Сердечные гликозиды фармакология. Сердечные гликозиды

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ВОРОНЕЖСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. Н. Н. БУРДЕНКО РОСЗДРАВА»

ИНСТИТУТ ВЫСШЕГО СЕСТРИНСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И

КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ ИПМО

КУРСОВАЯ РАБОТА

на тему: «Клинико-фармакологическая характеристика сердечных гликозидов. Гликозидная интоксикация»

Выполнила студентка 3 курса

ФВСО 302 группы

Номер зачетки 06970

Смирнова Оксана Владиславовна

Воронеж, 2009 год

ПЛАН

Введение

1 Общая фармакокинетика

2 Общая фармакодинамика

3 Показания к применению сердечных гликозидов

4 Противопоказания к назначению СГ

5 Взаимодействие сердечных гликозидов с другими лекарственными средствами. Осложнения

6 Гликозидная интоксикация. Действия м/с по ее предупреждению, выявлению и лечению

Список литературы

Введение

По данным ВОЗ Сердечно-сосудистые заболевания являются самыми распространенной патологией нашего времени и по смертности занимают ведущее место. Среди многочисленных аспектов в решении этой важной проблемы вопросы фармакотерапии острой и хронической сердечнососудистой недостаточности имеют определенное значение. Для лечения больных с различными формами нарушений сердечной деятельности и кровообращения, в основном, используют кардиотонические средства. К ним относятся и сердечные гликозиды, которые, являясь ценнейшими, порой незаменимыми лекарственными средствами, нашли широкое применение при многих формах сердечнососудистой недостаточности. В настоящее время кардиология располагает многочисленными эффективными препаратами из группы сердечных гликозидов, имеющими различные механизмы фармакологического действия.

Свойства сердечных гликозидов еще в 1785г. описал Уайтеринг. Он рекомендовал их назначать при отеках, однако широкое применение при сердечной недостаточности гликозиды нашли только в середине XX века.

Сердечные гликозиды – безазотистые соединения растительного происхождения, характеризующиеся кардиотоническим действием.

Сердечные гликозиды разделяются на:

· Препараты Наперстянки пурпуровой и крупноцветной. Такие гликозиды (дигитоксин, гитоксин, гиталоксин) по сравнению с гликозидами, выделенными из других видов наперстянки, обладают большой стойкостью в организме, сравнительно мало разрушаются под влиянием ферментов ЖКТ, при пероральном введении медленно всасываются из пищеварительного канала, вследствие чего эффект после их приема наступает через 8-12 ч. и длится несколько суток. Постепенно накапливаясь в сердечной мыщце, после нескольких приемов они оказывают наиболее сильное терапевтическое действие. Из организма выводятся очень медленно и отличаются высокой степенью кумуляции.

· Препараты Наперстянки шерстистой. Медицинской промышленностью из данного растения выпускаются лекарственные средства, содержащие как индивидуальные гликозиды (ланатозиды), так и содержащие сумму гликозидов (целанид, дигоксин, лантозид, ацетилдигитоксин).

· Препараты Наперстянки ржавой. Свежесобранные листья содержат первичные гликозиды – дигиланиды А, В, С. Лекарственный препарат, содержащий сумму гликозидов этой группы – дигален-нео.

· Препараты Горицвета весеннего, черногорка или адонис. Действующие вещества горицветов – гликозиды, основные из которых цимарин, К-строфантин-β и адонитоксин, а также флавоновые гликозиды (адонивернит и др.), сапонины.

· Препараты Желтушника раскидистого или серого. Из него изготавливают кардиовален – препарат, состоящий из консервированного и разведенного этанолом сока желтушника раскидистого., адонизида и др.

· Препараты строфанта – СГ строфантин содержится в зрелых семенах лиан, строфанте гладком, строфанте Комбе и некоторых других из семейства кутровых.

· Препараты ландыша. Основные гликозиды ландыша – конваллятоксин и конваллязид. Гликозиды ландыша отличаются малой стойкостью в организме, практически не обладают кумулятивным эффектом. При пероральном применении действуют слабо, поэтому в основном вводятся в/в. при этом они оказывают быстроеи достаточно сильное действие на сердечную мышцу. В медицинской практике применяют настойку ландыша и новогаленовый препарат – коргликон, содержащий сумму гликозидов.

1 Общая фармакокинетика

У всех сердечных гликозидов принципиально одинаковое химическое строение. Молекула состоит из двух частей: сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона). Носителем биологической активности гликозидов является агликон, в котором различают два циклических компонента: стероидный (циклопентанпергидрофенантрен) и лактоновый. Основной функциональной группой является электрофильный центр в С-17 боковой цепи, который связывается с рецепторами и, следовательно, необходим для проявления дигиталисноподобной активности. Между отдельными гликозидами существуют различия в структуре, которые сказываются на физико-химических свойствах молекул, определяющих особенности фармакокинетики и их эффектов.

Гликон может состоять из одной молекулы сахара, например, рамнозы у строфантина или нескольких – 3 молекул дигитоксозы – у дигоксина и дигитоксина. Гликоны крадиотоническим действием не обладают, но влияют на интенсивность адсорбции СГ, стойкость их связывания с тканями, инактивацию и элиминацию. Основной фармакологический эффект СГ обусловлен действием агликона (генина). Для реализации кардиотропного действия агликона необходимо наличие ненасыщенного лактонного кольца, нарушение структуры последнего приводит к полной потере активности агликона.

Химическая структура генина, а именно содержание в нем свободных гидроксильных групп (ОН), их положение определяют растворимость в липидах, связывание с белками, метаболические превращения и продолжительность действия каждого СГ.

Полярность молекулы зависит от числа кетоновых и спиртовых групп в её структуре.

· Полярные (гидрофильные) – сердечные гликозиды, содержащие по 4-5 свободных гидроксильных групп (строфантин К, коргликон);

· Относительно полярные, содержащие 2-3 свободные гидроксильные группы (дигоксин, изоланид);

· Неполярные,содержащие не более одной свободной гидроксильной группы (дигитоксин, ацедоксин).

Свойства СГ, обусловленные разной степенью полярности, представлены в таблице:

В клинике предпочитают использовать химически чистые СГ (строфантин, дигоксин, изоланид, дигитоксин), которые содержат точно известное количество активного вещества, хотя применяют и новогаленовые препараты (коргликон), галеновые (настой из травы горицвета весеннего, порошок из листьев наперстянки) и полусинтетические (бета-метилдигоксин, медиксин, строфантин-ацетат, ацедоксин).

Основные принципы фармакокинетики сердечных гликозидов:

Правильный дозовый режим при лечении сердечными гликозидами может быть выбран только с учетом их фармакокинетики, которая зависит от многих факторов:

· Физико-химических свойств СГ;

· Особенностей лекарственных форм и путей введения;

· Генетических и приобретенных (фенотипических) свойств организма;

· Состояние функции ЖКТ;

· Особенностей общей гемодинамики, кровоснабжения слизистой оболочки кишечника;

· Скорости почечной экскреции.

2 Общая фармакодинамика

Сердечные гликозиды повышают сократимость миокарда, замедляют предсердно-желудочковую проводимость, снижают ЧСС, увеличивают возбудимость сердечной мышцы. Кроме того, препараты оказывают сосудосуживающее действие и прямое диуретическое действие, не играющее существенной клинической роли.

Повышение силы сердечных сокращений (положительный инотропный эффект) приводит к увеличению минутного объема сердца, уменьшению его размеров, давления в полостях и ОЦК, увеличению диуреза и уменьшению или ликвидации отеков. Этот эффект не зависит от влияния СГ на сердечный ритм, высвобождение или усиление действия катехоламинов. Повышение силы и скорости сокращений сердца происходит без увеличения потребности миокарда в кислороде.

СГ в равной степени повышают сократимость миокарда при сердечной недостаточности и ее отсутствии. Однако применение СГ у здоровых людей не сопровождается повышением минутного объема сердца. Т.к. величина его определяется не только силой сердечных сокращений, ни и их частотой, величиной пред- и постнагрузки. Действие сердечных гликозидов на сократимость, возбудимость, проводимость и автоматизм сердечной мышцы объясняется подавлением Na+-, К+ - зависимой АТФазы, приводящим к накоплению ионов кальция в клетках, и увеличением активности блуждающего нерва. Степень угнетения фермента зависит от дозы СГ и индивидуальной чувствительности тканей к ним. Сердечные гликозиды увеличивают рефрактерный период в предсердно-желудочковом узле и пучке, что приводит к нарушению предсердно-желудочковой проводимости (уменьшение ЧСС при наджелудочковой тахикардии, увеличение интервала P-Q при синусовом ритме, иногда полная поперечная блокада).

Сердечные гликозиды вызывают сужение артериол и венул, которое объясняется прямым миотропным действием препаратов и стимуляцией α-адренорецепторов гладких мышц. В ряде случаев вазоспастическое действие сопровождается повышением АД, что необходимо учитывать при парентеральном введении СГ. При сердечной недостаточности вместо вазоконстрикции СГ вызывают генерализованную дилатацию сосудов в результате рефлекторного ослабления симпатической активности. Сердечные гликозиды оказывают прямое действие на канальцевую реабсорбцию натрия, что также связано с подавлением Na+-, К+ - зависимой АТФазы. Однако в терапевтических дозах этот эффект СГ проявляется слабо и не имеет существенного клинического значения.

Лекарственные средства.

Дигитоксин – из ЖКТ всасывается практически полностью, поэтому концентрация его в плазме в 15-20 раз превышает таковую после приема той же дозы дигоксина. Дигитоксин – наиболее длительно действующий препарат из группы СГ. Он на 97% связывается с белком плазмы, что определяет длительную циркуляцию его в крови и высокую способность к кумуляции. Биотрансформация препарата происходит в основном в печени. 75% введенного дигитоксина выводится с мочой, 25% - с желчью.

Действие дигитоксина начинается через 30 минут – 2 часа после в/в введения и через 4-5ч после приема внутрь. Максимальный эффект после в/в введения наступает через4-8 часов, а после приема внутрь – через 7-10 часов. Терапевтическая концентрация в плазме составляет 14-26 нг/мл, токсическая – более 34нг/мл. период полувыведения препарата колеблется от4 до7 дней и не зависит от функции почек. При постепенной дигитализации стабильный уровень концентрации препарата наступает через 3-4 нед.

Дигоксин (ацедоксин, диголан, оксидигитоксин) всасывается в основном в тонкой кишке (6-85%). Только 20-25% дигоксина находится в плазме в связанном с белком состоянии. Период полувыведения препарата составляет 36-48 часов. В среднем ежедневно выводится 1/3 принятой дозы. 80% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Выведение препарата пропорционально клубочковой фильтрации.

Действие дигоксина после в/в введения начинается через 15-20 минут и максимальный эффект отмечается через 2-5ч. После приема внутрь эффект начинается через 2-3 часа и достигает своего максимума через 4-6 часов. Терапевтическая концентрация дигоксина в плазме крови 0,8-1,6 нг/мл, токсическая – более 2-2,4 нг/мл. При расчете разовой дозы необходимо учитывать не общую массу тела, а только мышечную, т.к. препарат накапливается в жировой ткани. Стабильная концентрация дигоксина при медленной дигитализации достигается в течение 7 дней.

Целанид (изоланид, ланатозид, цедиланид) по химической структуре сходен с дигоксином и обладает аналигичными фармакокинетическими свойствами (период полувыведения, пути выделения, степень кумуляции). Целанид несколько хуже, чем дигоксин, всасывается из ЖКТ, а при в/в введении действие его начинается раньше.

Строфантин К хорошо растворим в воде. Применяется только парентерально. Строфантин К быстро выводится почками и не накапливается в организме. Препарат мало влияет на предсердно-желудочковую проводимость и ЧСС. Действие строфантина начинается через 2-10мин, достигая максимума через 0,5 – 2 часа. Строфантин Кназначают по 0,5 мг 1-2 раза в сутки в 10-20мл 5-10% глюкозы или физиологического раствора.

Коргликон по характеру действия близок к строфантину. Эффект наступает через 5-10мин., достигая максимума через 0,5 – 2 часа. Действие препарата несколько более продолжительное, чем строфантина. Коргликон назначают по 1 мл 0,06% раствора в 10-20 мл 20% глюкозы 2 раза в сутки.

3 Показания к применению сердечных гликозидов

· Лечение хронической систолической формы сердечной недостаточности, обусловленная нарушением сократимости миокарда (миокардит, кардиодистрофии и т.п.) или перегрузки сердца «объемом» (недостаточность клапанов, дефект межжелудочковой перегородки и т.д.);

Эффективность СГ при хронической систолической форме сердечной недостаточности, возникшей в результате перегрузки сердца «давлением» (стеноз легочной артерии, коарктация аорты и т.д) низка, а при диастолической форме (экссудативный перикардит, опухоли миокарда и т.д) – отсутствует.

· Суправентрикулярная тахикардия и пароксизмальная мерцательная аритмия. При этой патологии предпочтительней применять препараты дигиталиса (дигоксин, дигитоксин). Следует отметить, что они слабо влияют на конверсию фибрилляции предсердий к синусовому ритму и даже могут на практике увеличить продолжительность эпизодов пароксизмальной фибрилляции предсердий. Однако у пациентов с сердечной недостаточностью они способствуют предотвращению фибрилляции предсердий.

· Мерцательная тахиаритмия (даже у болных диффузным токсическим зобом) – для уменьшения частоты сокращений желудочков и устранения дефицита пульса.

· Трепетание предсердий – для перевода в мерцательную аритмию; с целью усиления атриовентрикулярной блокады и урежения частоты желудочковых сокращений; для перевода в нормальный синусовый ритм.

· Сердечная недостаточность при полной А-В блокаде без приступов Адамса-Стокса-Морганьи.

· Реже назначают СГ с профилактической целью, для предотвращения развития сердечной недостаточности (при пневмониях, токсикозах, некоторых отравлениях, ревматическом поражении сердца и т.п.), т.к. гликозиды, препараты с малой широтой терапевтического действия, поэтому велика опасность возникновения интоксикации ими.

Схема проведения дигитализации за 3 дня и дозирование сердечных гликозидов.

Дозирование СГ осуществляется в два этапа:

Во время первого этапа происходит насыщение миокарда препаратом, т.е. в нем создается терапевтическая концентрация. О том, что последняя достигнута, судят по критериям эффективности. Препарат вводят больному ориентируясь на известную, усредненную дозу насыщения. Дигитализацию можно проводить с разной скоростью. Чаще применяют средний (за три дня) или медленный (за 8 дней) темп насыщения.

Схема проведения дигитализации:

1. в первый день назначают ½ (в 3-4 приема) от рассчитанной для больного дозы насыщения;

2. во второй день назначают ¼ (в 2 приема) от рассчитанной для данного больного дозы насыщения и ту часть дозы первых суток, которая элиминирована за первый день (т.е коэффициент элиминации от дозы введенной в первый день);

3. в третий день назначают ¼ (в 2 приема) от рассчитанной для данного больного дозы насыщения и ту часть дозы первого и второго дня, которая элиминирована за вторые сутки (т.е. коэффициент элиминации от общей дозы препарата, сохранившейся в организме за 2 дня его введения).

На втором этапе больного переводят на поддерживающие дозы. Предварительно необходимо достигнуть при насыщении терапевтического эффекта и подсчитать какая доза вызвала этот эффект, а затем, зная коэффициент элиминации данного гликозида, определить поддерживающую дозу для конкретного больного. Рассчитав поддерживающую дозу, врач, опираясь на вышеназванные критерии эффективности и безопасности применения СГ, окончательно оттитровывает дозу препарата для больного.

4 Противопоказания к назначению СГ

Относительные:

· резкая брадикардия;

· групповые экстрасистолы;

· значительная гипокалиемия и гиперкальциемия;

· выраженное нарушение атриовентрикулярной проводимости.

Абсолютные:

· гипертрофическая кардиомиопатия, в том числе у новорожденных от матерей, страдающих сахарным диабетом;

· интоксикация СГ.

5 Взаимодействие сердечных гликозидов с другими лекарственными средствами

· С адреномиметическими средствами: сочетание эфедрина гидрохлорида, адреналина гидрохлорида и норадреналина гидротартрата., а также β – адреномиметических веществ с СГ может способствовать возникновению аритмии сердца.

· Антиаритмические препараты – возможно усиление брадикардии.

· Антихолинэстеразные препараты – при сочетанном действии антихолинэстеразных препаратов с сердечными гликозидами брадикардия усиливается. В случае необходимости ее можно устранить или ослабить введением атропина сульфата.

· Гликокортикостероиды – при возникновении гипокалиемии в результате длительного лечения гликокортикостероидами возможно усиление нежелательных эффектов СГ.

· Диуретические средства – при сочетании диуретических средств (вызывающих гипокалиемию и гипомагниемию и увеличивающих концентрацию Са2+ в крови) с сердечными гликозидами действие последних усиливается. При их одновременном применении следует соблюдать оптимальную дозировку. Можно периодически назначать калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен), которые устраняют гипокалиемию и аритмию. Однако при этом может развиться гипонатриемия. При комбинированном применении спиронолактона или триамтерена с дигоксином его концентрация в плазме повышается, т.к. экскреция препарата в просвет канальцев уменьшается, нежелательные эффекты при этом не усиливаются.

· Препараты калия – под их влиянием нежелательные эффекты СГ уменьшаются.

· Антагонисты кальция – они могут быть использованы при лечении стенокардии, возникшей от СГ, усиливающих потребность миокарда в кислороде. Антагонисты кальция уменьшают поглощение кислорода сердцем и оказывают коронарорасширяющее влияние. Однако следует обратить внимание на способность верапамила увеличивать концентрацию дигоксина в крови и угнетать атриовентрикулярную проводимость (при в/в введении верапамила). В отличие от других антагонистов кальция сензит даже при продолжительном применении совместно с дигоксином не влияет на уровень гликозида в крови.

· Препараты кальция – при лечении сердечными гликозидами парентеральное (особенно в/в) применение препаратов кальция опасно, т.к. кардиотоксические эффекты усиливаются (аритмия сердца и др.). Для устранения осложнений, развившихся в таких случаях, можно применять динатриевую соль этилендиаминотетрауксусной кислоты, устраняющую гиперкальциемию.

· Кислоты этилендиаминотетрауксусной динатриевая соль – при взаимодействии некоторых препаратов СГ (например, дигитоксин) с динатриевой солью может наблюдаться снижение эффективности и токсичности СГ.

· Препараты кортикотропина – может наблюдаться усиление действия СГ.

· Производные ксантина – применение во время лечения СГ препаратов кофеина и теофиллина (эуфиллин) иногда способствует возникновению аритмии сердца. Это сочетание следует применять с осторожностью.

· Минералокортикостероиды – при сочетанном применении данной группы препаратов с СГ и терапевтические и нежелательные эффекты СГ могут усиливаться, т.к. развивается гипокалиемия.

· Новокаинамид – препарат нерационально назначать при желудочковых аритмиях, вызванных интоксикацией СГ, поскольку возможно развитие асистолии и фибрилляции желудочков.

· Уголь активированный – в связи с уменьшением всасывания в пищеварительном тракте действие применяемых внутрь СГ часто ослабляется. Поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Имеются данные об уменьшении биодоступности применяемого внутрь дигоксина больше, чем на 95% в результате приема высокой дозы (50г.) угля активированного. Очевидно, им рационально пользоваться при передозировке или остром отравлении сердечными гликозидами после их перорального применения.

· Эргокальциферол – при гипервитаминозе, вызываемом эргокальциферолом, возможно усиление действия СГ, обусловленное развитием гиперкальциемии. При этом целесообразна коррекция дозы СГ.

Осложнения:

По данным В.Г. Кукеса (1973г.) при лечении СГ побочные реакции чаще развиваются в случаях использования лантозида (34,2%), а стофантин, изоланид, дигоксин обусловливают интоксикацию у 26-29% леченых. Причем прогрессирование сердечной недостаточности ведет к усилению интоксикации гликозидами с 12 до 46%. Клинически интоксикация проявляется сердечно-сосудистыми (92%), диспепсическими (37%) и нервно-психическими нарушениями (8,4%). Среди сердечно-сосудистых расстройств чаще всего отмечается предсердная экстрасистолия (12%) и желудочковая экстрасистолия (73%). У 11,6% больных развилась пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, у 15,5% - нарушение проводимости. Характерным для интоксикации гликозидами является падение суточного диуреза. Обладая высоким раздражающим эффектом, СГ при их применении вызывают нарушения функций ЖКТ. Появляются потеря аппетита вплоть до развития анорексии, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, гастралгия. Гликозиды вызывают нарушения сна у 81% больных, а при длительном применении препаратов наперстянки возможно развитие психозов или психических расстройств. Иногда эти препараты вызывают расстройство цветного зрения, а в тяжелых случаях – ретробульбарные параличи, поражения зрительного нерва, нарушения слуха, развитие невралгий тройничного, седалищного, локтевого нервов, люмбалгий.

СГ оказывают токсическое действие на функцию почек – возможно развитие почечной недостаточности.

Наиболее частые нарушения при передозировке сердечными гликозидами развиваются со стороны сердечно-сосудистой системы. Так препараты наперстянки у 10% больных вызывают давящие боли в области сердца.

Под влиянием СГ нарушается электролитный обмен, к которому чувствительна в первую очередь сердечная мышца, причем развитие гипокалиемии и гиперкальциемии является основным моментом в возникновении расстройств ритма сердца. Нарушения сердечного ритма проявляются в виде брадикардии, экстрасистолии, тахикардии синусовой, пароксизмальной, предсердной и желудочковой. Грозным осложнением дигиталисной терапии является фибрилляция желудочков, приводящая к летальному исходу. При лечении сердечными гликозидами у 3% больных развивается брадикардия, более чем у половины – атриовентрикулярная блокада.

Аллергические осложнения, вызываемые СГ. Развиваются крайне редко и носят легкий характер. Возможно появление кожной сыпи – эритематозной, папулезной, развитие крапивницы и отека Квинке, зуда. У лиц с повышенной чувствительностью иногда возникают озноб, бледность кожи, похолодание конечностей.

6 Гликозидная интоксикация. Действия м/с по ее предупреждению, выявлению и лечению

При применении СГ примерно у каждого четвертого больного, получающего данные препараты, возникают явления передозировки. Основная причина столь большого процента интоксикации гликозидами – малая широта их терапевтического действия.

Механизм интоксикации связан с сильным (на 60% и более) угнетением функции мембранной Na+-, К+ - зависимой АТФазы в сердце, ЦНС и других органах. Тормозная активность Na+-, К+ - насоса, токсические дозы СГ нарушают этим удаление из клетки натрия (повышается возбудимость), попавшего в нее в процессе возбуждения, и возврат калия (возникает гипосистолия, тормозятся процессы метаболизма, уменьшается поляризация клеточных мембран), вышедшего из нее в момент реполяризации мембраны. Существенно увеличивается поступление в клетку кальция из кардиомиоцитов в период диастолы, уменьшается расслабление миофибрилл (возникает гиподиастолия). Избыточная концентрация свободного кальция внутри клетки способствует освобождению различных протеолитических ферментов из лизосом, что приводит к структурным повреждениям клеток и возникновению очагов некроза, являющихся еще одной из причин гипосистолии. Калий – антагонист, а кальций – синергист токсического действия СГ, т.к. первый активирует, а второй угнетает активность мембранной АТФ-азы.

Гиподиастолия и гипосистолия нарушают процесс изгнания крови из полостей желудочков, возрастает конечное диастолическое давление. В результате нарушается кровоток под эндокардом, что усугубляет ишемию миокарда. Частота сокращений не возрастает, т.к. повышена активность блуждающего нерва, и не компенсирует снижение сердечного выброса, как при сердечной недостаточности. При тяжелой интоксикации вновь развивается недостаточность кровообращения и все ее следствия: гипоксия, цианоз, одышка и др.

В токсических дозах СГ оказывают вазоконстрикторное действие на сосуды, в связи с их способностью увеличивать освобождение катехоламинов. Повышение тонуса вен увеличивает преднагрузку, а повышение тонуса артерий увеличивает постнагрузку на сердце.

Важную роль в реализации токсических эффектов сердечных гликозидов играет их влияние на центральную и периферическую нервную систему. Проникая в мозг, гликозиды взаимодействуют с Na+-, К+ - АТФ-азой на поверхности нейронов и окончаний их аксонов и тем самым изменяют интенсивность освобождения нейромедиаторов и условия функционирования нейронов. Токсические дозы СГ выражено угнетают Na+-, К+ - АТФ-азу и в скелетных мышцах. При этом нарушается возврат калия в клетку и поэтому увеличивается уровень внеклеточного калия, что может привести к опасной гиперкалиемии, вызывающей нарушение сердечной деятельности.

Симптомы интоксикации не отличаются при использовании разных сердечных гликозидов. Их условно делят на несколько групп:

· Кардиальные явления интоксикации – нарушение ритма(начальные признаки: брадикардия, на экг удлинение интервала P-Q, снижение S-T, отрицательный T; вслед за ними возникают узловые и предсердные экстрасистолы, предсердная тахикардия, атриовентрикулярный блок), возобновление сердечной и появление признаков коронарной недостаточности.

· Диспепсические явления интоксикации – анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

· Неврологические явления – утомление, головная боль, мышечная слабость, расстройство зрения, страх, бред, галлюцинации, судороги.

· Крайне редко встречаются – тромбоцитопения, аллергический васкулит, гинекомастия и др.

Подход к лечению интоксикации СГ зависит от степени тяжести отравления ими.

Если медсестра наблюдая за больным, принимающим СГ, заметила хоть один из симптомов описанных выше, то она обязана об этом немедленно доложить врачу.

Первая степень тяжести отравления: клинически- небольшая брадикардия; на ЭКГ удлинение интервала P-Q до 0,18-0,2 мс, небольшое снижение S-T.

При легкой передозировке – препарат может быть кратковременно отменен или снижена его доза – м/с внимательно следит за данным назначением врача.

Вторая степень тяжести: клинически – анорексия, тошнота, диарея, увеличивающаяся брадикардия, усталость, головная боль, невралгия. На ЭКГ – атривентрикулярный блок I – II степени, резкое снижение S-T, отрицательный T, экстрасистолы.

Лечение: гликозид необходимо отменить. М/с по назначению врача вводит рвотные препараты (сироп рвотного корня, поваренная соль); танин, активированный уголь – эти препараты образуют невсасывающиеся комплексы, слабительные (вазелиновое масло, английская и карловарская соль). Их назначают независимо от пути введения СГ, так как при внутривенном введении они участвуют в энтерогепатической циркуляции. Затем вводят препараты, связывающие гликозиды, циркулирующие в крови – унитиол, диджибайнд и препараты калия – калия хлорид, панангин, аспаркам, поляризующую смесь.

Третья степень тяжести: клинически – симптомы сердечной и коронарной недостаточности, неукротимая рвота, «глазные» симптомы, галлюцинации, афазия, судороги; на ЭКГ – предсердные и узловые экстрасистолы, предсердная тахикардия, полный атриовентрикулярный блок.

В данном случае СГ немедленно отменяют и назначают другое кардиотоническое средство (дофамин, глюкагон). М/с по назначению врача вводит препараты, что и при второй степени тяжести интоксикации + препараты, снижающие в крови и миокарде концентрацию кальция (натрия цитрат, трилон Б); препараты, устраняющие симптомы интоксикации – дифенин, атропин, лидокаин, верапамил (против аритмии). Далее посимптомная терапия.

Профилактика интоксикации СГ.

Складывается из рационального назначения их с учетом противопоказаний и факторов низкой толерантности, правильного дозирования при тщательном контроле за эффектом лечения. Проведения мероприятий, направленных на повышение толерантности к СГ, а также применения средств, способствующих улучшению метаболизма миокарда, назначения верошпирона в комбинации с ГКС и диуретиками при тяжелой СН и вторичном гиперальдостеронизме, профилактического назначения солей калия, панангина, иногда поляризующей смеси, унитиола, из своевременной отмены препаратов, снижающих толерантность к гликозидам; в целях предупреждения постдефибрилляционных аритмий – своевременная отмена препаратов наперстянки.

Медсестра в профилактических целях должна наблюдать за точным и своевременным приемом гликозидов больным. Следить, чтобы у пациента не развилось тахипноэ и ортопноэ, чтобы нормализовался пульс, не было дефицита пульса, хрипов в легких и отеков, цианоза. Медсестра наблюдает за диурезом больного.

Список литературы

1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. «Клиническая фармакология и фармакотерапия». Издание второе, исправленное и дополненное. М., «Универсум паблишинг» 2002г.

2. Михайлов И.Б. «Клиническая фармакология» Учебник для студентов педиатрических и лечебных факультетов медицинских ВУЗов. СПб., «Фолиант» 2003г.

3. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. «Взаимодействие лекарственных веществ» М., «Медицина» 2003г.

4. Евдокимов П.К., Махсумов М.Н. «Краткий справочник по сердечным гликозидам» М., «Медицина» 2003г.

5. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. «Медикаментозные осложнения» СПб., «Питер» 2004г.

6. Метелица В.И. «Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств» второе издание. М., «БИНОМ»; СПб «Невский диалект» 2003г.

7. Абрамова Г.Д. «Клиническая фармакология сердечных гликозидов». Текст лекций. Издание второе. Чебоксары, Изд. Чувашского университета 2004г.

8. РЛС «Энциклопедия лекарств». Главный редактор Вышковский Г.Л. М., ООО «РЛС 2005» 2004г.

Из этой статьи вы узнаете: для чего предназначены сердечные гликозиды, список препаратов, их названия и формы выпуска, как они воздействуют на сердце и влияют ли на другие органы. Каких лечебных и побочных эффектов можно ожидать.

Дата публикации статьи: 09.02.2017

Дата обновления статьи: 29.05.2019

Сердечными гликозидами называют группу лекарственных веществ растительного и препаратов синтетического происхождения, действие которых направлено на улучшение сердечной деятельности. В основном они применяются для лечения тяжелой , вызванной снижением сократительной способности миокарда и проявляющейся признаками застоя в легких (одышка, хрипы) или других органах и тканях (отеки на ногах, увеличение печени, скопление жидкости в грудной клетке и брюшной полости).

Все вопросы, касающиеся показаний для лечения сердечными гликозидами, выбора препарата, схемы приема и дозировки, решает врач-кардиолог, терапевт или семейный врач.

Происхождение, лечебные эффекты и названия лекарств

Источниками первых гликозидных препаратов были лекарственные растения:

• строфант,
• наперстянка,
• ландыш.

Расшифровка химической формулы позволила искусственно синтезировать препараты, идентичные с их растительными первоисточниками. По виду лекарственного растения, особенностям распределения в организме и кардиотоническому эффекту выделяют сердечные гликозиды двух видов: полярные и относительно полярные. Они описаны в таблице.

Полярные (средства короткого действия)	Относительно полярные (препараты средней длительности действия)
Строфант: Строфантин. Ландыш: Коргликон.	Наперстянка: Дигоксин, Целанид.
Особенности: растворяются в водной среде, но не растворимы в жирах, выводятся почками; практически не всасываются в кишечнике и не связываются с белками; действуют быстро, но кратковременно; вводятся только внутривенно.	Особенности: хорошо растворяются в жирах и в воде, прочно связываются с белками; всасываются в кишечнике; обезвреживание происходит в печени; можно принимать вовнутрь в таблетках и вводить внутривенно.

Сердечные гликозиды заставляют сердце сокращаться редко, но ритмично, сильно и продуктивно. За счет этого улучшается циркуляция крови во всех сосудах и внутренних органах, уменьшается ее застой, а миокард больше времени отдыхает и восстанавливает свою силу .

Механизм действия гликозидов

Для всех сердечных гликозидов характерны такие лечебные эффекты:

1. Кардиотонический – усиление интенсивности, но уменьшение продолжительности систолы (фазы сокращения). За счет этого повышается сила миокарда, что восстанавливает способность перекачивать кровь (увеличивается объем крови, которую он выбрасывает в сосуды за одно сокращение).
2. Противоаритмический – замедление процессов образования электрических импульсов в сердце и их проведения по всем его отделам. В результате этого уменьшается частота сердцебиений и увеличивается продолжительность диастолы (период расслабления сердца).
3. Антиишемический – улучшение кровообращения в ослабленных клетках миокарда, но не за счет расширения коронарных сосудов, а за счет уменьшения потребности в кислороде и питательных веществах.
4. Мочегонный – выведение избыточной жидкости из организма.
5. Сосудистый – восстановление нарушенного тонуса сосудов в жизненно важных органах.

В основе указанных лечебных эффектов лежит несколько механизмов действия. Сердечные гликозиды вызывают не столько структурные перестройки в миокарде, сколько изменения на уровне обмена веществ и электролитов:

• Торможение активности белков и ферментов, отвечающих за обмен ионов между кардиомиоцитами и кровью: калий выходит из них, а натрий и кальций активно транспортируются внутрь клеток.
• Активизация соединений, осуществляющих сокращения миокарда – актина и миозина.
• Стимуляция блуждающего нерва, что усиливает эффекты парасимпатической нервной системы на сердце (уменьшение возбудимости и частоты сокращений сердца).
• Блокировка адреналиновых и других стрессорных влияний, которые ускоряют сердцебиение, возбуждают нервную систему, но не увеличивают силу сокращений.
• Сужение сосудов брюшной полости с одновременным расширением мозговых, почечных и артерий кожи. В результате ускоряется кровообращение, улучшается работа почек и стимулируется мочевыделение, что очень важно для устранения проявлений сердечной недостаточности.

Неправильное лечение сердечными гликозидами или передозировка сопровождаются избыточным накоплением калия в крови (гиперкалиемия), снижением уровня натрия и кальция (гипонатриемия и гипокальциемия). Такие электролитные расстройства повышают возбудимость миокарда, становятся причиной тяжелых нарушений ритма и прогрессирования сердечной недостаточности.

Разные гликозидные препараты – разные эффекты: Строфантин, Коргликон, Дигоксин, Целанид

Принципиально важно разделять сердечные гликозиды по скорости наступления и продолжительности кардиотонического эффекта.

Быстродействующие

Это препараты Строфантин, Коргликон.

Начало эффекта через 7–10 минут после внутривенного введения, максимально выражен через 2 часа и полностью исчезает через 10–12 часов. Это обусловлено тем, что они не кумулируются (не накапливаются) в тканях, так как водорастворимы – легко поступают в миокард и легко выводятся с мочой.

Коргликон

Быстродействующий сердечный гликозид, оказывающий мягкий кардиотонический эффект. Он слабее по сравнению с остальными препаратами этой группы, но достаточно эффективный для лечения легких форм сердечной дисфункции. Выпускается только в виде раствора для внутривенного введения. Редко вызывает побочные эффекты и передозировку.

Строфантин

Идеальный препарат для оказания неотложной помощи при заболеваниях, сопровождающихся острой и декомпенсацией хронической сердечной недостаточностью. Как и Коргликон, выпускается только в растворе для внутривенного введения, но обладает более сильным и продолжительным эффектом по сравнению с ним. Хорошо переносится больными, но при слишком быстром введении или продолжительном использовании возможны побочные эффекты.

Пролонгированные (продолжительные)

Действуют медленно, но продолжительно: начало эффекта через 1–2 часа, максимум через 3–4 часа, продолжительность – около суток. Такие особенности связаны с тем, что действующие вещества медленно проникают в миокард, связываясь с белками крови, но долго циркулируют и обезвреживаются печенью. Гликозидами продолжительного действия являются Дигоксин и Целанид.

Кроме перечисленных сердечных гликозидов существуют препараты, обладающие еще большей продолжительностью действия (до 3-х суток): Дигитоксин, Метилдигитоксин. Их растительная основа такая же, как и у Дигоксина – наперстянка. На сегодняшний день они сняты с производства в связи с большим количеством случаев передозировки и интоксикации.

Дигоксин

Среди группы препаратов «жирорастворимые сердечные гликозиды» самый подходящий для лечения тяжелых форм сердечной недостаточности – Дигоксин. Его растворимость в воде и жирах позволила выпустить таблетированные и инъекционные лекарственные формы.

Для купирования острых состояний показаны уколы, которые лучше всего вводить внутривенно капельно, в крайнем случае – очень медленно струйно. Хронические формы недостаточности кровообращения лечатся таблетками. При грамотном использовании Дигоксина можно добиться ощутимого эффекта без каких-либо отрицательных последствий. Неправильное лечение приводит к передозировке и гликозидной (дигиталисной) интоксикации.

Целанид

По сравнению с Дигоксином Целанид обладает менее выраженным потенциирующим эффектом на сердце. Препарат действует мягко и постепенно. Поэтому его лучше использовать при умеренных проявлениях сердечной недостаточности. Но токсические эффекты и передозировка возникают значительно реже. Выпускается только в виде таблеток.

Показания и противопоказания

Показания

Сердечные гликозиды могут помочь в лечении заболеваний, сопровождающихся снижением сократительной способности миокарда и застойной сердечной недостаточностью, а именно:

1. Хронические формы недостаточности кровообращения 3–4 степени, проявляющиеся:

• выраженными отеками ног или всего тела;
• одышкой в покое и при минимальных нагрузках;
• влажными хрипами в легких застойного характера;
• накоплением жидкости в животе и грудной клетке.

1. Сердечная недостаточность 2–3 степени, не поддающаяся лечению другими препаратами (мочегонные, Эналаприл, бета-блокаторы и пр.).
2. Остро возникшая критическая декомпенсация хронической недостаточности сердца (клиника отека легких).
3. Наджелудочковые нарушения ритма (мерцательная аритмия, пароксизмальная тахикардия, экстрасистолия) на фоне хронической сердечной недостаточности или без нее.

Эффекты сердечных гликозидов при сердечной недостаточности. Нажмите на фото для увеличения

Противопоказания

Даже если у человека есть показания для лечения , могут быть случаи, при которых от применения этих препаратов придется отказаться:

1. Блокада атриовентрикулярного узла 2–3 степени.
2. Аллергические реакции на препарат.
3. Признаки гликозидной интоксикации или подозрение на нее.
4. Замедление сердцебиений менее 50–55/минуту как на фоне мерцательной аритмии, так и без нее.
5. Острый период инфаркта миокарда.
6. Гипокалиемия и гиперкальциемия (пониженный калий и повышенный кальций крови).
7. Тяжелая почечная недостаточность.

Когда гликозиды неэффективны

Отдельно от противопоказаний выделяют случаи сердечной недостаточности, при которых сердечные гликозиды не противопоказаны, но и не целесообразны, так как не решат проблему:

Правила и аксиомы лечения гликозидами

Для быстродействующих сердечных гликозидов (Коргликон, Строфантин) не предусмотрены никакие схемы лечения, так как эти препараты быстро выводятся из организма.

Дигоксин, в отличие от них, обладает кумулятивными свойствами и при длительном применении накапливается в избыточном количестве, что может спровоцировать передозировку.

Чтобы этого не произошло, нужно соблюдать принцип этапности лечения:

1. Период насыщения организма гликозидами (дигитализация). В это время постепенно увеличивают дозу препарата до тех пор, пока не возникнут явные признаки улучшения состояния больного. Обязательно следить за тем, чтобы она не превышала максимально допустимую, и не появились признаки передозировки.
2. Период поддерживающей терапии. Уменьшив проявления сердечной недостаточности, дозу препарата постепенно снижают до того уровня, при котором она сможет поддерживать все достигнутые лечебные эффекты. Когда она будет установлена, больной систематически принимает препарат в этой дозировке.

Подбором схемы лечения, вида препарата и его дозы занимается врач-кардиолог, но также может семейный врач или терапевт. Самолечение недопустимо.

Опасность передозировки

Превышение допустимой дозы гликозидов грозит интоксикацией. Она проявляется такими симптомами:

• аритмией (экстрасистолы, мерцание);
• замедлением сердцебиения (ЧСС менее 60/мин);
• слабостью;
• головокружением;
• усугублением симптомов сердечной недостаточности.

Этапы лечения в таком случае:

1. Препарат отменяется.
2. Принять сорбент: Активированный уголь, Сорбекс, Энтеросгель, Атоксил.
3. Ввести препарат калия (Панангин, Калия хлорид, Аспаркам).
4. Обезвредить циркулирующий в крови гликозид введением препарата Унитиол.
5. Ликвидировать аритмию: Лидокаин, Новокаинамид, Амиодарон.
6. Устранение блокады и брадикардии: Атропин.

Прогноз, результаты лечения

Если правильно использовать сердечные гликозиды, лишь в 5% возникают признаки интоксикации. Как часто наступает существенное уменьшение явлений сердечной недостаточности и как долго приходится принимать препараты, отражено в таблице:

Несмотря на то, что гликозиды считаются препаратами старого поколения, они сохраняют свою актуальность и в мире современных лекарств. Главное – лечиться под контролем специалиста. В таком случае польза от них в десятки раз превысит вероятность потенциального вреда.

Сердечные гликозиды (кардиостероиды)

Сердечные гликозиды - сложные безазотистые лекарственные средства растительного происхождения, обладающие избирательным кардиотоническим эффектом.

Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, известны давно. За 1600 лет до н.э. морскую лук применяли как рвотное, слабительное, противовоспалительное средство. Назначение сердечных гликозидов в научной медицине началось в конце XVIII века. В 1785 году вышла монография английского врача Уильяма Уайтеринга (сообщение о наперстянку и некоторые лечебные стороны ее действия примечания по практике при лечении отеков и других заболеваний). Уайтеринг установил, что наперстянка усиливает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при отеках является вторичным. Уайтеринг также заложил основы дигитализации, то есть назначения наперстянки к возникновению тошноты, рвоты. В 1875 году

Освальд Шмидеберг выделил гликозид наперстянки дигитоксин. В России изучение наперстянки как сердечного средства началось в XIX веке хирургом С. А. Рейхом и терапевтом С. П. Боткина, который разработал схему дозирования наперстянки, организовал лабораторию в клинике, где физиолог И. П. Павлов установил действие наперстянки на ЦНС, Н. А. Бубнов изучил фармакодинамику горицвета весеннего. В XIX веке Д. Ливингстон и Д. Кирк описали брадикардитичну действие африканской снарядов яда из семян строфанта. Профессор Петербургской медико-хирургической академии токсиколог Е.В. Пеликан установил специфическое действие строфанта на сердце лягушки. В Украине академик Н. Д. Стражеско (Киев) обосновал принцип введения строфантина, академик А. И. Черкес в 1949 году установил благоприятное влияние сердечных гликозидов на трофику миокарда при сердечной недостаточности.

Известны полусинтетические препараты гликозидов: метилазид, адедоксин, строфантидину ацетат, которые применяют ограниченно в некоторых странах. Существует две классификации сердечных гликозидов - по происхождению и по фармакокинетическим свойствам.

Классификация сердечных гликозидов по происхождению:

I. Препараты наперстянки (Digitalis):

Пурпурной (purpurea) - дигитоксин (в последние годы не применяют)

Шерстистой (lanata) - дигоксин, ланатозид (целанид).

II. Препараты группы строфанта (Strophanthus):

Strophantinus Kombe - строфантин-К;

Strophantinus gratus - етрофантин-G.

И II. Препараты ландыша майского (Convallaria majalis) - коргликон, настойка ландыша.

IV. Препараты горицвета весеннего (Adonis vernalis) - настой травы горицвета.

По фармакокинетическим свойствам их также делят на

Неполярные (дигитоксин), который полностью всасывается в пищеварительном канале (95-97%), прочно связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени, подлежит энтерогепатической циркуляции, затем выводится с мочой, фекалиями, кумулирует. Эффект наступает через 1,5-2 ч, полностью выводится через 14-21 день.

Умеренно полярные (дигоксин, целанид, настой травы горицвета). Биодоступность дигоксина 70-80%, с белками плазмы связывается 20-30 %. Биодоступность Целанида 40-60 %. Препараты частично превращаются в печени, преимущественно экскретируются с мочой, менее чем дигитоксин кумулируют. Начало действия через 30-120 мин. при пероральном введении, 5-30 минут - при внутривенном. Полная элиминация наблюдается через 5-7 дней.

Полярные (строфантин, коргликон) вводят главным образом в (существуют таблетки, покрытые оболочкой, которые всасываются в кишечнике (для ограниченных категорий больных), при приеме внутрь практически не всасываются, незначительно связываются с белками, а не биотрансформируются в печени, не кумулирует, экскретируются с мочой. Начало действия 5-10 минут, полная элиминация - 1-3 дня.

Определение биологической активности сердечных гликозидов (стандартизации) проводят на лягушках, кошках, голубях, устанавливая количество препарата, вызывает остановку сердца в систоле у лягушек и в диастоле у кошек и голубей определенной массы.

В растениях содержатся первичные (генуинни) гликозиды, в процессе сушки и хранения образуются вторичные сердечные гликозиды.

При гидролизе сердечные гликозиды распадаются на сахаристую часть (гликон) и нецукристу (агликон). Гликон представлен специфическими (дигитоксоза и др.) И неспецифическими (глюкоза и др.) Сахарами (может быть от одного до четырех) и определяет фармакокинетику сердечных гликозидов (растворимость в воде, липидах, кислотах, щелочах, прохождение через клеточные мембраны, скорость всасывания в ЖКТ, сродство к рецептору, прочность связи с белками плазмы). Агликон представлен стероидным кольцом и лактонном 6- или 5-членный группой, определяет химическую название (буфадиенолиды или карденолиды) и фармакодинамику сердечных гликозидов. Фармакологические сердечных гликозидов главным образом связана с их влиянием на сердечно-сосудистую, мочевыделительную и нервную системы. Главные фармакологические эффекты сердечных гликозидов при воздействии на миокард:

Положительная инотропное действие (увеличение силы сокращений и укорочение систолы, вследствие чего возрастает сердечный выброс), на ЭКГ определяется повышением амплитуды зубца R, сужением комплекса QRS, сглаживанием или инверсией зубца Т.

Негативная хронотропное действие (удлинение диастолы и замедление частоты сердечных сокращений) на ЭКГ определяется удлинением интервала RR. При этом создаются благоприятные условия для восстановления энергетических ресурсов миокарда.

Негативная дромотропное действие (замедление проведения импульсов по проводящей системе сердца) замедление скорости проведения возбуждения от синусового до атриовентрикулярного узла. При замедлении проведения возбуждения через атриовентрикулярный узел возможно возникновение атриовентрикулярных блокад. На электрокардиограмме определяется удлинение интервала PQ.

В малых дозах сердечные гликозиды могут вызвать негативную батмотропное действие, в больших - положительную батмотропное действие. Последняя характеризуется повышением возбудимости миокардиальных и специализированных клеток миокарда (автоматизм). На электрокардиограмме при этом замечено появление экстрасистол.

Главное действие сердечных гликозидов при сердечной недостаточности связана с гемодинамическими эффектами:

Усилением и укорочением продолжительности систолы.

Увеличением минутного, ударного объема (увеличивают силу сокращений и ликвидируют гипосистолию у больных с сердечной недостаточностью), сердечного индекса, индекса ударной работы левого желудочка, фракции выброса, несмотря на ликвидацию тахикардии.

Удлинение диастолы.

Уменьшением частоты сердечных сокращений (сердечные гликозиды одновременно вызывают брадикардию).

Приближением в норму размеров сердца.

Приближением к норме (уменьшением) венозного давления.

Приближением к норме (увеличением) артериального давления.

Повышением кровоснабжения сердца (улучшают субэндокардиальный кровообращение, скорость кровообращения, улучшают реологические свойства крови).

Уменьшением объема циркулирующей крови, окончательного объема крови, ее диастолического давления в желудочках, потребности миокарда в кислороде.

Снижением давления крови в сосудах малого круга кровообращения, уменьшает риск отека легких, улучшает газообмен и насыщение крови кислородом (исчезает цианоз, одышка, гипоксия, метаболический ацидоз).

Уменьшением отеков.

Повышением диуреза (повышают кровообращение в почках, фильтрацию первичной мочи, подавляют секрецию альдостерона, ренина, вазопрессина и реабсорбцию ионов натрия и воды и сохраняют в организме ионы калия).

Специфическим рецептором сердечных гликозидов считают K + -Na + -ATФ-азу. Механизм реализации положительного инотропного эффекта можно представить как результат увеличения содержания ионизированного кальция в кардиомиоците вследствие:

Блокады К + -Nа + -АТФазы (облегчается при взаимодействии с магнием) в результате взаимодействия с SH-группами АТФ-азы, уменьшением содержания внутриклеточного К +, увеличением концентрации Na +, что ведет к деполяризации мембран, открытие потенциалзависимых кальциевых каналов стимуляции Na + - Са 2+ обмена.

Усиление трансмембранного потока кальция и освобождение кальция из саркоплазматического ретикулума в результате комплексообразования сердечных гликозидов с Са2 + и элементами биомембран, что устраняет тропомиозинового депрессию актомиозину и активирует АТФ-азу миозина.

Освобождение катехоламинов с лабильных депо и стимуляции аденилатциклазы (цАМФ-зависимых механизмов).

Изменения физико-химических свойств и конформации сократительных белков, что облегчает их взаимодействие с кальцием, повышение АТФ-азной активности миозина с высвобождением энергии, необходимой для сокращения.

Освобождение эндогенного дигиталисоподибного фактора, который имеет подобный сердечных гликозидов влияние на Na + -K + АТФ-азу.

Продажи трофической действия сердечных гликозидов (восстановление показателей энергетического, пластического, липидного обменов и электролитного баланса), снижение потребности миокарда в кислороде и расход энергии, стабилизации мембран лизосом.

Сердечные гликозиды обладают также брадикардичний эффект. Уменьшение частоты сердечных сокращений связано с:

И. Негативным хронотропным (диастолическое) эффектом:

Стимулирующее влияние сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца на барорецепторы устья аорты и каротидного синуса, из которых импульсы поступают в центр блуждающего нерва. Неполярные сердечные гликозиды могут непосредственно проникать через ГЭБ и стимулировать ядро блуждающего нерва.

Усилением освобождения ацетилхолина из нервных окончаний, торможением активности холинэстеразы.

Повышением чувствительности м холинорецепторов к ацетилхолину.

Устранение рефлекса Бейнбридж, повышением возврат венозной крови к сердцу.

II. С отрицательной дромотропное действием:

Замедлением проведения импульсов с повышением влияния блуждающего нерва и прямым продолжением рефрактерного периода.

Снижением частоты желудочковых сокращений при тахисистолической форме фибрилляции предсердий, удлинением диастолы, улучшением внутрисердечной и системной гемодинамики.

Сердечные гликозиды усиливают диурез вследствие угнетения активности Na + -K + - АТФ-азы канальцевого эпителия, уменьшение реабсорбции натрия, ускорения метаболизма и уменьшения синтеза альдостерона, улучшение гемодинамики (повышение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, снижение гидрофильности интерстиция, увеличение резорбции межтканевой жидкости). На центральную нервную систему сердечные гликозиды действуют успокаивающе, подавляя активность Na + -K + -АТФазы нейронов. Сердечные гликозиды улучшают функцию печени, желудочно-кишечного тракта и других органов. Препараты наперстянки могут повышать свертываемость крови.

Показания к застой:

Острая (главным образом коргликон, строфантин, возможно дигоксин) и хроническая сердечная недостаточность, обусловленная нарушением сократительной активности. В последние годы сердечные гликозиды главным образом назначают при застойной хронической сердечной недостаточности второго, третьего или четвертого функционального класса.

Пароксизмальная тахикардия.

Мерцательная аритмия (трепетание предсердий).

Сердечные гликозиды рекомендованы как средство первого выбора больным с систолической дисфункцией сердца, независимо от степени выраженности последней в случае тахисисто- лично формы фибрилляции предсердий. При лечении хронической сердечной недостаточности сердечные гликозиды назначают в режиме медленной дигитализации. При острой сердечной недостаточности возможно назначение в режиме быстрой дигитализации.

Эталонным препаратом считают дигоксин . Дигоксин - препарат наперстянки шерстистой, эталонный медикамент группы сердечных гликозидов. Выраженная систолическая, диастолическая действие, диуретический эффект. Быстрее, чем дигитоксин, выводится из организма. Начинает действовать быстрее дигитоксину, но уступает строфантина и коргликона. Продолжительность эффекта меньше, чем в дигитоксину, но больше, чем в строфантина и коргликона.

Фармакокинетика. При внутреннем применении быстро и практически полностью всасывается в пищеварительном канале. Биодоступность в зависимости от лекарственной формы составляет 60-85% (одновременный прием с пищей снижает скорость абсорбции). Терапевтическая концентрация в сыворотке крови достигается через 1:00, максимальная через 1,5 часов. Начало действия препарата после приема внутрь 30 минут - 2:00, после внутривенного 5-30 минут. Терапевтическая концентрация в крови 0,5-2 нг / мл, связь с белками крови 20-25%. Период полувыведения составляет в среднем 58 часов, зависит от возраста и пола (у лиц молодого возраста 36 часов, во

клонного - 68 часов), при анурии повышается до нескольких суток. Продолжительность действия около 6 суток. Препарат незначительно метаболизируется в печени, 50-70% выводится с мочой в неизмененном виде. У некоторых больных препарат превращается в толстом кишечнике под действием кишечной микрофлоры и выводится с калом. У больных с хронической сердечной недостаточностью почечный клиренс дигоксина снижается.

Применяют дигоксин чаще других сердечных гликозидов при застойной хронической сердечной недостаточности, систолической дисфункции и аритмиях (фибрилляции предсердий, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетании предсердий), есть сообщения о применении при отеке легких. Его дозировка при хронической сердечной недостаточности проводится в режиме медленной дигитализации. Побочные эффекты: желудочно-кишечные (диспепсия, тошнота, нарушение аппетита). Кардиологические (нарушение ритма и проводимости: брадикардия, политопная экстрасистолия, бигеминия, тригеминия, частичный или полный предсердно-желудочковый блок). Неврологические (головная боль, утомляемость, беспокойство, нарушения зрения, в том числе цветного). Реже отмечают нарушения водного баланса (уменьшение диуреза, увеличение массы тела), гинекомастии, аллергию (кожные высыпания), острые психозы, депрессии, тромбоцитопения, эозинофилия.

Назначение препаратов кальция уменьшает всасывание дигоксина, повышает риск возникновения аритмий. Проаритмические действие наблюдается при совместном назначении с лекарственными средствами, которые снижают концентрацию калия в крови (те- аридных и петлевые диуретики, глюкокортикоиды, соли лития, амфотерицин В). Вера- памил, хинидин способствуют повышению концентрации дигоксина в крови и опасности возникновения интоксикаций. Рифампицин, сульфасалазин уменьшают концентрацию дигоксина в крови.

В строфантина-К , строфантина-G , коргликона больше выражена систолическая действие, чем диастолическая сравнению с препаратами наперстянки. Эффект строфантина и коргликона наступает быстрее, чем препаратов наперстянки, но продолжительность его меньше. Коргликон (новогаленовый препарат) менее токсичен по строфантин, имеет более выраженный успокаивающее воздействие на ЦНС. Строфантин и коргликон чаще назначают для лечения острой сердечной недостаточности, при отеке легких. В настоящее время выпускают в таблетках, покрытых оболочкой, для всасывания в кишечнике. Входят в состав комплексных таблетированных препаратов, покрытых оболочкой (хомвиокорин-N и др.).

Целанид действует на сердце подобно другим препаратам наперстянки, однако по сравнению с дигоксином эффект наступает быстрее, кумуляции незначительна. По сравнению с строфантином у препарата установлена сильнее брадикардитична действие. Применяют целанид для лечения острой и хронической недостаточности кровообращения.

Настой травы горицвета содержит гликозиды, активный из которых - адонизид . По характеру действия гликозиды горицвета близки к гликозидам наперстянки, однако менее активны по действию на систолу, меньше выражен диастолическое эффект, меньше влияют на тонус блуждающего нерва. Гликозиды горицвета дают больший успокаивающий эффект на ЦНС, чем гликозиды наперстянки. Вместе с тем, препараты горицвета обладают значительным раздражающим воздействием на пищеварительный канал. Применяют препараты горы цвета главным образом как седативные при вегетоневрозах, дистониях и др. Настой травы горицвета с натрия бромидом и кодеина фосфат входит в состав микстуры Бехтерева. Выдержка из травы горицвета входит в состав препаратов кардиофит, Кардиолин.

Методы терапии синдрома передозировки сердечных гликозидов (гликозидной интоксикации) включают: промывание желудка с активированным углем (то энтеросорбентами), атропина сульфат, капли Зеленина - при брадикардии, антиаритмические, не снижают AV-проводимость (дифенин, лидокаин) - при желудочковых аритмиях, препараты калия (панангин, аспаркам, калия хлорид и др.), донаторы сульфгидрильных групп (унитиол, ацетилцистеин и др) - для химической инактивации, комплексоны (NаЕДТА), препараты витаминов группы В и Е. Дополнительно метаболитных препараты - рибоксин, неотон, цитохром С и др., антитела к дигоксина, очищенные от глобулинов - FAB- фрагменты (дигитод, дигибид и т.д.), антидигоксинова сыворотка - для химической инактивации назначают в других странах. Для снижения аритмогенного действия возможно назначение β-адреиоблокаторив, но с учетом возможного брадикардитичного эффекта. Электроимпульсная терапия назначается при неэффективности медикаментозного лечения.

	препараты
ингибиторы АЛФ	эналаприл, каптоприл, лизиноприл, рамиприл
β-адреноблокаторы	бисопролол, карведилол, метопролол сукцинат, небиволол
диуретики	фуросемид, торасемид, гидрохлоротиазид, индапамид
Блокаторы рецепторов ангиотензина-II	кандесартан, валсартан
сердечные гликозиды	дигоксин
	изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат
Негликозидные изотропные средства	дофамин, добутамин, левосимендан
	симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин
антитромботические средства	варфарин

Вернуться к номеру

Клиническая фармакология сердечных гликозидов

Авторы: А.Н. Беловол, д.м.н., профессор, член-корр. АМН Украины, И.И. Князькова, д.м.н., доцент кафедры внутренней медицины № 1 и клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета

Резюме

Дигоксин является одним из старейших лекарств, применяемых для лечения сердечной недостаточности (СН). Несмотря на более чем 200-летнюю историю применения, роль дигоксина и других сердечных гликозидов (СГ) при СН по-прежнему остается предметом постоянного обсуждения. Сторонники использования дигоксина утверждают, что его мягкие положительные инотропные свойства при приеме внутрь помогают предупредить декомпенсацию СН и улучшить симптомы низкого сердечного индекса. Оппоненты утверждают, что непрерывное положительное инотропное влияние терапии дигоксином фактически ускоряет гибель клеток миокарда.

Благоприятное влияние препаратов наперстянки было известно в течение столетий, однако они не были официально представлены в обществе вплоть до 1785 года, когда впервые W. Withering, английский ботаник и врач, описал применение наперстянки для лечения застойной СН и других заболеваний. В монографии также был представлен отчет об эффективности и токсичности листьев наперстянки Digitalis purpurea (рис. 1) . Эффект дигиталиса у пациентов со слабым и нерегулярным пульсом и водянкой автор связал с мочегонным действием.

В XIX веке наперстянку называли успокоителем сердца и рвотным средством. В начале XX столетия описывался хороший эффект наперстянки при частом и нерегулярном ритме и слабый — при редком и регулярном. Иными словами, в XIX — начале XX вв. большое значение придавалось отрицательному хронотропному действию дигиталиса. Лишь в начале 1920-х годов впервые была обнаружена способность наперстянки усиливать сократимость сердечных волокон . В 1960-е годы серия классических исследований группы Е. Sonnenblick в полной мере установила положительный инотропный эффект дигиталиса. Однако тогда же было подтверждено и отрицательное хронотропное действие дигиталиса, описана его способность влиять на блуждающий нерв . Последующие исследования доказали диссоциацию ино- и хронотропного эффектов СГ . Вместе с тем в конце 1970-х годов использование дигоксина было поставлено под вопрос, поскольку в нескольких нерандомизированных исследованиях (в большинстве из которых не проводилась оценка функции левого желудочка) у больных с СН и синусовым ритмом не удалось получить клинических преимуществ. Кроме того, была отмечена высокая частота развития опасных побочных реакций (гликозидной интоксикации), которая ассоциировалась со столь же высокой смертностью — более 40 % . Эти данные привели к снижению внимания к его применению и развитию новых направлений терапии, включавших мощные диуретики, вазодилататоры, а также новые инотропные лекарственные средства, разработанные в качестве альтернативы в условиях увеличивающейся популяции пациентов с СН. В 1990-е годы интерес был возобновлен. Продемонстрировано, что СГ способны блокировать периферические симпатические импульсы, что подтвердило нейро- модулирующие свойства этих препаратов . Кроме того, было продемонстрировано:

— новые инотропные агенты ухудшают выживание;

— рандомизированные клинические исследования показали преимущества дигоксина в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ;

— отмечено меньшее число случаев гликозидной интоксикации в результате более широкого признания лекарственного взаимодействия, снижения дозировки препарата и контроля за концентрацией дигоксина в сыворотке крови.

Хотя существуют значительные различия в фармакокинетике среди более чем 200 известных соединений, фармакологические эффекты СГ принципиально подобны. Лекарственные средства были получены из растений рода Digitalis и Strophanthus. Из семян Strophanthus gratus выделяют строфантин (уабаин) — гидрофильный, сравнительно быстродействующий СГ. Из листьев Digitalis purpurea получают дигитоксин, а из Digitalis lanаta — дигоксин в виде ланатозида С и десланозида. По химической структуре дигитоксин отличается от дигоксина лишь отсутствием гидроксильной группы в положении 12, из-за чего он менее водорастворим, и это отражается на его фармакокинетике. В настоящее время дигоксин является наиболее широко назначаемым СГ благодаря своим удобным фармакокинетическим характеристикам, альтернативным способам введения, а также широко распространенным методам измерения концентрации в сыворотке крови. Кроме того, дигоксин является единственным препаратом СГ, который был оценен в плацебо-контролируемых исследованиях у больных с хронической СН.

Все сердечные гликозиды имеют сходное строение и стероидное ядро с ненасыщенным лактонным кольцом в положении 17 и одним или более углеводным остатком в положении 3.

Без углеводных остатков стероидное ядро с ненасыщенным лактонным кольцом молекулы называют генин, или агликон. Основные фармакодинамические эффекты обусловлены стероидной структурой молекулы, а свойства сахаристой части определяют многие фармакокинетические характеристики СГ, такие как скорость и полнота всасывания, прочность связи с белками, особенности метаболизма. В соответствии с фармакокинетическими свойствами все СГ делят на три группы: группа жирорастворимых лекарственных средств, препараты с умеренной растворимостью в жирах и водорастворимые средства. Представителями первой группы являются дигитоксин и бета-ацетилдигитоксин. Ко второй группе относятся дигоксин, ланатозид С, метилдигоксин и мепросцилларин, к третьей — строфантин К, уабаин и гликозид ландыша.

Механизм действия

Подавление Na+,К+-АТФазы

Все СГ активно, высокоизбирательно и обратимо подавляют мембранную Na+,K+-ATФазу, соединяясь с определенным участком внеклеточного домена ее a-субъединицы . Присоединяясь к Na+,K-АТФазе преимущественно после того, как фосфорилируется b-аспартат, входящий в состав цитоплазматического домена a-субъединицы, сердечные гликозиды стабилизируют Na+,K+-ATФазу в этой так называемой Е2Р-конформации. Внеклеточный К+ способствует дефосфорилированию указанного домена (это начальный этап активного транспорта К+ в клетку), из-за чего снижается сродство последнего к СГ. Отчасти поэтому некоторые их токсические эффекты нивелируются при повышении внеклеточного уровня К+.

Положительный инотропный эффект

Во время деполяризации, предшествующей каждому сокращению, в кардиомиоцит входят Na+ и Са2+.

Са2+ входит в клетку через каналы L-типа, вызывая выделение Са2+ из внутриклеточного депо — саркоплазматического ретикулума. Чем больше Са2+ в цитоплазме, тем сильнее сокращение. Во время реполяризации и расслабления кардиомиоцитов Са2+ закачивается обратно в саркоплазматический ретикулум Са2+-АТФазой, а также выводится из клетки Na+/Ca2+-oбменником и Са2+-АТФазой сарколеммы .

Важно, что способность Na+/Ca2+-обменника выводить Са2+ зависит от концентрации Na+ в клетке . СГ, по-давляя мембранную Na+,K+-ATФaзy, нарушают активное выведение Na+ и приводят к его накоплению в цитоплазме. Как следствие, снижается трансмембранный электрохимический градиент для Na+, от которого зависит выведение Са2+ в фазу реполяризации . Поэтому в саркоплазматический ретикулум закачивается больше Са2+ и при последующей деполяризации его уровень в цитоплазме будет еще выше — в результате повышается сократимость миокарда .

Влияние на автоматизм и проводимость

Влияние СГ на проводимость в предсердиях и желудочках, а также на автоматизм различных водителей ритма неодинаково; оно складывается из прямых и непрямых (опосредованных нервной системой) эффектов. В пре-делах терапевтического диапазона (1-2 нг/мл) дигоксин обычно уменьшает автоматизм клеток синусового и атриовентрикулярного узла и повышает их максимальный диастолический потенциал, что обусловлено повышением парасимпатического и снижением симпатического тонуса . Удлиняется также эффективный рефрактерный период атриовентрикулярного узла и снижается скорость атриовентрикулярного проведения. В более высоких концентрациях СГ могут вызвать синусовую брадикардию или остановку синусового узла, а также замедлить атриовентрикулярное проведение вплоть до атриовентрикулярной блокады. Кроме того, в таких концентрациях они могут вызвать повышение симпатического тонуса и прямо увеличивать автоматизм, что опасно наджелудочковыми и желудочковыми аритмиями . Из-за повышения симпатического тонуса и уровня Са2+ в клетке возрастает скорость спонтанной диастолической деполяризации, а также вероятность поздних последеполяризаций, которые могут достигать порогового потенциала, приводя к возникновению повторного возбуждения. Неоднородное повышение автоматизма в сочетании со снижением проводимости в системе Гиса — Пуркинье и в рабочем миокарде желудочков способствует развитию аритмий, в том числе желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков .

Влияние на симпатический тонус

Повышение симпатического тону- са — одна из физиологических реакций, возникающих тогда, когда сердечный выброс не может обеспечить метаболические потребности органов и тканей (например, при СН). Отчасти оно обусловлено снижением чувствительности барорефлекса, в результате чего уменьшается барорефлекторное подавление симпатического тонуса. Полагают, что снижение чувствительности барорефлекса служит и одной из причин стойкого повышения уровня норадреналина, ренина и антидиуретического гормона в плазме, а также других показателей активации нейрогуморальных систем, присущей СН . Высокий симпатический тонус сначала помогает поддерживать артериальное давление и сердечный выброс благодаря увеличению силы и частоты сердечных сокращений (ЧСС), общего периферического сосудистого сопротивления и задержке соли и воды. Однако в дальнейшем эти последствия перевозбуждения симпатической системы способствуют прогрессированию СН .

Прямое влияние СГ на чувствительность барорефлекса с рецепторов синокаротидной зоны было показано на изолированных барорецепторах животных, у которых в эксперименте вызы-вали СН . Кроме того, в 1989 году D. Ferguson с соавт. обнаружили, что у больных с умеренной и выраженной СН после инфузии СГ десланозида возрастали кровенаполнение предплечья и сердечный индекс, снижалась ЧСС. Вместе с тем наблюдалось отчетливое уменьшение симпатической посылки к скелетным мышцам, являющейся показателем симпатического тонуса. Это скорее всего не связано с инотропным действием десланозида, так как добутамин (адреностимулятор, который в той же степени повышает сердечный выброс) не уменьшал симпатическую посылку к мышцам. Подавление активации нейрогуморальных систем может вносить важный вклад в действие СГ при СН .

Эффекты сердечных гликозидов при систолической СН в терапевтических концентрациях суммированы ниже .

1. Гемодинамические эффекты:

Увеличение минутного объема сердца и снижение давления заклинивания легочных капилляров и обще- го системного сосудистого сопротив-ления:

— в покое;

— при физической нагрузке;

— самостоятельно или в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или системными вазодилататорами;

— при длительной терапии.

Увеличение фракции выброса левого желудочка.

2. Нейрогормональные эффекты:

Вагомиметическое действие.

Улучшает чувствительность барорецепторов.

Уменьшение концентрации норад-реналина в сыворотке крови.

Снижение активации ренин-ангиотензиновой системы.

Возможно прямое увеличение секреции альдостерона.

Прямой симпатоингибирующий эффект.

Уменьшение концентрации цитокинов.

Повышение секреции предсердного и мозгового натрийуретических пептидов.

3. Электрофизиологические эффекты:

Синоатриальный узел: снижение автоматизма, выраженная синоатриальная блокада у пациентов с дисфункцией синусового узла.

Предсердие: не влияет или снижает рефрактерный период.

Атриовентрикулярный (АВ) узел: снижает скорость проводимости; увеличивает эффективный рефрактерный период; развитие блокады сердца у пациентов с дисфункцией АВ-узла; антеградное увеличение проводимости дополнительных АВ-путей.

Желудочек: не влияет; при более высоких дозах или при ишемии.

4. Холинергический и антиадренер- гический эффекты.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства СГ представлены в табл. 1.

При приеме внутрь дигоксин всасывается на 70-80 %, начинает оказывать эффект через 1,5 часа после приема внутрь, при этом период полувыведения составляет 36-48 часов. Скорость развития эффектов и продолжительность действия дигоксина представлены в табл. 2. В начале лечения дигоксином его содержание в организме постепенно нарастает и достигает максимума через 5 периодов полувыведения (на 8-й день лечения) . Аналогично по экспоненциальной зависимости снижается содержание дигоксина в плазме после его отмены и достигает крайне малых величин на 8-й день после отмены.

Следовательно, больным с нормальной или слегка нарушенной функцией почек дигоксин можно назначать один раз в сутки, что обычно позво- ляет за неделю достичь стационарной сывороточной концентрации. В основном дигоксин элиминируется в неизмененном виде, причем его клиренс зависит от скорости клубочковой фильтрации.

При внутривенном введении дигоксин начинает действовать уже к 20-й минуте, максимум действия наблюдается через 1,5-4 часа. Остальные фармакокинетические параметры не отличаются от пероральной формы препарата, за исключением всасывания в желудочно-кишечном тракте. Из-за этого при переводе пациентов с внутривенной дозы дигоксина на пероральную последняя должна быть увеличена на четверть. Дигоксин главным образом накапливается в скелетных мышцах, а не в жировой ткани, поэтому дозу нужно пересчитывать на безжировую массу тела. Дигоксин проникает через плаценту, и его концентрации в крови матери и в пупочной вене одинаковы.

В отношении эффективности СГ при ХСН необходимо отметить, что в разных клинических ситуациях препараты этого класса могут проявлять себя по-разному. Прежде всего это зависит от характера основного ритма. Так, при мерцательной аритмии за счет замедления атриовентрикулярного проведения снижение ЧСС достигает высокой степени, что сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде, несмотря на положительный инотропный эффект. При синусовом ритме отрицательный хронотропный эффект дигоксина слаб, и в итоге повышение сократимости сопровождается ростом потребности миокарда в кислороде, гипоксией миокарда и провоцированием аритмий, что особенно опасно у пациентов с ишемической этиологией ХСН. При тяжелой СН лечение вазодилататорами и адреностимуляторами может привести к повышению сердечного выброса и почечного кровотока, а значит, и к увеличению почечного клиренса дигоксина. Из-за большого объема распределения (4-7 л/кг) дигоксин плохо удаляется путем перитонеального диализа или гемодиализа.

В настоящее время в клинической практике в подавляющем числе случаев используется дигоксин, обладающий оптимальными фармакодинамическими свойствами и доказанной клинической эффективностью (уровень доказанности А) . Назначение других СГ для длительного лечения больных ХСН (например, лантозида С) не имеет оснований. Применение короткодействующих СГ для внутривенного введения (строфантин К) очень ограниченно: только в случаях обострения СН на фоне тахисистолической формы мерцания предсердий. И даже в этом случае предпочтительным выглядит восстановление синусового ритма .

Подбор дозы и контроль за концентрацией дигоксина в сыворотке крови

Большинство исследований доказывают, что наибольшее повышение сократимости (в соответствии с показателями функции желудочков) наблюдается при концентрации дигоксина в сыворотке крови около 1,4 нг/мл или 1,8 нмоль/л . Дигоксин может влиять на активность нейрогуморальных систем и в более низких концентрациях в сыворотке крови (0,5-1 нг/мл); повышение концентрации не приводит к еще большему подавлению деятельности нейрогуморальных систем и не отражается на клинической эффективности дигоксина. Более того, анализ дополнительно выделенных подгрупп в исследовании DIG (The Digitalis Investigation Group) показал, что при повышении сывороточной концентрации дигоксина (даже в пределах терапевтического диапазона) возрастает риск смерти. По мнению многих -авторов, концентрация дигоксина в сыворотке крови не должна превы- шать 1 нг/мл.

Лечение дигоксином часто начинают с суточной дозы 0,125-0,25 мг (в зависимости от безжировой массы тела и скорости клубочковой фильтрации) . Нагрузочная доза дигоксина, как правило, не требуется у стабильных больных с синусовым ритмом. У пациентов пожилого возраста и при нарушении функции почек необходимо снижение начальной дозы — 0,125 или 0,0625 мг один раз в день . Через неделю от начала лечения измеряют концентрацию препарата в сыворотке крови (к этому времени должно быть достигнуто стационарное состояние). Кровь для анализа берут не ранее чем через 6 часов после приема дигоксина . Нет доказательств, что регулярные измерения концентрации дигоксина в сыворотке крови улучшают результаты лечения . Терапевтическая концентрация в плазме крови должна быть в пределах 0,6-1,2 нг/мл, что ниже, чем рекомендовалось ранее . Постоянно контролировать концентрацию препарата в сыворотке крови необходимо только при развитии выраженной почечной недостаточности или добавлении еще одного лекарственного средства, значительно изменяющего фармакокинетику дигоксина (например, амиодарон).

Быстрая дигитализация (внутрь или внутривенно) применяется редко, так как для лечения неотложных состояний существуют более безопасные и более эффективные инотропные средства.

Лекарственные взаимодействия

Одновременный прием других препаратов (табл. 3) и некоторые заболевания могут сказываться на фармакокинетике и фармакодинамике дигоксина, что может в одних случаях увеличить риск гликозидной интоксикации, а в других — потребовать повышения дозы. Например, при хронической почечной недостаточности снижается объем распределения дигоксина, поэтому нужно уменьшить дозу. Изменения кислотно-щелочного равновесия, некоторые поражения сердца и электролитные нарушения, особенно гипокалиемия, также могут повышать риск гликозидной интоксикации.

Противопоказания к назначению дигоксина:

— атриовентрикулярная блокада II и III степени (без постоянного кардиостимулятора); возможность появления синдрома слабости синусового узла;

— синдром Вольфа — Паркинсо- на — Уайта;

— непереносимость дигоксина.

Гликозидная интоксикация

За последние 20 лет частота и тяжесть гликозидной интоксикации значительно уменьшились. Отчасти это связано с появлением новых препаратов для лечения наджелудочковых аритмий и СН, лучшим пониманием фармакокинетики дигоксина и его взаимодействий с другими препаратами, со слежением за сывороточной концентрацией. Грозным побочным эффектом терапии СГ является гликозидная интоксикация, основными проявлениями которой можно считать появление (или усугубление) нарушений сердечного ритма, проводимости, тошноты и рвоты, в тяжелых случаях — нарушение зрения. Глубокое корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ доказывает действие дигоксина и не является проявлением интоксикации. Однако появление подобных изменений на ЭКГ должно насторожить врача. Тем не менее при дифферен-циальной диагностике аритмий, неврологических нарушений и расстройств желудочно-кишечного тракта у больных, принимающих СГ, всегда нужно помнить о гликозидной интокси-кации.

Лечение гликозидной интоксикации должно быть быстрым и базироваться на следующих принципах:

1. Немедленная отмена СГ.
2. Контроль и нормализация уровня калия (при имевшейся гипокалиемии). Обычно внутривенно капельно вводится 2-4 г калия либо в виде хлорида калия (2% или 4%), либо панангина. В состав одной ампулы (10 мл) панангина входит 0,452 г калия аспарагината и 0,4 г магния аспарагината, поэтому препарат должен вводиться в количестве не менее 60-100 мл. Введение панангина предпочтительно во всех случаях и благодаря содержащимся в его составе солям магния, обладающим антиаритмическими свойствами.
3. Лечение дигиталисных нарушений сердечного ритма. Наиболее эффективным и быстрым является применение инфузии лидокаина (100 мл болюсом, а затем капельная инфузия со скоростью 1-2 мг/мин). Эффективным может быть внутривенное введение амиодарона (из расчета 5 мг/кг в течение 15-30 минут), который устраняет большинство желудочковых нарушений сердечного ритма. Однако следует помнить о взаимодействии амиодарона и дигоксина, при котором концентрация последнего может повышаться. По-прежнему в большинстве руководств сохраняются рекомендации по использованию дифенина (дифенилгидантоин-натрий). Этот препарат наряду с антиаритмическими свойствами улучшает атриовентрикулярную проводимость. При внутривенном введении используется доза 100-150 мг, при необходимости инфузию можно повторить через 20-30 минут.
При развитии фибрилляции желудочков используют электрическую дефибрилляцию, которая более эффективна на фоне использования солей калия и магния и применения дифенина.
4. Лечение нарушений атриовентрикулярной проводимости подразумевает установку стимулятора. Это может быть как временной мерой, в период острой борьбы с опасными для жизни нарушениями сердечного ритма, так и постоян- ной — при сохраняющейся высокой степени блокады.
5. При опасной для жизни гликозидной интоксикации возможно использование специфических бычьих антител к дигоксину. Препарат (дигибайнд) выпускается в ампулах по 10 мл (380 мг антител). Каждая ампула позволяет нейтрализовать действие 25 таблеток дигоксина или дигитоксина. Конечно, подобное лечение в основном используется при суицидальных попытках, при которых принимается большое количество гликозидов, но может быть применено и при опасной для жизни «клинической» интоксикации.

Признаки гликозидной интоксикации :

Психические: спутанность сознания, утомляемость, оглушенность, недомогание, дурнота, ночные кош-мары.

Зрительные: нечеткость зрения или ксантопсия (предметы кажутся окрашенными в желтый цвет), появление ореола вокруг светящихся объектов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе.

Дыхательные: усиление вентиляторной реакции на гипоксию.

Аритмии: предсердная и желудочковая экстрасистолия.

Нарушения проводимости: нарушения синоатриального и атриовентрикулярного проведения.

Долгое время при развитии гликозидной интоксикации рекомендовалось введение донаторов SH-групп, в частности унитиола. Следует отметить, что это весьма неспецифическое лечение гликозидной интоксикации и в основной перечень средств борьбы с этим грозным осложнением не входит. С другой стороны, введение унитиола точно не приносит вреда больному ХСН.

Важно как можно раньше распознать нарушения ритма и проводимости. Наиболее часто встречаются атриовентрикулярная узловая или желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада первой степени, выраженное снижение ЧСС при мерцательной аритмии, ускоренный атриовентрикулярный узловой ритм. В этих случаях, как правило, достаточно снизить дозу и контролировать сывороточную концентрацию дигоксина. Синусовую брадикардию, остановку синусового узла, синоатриальную блокаду, атриовентрикулярную блокаду второй и третьей степени обычно устраняют атропином, но может понадобиться и временная электрокардиостимуляция. Препараты калия показаны при повышении автоматизма атриовентрикулярного узла или миокарда желудочков (даже при нормальном уровне К+ в сыворотке), если нет выраженной атриовентрикулярной блокады. Лидокаин или фенитоин, которые почти не влияют на атриовентрикулярное проведение, можно использовать при опасных желудочковых аритмиях, угрожающих нарушениями гемодинамики. Электрическая кардиоверсия у больных с гликозидной интоксикацией повышает риск тяжелых аритмий, поэтому ее следует применять только в крайних случаях.

В настоящее время для лечения интоксикации дигоксином или дигитоксином существует эффективный антидот — антидигоксин, представляющий собой Fab-фрагменты антител барана к дигоксину. Дозу рассчитывают на основании общей принятой дозы дигоксина или его общего содержания в организме; антидигоксин вводят в/в в физиологическом растворе в течение 30-60 мин.

Таким образом, знание механизмов действия, фармакологических свойств сердечных гликозидов наряду с противопоказаниями и особенностями лекарственных взаимодействий позволяет грамотно подойти к назначению, оценке эффективности и мониторированию побочных эффектов этой группы лекарственных средств.

Список литературы

Список литературы находится в редакции

Сердечные гликозиды (греч. glykys - сладкий) - безазотистые со­единения растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием на декомпенсированный миокард, применяются для лечения сердечной недостаточности.

Термином "сердечная недостаточность" обозначают группу различ­ных по механизму развития патологических состояний, при которых сердце постепенно утрачивает способность обеспечивать адекватное кровоснабжение органов и тканей. Самая распространенная форма - сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфунк­цией левого желудочка. При этой патологии снижается сердечный выброс, возрастают преднагрузка, частота сердечных сокращений, объем циркулирующей крови, возникают артериальная вазоконстрик-ция и гипертрофия миокарда.

Сердечной недостаточностью страдают 0,5-2% населения, 10% людей пожилого и старческого возраста. Ежегодная заболеваемость достигает 300 случаев на 100 тысяч населения, летальность - от 15 до 50% в зависимости от тяжести течения. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет 1,7 года у мужчин и 3,2 года у женщин.

Природные источники сердечных гликозидов - наперстянка пурпуровая (За­падная Европа), наперстянка крупноцветная (Европейская часть России, Север­ный Кавказ, Урал), наперстянка шерстистая (Балканский полуостров, Молдавия, Приднестровье), желтушник раскидистый (Европейская часть России, Средняя Азия, Крым, Северный Кавказ), горицвет весенний (средняя полоса и юг Евро­пейской части России, Украина, Предкавказье, Средняя Азия, Сибирь), ландыш майский (Европейская часть России. Кавказ), строфант Комбе (древовидная лиана Восточной Африки), морской лук (Средиземноморье).

Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были из­вестны в Древнем Египте. За 1600 лет до н.э. морской лук использовали вслед­ствие его раздражающих свойств как рвотное, слабительное, противовоспали­тельное и мочегонное средство.

Применение сердечных гликозидов в научной медицине началось в конце XVIII века. В 1785 г. вышла в свет монография английского врача Уильяма Уитеринга (1741-1799 гг.) "Сообщение о наперстянке и некоторых лечебных сторо­нах ее действия: заметки из практики при лечении отеков и некоторых других заболеваний". Уитеринг провел анализ историй болезни 163 пациентов. Все они страдали "водянкой" и получали с лечебной целью порошок или настой листьев наперстянки пурпуровой. Уитеринг впервые описал правила сбора растений и приготовления лекарственных форм; указал дозу порошка листьев наперстянки (0.12-0,36 г 2 раза в день) и схему применения ("назначать до появления при­знаков интоксикации, а затем отменять на некоторое время"). В книге также пе­речислены симптомы интоксикации (рвота, возбуждение, нарушение цветового зрения, недержание мочи, брадикардия, судороги), поставлен вопрос о необхо­димости индивидуального лечения. Уитеринг установил, что наперстянка усили­вает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при "водянке" является вторичным. Сведения о лечебном действии листьев наперстянки Уитеринг по­черпнул из списка трав, которые применяла знахарка графства Шропшир. В 1875 г. Освальд Шмидеберг выделил гликозид наперстянки дигитоксин.

В России изучение наперстянки как сердечного средства начато в 1785 г. хирургом С.А. Рейхом.

Освоение географических ареалов растительного мира способствовало от­крытию новых гликозидсодержащих растений. В 1865 г. Д. Ливингстон и Д. Кирк описали брадикардическое действие африканского стрельного яда из семян строфанта гладкого. Кирк обратил внимание на изменение работы своего серд­ца каждый раз, когда чистил зубы зубной щеткой, лежавшей в сумке рядом с образцами яда из строфанта.

В этом же году профессор Петербургской военно-медицинской академии Евгений Венцеславович Пеликан представил доказательства специфического действия на сердце строфанта, а год спустя - олеандра. В 1885-1890 гг. анг­лийский ученый Томас Фрезер выделил строфантин.

В конце XIX века крупнейшим центром изучения сердечных гликозидов ста­ла клиника С.П. Боткина, в которой экспериментальную лабораторию возглав­лял И.П. Павлов. Ученики С.П. Боткина и И.П. Павлова установили благоприят­ное влияние на кровообращение горицвета (Н.А. Бубнов), морозника (Н.Я. Чистович), кендыря (Д.А. Соколов).

В 1896 г. основатель кафедры фармакологии Томского университета П. В. Буржинский открыл, что гликозид периплоцин, выделенный химиком Э.А. Леманом из корня обвойника греческого, действует на сердце подобно гликозидам на­перстянки, описал переходную и токсическую фазы интоксикации сердечными гликозидами.

В 20-е годы XX века Н.В. Вершинин предложил заменить западноевропейс­кую наперстянку пурпуровую отечественной наперстянкой крупноцветной, во время Великой Отечественной войны Н.В. Вершинин, Е.М. Думенова, Д.Д. Яблоков ввели в медицинскую практику препараты желтушника, оказывающие по­добно строфантину лечебный эффект при острых расстройствах сердечной де­ятельности.

В растениях присутствуют первичные (генуинные) сердечные гликозиды. В процессе сушки и хранения растений от сердечных гликози­дов отщепляется 1 молекула глюкозы, при этом образуются вторич­ные сердечные гликозиды. В медицинской практике применяют пер­вичные и вторичные сердечные гликозиды.

Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей - сахарис­той (гликона) и несахаристой (агликона), соединенных эфирной связью.

Гликоны влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они представлены сахарами, широко распространенными в природе, -D-глюкозой, D-фруктозой, D-ксилозой, L-рамнозой, а также сахарами, входящими в состав только сердечных гликозидов, - D-дигитоксозой, D-цимарозой, D-олеандрозой. Сердечные гликозиды со специфичес­кими сахарами медленнее подвергаются биотрансформации в печени и действуют длительнее. У гликозидов наперстянки шерстистой и оле­андра к сахарам присоединены остатки уксусной кислоты.

Агликоны являются носителями биологической активности, но так­же влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они имеют стероидную структуру с цис-конфигурацией колец (циклопентанпергид-рофенантрен). Метильные и альдегидные группы в стероидном коль­це повышают кардиотоническое действие.

Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое кольцо, присоединенное в положе­нии C 17 стероидного ядра. Сердечные гликозиды с пятичленным лак-тоновым кольцом получили название карденолиды. Вещества, вклю­чающие шестичленное лактоновое кольцо, относят к классу буфадие-нолидов. Карденолидами являются большинство сердечных гликози­дов. Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секре­те кожных желез жаб (Bufo ). Животные в эволюции стали синтезиро­вать сердечные гликозиды как средства защиты от хищников.

Количество гидроксилов в агликонах определяет их полярность и, соответственно, растворимость в липидах и воде.

ФАРМАКОДИНАМИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ДОЗАХ

Влияние сердечных гликозидов на сердце

Сердечные гликозиды оказывают положительные инотропный, тонотропный. отрицательные хронотропный и дромотропный эффекты.

Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие

Сердечные гликозиды обладают положительным инотропным (греч. /s, род. падеж " inos - волокно, мускул; tropos - направление) влиянием при сердечной недостаточности, а также усиливают сокращения здо­рового сердца.

У здоровых людей сердечные гликозиды одновременно с увеличе­нием сократительной функции миокарда вызывают брадикардию и спазм периферических артерий, поэтому минутный объем крови сни­жается, а усиление сердечной деятельности направлено на преодоле­ние повышенного сосудистого сопротивления и не сопровождается улучшением кровотока в органах.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды, снижая уве­личенный симпатический тонус и избыточное образование катехоламинов и ангиотензина II, нормализуют частоту сердечных сокраще­ний, способствуют расширению артерий и уменьшению их сопротив­ления. В итоге усиление сокращений декомпенсированного миокарда улучшает кровоснабжение органов.

Под влиянием сердечных гликозидов систола становится более энергичной и короткой, кривая Франка-Старлинга (зависимость силы сокращений сердца от давления крови в полости желудочков) сдвига­ется вверх и влево. Таким образом, при лечении сердечной недоста­точности рост систолического выброса обусловлен не повышенным растяжением мышечных волокон (тоногенная дилатация), а увеличе­нием сократимости миокарда. Это имеет большое терапевтическое значение, так как при выраженной дилатации левого желудочка (ко­нечный диастолический объем более 260 мл) или повышении конеч­ного диастолического давления в его полости более 18-20 мм рт.ст. механизм Франка-Старлинга перестает действовать. Дальнейшее на­полнение желудочков кровью вызывает падение сердечного выброса, митральную регургитацию и рост потребности сердца в кислороде.

Сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое действие, из­меняя обмен электролитов и биоэнергетику сократительного миокар­да. Они усиливают сокращения изолированных папиллярных мышц, полосок верхушки миокарда, сердца эмбриона, когда еще не разви­лись проводящая система и нервный аппарат.