena vertus, prisidėjo prie įsitikinimo apie visišką indukciją, kaip procesą, įmanomą tik kompleksiškai. Kita vertus, gonadotropinai neprieštaravo priimtoms teorijos idėjoms apie dvi ląsteles, kurios buvo postuluojamos mokslo sluoksniuose, du gonadotropinai (Fevold ir kt., 1941; Short ir kt., 1962).
Viskas pasikeitė nuo tada, kai atsirado rekombinantiniai gonadotropinai, pirmiausia FSH (rFSH), o vėliau LH (rLH) ir GnRH antagonistai. Naujų vaistų prieinamumas leido imituoti indukcijos ciklus, keičiant ne tik gonadotropinų mišinio kiekį, kaip buvo anksčiau, bet ir keičiant kiekvieno gonadotropino aktyvius vienetus atskirai, pavyzdžiui, sumažinant LH kiekį. vartojamas tol, kol jo bus visiškai atsisakyta. Šios galimybės sukėlė ginčų dėl optimalaus valdymo ir terapinių metodų skirtumų kiaušidžių indukcijai (Filicori, 1999).
Visi puikiai žino LH vaidmenį formuojant ovuliacijos procesus, o tai neįmanoma be LH efektų įgyvendinimo (Weiss ir kt., 1992; Latronico ir kt., 1996; Toledo ir kt., 1996). Kita vertus, detalus klinikinių situacijų, kai LH visiškai nėra arba visiškai neaktyvus, tyrimas suteikia reikiamų duomenų, pasitelkiant pavyzdžius, paaiškinančius LH vaidmenį dominuojančio folikulo vystymosi procese. Taigi, tik išgryninto arba rFSH vartojimas pacientams, sergantiems hipogonadotropiniu hipogonadizmu, nors ir užtikrina dominuojančių folikulų augimą, pasižymi reikšmingu nėštumo dažnio sumažėjimu, palyginti su pacientėmis, vartojančiomis pusiausvyrinį FSH:LH mišinį (Shoham ir kt. ., 1991; Schoot ir kt., 1994). Balasch ir kt., 1995; Kousta ir kt., 1996). Kuris, žinoma, buvo susijęs su estrogenų prisotinimo sumažėjimu, bet nebuvo kompensuotas išoriniu estradiolio pridėjimu prie gydymo režimo (Hull ir kt., 1994; Balasch ir kt., 1995), įrodant faktą, kad kontraceptikas. defektas nesuvokė savo poveikio endometriumo transformacijos proceso lygmeniu. Pasirodo, tam tikras LH aktyvumas yra būtinas normaliam kiaušialąstės ir gumbų folikulo komplekso vystymuisi.
Dauguma klinikinių tyrimų, kuriuose lyginami FSH + LH stimuliavimo protokolai su išgrynintu FSH arba rFSH pacientams, dalyvaujantiems IVF programose, nenustatė poreikio įtraukti LH (hMG arba rLH pavidalu) į ilgus protokolus su GnRH agonistais (Daya ir kt., 1995). Loumaye ir kt., 1997). Greičiausiai taip yra dėl foninio LH aktyvumo, kuris išlieka net ir GnRH agonistų sukeliamo hipofizės desensibilizacijos fone. Galima daryti prielaidą, kad normaliai folikulogenezei užtikrinti reikalingas aktyvaus LH kiekis tikriausiai yra labai mažas (Catt ir Dufau, 1977; Doerr, 1979; Chappel ir Howles, 1991). Tačiau gali būti, kad kai kurioms normogonadotropinėms moterims gali prireikti LH turinčių vaistų po to, kai GnRH agonistai juos slopina. Be to, reikia atsižvelgti į tai, kad kaip ir individualiai skiriasi standartinio endogeninės gonadotropinų sekrecijos slopinimo gylis, taip pat yra individualūs reikalavimai fono LH kiekiui, būtinu folikulogenezės procesams stabilizuoti. Dar neįmanoma vienareikšmiškai nurodyti tikrai optimalių metodų. Matyt, diskusijas šiuo klausimu teks sekti dar ilgai. Tačiau, bandant objektyviai tai apsvarstyti, jau galima pasiūlyti šias tezes apie indukcijos protokolų poreikį atsižvelgiant į GnRH agonistus LH:
- Tikėtina, kad pakankamo fono LH slenksčio slenkstis gali būti peržengtas gilesnio desensibilizavimo ciklais, o tai gali būti stebimas kaip individualus GnRH agonistų poveikis, tačiau tikėtina, kad tai pasireikš ciklais su ilgalaikiu desensibilizavimu, kai vartojimo trukmė ir bendros dozės Išgertų vaistų kiekis yra žymiai didesnis, pvz., labai ilgo protokolo metu, taip pat pacientams, kuriems artėja reprodukcinės funkcijos pabaiga.
- Atsižvelgiant į klinikinius indukcijos ciklų stebėjimus pacientams, sergantiems hipogonadotropiniu hipogonadizmu, ty folikulų kohortos skaičiaus ir augimo greičio sumažėjimą, kai stimuliuojama tik FSH, palyginti su gonadotropinų mišiniu, galima teigti, kad LH įtraukimas į stimuliavimo protokolą. gali būti pateisinamas registruojant nepakankamai mažą folikulų atsaką (pagal kiekį ir greitį) į pakankamą induktoriaus dozę.
- Ir svarbiausia. Gonadotropino pasirinkimas standartinėje pacientų populiacijoje neturi įtakos gydymo rezultatams, todėl gydantis gydytojas turi teisę savo nuožiūra įtraukti LH turinčius vaistus į protokolą, kitaip tariant, remdamasis savo klinikine patirtimi ir intuicija, kuri savaime gali būti pakankamas pateisinimas būtinybei naudoti LH.
Gerai žinoma reprodukcinės medicinos aksioma:
„Kiaušidžių stimuliacija pagerina IVF efektyvumą“,
iš tikrųjų privertė mane sutikti su dar vienu faktu:
"Kiaušidžių stimuliacija reiškia, kad reikia hormoninės lutealinės fazės palaikymo".
Reikalas tas, kad dėl kelių aktyvių geltonkūnių, sukelto ciklo liuteininei fazei būdinga superfiziologinė lytinių steroidų koncentracija. Tai pagal neigiamo grįžtamojo ryšio principą slopina hipofizės gonadotropinų sekrecinį aktyvumą ir dėl to sutrumpėja geltonkūnio funkcionavimo laikotarpis, anksčiau ir laikinai sumažėja jų aktyvumas, dėl ko sutrumpėja liutealis. sukelto ciklo fazė per 1-3 dienas. Ši stimuliuojamo ciklo savybė pati savaime žymiai sumažina IVF efektyvumą ir daro įtaką normalaus embriono implantavimo sėkmei. GnRH agonistai, atsiradę IVF praktikoje, dar labiau atskleidė galimas liuteininės fazės nepilnavertiškumo problemas, papildydami aprašytus procesus tiesioginį centrinį agonistų slopinamąjį poveikį gonadotropinų (pirmiausia LH) sintezei dėl hipofizės receptorių desensibilizavimo poveikio. Daya S ir kt., 2004). Pritts EA ir kt., 2002; Fatemi HM ir kt., 2007).
Tuo tarpu teisingas liuteininės fazės harmoningos endokrininės būklės supratimas rodo, kad sukelto ciklo II fazės defektas yra ne tik progesterono, bet ir estradiolio koncentracijos plazmoje trūkumas, kuris, kaip žinoma, taip pat yra. būtini normaliai besivystančiam nėštumui. Bet kokiu atveju, privalomo tik šių dviejų hormonų (estradiolio ir progesterono) papildymo bendros PHT cikluose su embriono perkėlimu, sukeltos ar natūralios menopauzės sąlygomis, pakako normaliam endometriumo paruošimui, implantacijai ir nėštumui. De Ziegler D ir kt., 1991; Navot D ir kt., 1986).
Dėl subalansuoto progesterono ir estradiolio papildymo embriono implantacijos laikotarpiu žCG preparatai, kurie, kaip žinoma, daro teigiamą poveikį aktyvindami geltonkūnio sekrecinį aktyvumą, yra veiksmingesni, kai konvertuojami į nėštumas. Lyginamųjų tyrimų metu žCG terapija buvo veiksmingesnė, palyginti su vien progesterono pridėjimu (Soliman S ir kt., 1994; Gelbaya TA ir kt., 2008). Kita vertus, galimybę naudoti hCG po perkėlimo riboja KHSS progresavimo rizika. Tai tiesiog neleidžia šio metodo naudoti daugumoje indukcinių protokolų.
Štai kodėl, atsižvelgiant į akivaizdų sukelto ciklo lutealinės fazės nesėkmę GnRH agonistų fone, ypač esant giliam ilgo ir itin ilgo protokolo jautrumo mažinimui, reikia pridėti progesterono ir estradiolio. . Pažymėtina, kad kai kurie lyginamieji tyrimai, kuriuose buvo vertinamas progesterono monoterapijos ir kombinuotos progesterono ir estrogeno terapijos veiksmingumas GnRH agonistų cikluose, taip pat parodė didesnį nėštumo (40 %, palyginti su 26 %) ir implantacijos dažnį, taip pat palyginti mažesnį nėštumo praradimo dažnį. integruoto požiūrio grupėje (Farhi J ir kt., 2000; Gorkemli H ir kt., 2004; Daya S ir kt., 2004).
Kalbant apie pakaitinės terapijos trukmę, šiuo klausimu dar nėra bendro sutarimo. Žvelgiant iš visų matomos indukcijos aspektų neigiamo veikimo logikos supratimo, patologiniai ryšiai nutrūksta tuo metu, kai apvaisintas kiaušinėlis pradeda sintetinti hCG į periferinį kraują tokiu tūriu, kuris gali aktyvuoti per anksti nykstantį geltonkūnį. tai yra nuo nėštumo nustatymo momento. Proctor Al ir kt., 2006, savo tyrime patvirtina, kad šis metodas, nors ir būdingas nėštumo praradimo padidėjimu ankstesnėse stadijose, jokiu būdu neturi įtakos svarbiausiam rodikliui – gyvų gimdymų dažnumui.
GnRH agonistas kaip alternatyvus trigeris ciklams su GnRH antagonistais
GnRH agonistų arijos iššifravimas, suvokiant pirminio paūmėjimo efekto neišvengiamumą, privertė tyrėjus ne tik ją apeiti, sluoksniuojant ant SGK ar ankstesnio menstruacinio ciklo liuteininės fazės pagal ilgą protokolą, bet ir naudoti neįprasta savybė medicininiais tikslais. Taip gimė apskritai nebloga idėja apie praktinį trumpo IVF protokolo pritaikymą. Tačiau, kaip įprasta, smalsūs protai tuo nesibaigė. Paaiškėjo, kad GnRH agonistai dėl greito aktyvuojančio poveikio gonadotropinų ir pirmiausia LH gamybą (tai čia ypač svarbu) gali būti naudojami suaktyvinti folikulus vietoj įprasto hCG (Emperaire JC et al., 1991; Lanzone). A ir kt., 1994), idealiai modeliuojant gydymo ciklą, panašų į natūralų. Tačiau teoriniai skaičiavimai nebuvo patikimi. Ir pirmoji tokios taktikos naudojimo patirties analizė pasirodė nesėkminga (Breckwoldt M ir kt., 1974; Crosignani PG ir kt., 1975).
Ir netrukus GnRH agonistai buvo naudojami IVF kaip priemonė hipofizės jautrumui sumažinti ir daugelį dešimtmečių liko vieninteliai šiam tikslui naudojami vaistai. Tai nukreipė tyrėjų dėmesį nuo temos, kaip juos naudoti kaip galutinį folikulų brendimo veiksnį, nes hipofizės slopinimui naudojamas vaistas negali būti skiriamas priešingai tame pačiame ART cikle.
Tikras susidomėjimas alternatyvaus trigerio tema atsirado nuo tada, kai GnRH antagonistai buvo plačiai paplitę ir praktiškai prieinami. Tačiau metodiškesnis požiūris vis tiek davė vaisių.
Apskritai, iki šiol buvo atlikta daug tyrimų, susijusių su GnRH agonisto kaip folikulo trigerio panaudojimu (Lanzone A ir kt., 1989; Imoedemhe D ir kt., 1991; Gonen Y ir kt., 1990; Itskovitz J ir kt., 1991; Kulikowski M ir kt., 1995; Griesinger G ir kt., 2006; Engmann L ir kt., 2008). Ir nepaisant to, kad tyrėjų nuomonės šiuo klausimu dažnai nesutampa, kai kurios tezės vis dėlto buvo postuluotos:
- GnRH agonisto, kaip ovuliacijos stimuliatoriaus, naudojimui būdinga mažesnė rizika progresuoti iki vidutinio sunkumo ir sunkios KHSS (Itskovitz-Eldor J ir kt., 2000; Engmann L ir kt., 2008).
- GnRH agonisto kaip ovuliacijos trigerio naudojimas leidžia gauti tinkamą (Fauser BC ir kt., 2002), nors galbūt palyginti mažesnį geros kokybės oocitų ir embrionų skaičių.
- GnRH agonisto, kaip ovuliacijos stimuliatoriaus, naudojimui būdingas nėštumo dažnumo sumažėjimas naujame cikle dėl lutealinės fazės endokrininių savybių sutrikimo. Tai verčia mus pakoreguoti palaikymą po perkėlimo, pridedant estrogenų preparatų (Engmann L ir kt., 2008) ir (arba) hCG, arba atsisakyti embrionų perkėlimo į oocitų paėmimo ciklą, naudojant kriokonservavimą ir vėlesnį jų naudojimą. (Griesinger G ir kt., 2006).
Motinos ir vaiko sveikata
GnRH agonistai tradiciškai laikomi gana saugiais vaistais, kurių pagrindinis galimas neigiamas poveikis pasireiškia netiesiogiai per sukeltą hipoestrogenizmą. Būtent estradiolio koncentracijos serume sumažėjimas paaiškina dažniausiai pasitaikančias nepageidaujamas sistemines GnRH agonistų apraiškas:
- potvyniai ir atoslūgiai
- makšties sausumas
- sumažėjęs lytinis potraukis
- Plaukų slinkimas
- krūtų dydžio sumažinimas
- emocinis labilumas
- kaulų mineralinio tankio sumažėjimas, taip pat tikėtinas dėl osteoporozės po menopauzės
Tačiau vis dar reikia išsamiai apsvarstyti galimo teratogeninio poveikio klausimą. Suvokus, kad GnRH agonistų taikymo svirtis yra giliose centrinėse smegenų neuroendokrininėse struktūrose, nesunku manyti, kad jo naudojimas gali turėti žalingą poveikį besivystančiam embrionui. Be to, turint omenyje, kad vartojamo GnRH agonisto aktyvumas dažnai būna ilgas, apimantis pirmąsias nėštumo savaites. Tačiau, laimei, šiuo klausimu atlikti tyrimai, nors ir sutiko su GnRH agonisto perdavimo vaisiui per placentą faktu, neatskleidė primatų teratogeninių apraiškų (Sopelak VM ir kt., 1987; Brogden RN ir kt., 1990). ). Taip pat nebuvo užfiksuota jokio neigiamo poveikio žmonių palikuonių sveikatai pirmosiomis nėštumo savaitėmis netyčia pavartojus GnRH agonistų (Golan A ir kt., 1990; Dicker D ir kt., 1989; Weissman A ir kt., 1993). ). Tačiau kalbant apie naujagimių sveikatą, neturėtume pamiršti apie riziką, net jei ji neįrodyta, net jei ji yra grynai teorinė. Bet kokiu atveju, jei yra pasirinkimas, tikriausiai vis tiek verta pirmenybę teikti trumpo veikimo kasdieniams vaistams. Be to, yra tyrimų, įrodančių kai kuriuos vaikų elgesio ypatumus, ypač dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimą, po atsitiktinio ilgalaikio hipofizės desensibilizacijos ankstyvuoju nėštumu (Lahat E ir kt., 1999).
Išvada
Atitraukiant nuo sausos medicininės lyrikos, norint apibendrinti šią diskusiją, GnRH agonistus galima palyginti su „geru keliu“. Kaip žinote, kelias dažnai būna nenuspėjamas. Netikėti posūkiai, duobės, ledas, šviesoforai, greičio kontrolė, tos nemalonios asociacijos, kurios neišvengiamai iškyla paminėjus šią sąvoką. Atsiradus gonadotropinams, išmokome gerai vairuoti, protingai rinktis transporto priemonę iš turimų vaistų garažo, kontroliuoti greitį. Tačiau, kaip žinote, blogas kelias gali viską sugadinti, juo galite ne tik prarasti didžiąją dalį savo pranašumų, bet ir visai nepasiekti savo tikslo. Svarbiausia GnRH agonistų savybė yra ta, kad jie beveik bet kokį kelią padaro laisvą, laisvą ir patogų, tokį, kuriame juodos katės nėra leidžiamos, o vėjas visada yra už nugaros. Be to, tam tikru mastu jie leidžia pasirinkti aprėpties tipą ir sudaryti savo maršrutą. Žinoma, čia yra ir trūkumų, nes procesas gali užsitęsti, jo įveikimui bus išleista kur kas daugiau moralinių ir finansinių resursų, o kai kuriems – visai ne pakeliui. Tačiau galiausiai seniai pavargęs klajoklis turi didžiausią galimybę pasiekti savo tikslą, o ne tik judėti žiedine sankryža ar skristi į niekur. Štai kodėl pagrindinėmis savybėmis GnRH agonistai sujungia visus gero kelio privalumus.
(GnRH) yra žinomas kaip hormonas, kuris išskiria liuteinizuojantį hormoną (LHRH) ir luliberiną, kuris yra peptidinis trofinis hormonas ir yra atsakingas už FSH (folikulus stimuliuojančio hormono) ir (LH) liuteinizuojančio hormono išsiskyrimą iš adenohipofizės. GnRH yra hormonas, sintetinamas ir išskiriamas pagumburyje iš GnRH neuronų. Tai peptidas, priklausantis gonadotropiną atpalaiduojančių hormonų šeimai ir atstovaujantis pradinei hipofizės-pagumburio-antinksčių sistemos stadijai. Šiame straipsnyje taip pat bus pristatyti gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai.
Struktūra
Nobelio premijos laureatai Andrew W. Schalley ir Rogeris Guilleminas 1977 m. paaiškino GnRH identifikavimo charakteristikas: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. Kaip įprasta vaizduojant peptidus, seka pateikiama nuo N-galo iki C-galo, kad būtų vaizduojamas peptidas, kaip įprasta, ir taip pat įprasta praleisti chiralumo žymėjimą, darant prielaidą, kad aminorūgštys yra L formos. Aukščiau pateiktos santrumpos reiškia standartines proteinogenines aminorūgštis. Išimtis yra pyroGlu – piroglutamo rūgštis, glutamo rūgšties darinys. C gale NH2 rodo, kad grandinė baigiasi karboksidaminu, o ne laisvu karboksilatu.
Sintezė
Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono geno GNRH1 pirmtakas yra 8 chromosomoje. Normalų žinduolių dekapeptidą sintetina 92 pre-prohormono aminorūgštys pagumburio priekinėje preoptinėje srityje. Tai įvairių hipofizės-pagumburio-antinksčių ašies reguliavimo mechanizmų taikinys, kurie slopinami, kai organizme padidėja estrogenų kiekis.
Funkcionalumas
Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas išskiriamas į kraują vartų venoje, esančioje hipofizės vidurinėje eminencijos srityje. GnRH yra pernešamas į hipofizę vartų venos, kurioje yra gonadotropinių ląstelių, kraujotaka, kur jos receptorius aktyvuoja GnRH, gonadotropiną atpalaiduojančio hormono receptoriai, 7 transmembraniniai receptoriai, kurie yra susieti su G baltymu ir stimuliuoja beta izoformą. fosfoinozitido fosfolipazės C, kuri skatina baltymų kinazės C ir kalcio mobilizaciją. Dėl to suaktyvinami baltymai, dalyvaujantys gonadotropinų FSH ir LH sekrecijoje ir sintezėje. Proteolizės metu GnRH suskaidomas per kelias minutes. Vaikystėje jo aktyvumas labai mažas, didėja paauglystės ar brendimo metu. Reprodukcinės funkcijos sėkmė priklauso nuo pulsuojančios veiklos, kuri yra kritinė ir kontroliuojama grįžtamojo ryšio kilpa. Tačiau nėštumo metu GnRH aktyvumas nereikalingas. Liga arba disfunkcija, taip pat organiniai pažeidimai, tokie kaip trauma ir hipofizės bei pagumburio navikai, gali sukelti nenormalų pulsavimą. Padidėjęs prolaktino kiekis mažina GnRH aktyvumą, o sergant hiperinsulinemija – didėja ir sukelia FSH bei LH veiklos sutrikimą, pvz., sergant policistinių kiaušidžių sindromu. Kallmanno sindromui būdingas GnRH sintezės trūkumas.
Neurohormonai
GnRH gali būti klasifikuojamas kaip neurohormonas. Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas gaminamas pagumburio preoptinėje zonoje, kurioje yra daugiausia GnRH išskiriančių neuronų. Šie neuronai kilę iš nosies audinių ir migruoja į smegenis, kur išsisklaido medialinėje pertvaroje, o vėliau jungiasi pagumburyje, naudodami ilgus, daugiau nei 1 mm ilgio dendritus. Jie padeda sinchronizuoti GnRH išsiskyrimą, susijungiant į ryšulius, kad gautų vieną sinapsinę įvestį. Keletas skirtingų siųstuvų, tokių kaip GABA, glutamatas ir norepinefrinas, reguliuoja GnRH išskiriančius neuronus. Narpimer, moterims suleidus estrogeno-progesterono, dopaminas skatina LH išsiskyrimą; Be to, po ooforektomijos moterims dopaminas gali slopinti LH išsiskyrimą. Svarbiausias GnRH išsiskyrimo reguliatorius bučinys-peptinas taip pat gali būti reguliuojamas estrogenu. Tačiau buvo pastebėta, kad yra neuronų, kurie išskiria bučinį-peptiną ir taip pat išreiškia estrogeno receptorių alfa.
Svarbu žinoti, kokie gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai egzistuoja. Šiame straipsnyje bus pateikta informacija apie tai.
Poveikis kitiems organams
GnRH vaidmuo gyvybiniuose procesuose, išskyrus hipofizę ir pagumburį, yra menkai suprantamas. Yra tikimybė, kad jis turi įtakos lytiniams liaukams ir placentai, taip pat GnRH receptorių ir paties GnRH buvo rasta kiaušidžių, endometriumo, prostatos ir krūties vėžio ląstelėse.
Įtaka elgesiui
Hormono GnRH gamyba taip pat turi įtakos elgesiui. Cichlidų žuvų šeima, kuriai būdingas socialinis dominavimas, padidina GnRH sekrecijos reguliavimą, o socialiai priklausomi cichlidai sumažina GnRH sekreciją. GnRH išskiriančių neuronų dydis priklauso nuo elgesio ir socialinės aplinkos. Labiau izoliuoti vyrai turi didesnius GnRH išskiriančius neuronus, o vyrai yra mažiau izoliuoti. Be to, veislinės patelės turi mažesnius neuronų dydžius nei kontrolinės patelės. Tai rodo socialinį GnRH hormono reguliavimą.
Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai bus aptarti toliau.
Medicininis naudojimas
Natūralus GnRH gonadorelino hidrochlorido (Factrel) ir gonadorelino diacetato tetrahidrato (Cystorelin) pavidalu anksčiau buvo skiriamas sergantiems žmonėms gydyti. Pakeitus GnRH dekapiptido struktūrą, buvo sukurti analogai, kurie stimuliuoja arba slopina gonadotropinus, kad pailgėtų pusinės eliminacijos laikas. Ir šie sintetiniai analogai pakeitė natūralų hormoną. Leuprorelino analogas naudojamas endometriozei, krūties karcinomai, prostatos karcinomai gydyti, taip pat po kai kurių 1980-ųjų tyrimų, įskaitant tuos, kuriuos atliko dr. Florence Comite iš Jeilio universiteto, gydymui nuolatinės infuzijos forma.
Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas: kaina
Vidutinė vieno butelio kaina yra nuo 300 rublių.
Seksualinis gyvūnų elgesys
Seksualinio elgesio skirtumai taip pat atsiranda dėl GnRH aktyvumo. Pavyzdžiui, padidėjus moteriškam ekranui padidėja GnRH lygis. Sergant baltagalvėmis zonotrichijomis, po GnRH vartojimo padidėja poravimosi poreikis, o žinduolių patelių seksualinis elgesys sustiprėja, kaip galima pastebėti ilgauodegių skroblų atveju ir sutrumpėjusį latentinį laikotarpį, kai patinui rodo užpakalinius ketvirčius ir juda. uodega link jo. Testosterono aktyvumą vyrams sustiprina padidėjęs GnRH, viršijantis normalų testosterono lygį. GnRH pablogėjimas sukelia neigiamą poveikį reprodukcinei fiziologijai ir motinos elgesiui. Jei lygintume pelių pateles, tai su normalia GnRH sistema patelės labiau rūpinasi palikuonimis nei su 30% sumažintu neuronų skaičiumi. Labiausiai tikėtina, kad tokios pelės paliks savo jauniklius atskirai, todėl jų paieška bus ilgesnė.
Taikymas veterinarijoje
Kur jis naudojamas: naudojamas veterinarijoje kaip vaistas nuo galvijų cistinės kiaušidžių ligos. O jo sintetinis analogas deslorelinas yra naudojamas veterinarinei reprodukcinių funkcijų kontrolei naudojant implantą ir ilgalaikį vaisto atpalaidavimą.
Panagrinėkime gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogus.
Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai ir antagonistai
Išskiriama atskira vaistų grupė, kuri pagal veikimo mechanizmą pagrįstai gali būti vadinama gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistu. Tai reiškia, kad šios grupės vaistų poveikis hipofizei sukelia poveikį, identišką jos paties hormono poveikiui. Šios grupės atstovai gali būti vadinami: „Sinarel“, „Lukrin Depoi Gonapeptil“. Tai yra gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai. Vaistai vartojami prieš ir po miomų gydymo, chirurginio endometriozės gydymo bei prieš gimdos pašalinimą (histerektomiją) gydant nevaisingumą. Veikiant skrandžio sultims, veikliosios medžiagos suyra, todėl visi vaistai leidžiami po oda, interanazolu arba į raumenis.
Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai yra Cetrotide (Cetroterix), Ganirelix ir kt.
