trombofilija un grūtniecība. Trombofilija grūtniecības laikā - iedzimta un ģenētiska

Trombofilija ir ģenētiski noteikta, paaugstināta asins spēja veidot patoloģiskus trombus asinsvados vai sirds dobumā. Trombofilija tiek klasificēta kā patoloģija ar "vēlu izpausmi": tā var izpausties pieaugušā vecumā, grūtniecības laikā un izraisīt ārkārtas apstākļus - piemēram, trombemboliju, intrauterīnu augļa nāvi, sirdslēkmi vai insultu.

Pētījumu par trombofīlo gēnu polimorfisma pārnēsāšanu var veikt Sieviešu medicīnas centrā Zemļjanovā. Analīze ietver 8 testus, kas nosaka iedzimtu trombozes tendenci.

Lejupielādējiet veidlapu hemostāzes mutācijām

Trombofīlijas pārbaudes izmaksas

Kāpēc pārbaudīt iedzimtu trombofīliju

Riska faktori, kas aktivizē trombofīlijas gēnus diezgan vesels cilvēks, ir:

• operācijas lielo galveno kuģu zonā - uz gūžas locītava, iegurņa orgāni;
• vielmaiņas traucējumi organismā - cukura diabēts, aptaukošanās;
• hormonālā terapija - aizvietošana, plānojot IVF, lietojot kontracepcijas līdzekļus;
• hipodinamija - motora aktivitātes ierobežojums;
• grūtniecība un pēcdzemdību periods.

Ģenētiskās trombofilijas analīze ir īpaši svarīga, plānojot grūtniecību, IVF. Grūtniecēm palielinās 1., 5. un 8. koagulācijas faktora līmenis, savukārt antikoagulanta mehānisma aktivitāte, gluži pretēji, samazinās. Ar iedzimtu tendenci uz trombozi šīs fizioloģiskās izmaiņas organismā var izraisīt ierastu spontāno abortu, placentas nepietiekamību, placentas atgrūšanos, intrauterīnās augšanas aizkavēšanos un citas dzemdniecības komplikācijas.

Zinot pacienta noslieci uz vēnu trombozi, ārsts varēs nozīmēt antikoagulantu terapiju, ieteikt diētu un topošā māmiņa ar ģenētisko trombofiliju - sniegt kompetentu atbalstu grūtniecībai.

Kā veikt asins analīzi trombofīlijai

Ģenētiskā analīze tiek veikta 1 reizi, tās rezultāti ir derīgi visā cilvēka dzīvē. Asinis iedzimtas trombofilijas izpētei tiek ņemtas no vēnas no rīta neatkarīgi no ēdienreizes.

Speciālisti

Trombofīlijas analīzes atšifrēšana

Ar trombofīliju cilvēks saņem no vecākiem 1 normālu un 1 izmainītu gēna kopiju (heterozigotu mutāciju) vai 2 mutācijas gēnus uzreiz. Otrs polimorfisma variants ir homozigots, kas norāda uz augstu trombozes risku.

Trombofīlijas analīze ietver 8 gēnu, kas ir atbildīgi par hemostāzes mehānismiem - asins koagulācijas sistēmu, izpēti:

1. F13A1 gēns - koagulācijas faktora 13 polimorfisms izraisa tendenci uz hemorāģisko sindromu, hemartrozi, trombozi.
2. ITGA2 - integrīna gēna izmaiņas norāda uz išēmiska insulta un trombozes risku pēcoperācijas periodā.
3. Serpin1 gēns - šī DNS reģiona mutācija ir nelabvēlīga grūtniecībai: provocē ierasto spontāno abortu, izbalēšanu un intrauterīnās augšanas aizkavēšanos, gestozi.
4. F5, Leidenes faktors - ietekmē grūtniecību 2. un 3. trimestrī, veido tendenci uz artēriju un vēnu trombozi apakšējās ekstremitātes.
5. FGB - fibrinogēna polimorfisms norāda uz insulta, spontāna aborta un augļa hipoksijas risku.
6. ITGB3 - gēnu mutācija padara iespējamu trombemboliju, miokarda infarktu un spontānu abortu.
7. F7 - septītais plazmas faktors ir atbildīgs par hemorāģiskie sindromi jaundzimušajiem.
8. F2 - izmaiņas 2 protrombīna gēnos ir netiešs trombembolijas, insulta, pēcoperācijas un dzemdību komplikāciju cēlonis.

Kur veikt ģenētiskās trombofilijas pārbaudi

Detalizēta trombofilijas un citu hemostāzes ģenētisko mutāciju diagnostika tiek veikta ILC eksperimentālajā laboratorijā. Šeit jūs varat saņemt padomu no ģenētiķa, hemostasiologa un iziet visu nepieciešamie pētījumi plānojot grūtniecību.

Asins analīzes tiek veiktas, izmantojot elektroniskos analizatorus un specifiskus reaģentus, kas garantē to 100% precizitāti. Noskaidrot izmaksas un pierakstīties uz izmeklējumu var pie Medicīnas sieviešu centra administratores.

Jūs savā pārlūkprogrammā esat atspējojis java skriptu, tas ir jāiespējo, pretējā gadījumā jūs nevarēsit iegūt visu informāciju par rakstu "Trombofilija un izpausmes simptomi".

Miokarda infarkts, kā jūs droši vien zināt, ir neatliekama medicīniskā palīdzība, kurai nepieciešama tūlītēja medicīniska palīdzība. Šī iemesla dēļ ir svarīgi laikus atpazīt šo stāvokli, ņemot vērā tā galvenos simptomus. Pirmsinfarkta stāvokli, kura simptomus svarīgi laikus atpazīt, ir pamatoti izcelt kā atsevišķu klīnisku stāvokli, jo, savlaicīgi veicot pasākumus, var novērst galveno draudu, kas ir miokarda infarkts.

Stenokardija ir viena no visizplatītākajām koronārās sirds slimības formām. koronārā slimība sirds, kuras pamatā ir pārkāpums, kas radies uz aterosklerozes fona, tā gaita savukārt ietekmē koronārās artērijas. Stenokardija, kuras simptomi, pirmkārt, ir elpas trūkums un sāpes sirdī, specifisku simptomu dēļ to bieži definē arī kā "stenokardiju".

2014. gada 6. augusts, 17:58

Iedzimta TROMBOFĪLIJA UN GRŪTNIECĪBA

APRAKSTS

Ar iedzimtu trombofiliju cilvēkam ir bojāts gēns, kas izraisa asinsreces sistēmas pārkāpumu ar tendenci veidot asins recekļus traukos. Šis defekts vīriešiem parādās biežāk pēc četrdesmit, sievietēm - grūtniecības laikā.

Trombofilija- tie ir traucējumi hemostāzes sistēmā, kam raksturīga paaugstināta tendence attīstīties dažāda kalibra un lokalizācijas asinsvadu trombozei.

Iedzimti hemostāzes defekti populācijā pēc literatūras datiem tiek novēroti 0,1-0,5%, bet pacientiem ar trombemboliju tie ir 1-8%.

CĒLOŅI

Grūtniecība ir stāvoklis, kas 5-6 reizes palielina vēnu trombozes risku, kas ir saistīts ar fizioloģiskās hiperkoagulācijas stāvokli. Ar sarežģītu grūtniecības gaitu, dzemdībām un pēcdzemdību periodu palielinās trombembolisko komplikāciju risks.

Kritēriji grūtnieču atlasei ģenētiski noteiktas trombofilijas izmeklēšanai ir:

• ģimenes anamnēzē - trombembolija līdz 40 gadu vecumam radiniekiem;
• neskaidras vēnu un/vai artēriju trombozes epizodes vecumā līdz 40 gadiem;
• recidivējoša tromboze pacientam un tuviem radiniekiem;
• trombemboliskas komplikācijas grūtniecības laikā, pēc dzemdībām, lietojot hormonālo kontracepciju;
• spontāns aborts, nedzīvs piedzimšana, intrauterīnās augšanas aizkavēšanās, placentas atdalīšanās;
• agrīna preeklampsijas sākums, HTLLP sindroms.

Ģenētiski noteiktas trombofilijas formas:

• antitrombīna deficīts 111;
• proteīna C deficīts;
• proteīna S trūkums;
• faktora V mutācija (Leiden mutācija);
• protrombīna gēna mutācija;
• hiperhomocisteinēmija.

Antitrombīna deficīts 111. Antitrombīns 111 ir dabisks antikoagulants, kas sintezēts aknās un endotēlija šūnās.Antitrombīna 111 deficīts tiek mantots autosomāli dominējošā veidā. Lielākā daļa šīs patoloģijas nesēju ir heterozigoti, homozigoti ļoti agri mirst no trombemboliskām komplikācijām. Saslimstības biežums populācijā ir 0,3%, starp pacientiem ar trombemboliju 3-8%.

C proteīna deficīts. Proteīns C ir dabisks antikoagulants, K vitamīns ir atkarīgs glikoproteīns, sintezēts aknās neaktīvā formā. Grūtniecības laikā tā līmenis paaugstinās vairākas reizes, pēcdzemdību periodā vēl vairāk. C proteīna deficīts tiek mantots autosomāli dominējošā veidā. Homozigoti nēsātāji mirst dzemdē vai pēc piedzimšanas. Jaundzimušajiem C proteīna deficīts ir saistīts ar jaundzimušo purpuru fulminantā. Uz ādas veidojas nekrozes un čūlu perēkļi, bieži vien tromboze smadzeņu traukos.

S proteīna deficīts. Proteīns S tiek sintezēts aknās, ir atkarīgs no K vitamīna, tā trūkums tiek pārmantots autosomāli dominējošā veidā. Gēnu mutācijas nesēji visbiežāk ir heterozigoti.

V faktora Leidenas mutācija Tas ir visvairāk kopīgs cēlonis trombofilija. Trombozes risks ir ārkārtīgi augsts, 8 reizes lielāks nekā bez mutācijas. Saskaņā ar pētījumiem, aborta risks šajā patoloģijā ir 2 reizes lielāks.

Protrombīna gēna mutācija rodas 10-15% iedzimtu trombofīliju, ja to kombinē ar mutāciju. Faktoram raksturīga ļoti agrīna tromboze 20-25 gadu vecumā, trombozes risks grūtniecības laikā palielinās simtiem reižu.

Hiperhomocisteinēmija. Hiperhomocisteinēmijas cēloņi var būt iedzimti vai iegūti. Iegūta hiperhomocisteinēmija: attīstās ar vitamīnu B6, B12, folijskābes deficītu, hipotireozi, diabētu, nieru slimībām. Hiperhomocisteinēmija ir viens no centrālās attīstības defektu cēloņiem nervu sistēma embrijs.

SIMPTOMI

Fizioloģisko grūtniecību visām sievietēm pavada asins recēšanas palielināšanās - tas ir "grūtniecības ātruma" elements - fizioloģisku izmaiņu kopums sievietes ķermenī, kura mērķis ir apmierināt augļa augļa arvien pieaugošās vajadzības.

Paaugstināta asins recēšana grūtniecības laikā ir vērsta uz to, lai novērstu patoloģisku asins zudumu dzemdību laikā. Bet, ja grūtniecei ir bojāts hemostāzes gēns - iedzimta trombofīlija, tad ievērojami palielinās recēšana un var izraisīt asins recekļu veidošanos placentas traukos, kas izraisa tādu komplikāciju attīstību kā aborta draudi, placentas nepietiekamība. aizkavēta augļa attīstība un tā skābekļa badošanās (hipoksija); V smagi gadījumi, ar smagu trombozi grūtniecība var beigties pat ar nelabvēlīgu iznākumu – augļa nāvi plkst dažādi termini grūtniecība.

Biežas sūdzības, piemēram, sāpes kājās, smaguma sajūta un uzpūšanās teļos, nakts krampji kājās un citas.

Grūtniecei iedzimta trombofilija var izraisīt gestozes attīstību ar asinsspiediena paaugstināšanos, izraisīt pirmsdzemdību asiņošanu, kas saistīta ar priekšlaicīgu normāli novietotas placentas atslāņošanos.

ĀRSTĒŠANA

Ārstēšana ietver antikoagulantu lietošanu, kas samazina asins recēšanu, no kuriem galvenie ir zemas molekulmasas heparīni. Kopā ar antikoagulantiem pacienti saņem zāles, kas ietekmē trombocītu darbību, kā arī uzlabo aknu darbību, kur tiek ražoti visi koagulācijas un antikoagulācijas faktori. Dažās iedzimtas trombofilijas formās tiek nozīmēti folijskābes preparāti, kas arī palīdz novērst trombozes palielināšanos.

Visiem pacientiem ar paaugstinātu trombozes risku tiek nozīmēta antitrombotiska diēta saskaņā ar (J. Casper, 1973), kas izslēdz treknu gaļu, speķi, pākšaugus, cietos sierus, pilnpienu, lapu dārzeņus (spinātus, selerijas, pētersīļus). Vēlamie pārtikas produkti, kas palīdz samazināt asins recēšanu: jūras veltes, sakņu dārzeņi, ogas (dzērvenes, brūklenes, vīnogas, irbene, aronijas); žāvēti augļi (vīģes, dateles, žāvētas plūmes, žāvētas aprikozes, rozīnes), jūras kāposti, ingvers.

Un arī ar iedzimtu trombofiliju grūtniecības laikā ir nepieciešams:

• Dzemdību normalizēšana (ilgstoša stāvēšana, smagumu celšana),
• valkājot elastīgās saites vai medicīniskās kompresijas zeķes,
• Paceliet kājas, guļot uz gultas, par 10-15 cm,
• Fizioterapija,
• pašmasāža,
• peldēšana,
• racionāls uzturs, izņemot pikantu un treknu ēdienu uzņemšanu,
• Fitoterapija,
• elektromagnētiskā terapija.

Tas viss palīdz uzlabot asins plūsmu, kas, savukārt, novērš asins recekļu veidošanos. Bet tādos gadījumos nav ieteicams ilgi stāvēt. Tātad, ja sievietes darbs ir saistīts ar ilgstošu stāvēšanu vienā vietā, labāk ir meklēt citu darbu vai runāt ar priekšniecību par izmaiņām darba apstākļos. Turklāt ļoti ieteicams necelt un nenest smagus priekšmetus.

Un, protams, mēs nedrīkstam aizmirst, ka grūtniecība sievietēm ar trombofīliju jānotiek pastāvīgā un rūpīgākā ārstu uzraudzībā. Sievietei būs regulāri jāapmeklē ginekologs, kā arī hematologs.

Tādējādi izrādās, ka trombofīlija nav teikums, nevis neauglības sinonīms. Ja ievērojat visus ārstu ieteikumus, tad iespēja izturēt un dzemdēt veselīgu bērnu ir diezgan liela. Patiešām ir vēl viena nianse: gandrīz nekad nav iespējams novest bērnu līdz noteiktajām 40 nedēļām ar trombofīliju. Parasti dzemdības notiek 35-37 nedēļu laikā. Tas tiek uzskatīts par labu rezultātu.

Lūdzu, ņemiet vērā, ka priekšlaicīgs mazulis- nenozīmē slimu bērnu. mūsdienu medicīnaļauj barot bērnus, kas dzimuši daudz vairāk agri datumi. Tāpēc sievietei ir vienkārši svarīgi atcerēties risku un ticēt labākajam.

Grūtniecības plānošana ar trombofīliju

Ļoti svarīgs faktors veiksmīgai bērna piedzimšanai ir grūtniecības plānošana ar trombofīliju. Faktiski trombofīlijas ārstēšana, plānojot grūtniecību, daudz neatšķiras no ārstēšanas pēc ieņemšanas. Tomēr šīs pieejas priekšrocība ir profilaksē, un novērst problēmu rašanos vienmēr ir vieglāk nekā atrisināt tās pēc to parādīšanās.

(DEVU TABULA LEJUPIELĀDĒTA NO INTERNETA)

Protams narkotiku ārstēšana ir iekļautas trombofīlijas zāles, asinsvadu sieniņu nostiprināšana, asins mikrocirkulācijas uzlabošana, tā reoloģiskās īpašības (Nadroparīns, Aescīns, Manols, Trokserutīns, Deksametazons).

Grūtnieces hospitalizācija nepieciešama, kad varikozas vēnas vēnas, smadzeņu vēnu tromboze, vēnu komplikācija. Šādos gadījumos sievietei ar jebkuru gestācijas vecumu labāk atrasties ārstu uzraudzībā dzemdību un ginekoloģiskajā slimnīcā.

Galvenā preventīvie pasākumi ir aktīvs dzīvesveids, kas uzlabo venozo atteci, lietojot flebotoniku, prettrombocītu līdzekļus – trombocītu ciklooksigenāzes inhibitorus, kas novērš asinsvadu trombozi.

Kompresijas un lokālā terapija tiek veikta arī pēc dzemdībām, 4 mēnešus. Nepieciešamas arī regulāras flebologa konsultācijas. Pēc viena mēneša darba aktivitāte tiek veikta vēnu ultraskaņas dupleksā izmeklēšana, ieteicami fizioterapijas vingrinājumi.

Trombofīlijas ārstēšanas efektivitātes rādītājs tiek uzskatīts par asinsrites uzlabošanos, asins reoloģisko īpašību normalizēšanos.

un šeit ir vingrinājumi fizioterapijas vingrinājumi Es to neatradu ar trombozi - izraku visu internetu))))))))) ja kādam ir infa - lūdzu, izmetiet)

Biomateriāls molekulāri ģenētiskiem pētījumiem ar PCR ir asinis ar EDTA

1. Atkārtota spontāna aborta ģenētiskie faktori un vēnu trombozes risks

Atkārtota spontāna aborta risku var izraisīt vismaz trīs sistēmu normālas darbības traucējumi: trombu veidošanās, trombolīze un dzimumhormonu sintēze.

Trombofilija- ķermeņa patoloģisks stāvoklis, kam raksturīga paaugstināta tieksme uz intravaskulāru trombozi iedzimtu, iedzimtu vai iegūtu hemostāzes sistēmas traucējumu dēļ, kā rezultātā tiek zaudēta viena no tās galvenajām funkcijām - cirkulējošo asiņu uzturēšana šķidrā stāvoklī.

Trombofilija var rasties iedzimtu traucējumu dēļ, t.i. izmaiņas gēnos, kas ir atbildīgi par hemostāzes uzturēšanu. Trombofilija var būt saistīta arī ar fizioloģiskiem stāvokļiem, piemēram, grūtniecību, aptaukošanos un ārējie cēloņi: ķirurģiskas operācijas lietojot hormonālos kontracepcijas līdzekļus, antifosfolipīdu sindroms, paaugstināts homocisteīna līmenis, smēķēšana vai ilgstoša nekustīguma periodi. Viens no visbiežāk sastopamajiem iedzimto trombofīliju gēnu marķieriem ir gēnu mutācijas protrombīns, metilēntetrahidrofolāta reduktāze Un Leidenes faktors. Daudziem cilvēkiem ar iedzimtu trombofiliju nav simptomu (vai arī šie simptomi paliek nepamanīti), jo trombofīlijas tendence nav pietiekami spēcīga. Šie ģenētiskie traucējumi bieži parādās tikai ar papildu nosacījumiem(uztura, grūtniecības, medikamentu iezīmes). Pētījumi pēdējos gados parādīja, ka ģenētiska nosliece uz trombofīliju ir saistīta ar paaugstinātu attīstības risku grūtniecības komplikācijas(atkārtots spontāns aborts, placentas mazspēja, augļa augšanas aizkavēšanās, vēlīna toksikoze (preeklampsija). Šo gēnu polimorfismi var izraisīt arī vēnu trombozes attīstību.

Fibrinolīzes sistēmas pārkāpumi (līze un fibrīna pārkārtošanās) vairumā gadījumu ir saistīti ar gēnu polimorfismu PAI-1 Un XIII koagulācijas faktors. Ir zināms, ka fibrinolīzes kavēšana bieži noved pie augļa implantācijas procesa traucējumi. Šajā sakarā šīs sistēmas aktivitātes samazināšanās ir viens no iemesliem agrīnai grūtniecības pārtraukšanai. Pašlaik PAI-1 gēna 4G polimorfisms ir konstatēts 82%, bet asins koagulācijas faktora XIII Val34Leu polimorfisms - 51% sieviešu ar regulāru abortu.

Endotēlija disfunkcija var būt arī atkārtota spontāna aborta, kā arī preeklampsijas un eklampsijas cēlonis. Endotēlija disfunkcijas ģenētiskais cēlonis ir gēnu polimorfisms ACE. D/D genotips ir konstatēts 28-31% sieviešu, kurām ir atkārtota spontāna aborta risks.

Paaugstināts androgēnu (vīriešu dzimuma hormonu) līmenis var būt gēnu polimorfisma dēļ CYP17, kuru genotipi A1/A2 un A2/A2 atbilst nosliecei uz spontānu abortu.

Lielākā daļa pilna pārbaude lai identificētu spontāno abortu un vēnu trombozes attīstības faktorus, tajā ir iekļauti visi uzskaitītie gēni (komplekss Nr. 3 – skatīt cenrādi).

Ģenētiskās noslieces uz trombofīliju izpēte ir norādīta šādos gadījumos:

• Divu vai vairāku abortu anamnēzē agrīnā stadijā;
• Smagas grūtniecības komplikācijas anamnēzē (preeklampsija, augļa augšanas aizkavēšanās, intrauterīna augļa nāve);
• radinieku klātbūtne ar trombotiskām izpausmēm, kas jaunāki par 50 gadiem (miokarda infarkts, insults, trombembolija plaušu artērija, apakšējo ekstremitāšu dziļo vēnu tromboze u.c.);
• Vairāki neveiksmīgi IVF mēģinājumi;
• Paaugstināts antifosfolipīdu antivielu un/vai homocisteīna līmenis;
• Ginekoloģiskās ķirurģiskās iejaukšanās plānošana;
• Perorālo hormonālo kontracepcijas līdzekļu iecelšana (OK). Sievietes ar venozas trombembolijas epizodi, kuras saņem perorālos kontracepcijas līdzekļus;
• Hormonu aizstājterapijas iecelšana. Sievietes ar venozas trombembolijas epizodi, kas saņem aizvietošanu hormonu terapija;
• Smēķējošie vīrieši, kas jaunāki par 50 gadiem ar venozās trombembolijas epizodi;
• Tromboflebīta klātbūtne.

1.1 gēns: MTHFR, metilēntetrahidrofolāta reduktāze.

Polimorfisms: C677T

Metilēntetrahidrofolāta reduktāze ir galvenais enzīms homocisteīna metabolismā. Homocisteīns, metionīna vielmaiņas produkts, ir viens no 8 neaizstājamās aminoskābes organisms. Parasti tas neuzkrājas. Tam ir izteikta toksiska ietekme uz šūnu. Cirkulējot asinīs, homocisteīns bojā asinsvadus, tādējādi palielinot asins recēšanu un mikrotrombu veidošanos traukos (viens no spontānā aborta cēloņiem). Metilēntetrahidrofolāta reduktāzes aktivitātes samazināšanās ir viens no svarīgākajiem homocisteīna uzkrāšanās iemesliem asinīs.

Indivīdiem, kas ir homozigoti šai mutācijai (TT genotips), tiek novērota MTHFR termolabilitāte un fermentu aktivitātes samazināšanās līdz aptuveni 35% no vidējās vērtības. Šīs mutācijas klātbūtne ir saistīta ar homocisteīna līmeņa paaugstināšanos asinīs. Heterozigotiem šis pieaugums ir mazāk izteikts. 677T alēles biežuma palielināšanās tika novērota ne tikai vēlīnā toksikozē (preeklampsijā), bet arī citās grūtniecības komplikācijās (placentas atdalīšanās, augļa augšanas aizkavēšanās, pirmsdzemdību augļa nāve). Grūtniecības laikā 677T alēles klātbūtne un tās kombinācija ar citiem riska faktoriem: Leiden faktora gēna, protrombīna gēna un antifosfolipīdu antivielu mutācijas palielina agrīna spontāna aborta iespējamību.

1.2 gēns: F5, V asins recēšanas faktors (Leidenas faktors)

Polimorfisms: G1691A

Gēnu proteīna produkta funkcija

Svarīga saikne antikoagulantu reakciju kaskādē ir trombu veidošanās ierobežošana ar aktivētu proteīnu C. Aktivētais proteīns C ir viens no galvenajiem fizioloģiskajiem antikoagulantiem, kas šķeļ aktivētos V un VIII koagulācijas faktorus. Viens no svarīgiem trombofīlijas cēloņiem ir šo faktoru rezistence pret proteīna C kaitīgo iedarbību. Šo stāvokli sauc par rezistenci pret proteīnu C. Galvenais šīs rezistences cēlonis ir Leidenas mutācija.

Alēļu un genotipu interpretācija

Leidenas mutācijas klātbūtne palielina vairāku grūtniecības komplikāciju rašanās iespējamību: agrīns spontāns aborts (risks palielinās 3 reizes), aizkavēta augļa attīstība, vēlīna toksikoze (preeklampsija), placentas nepietiekamība. Leidenes mutācija rodas 15% pacientu ar vēlu abortu. Leidenas mutācijas klātbūtne tika konstatēta 19% pacientu ar spontāno abortu, savukārt kontroles grupā Leidenas mutācija tika konstatēta tikai 4% sieviešu.
Grūtniecēm, kurām ir Leidenas mutācija, ir paaugstināts placentas trombozes risks. Tieši tromboze placentā ir cēlonis paaugstinātam visu iepriekšminēto komplikāciju attīstības riskam.
Papildu trombozes riska faktori ir: paaugstināts homocisteīna līmenis, mutācijas MTHFR gēnā un protrombīna gēnā, antifosfolipīdu antivielas.

1.3 gēns: F2, asins recēšanas faktors II (protrombīns)

Polimorfisms: G20210A

Gēnu proteīna produkta funkcija

Protrombīns raksturo asinsreces sistēmas stāvokli un ir viens no svarīgākajiem koagulogrammas rādītājiem.Protrombīns jeb asins koagulācijas faktors II ir trombīna (proteīna, kas stimulē asins recekļa veidošanos) priekštecis. G20210A mutācijas klātbūtnē protrombīna gēnā tiek konstatēts palielināts ķīmiski normāla protrombīna daudzums, protrombīna līmenis var būt pusotru līdz divas reizes augstāks par normālu.

Alēļu un genotipu interpretācija

Mikrotrombozes gadījumā G20210A mutācija bieži tiek konstatēta kombinācijā ar Leidenes mutāciju. Šī mutācija ir riska faktors visām ar Leidenas mutāciju saistītām komplikācijām (spontānais aborts, fetoplacentāra nepietiekamība, intrauterīna augļa nāve, preeklampsija, augļa augšanas aizkavēšanās, placentas atdalīšanās). Protrombīna G20210A mutācija notiek ievērojami retāk visās reproduktīvo traucējumu grupās (salīdzinot ar antifosfolipīdu antivielām, Leidena mutāciju un MTHFR 677T) un sasniedz attiecīgi 4,2% un 3% agrīnu un vēlu abortu grupās.

1.4 Gēns: F13, XIII koagulācijas faktors

Polimorfisms: Val34Leu

Gēnu proteīna produkta funkcija

XIII faktors ir fibrīnu stabilizējošais faktors jeb fibrināze, kas piedalās nešķīstoša fibrīna veidošanā, kas ir asins recekļa jeb tromba pamatā. Trombi, kas veidojas fibrināzes klātbūtnē, tiek ļoti lēni lizēti. XIII faktora aktivitātes palielināšanos papildina trombocītu adhezivitātes un agregācijas palielināšanās. Pacientiem ar trombemboliskām komplikācijām palielinās fibrināzes aktivitāte.

Alēļu un genotipu interpretācija.

Personām - 34Leu mutācijas nesējiem fibrināzes daudzums atbilst normai, bet šī enzīma aktivitāte palielinās 2-3 reizes. 34Leu mutācija rodas 51% sieviešu ar atkārtotu spontāno abortu. Atkārtota spontāna aborta risks ir vēl lielāks indivīdiem, kuriem ir 34Leu mutācija kombinācijā ar 4G/4G mutāciju PAI-1 gēnā.

1.5 Gēns: PAI-1, plazminogēna aktivatora inhibitors

Polimorfisms: 675 4G/5G

Gēnu proteīna produkta funkcija

Plazminogēna aktivatora inhibitors-1 inhibē fibrinolīzi un ir arī iekaisuma marķieris. PAI-1 ir svarīga loma fibrinolītiskās kontroles procesā grūtniecības laikā kā faktors uteroplacentārā asinsritē. Uteroplacentārās fibrinolītiskās kontroles nelīdzsvarotība, ko izraisa palielināta PAI-1 ražošana, ir saistīta ne tikai ar fibrīna līmeņa paaugstināšanos dzemdes asinsvados un uteroplacentārās asins plūsmas samazināšanos, bet arī spēlē nozīmīgu lomu trofoblastu pakāpes samazināšanā. invāzija grūtniecības sākumā. Tādējādi palielināta PAI-1 ražošana rada priekšnoteikumus preeklampsijas un augļa intrauterīnās augšanas aiztures tālākai attīstībai.

Alēļu un genotipu interpretācija

4G/5G promotora polimorfisms PAI-1 gēnā ir saistīts ar paaugstinātu PAI-1 līmeni un trombemboliju. Personām - 4G / 4G mutācijas homozigotās formas nesējiem tiek atzīmēts trombocītu skaita un funkcionālās aktivitātes pieaugums, kā rezultātā samazinās fibrinolītiskā aktivitāte. Pašlaik PAI-1 gēna homozigota 4G/4G forma ir konstatēta 82% - 85% sieviešu ar atkārtotu spontāno abortu.
PAI-1 līmeņa paaugstināšanās ir iespējama 4G / 4G polimorfisma dēļ PAI-1 gēnā, PCOS vai metaboliskā sindroma gadījumā.

1.6 Gēns: AKE, angiotenzīnu konvertējošais enzīms

Polimorfisms: D/I

Gēnu proteīna produkta funkcija

Angiotenzīnu konvertējošais enzīms (AKE) pārvērš neaktīvo angiotenzīnu I par angiotenzīnu II, kas ir viens no spēcīgākajiem bioloģiskajiem. aktīvās vielas, pieaug arteriālais spiediens. Arteriālā hipertensija grūtniecēm to raksturo paaugstināta asinsvadu jutība pret angiotenzīnu II, kā arī smaga endotēlija disfunkcija. Augsts angiotenzīnu konvertējošā enzīma līmenis var izraisīt tādus apstākļus kā preeklampsija un eklampsija. Preeklampsija un eklampsija ir viena no bīstamākajām grūtniecības komplikācijām. Šo komplikāciju biežums ir aptuveni 6-10% grūtniecību.

Alēļu un genotipu interpretācija

Preeklampsijas/eklampsijas atkārtotas attīstības risks var palielināties polimorfisma pārnēsāšanas gadījumā renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas ACE (angiotenzīnu konvertējošā enzīma) gēnā.
Personām - homozigota D/D genotipa nesējiem AKE gēnā angiotenzīnu konvertējošā enzīma līmenis ir 2 reizes augstāks nekā homozigotā genotipa I/I nesējiem. Heterozigotā I/D genotipa nesējiem ir vidējs enzīma līmenis.
D/D genotips ir konstatēts 28-31% sieviešu, kurām ir atkārtota spontāna aborta risks. Interpretējot rezultātus, ir svarīgi ņemt vērā ACE gēna D/D genotipu kombinēto mijiedarbību ar PAI-I gēna 4G/4G vai ACE gēna D/D ar gēna Leu/Leu. F13 gēns. Viena AKE gēna D / D genotipa klātbūtnē preeklampsijas / eklampsijas attīstības risks ir niecīgs.

1.7 Gēns: CYP17, 17a-hidroksilāze/17,20-liāze

Polimorfisms: A1/A2 (5′ — C/T)

Gēnu proteīna produkta funkcija

17a-hidrolāze/17,20-liāze ir galvenais enzīms steroīdu hormonu biosintēzē olnīcās un virsnieru dziedzeros. Ferments katalizē gan pregnenolona un progesterona 17a-hidroksilēšanu, gan 17a-hidroksipregnenolona un 17-a-hidroksiprogesterona 17,20-ligāciju (tādēļ CYP17 gēna ekspresijas produkts ir pazīstams gan kā 17-hidroksilāze, gan 17,20). -lyase)

Alēļu un genotipu interpretācija

CYP17 gēna promotora reģions satur polimorfismu, ko atpazīst MspAI restrikcijas enzīms. Restrikcijas fragmenti ļauj atlasīt divas alēles - A1 un A2. Ir zināms, ka A2 alēlei ir paaugstināts transkripcijas ātrums; kas atbilst paaugstinātai enzīma aktivitātei un paātrinātai steroīdu veidošanai. Genotipi A1/A2 un A2/A2 atbilst nosliecei uz spontānu abortu un gēnu devas ietekmi. Patoloģijas risks A1/A2 un A2/A2 genotipu nesējiem, salīdzinot ar A1/A1 genotipa nesējiem, ir attiecīgi 1,7 un 2,4.

2. Ģenētiskie faktori hiperandrogēnijas attīstībā sievietēm

2.1. Ģenētiskie faktori policistisko olnīcu sindroma, PCOS attīstībā

Policistisko olnīcu sindroms (PCOS)- slimība, kas rodas, ja ir hipotalāma-hipofīzes sistēmas darbības traucējumi, virsnieru garozas disfunkcija vai primāri olnīcu bojājumi (steroīdo hormonu biosintēzes pārkāpums). Pastāvīgs simptoms šī slimība ir patoloģija reproduktīvā sistēma. PCOS biežums sievietēm reproduktīvā vecumā svārstās no 3,5 līdz 7,5%.

PCOS raksturo menstruālā cikla traucējumi, hirsutisms un citas virila sindroma izpausmes, aptaukošanās, neauglība (galvenokārt primārā) un palielinātas policistiskas olnīcas. Hirsutisms rodas 45-60% pacientu, kas gandrīz vienmēr ir saistīts ar paaugstinātu olnīcu un / vai virsnieru izcelsmes androgēnu līmeni. Gandrīz katram otrajam pacientam ar PCOS ir tauku vielmaiņas traucējumi.

Tagad ir zināms, ka PCOS ir metaboliskā sindroma (MS) forma. Obligātās MS pazīmes ir: insulīna rezistences stāvoklis, lipīdu profila pārkāpums un android tipa aptaukošanās. Pacientiem ar PCOS šīs pazīmes tiek kombinētas ar androgēnu ražošanas, transportēšanas, metabolisma pārkāpumiem, kā arī paaugstinātu jutību pret androgēniem audos. Tādējādi PCOS ir patoloģija Endokrīnā sistēma ar traucētu ogļhidrātu metabolisma metabolismu kombinācijā ar paaugstinātu androgēnu sintēzi.

Ģenētisko faktoru loma PCOS attīstībā.

Galvenie gēni, kas saistīti ar attīstību klīniskās izpausmes Prezentēts PCOS divas galvenās grupas .

IN pirmā grupa ietvēra gēnus, kas kontrolē glikozes metabolisma vielmaiņas procesus un attiecīgi hiperinsulinēmijas un insulīna rezistences stāvokli.

INS gēns, insulīns. Ar hiperinsulinēmiju tiek stimulēta pārmērīga steroīdu hormonu, galvenokārt androgēnu, sintēze olnīcās.

PPAR-γ gēns, receptors, kas aktivizē peroksisomu proliferāciju(RAPP) ir hormonu receptors, kas regulē tauku šūnu diferenciāciju. RAPP regulē enerģijas, tauku un ogļhidrātu vielmaiņu. Augsta RAPP aktivitāte veicina insulīna rezistences attīstību.

In otrā grupa ietvēra gēnus, kas ir atbildīgi par steroīdu hormonu sintēzi, pārvēršanu aktīvajā formā un transportēšanu, kā arī par audu individuālo jutību pret androgēniem.

CYP11α gēns, sānu ķēdes šķelšanas enzīms, ierobežo pregnenolona veidošanās reakcijas ātrumu no holesterīna olnīcās un virsnieru dziedzeros. CYP11α gēna aktivitātes palielināšanās ir pamatā androgēnu ražošanas pieaugumam.

SHBG gēns - dzimumhormonus saistošais globulīns (SHBG). Androgēnu pārnešana no to ražošanas avota uz galamērķi notiek saistītā veidā, galvenokārt ar SHBG. Tajā pašā laikā ar SHBG saistītie steroīdi nav bioloģiski aktīvi. SHBG līmeņa pazemināšanās (LL varianta polimorfisms (TAAAA)n) noved pie paaugstināts līmenis brīvais testosterons un attiecīgi hiperandrogēnisms.

AR gēns, androgēnu receptors, saista bioloģiski aktīvo androgēnu – dihidrotestosteronu. Kad receptors saistās ar dihidrotestosteronu, tiek aktivizēta bioķīmisko reakciju ķēde, kas saistīta ar testosterona iedarbību androgēnu atkarīgos audos.

SRD5A2 gēns, 5α-reduktāzes tips 2A ir galvenais enzīms androgēnu iedarbībā. Leu/Leu genotips ir saistīts ar enzīmu aktivitātes samazināšanos un aizsargājošu (aizsargājošu) iedarbību uz PCOS attīstību.

Izmaiņas viena vai vairāku šo gēnu struktūrā var izraisīt noteiktu attīstību klīniskie simptomi(vai simptomu kompleksi), kas raksturīgi policistisko olnīcu sindromam. PCOS klīnisko un bioķīmisko izpausmju daudzveidība ir izskaidrojama ar mijiedarbību starp nelielu skaitu galveno gēnu un ārējiem faktoriem.

Informācija par ģenētisko noslieci uz PCOS ļauj ārstam noteikt cēloņsakarības starp dažādu PCOS klīnisko izpausmju rašanos un var būt noderīga ārstēšanas metožu izvēlē.

Ģenētiskās noslieces uz policistisko olnīcu sindroma attīstību pētījums tiek parādīts šādām cilvēku grupām:

• Sievietes ar amenoreju un/vai anovulācijas amenoreju, kas cieš no neauglības.
• Sievietes ar hiperandrogēnismu, kas identificētas klīniski vai laboratoriski.
• Sievietes, kas cieš no neauglības, izslēdzot citus hiperandrogēnijas cēloņus, piemēram, adrenogenitālo sindromu, Itsenko-Kušinga sindromu, hiperprolaktinēmiju un androgēnus producējošu audzēju.
• Sievietes reproduktīvā vecumā, kas cieš no neauglības pirmās pakāpes radinieku klātbūtnē, kuriem diagnosticēts 2. tipa cukura diabēts.
• Sievietes ar metabolisko sindromu (ĶMI virs 26, WC virs 85).
• Sievietes ar policistiskām olnīcām.

2.1.1. Gēns: INS, insulīns

Polimorfisms: VNTR (ilgas atkārtošanās secības polimorfisms)

Gēnu proteīna produkta funkcija

Insulīns ir aizkuņģa dziedzera β-šūnu izdalītais hormons, kas regulē glikozes metabolismu. Pārmērīgs insulīns var būtiski mainīt olnīcu darbību. Ar hiperinsulinēmiju tiek stimulēta pārmērīga steroīdu hormonu, galvenokārt androgēnu, sintēze olnīcās.

Alēļu un genotipu interpretācija

III klases alēļu pārnēsāšana INS gēnā ir saistīta ar palielinātu insulīna sintēzi. III klases alēļu nēsātājiem ir paaugstināts risks saslimt ar vēdera aptaukošanos un cukura diabēts 2. veids. Policistisko olnīcu sindroma attīstības risks sievietēm ar vēdera aptaukošanos vai tām, kurām ir 1. pakāpes radinieki ar 2. tipa cukura diabētu, palielinās 8 reizes.

2.1.2. gēns: PPAR-γ, peroksisomu proliferāciju aktivizējošais receptors (PPAR)

Polimorfisms: Pro12Ala

Gēnu proteīna produkta funkcija

Peroksisomu proliferāciju aktivizējošais receptors (PPAR) ir hormonu receptors, kas regulē tauku šūnu diferenciāciju. RAPP regulē enerģijas, tauku un ogļhidrātu vielmaiņu. Augsta RAPP aktivitāte veicina insulīna rezistences attīstību. Policistisko olnīcu sindroms (PCOS) ir visizplatītākais stāvoklis, kurā ir hiperandrogēnijas un insulīna rezistences kombinācija.

Alēļu un genotipu interpretācija

Riska faktors insulīna rezistences attīstībai PCOS gadījumā ir Pro12Pro genotipa nēsāšana.

2.1.3. Gēns: CYP11α, sānu ķēdes šķelšanas enzīms

Polimorfisms: STR (īsas atkārtošanās secības polimorfisms)

Gēnu proteīna produkta funkcija

Enzīms ierobežo reakcijas ātrumu pret pregnenolonu veidošanos no holesterīna olnīcās un virsnieru dziedzeros. CYP11α gēna aktivitātes palielināšanās ir pamatā androgēnu ražošanas pieaugumam.

Alēļu un genotipu interpretācija

Alēļu variantu grupa ar atkārtotu skaitu 226, 236 un 241 (216R-) ir saistīta ar palielinātu androgēnu veidošanos un palielinātu PCOS attīstības risku. 216R alēļu variantu nesēji ir palielinājuši DHEA sintēzi olnīcās.

2.1.4. gēns: SRD5A2, 5α-reduktāzes tips 2A

Polimorfisms: Val89Leu (V89L)

Gēnu proteīna produkta funkcija

Enzīms α-reduktāzes tips 2A katalizē testosterona pārvēršanos par bioloģiski aktīvo dihidrotestosterona formu. Galvenais enzīms androgēnu iedarbībā. Nesen tika pierādīts, ka α-reduktāzes tips 2A darbojas ne tikai androgēnu jutīgos audos, bet arī olnīcās. Interpretējot PCOS attīstības ģenētisko faktoru analīzes rezultātus, ir svarīgi ņemt vērā INS, PPARG, CYP11α, HSBG un AR gēnu variantu klātbūtni, kas predisponē PCOS attīstībai, ja nav. SRD5A2 gēna “aizsargājošais” variants.

Alēļu un genotipu interpretācija

Polimorfisms steroīdu 5-alfa-reduktāzes 2. tipa Val89Leu gēnā ietekmē SRD5A2 enzīma aktivitāti. Leu/Leu genotips ir saistīts ar enzīmu aktivitātes samazināšanos un aizsargājošu (aizsargājošu) iedarbību uz PCOS attīstību.

2.1.5. Gēns: SHBG, dzimumhormonus saistošais globulīns (SHBG)

Polimorfisms: STR TAAAA(n) (īsas atkārtošanās secības polimorfisms)

Gēnu proteīna produkta funkcija

Androgēnu pārnešana no to ražošanas avota uz galamērķi notiek saistītā veidā ar dzimumhormonus saistošo globulīnu, kas tiek sintezēts aknās. Androgēnu bioloģiskās aktivitātes pakāpi nosaka brīvo androgēnu līmenis (ar SHBG saistītie steroīdi nav bioloģiski aktīvi). Viens no augsta brīvā testosterona līmeņa iemesliem ir SHBG līmeņa pazemināšanās, kas saista 65% no asinīs cirkulējošā testosterona. SHBG līmeņa pazemināšanās dēļ palielinās androstenediona pārvēršanās ātrums testosteronā. SHBG līmeņa pazemināšanās asins serumā notiek ar aptaukošanos, aknu cirozi, vīrusu hepatīts, hipotireoze, akromegālija un kortikosteroīdu ārstēšana. Zemu SHBG līmeni serumā var izraisīt ģenētisku un neģenētisku faktoru kombinācija.

Alēļu un genotipu interpretācija

TAAAA(n) polimorfisms SHBG gēnā nosaka gēnu transkripcijas līmeni un attiecīgi SHBG līmeni asins serumā. Interpretējot SHBG genotipēšanas rezultātus, jāņem vērā papildu riska faktori hiperandrogēnisma attīstībai.
Ir pierādīts, ka, ja genotips satur garas (LL) SHBG gēna atkārtojumu kopijas, SHBG līmeni var samazināt, ja AR gēnam ir mazāk par 22 īsiem polimorfā reģiona (CAG)n atkārtojumiem (skat. tabulu ar divu gēnu rezultātu interpretācija - SHBG un AR ).
Vēl viens ģenētiskais riska faktors SHBG līmeņa pazemināšanai ir peroksisomu proliferāciju aktivizējošā receptora gēna (PPAR-) Pro/Pro varianta klātbūtne genotipā.γ ) kombinācijā ar LL SHBG genotipu. Papildu un neatkarīgi faktori SHBG līmeņa samazināšanai LL genotipā ir augsts ĶMI (ķermeņa masas indekss) un noteikts PCOS statuss. Brīvās taukskābes var kavēt testosterona saistīšanos ar globulīnu. Tāpēc arī diēta ar piesātināto taukskābju pārsvaru lipīdu struktūrā LL genotipā ir faktors, kas ietekmē SHBG līmeņa pazemināšanos.
Tomēr SHBG līmenis ar LL genotipu var būt paaugstināts sievietēm ar identificētiem metaboliskā sindroma rādītājiem: insulīna rezistenci, vēdera aptaukošanos, lipīdu metabolisma traucējumiem.

2.1.6. Gēns: AR, androgēnu receptors

Polimorfisms:STR (CAG)n (īsas atkārtošanās secības polimorfisms)

Gēnu proteīna produkta funkcija

Androgēnu receptors saista bioloģiski aktīvo androgēnu dihidrotestosteronu. Kad receptors saistās ar dihidrotestosteronu, tiek aktivizēta bioķīmisko reakciju ķēde, kas saistīta ar testosterona iedarbību androgēnu atkarīgos audos. AR gēna transkripcijas aktivitāte ir atkarīga no trīs nukleotīdu atkārtojuma (CAG) n garuma. No šīs aktivitātes ir atkarīgs arī līdzsvars starp androgēniem un estrogēniem, kā arī šūnu ciklu regulējošo gēnu transaktivācija. Tika parādīta saistība starp hiperandrogēnismu, kas saistīts ar policistisko olnīcu sindromu, un polimorfā reģiona (CAG) n garumu AR gēnā.

Alēļu un genotipu interpretācija

Sievietēm īsās formas (mazāk nekā 22 atkārtojumi) ir papildu riska faktors klasiskajai (kopā ar paaugstinātu testosterona līmeni) PCOS formai.

SHBG un AR gēnu pētījumu rezultātu interpretācija ir sarežģīta un neskaidra. Saskaņā ar mūsdienu datiem, ir svarīgi ņemt vērā šo gēnu polimorfismu savstarpējo ietekmi.

SHBG	SS, SL	Prombūtne uzņēmība pret zemu SHBG, PCOS, hiperandrogēnismu
AR	> 22R
SHBG	SS, SL	Prombūtne nosliece uz zemu SHBG
AR	< 22R	Pieejamība nosliece uz PCOS un hiperandrogēnismu
SHBG	LL	Pieejamība nosliece uz hiperandrogēnismu sievietēm ar metabolisko sindromu
AR	> 22R
SHBG	LL	Pieejamība nosliece uz zemu SHBG, hiperandrogēnismu, PCOS
AR	< 22R

2.2 Ģenētiskie faktori iedzimtas virsnieru disfunkcijas (CAD) gadījumā

Adrenogenitālais sindroms (iedzimta virsnieru garozas disfunkcija) - slimību spektrs, ko izraisa defekts fermentu sistēmās, kas iesaistītas virsnieru dziedzeru steroīdo hormonu biosintēzē. 95% no visiem gadījumiemslimības, kas saistītas ar deficītu21-hidroksilāzes. Šī fermentatīvā defekta sastopamības biežums ir diezgan augsts un vidēji ir 1:14 000 jaundzimušo. Novēlota diagnostika, nelaikā un nepareiza terapija noved pie nopietnām sekām: bērna nāve no sāls izšķērdēšanas krīzēm, kļūdas izvēlotiesdzimumsar smagu ārējo dzimumorgānu virilizāciju meitenei, augšanas un pubertātes traucējumiem, neauglību.

Pētījums jāveic šādām cilvēku grupām:

• Sievietes, kurām diagnosticēta nokavēta embrionālā grūtniecība
• Sievietes ar atkārtotu abortu
• Sievietes, kurām diagnosticēta nezināmas etioloģijas PCOS
• Meitenes pubertātes vecumā ar neklasiskās KSS izpausmēm: oligomenoreja, hirsutisms, pinnes un starpdzimuma ķermeņa tips.
• Meitenes jaunāks vecums ar ārējo dzimumorgānu virilizāciju par diferenciāldiagnoze VDKN ar idiopātisku iedzimtu ārējo dzimumorgānu virilizāciju.
• Mazi bērni (2-4 gadi) ar priekšlaicīgas pubertātes pazīmēm vīriešu tips VDKN virila formas diferenciāldiagnozei ar virsnieru mazspēju, citas izcelsmes hermafrodītismu, dažāda veida priekšlaicīgu pubertāti un androgēnus producējošiem virsnieru audzējiem.

Gēns: CYP21, steroīdu 21-hidroksilāze

Polimorfismi:

1. CYP21P/CYP21 saplūšanas gēna klātbūtne,
2. CYP21 gēna pirmā eksona P30L,
3. CYP21 gēna otrā introna splicēšanas traucējumi,
4. CYP21 gēna trešā eksona D/I,
5. CYP21 gēna ceturtā eksona I172N,
6. CYP21 gēna sestā eksona polimorfismu kopa,
7. CYP21 gēna septītā eksona V281L,
8. CYP21 gēna astotā eksona Q318*,
9. CYP21 gēna astotā eksona R356W,
10. CYP21 gēna desmitā eksona P453S.

Gēnu proteīna produkta funkcija

21-hidroksilāze (p450c21) ir enzīms no citohromu grupas p450, kas ir iesaistīts kortizola un aldosterona biosintēzē, pārveidojot 17alfa-hidroksiprogesteronu par 11-deoksikortizolu un progesteronu par deoksikortikosteronu. deficīts21-hidroksilāze izraisa nepietiekamu kortizola veidošanos, kas izraisa AKTH sekrēcijas palielināšanos un izraisa virsnieru garozas hiperplāziju. Ģenētisks defekts 21-hidroksilāzes enzīmu sistēmā ir atbildīgs par aptuveni 90% adrenogenitālā sindroma (ADCS) gadījumu. Mutācijas 21-hidroksilāzes gēnā izraisa kortizola sintēzes traucējumus no holesterīna un palielinātu virsnieru androgēnu sintēzi.

VDKN klīniskā aina ir atkarīga no 21-hidroksilāzes fermentatīvās aktivitātes pārkāpuma pakāpes, kas savukārt ir atkarīga no CYP21 gēna pārkāpuma veida: mutācijas atrašanās vietas (skatiet tabulas kolonnu "genotips") , mutāciju skaits un zigozitāte (skatīt zemāk). Slimības formas var iedalīt pēc gaitas smaguma pakāpes: sāli zaudējošs - smaga, vienkārša virila - vidēja, neklasiskā - viegla.

Ar nelieliem gēnu defektiem adrenogenitālais sindroms var izpausties tikai kā neauglība. Pirmās menstruācijas var būt vēlu vai laikā. Menstruālais cikls neregulāra, mēdz ievilkties. Piena dziedzeri nav attīstīti, mati parādās uz sejas, augšstilbiem, gar balto vēdera līniju. Spontāna abortu biežums adrenogenitālā sindroma gadījumā sasniedz 26%.

Alēļu un genotipu interpretācija

Gēna dzēšana vai gēna aizstāšana ar pseidogēnu noved pie pilnīga fermentatīvās aktivitātes zuduma, kas izpaužas kā mineralokortikoīdu deficīta klīnika un smaga virilizācija. Visbiežāk sastopamā punktu mutācija, kas izraisa izteiktu enzīmu aktivitātes zudumu, ir 2. introna (I2splice) mutācija, kas izraisa 2. introna savienojuma defektu (splicēšana ir intronu noņemšana transkripcijas laikā). Šī mutācija ir biežāk sastopama slimības formā, kas izraisa sāls izšķērdēšanu. Bieži tiek konstatēta arī I172N punkta mutācija (asparagīna aizstāšana ar izoleicīnu 172. pozīcijā), kas izraisa 90–95% 21-hidroksilāzes aktivitātes zudumu un klīniski izpaužas ar slimības virilu formu. Punktu mutācijas V281L, P453S un P30L izraisa 50% enzīmu aktivitātes zudumu un var izpausties kā vidēji smaga vai viegla virilizācija (slimības neklasisks variants).

Gēnu nosaukums	Rezultātu interpretācija
	Mutācijas nosaukums	Mutācija konstatēta homozigotā stāvoklī	Mutācija konstatēta heterozigotā stāvoklī
CYP21	CYP21P/CYP21 saplūšanas gēns	Pieejamība
	Pirmā eksona P30L mutācija	Pieejamība
	splicēšanas traucējumi 2 introni	Pieejamība	Ja tiek atklāta tikai šī mutācija, ir iespējamas nelielas virilizācijas, neauglības, spontāna aborta izpausmes, tāpat kā VDKN neklasiskajā formā.
	dzēšana 3 eksoni	Pieejamība risks saslimt ar KSS, sāls izšķērdēšanu vai vienkāršu virila formu	Ja tiek atklāta tikai šī mutācija, ir iespējamas nelielas virilizācijas, neauglības, spontāna aborta izpausmes, tāpat kā VDKN neklasiskajā formā.
	Mutācija I172N eksons 4	Pieejamība risks saslimt ar KSS, vienkārša virila forma	Ja tiek atklāta tikai šī mutācija, ir iespējamas nelielas virilizācijas, neauglības, spontāna aborta izpausmes, tāpat kā VDKN neklasiskajā formā.
	mutāciju klasteris eksons 6	Pieejamība risks saslimt ar VDKN, sāls izšķērdēšanas formu	Ja tiek atklāta tikai šī mutācija, ir iespējamas nelielas virilizācijas, neauglības, spontāna aborta izpausmes, tāpat kā VDKN neklasiskajā formā.
	Mutācija V281L eksons 7	Pieejamība CVD attīstības risks, neklasiskā forma	Ja tiek atklāta tikai šī mutācija, var nebūt klīnisku izpausmju vai vieglas izpausmes
	Mutācija Q318* 8. eksons	Pieejamība risks saslimt ar KSS, sāls izšķērdēšanu vai vienkāršu virila formu	Ja tiek atklāta tikai šī mutācija, ir iespējamas nelielas virilizācijas, neauglības, spontāna aborta izpausmes, tāpat kā VDKN neklasiskajā formā.
	Mutācija R356W 8 eksoni	Pieejamība risks saslimt ar KSS, sāls izšķērdēšanu vai vienkāršu virila formu	Ja tiek atklāta tikai šī mutācija, ir iespējamas nelielas virilizācijas, neauglības, spontāna aborta izpausmes, tāpat kā VDKN neklasiskajā formā.
	Mutācija P453S eksons 10	Pieejamība CVD attīstības risks, neklasiskā forma	Ja tiek atklāta tikai šī mutācija, var nebūt klīnisku izpausmju vai vieglas izpausmes
	Prombūtne mutācijas CYP21 gēnā	Norm
homozigota mutācijas stāvoklis - kad katrai no divām homologajām hromosomām ir noteikta mutācija. Tie ir ārkārtīgi reti gadījumi. heterozigota mutācijas stāvoklis - kad vienā homologā hromosomā ir gēns ar mutāciju, bet otrā - normāls, nemainīts gēns. Lielākā daļa mutāciju ir atrodamas heterozigotā stāvoklī. Divas vai vairākas mutācijas var būt vienā hromosomā vai dažādās homologās hromosomās. Mutācijas, kas atrodas vienā hromosomā (cis pozīcijā), bojā tikai vienu gēna kopiju, un rezultāta interpretācija ir tāda pati kā heterozigotam stāvoklim ar vienu mutāciju. Mutācijas, kas atrodas dažādās hromosomās (trans pozīcija), bojā abas gēna kopijas, kas ir slimības VDKN attīstības cēlonis. Divu vai vairāku dažādu mutāciju klātbūtnē slimība norit atbilstoši “vieglākas” mutācijas fenotipam homozigotā stāvoklī (atbilstoši slimības formai atkarībā no gaitas smaguma pakāpes: sāļu zudums – smaga, vienkāršs virils - vidējs, neklasisks - viegls). Klīnisko izpausmju pakāpe var ievērojami atšķirties atkarībā no genotipa mutāciju kombinācijas. Lai interpretētu rezultātu, ir ļoti svarīgi iegūtos datus salīdzināt ar klīniskajām izpausmēm.

3. Vīriešu neauglības ģenētiskie faktori

Spermatoģenēzes traucējumus var noteikt ģenētiski. 10-15% azoospermijas gadījumu spermas anomālijas izraisa īpašu Y (vīriešu) hromosomas sekciju zudums (dzēšana). Mutācijas Y hromosomas AZF lokusā (AZF – azoospermijas faktors) ir visizplatītākais vīriešu neauglības ģenētiskais cēlonis. AZF lokusā ir trīs apakšreģioni - AZFa, AZFb, AZFc, kas kontrolē spermatoģenēzi, un katrs no tiem ir atbildīgs par dažādi posmišo procesu. Pacientiem ar šo loku mikrodelecijām spermatoģenēzes traucējumi tika konstatēti plkst dažādi posmi, atkarībā no konkrētas AZF sadaļas zuduma. Pārkāpuma sekas katrā no šiem reģioniem ir azoospermija vai smaga oligozoospermija.

Azoospermijas ārstēšanai, kas saistīta ar hormonālajiem traucējumiem, dzērumu, smēķēšanu, starojumu utt. tiek parādītas dažas ārstēšanas metodes, un ar ģenētiski noteiktu azoospermiju - pilnīgi atšķirīgas. Ģenētisko traucējumu noteikšana pacientiem ļauj izvairīties no neadekvātas hormonālās un ķirurģiska ārstēšana. Ieteicams veikt AZF lokusu izpēti visiem neauglīgiem vīriešiem, kuru spermatozoīdu koncentrācija ir mazāka par 5 miljoniem/ml un ar azoospermiju.

Spermatoģenēzes traucējumu pakāpe ir atkarīga no deleciju atrašanās vietas un lieluma, tāpēc deleciju neesamībai vai esamībai ir prognostiska vērtība neauglības ārstēšanā, izmantojot asistēto reproduktīvo tehnoloģiju (ART). Viena no šādām metodēm ir in vitro apaugļošana, izmantojot viena spermatozoīda injekciju olā (ICSI).

Informācija par deleciju esamību ir noderīga pacientu medicīniskai ģenētiskai konsultēšanai ģimenes plānošanas laikā, jo, lietojot ICSI, ir zināmi Y-hromosomas mikrodelāciju pārnešanas gadījumi no tēva uz vīrieti. Tāpēc pāriem, kuru tēviem ir AZF lokusu dzēšana, jāveic pirmsimplantācijas diagnoze, lai pārnestu sieviešu embrijus.

Lai diagnosticētu vīriešu neauglības ģenētiskos cēloņus, LAGIS laboratorija izstrādāja PCR testa sistēmu, kas nosaka ģenētiskos marķierus azoospermijas un oligozoospermijas attīstībai trīs AZF lokusa apakšreģionos. Tās ir par spermatoģenēzi atbildīgo gēnu dzēšana. PCR metode tiek pētīta AZF lokusa integritāte. Kad tiek dzēsts vismaz viens AZF lokusa apakšreģions, attīstās pathozoospermija un tās izraisītā neauglība.

loci AZF a, b, c Y hromosomas garās rokas reģions, mikrodelīcijas	Lokusa dzēšana AZF a	Pieejamība
	Lokusa dzēšana AZF iekšā	Pieejamībaģenētiskais marķieris azoospermijas un oligozoospermijas attīstībai
	Lokusa dzēšana AZF ar	Pieejamībaģenētiskais marķieris azoospermijas un oligozoospermijas attīstībai
	Nav lokusu svītrojumu AZF a, b, c	Prombūtneģenētiskais marķieris azoospermijas un oligozoospermijas attīstībai

Pētījums jāveic šādos gadījumos:

• Primārā neauglība;
• Idiopātiska pathozoospermija (samazināts spermatozoīdu skaits vīriešiem, ja nav redzami iemesli spermatoģenēzes traucējumi);
• Neobstruktīva azoospermija (spermas trūkums ejakulātā);
• Smaga oligozoospermija (spermatozoīdu skaits ejakulātā ir 5 miljoni / ml vai mazāks);
• Nenobriedušu dzimumšūnu (IPC) klātbūtne ejakulātā;
• Vīriešu ģenētiskā izmeklēšana pirms IVF, izmantojot no viņiem iegūtos spermatozoīdus;
• Latentas XX dzimuma inversijas (de la Chapelle sindroma) identificēšana.

1. E.N. Andrejeva, T.V. Semičeva, A.F. Vesņina, S.A. Prokofjevs, O.N. Ivanova, E.A. Karpova, M.Ju. Kirillovs, I.I. Dedovs, "PCOS patoģenēzes molekulārie ģenētiskie aspekti", J. Reprodukcijas problēmas, Nr. 6, 2007.
2. E.N. Andrejeva, A.F. Vesņina, T.V. Semičeva, E.A. Karpova, I.I. Dedovs, O.V. Cherny, “PCOS klīnisko izpausmju īpatnības pacientiem ar polimorfismu INS VNTP insulīna gēnā”, J. Reprodukcijas problēmas, Nr.1, 2008.g.
3. A.F. Vesņina, E.N. Andrejeva, T.V. Semičeva, "Ogļhidrātu metabolisma un insulīna jutības īpatnības pacientiem ar genotipiskām polimorfisma atšķirībām", kolekcija "Ģimenes reproduktīvā veselība: II materiāli starptautiskajā kongresā par reproduktīvo medicīnu, Maskava, 2008, Kurortnye Vedomosti, Nr. 2, 2008.

Pretējā gadījumā jūs pakļaujat riskam savu un vēl nedzimušā bērna dzīvību.

Arī šādi fakti var brīdināt ārstu:

• Nokavētas grūtniecības klātbūtne slimības vēsturē;
• Neveiksmīgi mēģinājumi iestāties grūtniecības laikā, izmantojot IVF;
• Iepriekšējās grūtniecības pavadīja smagas komplikācijas;
• Bija spontānie aborti.

Ar asins analīzi tiek atklāti šādi trombofilijas marķieri:

• Cu S proteīnu trūkums;
• Mutācija Leiden;
• Antitrombīna III deficīts.

Tos izmanto slimības diagnosticēšanai, gan trombofīlijas noteikšanai.

Vispārēja analīze par šī slimība parāda šādu attēlu: un eritrocīti, paaugstināts D-dimēra līmenis asinīs, asins recēšanas ātruma palielināšanās.

Grūtniecēm šāda veida analīzes tiek veiktas ne tikai primārās diagnostikas nolūkos, bet arī regulāri atkārtojas visā bērna piedzimšanas periodā, lai uzraudzītu heparīna un citu ārstēšanas efektivitāti, kā arī savlaicīgi, lai novērstu iespējamo komplikāciju attīstību.

Trombofīlija ir slimība, kas vairumā gadījumu ir asimptomātiska, taču tā ir tikai redzama labklājība.

Šī kaite ir īpaši bīstama grūtniecības laikā, tāpēc ar šādu diagnozi ir nepieciešams veikt nepieciešamās pārbaudes un veikt to pat grūtniecības plānošanas stadijā.