Gonadotropin salgılatıcı hormon, vücuttaki görevleri ve tıpta kullanımı. Gonadotropin salgılayan hormon agonistleri ve antagonistleri GnrH agonistleri
Endojen gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH), saatte 60-90 atım frekansıyla pulsatil (sirkoral) bir ritimle salgılanır. GnRH agonistleri uzun süre kullanıldığında hipofiz gonadotroplarının (gonadotropik hormonları salgılayan) reseptörlerini sürekli olarak bloke ederek başlangıçta kısa süreli uyarıma neden olur (agonistik etki); daha sonra (agonist uygulama anından itibaren 7-14 gün sonra), gonadotropların yüzeyindeki reseptörlerin kaybolmasıyla değiştirilir, bu da FSH ve LH sentezinin ve buna bağlı olarak seks steroidlerinin (estradiol) uzun süreli bloke edilmesine yol açar. konsantrasyonu menopoz sonrası seviyelere düşer). Düşük östrojen doygunluğuna endometriyumdaki proliferatif süreçlerin baskılanması, atrofisinin oluşumu ve adetin kesilmesi eşlik eder. Bu olaya “tıbbi hadımlık” adı veriliyor. GnRH agonistlerinin yan etkileri hipoöstrojenik durumun gelişmesinden kaynaklanır (sıcak basması, hiperhidroz, baş ağrısı, vajinal kuruluk, ruh hali değişiklikleri, depresyon, kemik demineralizasyonu, libido azalması). GnRH agonistleri polipeptit yapılarından dolayı gastrointestinal sistemde tahrip olduklarından ağız yoluyla kullanılmazlar. GnRH agonistleri birçok jinekolojik hastalığın tedavisinde kullanılır: endometriozis, endometriyal hiperplazi, rahim miyomları. Bu, GnRH agonistlerinin sürekli olarak uygulandığında "tıbbi hadımlığa" veya psödomenopoza neden olma yeteneğinden yararlanır. Tedavi amenore meydana geldiğinde 3-6 ay süreyle gerçekleştirilir. Adet, ilaçları bıraktıktan 4-10 hafta sonra geri döner.
GnRH agonistlerinin kullanımına kontrendikasyonlar şunlardır:
· aktif maddeye karşı aşırı duyarlılık;
· gebelik ve emzirme.
Endometrial hiperplastik süreçlerin tedavisi için aşağıdakiler kullanılır: GnRH agonistleri (GnRH agonistleri)). Zoladex - goserelin asetat - 3,6 mg (depo); Decapeptil; Diferelin - triptorelin - 3,75 mg (depo). İlaç, her 28 günde bir 1 enjeksiyon olmak üzere kas içi veya deri altı enjeksiyon şeklinde reçete edilir. İlk enjeksiyon adetin 1. ve 5. günleri arasında (genellikle 2. günde) yapılır. Endometriyal hiperplastik süreçler için hormonal tedavinin başarısına rağmen, cerrahi hala uterusun mukoza zarındaki atipik değişikliklerin tedavisinde önde gelen yöntem olmaya devam etmektedir.
Çoğunlukla menopoz sonrası endometriyumda hiperplastik süreçlerin oluşumunun nedeni, yumurtalıklarda ve (veya) hormonal olarak aktif tümörlerde hiperplastik süreçlerdir. Bu nedenle, bu tür hastalara (gerekirse) laparoskopi de dahil olmak üzere yumurtalıkların kapsamlı bir muayenesi yapılır. Yumurtalıkların patolojik dönüşümünün tespiti, cerrahi müdahale (rahim ve eklerinin çıkarılması) için bir gösterge görevi görür. Tedavinin etkinliğini değerlendirmek için 3 ay sonra pelvik organların ultrason muayenesinin yapılması önerilir. Tedavinin bitiminden sonra (6 ay sonra), histeroskopi ile kontrol ayrı tanısal kürtaj yapılır.
Dinamik ultrason kontrolü ile klinik gözlem 12-24 ay sürer. Dispanser gözleminden çıkarılma endikasyonu stabil menopozun sağlanması veya adet döngüsünün normalleşmesidir. Endometriyal hiperplastik süreçlerin zamanında teşhisi ve tedavisi, yeterli kapsamlı tedavi, hastalığın nüksetmesini önlemeye ve endometriyal kanser gelişimini önlemeye yardımcı olur (Tablo 1).
Yumurtalık fonksiyonu ve üreme fonksiyonu hipotalamik-hipofiz ekseni aracılığıyla kontrol edilir. Beynin özel bölgelerindeki nöron hücreleri, diğer organların çalışmasını uyaran veya baskılayan hormonları sentezler.
Gonadotropin nasıl çalışır?
Hipotalamusun spesifik nöron kümelerinde gonadotropin salgılayan hormon (GnRH) sentezlenir - bu, ilgili hormonların sentezini uyaran büyük bir protein bileşiğidir. Bu serbest bırakıcı faktörler grubu aynı zamanda aşağıdaki biyolojik maddeleri de içerir:
- kotrikotropin salgılayan hormon;
- somatoliberin;
- Tiroid hormonu.
Aynı adı taşıyan tropik hormonların (ACTH, somatotropik, tiroid uyarıcı) üretildiği ön hipofiz bezinin hücrelerini etkilerler.
GnRH'nin etkisi altında folikül uyarıcı ve luteinize edici hormonlar üretilir. Hormon saatte bir kez kan nabzına salınır. Bu, hipofiz reseptörlerinin etkilerine karşı hassasiyeti ve genital organların normal çalışmasını sağlar.
Serbestleştirici hormonun artan veya sürekli temini, ona karşı reseptör duyarlılığının kaybına ve bunun sonucunda adet düzensizliklerine yol açar. Nadir alım amenore ve yumurtlama eksikliğine yol açar.
Gonadotropinin salgılanması diğer biyolojik olarak aktif maddelerin - norepinefrin, serotonin, asetilkolin, gama-aminobutirik asit, dopamin - etkisine bağlıdır.
Bu nedenle stres, duygusal depresyon ve kronik uyku eksikliği üreme sisteminin durumunu olumsuz etkiler. Aynı zamanda sağlıklı bir günlük rutin, olumlu duygular ve dengeli bir ruh hali üreme sistemini destekler.
GnRH'nin tıpta kullanımı
Daha önce tıbbi uygulamada doğal GnRH kullanılıyordu. İlacın yarı ömrünü uzatmaya yönelik araştırmalar, gonadotropin salgılayan hormon analoglarının oluşturulmasına yol açtı. Çeşitli formlarda mevcutturlar ve kas içine, deri altına, burun spreyi olarak ve intradermal bir depo oluşturmak için kapsül formunda uygulanmaya yöneliktirler.
Popüler ilaçlar - gonadotropin salgılayan hormonun analogları şunları içerir:
- Buserelin;
- Zoladex.
Gonadotropin salgılayan hormon ilaçlarının uygulama kapsamı çok geniştir ve türüne ve uygulama yöntemine bağlıdır.
Diferelin aşağıdakilerin tedavisi için reçete edilir:
- farklı dereceler;
- endometriyumun hiperplastik süreçleri;
- ;
- kanser (meme kanseri);
- suni tohumlama programlarında
Erkeklerde kullanımı hormona duyarlı prostat kanseri ile sınırlıdır. İlaç çocuklarda erken ergenliği tedavi etmek için kullanılır. İlaç çeşitli dozajlarda deri altına enjekte edilir.
Buserelin burun spreyi ve kas içine enjeksiyon için solüsyon aşağıdakilerin tedavisinde etkilidir:
- miyomlar;
- meme kanseri
Patolojik lezyonları azaltmak için endometriozis ameliyatından önce ve sonra reçete edilir. Ayrıca IVF sırasında da kullanılır.
Zoladex kapsülleri erkeklerde ve kadınlarda kullanılır. Karın ön duvarının derisi altına implantasyon, hormonun sürekli olarak beslenmesini sağlar. Eylem, erkeklerde testosteronun ve kadınlarda östrojenin azalmasıyla kendini gösterir ve geçici olarak geri dönüşümlü kimyasal hadımlık sağlar.
- Prostat tümörü geriliyor.
- Östrojene duyarlı meme kanseri için gonadotropin salgılayan hormon, 3 hafta sonra tümör boyutunu azaltır.
- Endometriozis ve rahim miyomlarının tedavisi için reçetesi haklıdır.
Gonadotropin salgılayan hormon agonistleri
Ayrı olarak, etki mekanizmalarına göre gonadotropin salgılayan hormon agonistleri olan ilaçlar tanımlanır. Bu, hipofiz bezi üzerindeki etkilerinin, kendi hormonuyla aynı etkiye neden olduğu anlamına gelir. Mide suyunun etkisi altında aktif madde parçalanır, böylece tüm ilaçlar kas içine, deri altına veya burun içine enjekte edilir.
Bu grubun temsilcileri:
- Lucrine Deposu;
- Sinarel;
- Gonapeptil.
Gonadotropin salgılayan hormon agonistleri, endometriozisin cerrahi tedavisi öncesi ve sonrasında, miyom tedavisinde, histerektomi (rahmin alınması) öncesinde ve kısırlık tedavisinde kullanılmaktadır.
Gonadotropin salgılayan hormon antagonistleri
Orgalutran, Firmagon, Cetrotide ilaçları gonadotropin salgılayan hormon antagonistleridir. Eylemleri, luteinize edici ve folikül uyarıcı hormonların üretimini engellemeyi amaçlamaktadır. Bu etki tüp bebek programlarında kullanılmaktadır.
Modern suni tohumlama yöntemleri, süperovülasyon adı verilen, aynı anda birkaç yumurtanın olgunlaşması için ilaç verildiği yumurtlamanın uyarılmasını içerir. Bunun için GnRH agonistleri belli bir şemaya göre uygulanır.
Bu sürece östradiolde bir artış eşlik eder ve bu da luteinizan hormonun erken zirve salınımına yol açabilir. Yumurtlama erken gerçekleşir, yumurtaların bir kısmı kaybolur, dolayısıyla döllenme için kullanılamazlar.
Gonadotropin salgılayan hormon antagonistleri GnRH reseptörlerine bağlanır. Eylem, uygulamadan birkaç saat sonra gelişir. Bu süre, foliküllerin son büyüme evresine girebileceği ve erken yumurtlamanın gerçekleşmeyeceği şekilde olmalıdır. Uygulamadan 13 saat sonra hipofiz bezi tekrar GnRH agonistleri tarafından uyarılmaya açıktır, bu da süperovülasyona ve çok sayıda yumurta oluşumuna yol açar.
Döllenme için bu hazırlama rejiminin kullanılması, sıklıkla GnRH agonistlerinin uzun süreli kullanımı sırasında gelişen gelişme riskini azaltır. Bu durum yumurtalıkların boyutunda artış, asit gelişimi, plevral boşluğa efüzyon, kanın kalınlaşması ve kan pıhtılarının oluşması ile karakterizedir.
GnRH antagonisti uygulamasına folikül uyarıcı hormon kullanımına başlandıktan 5-6 gün sonra veya ultrasona göre folikül 12-14 mm büyüklüğe ulaştıktan sonra başlanır. Birkaç folikül 17-19 mm büyüklüğe ulaştığında antagonist iptal edilir ve stimülasyon seçilen şemaya göre devam eder.
Hormonal ilaçların kullanımı çeşitli yan etkilerle ilişkilidir. Şiddetleri hastaların genel sağlık durumuna bağlıdır. En uygun ilacın seçimi ilgili hekime kalmıştır.
Yulia Shevchenko, kadın doğum uzmanı-jinekolog, özellikle site için
Yararlı video
IVF sikluslarında GnRH agonistlerinin kullanımının bazı pratik yönleri. Tartışma.
Gonadotropin salgılayan hormon (GnRH) ve analogları. Giriş olarak.
Milyonlarca yıllık evrim boyunca gündüz ve gecenin tekrarlanan periyodikliği, yüksek düzeyde organize olmuş canlı organizmaların özel bir yaşam döngüsünü oluşturmuştur; bunların çoğu, bu döngüsel periyodikliğe uyum sağlayarak, sirkadiyen saat olarak adlandırılan "doğuştan gelen bir sirkadiyen ritim sürücüsü" edinmiştir. . Sirkadiyen ritim sürücüsünün ana işlevi, canlı bir organizmanın tüm temel biyokimyasal, fizyolojik ve davranışsal süreçlerini zaman içinde senkronize etmek ve organize etmektir. Sirkadiyen ritmin ana iletkeni sinir ve endokrin sistemlerdir; bunların merkezi yapıları yalnızca birbirine yakın konumlanmakla kalmaz, bazen hem sinir üretme hem de işleme yeteneğine sahip bir hücre grubu tarafından temsil edilir. sinyal ve biyokimyasal olarak oldukça aktif hormonal bileşikleri sentezleme yeteneği.
Sirkadiyen ritim sürücüsü, hipotalamusun suprakiazmatik çekirdeklerinde bulunur. Retina tarafından tanınan ışık sinyali, suprakiyazmatik çekirdeklerdeki optik-hipotalamik yol boyunca nöronları uyarır ve norepinefrin aracılığıyla, hipotalamusun altta yatan kontrollü endokrin yapılarının aktivitesini düzenleyerek epifiz bezi tarafından melatonin üretim hızını ayarlar. Üreme sisteminin aktivasyonu, hipotalamustaki gonadotropin salgılayan hormon (GnRH) nedeniyle meydana gelir; bunun tek hedefi, folikül uyarıcı (FSH) ve luteinize edici hormonları (LH) sentezleyebilen adenohipofizdeki gonadotroplardır ve aktivitedir. GnRH her iki gonadotropinin seviyesini de modellemektedir. GnRH-II olarak adlandırılan, kimyasal yapı olarak GnRH'ye benzer bir nörotransmitter üretebilen nöronlar, hipotalamusun sınırları dışında (limbik sistemde, hipokampusta, koku alma bölgesinde vb.) bulunur ve muhtemelen aynı zamanda aşağıdakileri sağlayan aracı mekanizmaları da temsil eder: özellikle cinsiyete özgü davranışsal tepkiler (Sealfon S.C., 1997; Millar R.P. ve diğerleri, 2004). GnRH salgılayan (GnRH-I) ve GnRH-II nöronları farklı embriyonik kökenlere sahiptir. GnRH-I nöronları beynin dışındaki koku plakası bölgesinde oluşur, ancak bundan sonra embriyonik gelişim sırasında hipotalamusun mediobazal kısımlarının kavisli çekirdeklerine, üçüncü ventrikülün tabanına ve GnRH-II'ye göç ederler. nöronlar orta beyindeki embriyonik dokulardan kaynaklanır.
1971'de New Orleans Enstitüsü laboratuvarından Andrew Schally liderliğindeki bir grup bilim adamı, GnRH'nin kimyasal yapısını çözmeyi başardı (Schally AV ve diğerleri, 1971). Roger C. L. Guillemin, tek başına, GnRH'nin kimyasal formülünü sentezlemeyi ve tanımlamayı başardı; bu formülle her iki bilim insanı da Rosalyn Sussman Yalow ile birlikte 1977'de Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü aldı.
GnRH'nin kendisi üreme sisteminin ana merkezi endokrin düzenleyicisidir; foliküler büyüme, yumurtlama, kadınlarda luteal aktivite ve erkeklerde spermatogenez gibi tüm karmaşık süreci kontrol eder, ayrıca merkezi sinir ve üreme sistemlerinin etkileşimini sağlar. İlginç bir şekilde, GnRH hamilelik sırasında önemini kaybeder ve gücün dizginlerini döllenmiş yumurtanın elementleri tarafından sentezlenen hormonal olarak aktif bileşiklere devreder. Bunda sembolik bir şeylerin olduğu dikkatlice not edilebilir.
GnRH, 10 amino asitten (dekapeptit) oluşan oldukça basit bir kimyasal yapıya sahiptir, hücre içinde sentezlenir ve daha sonra aksonlar boyunca sinapslara taşınır. GnRH'nin salgılanması, hipotalamusun preoptik bölgesindeki nörosekretuar nöronların terminal bölümleri tarafından darbeli bir modda meydana gelir, başlangıçta, çok daha karmaşık bir bileşik formundaki bir dizi diğer nöropeptit gibi, 92-amino asit peptidi prohormonu yapıda GnRH ile birlikte bir sinyal peptidi ve bir GnRH ile ilişkili peptidi birleştirir (Sealfon S.C., 1997). GnRH, portal dolaşım sistemi aracılığıyla her 71-216 dakikada bir adenohipofize girer. FSH ve LH'nin plazma konsantrasyonlarının modülasyonu, sonuçta karmaşık hipotalamik-hipofiz-yumurtalık etkileşimleri yoluyla kadınların aylık üreme döngüsünde gerçekleştirilen GnRH darbelerinin frekansının değiştirilmesiyle gerçekleştirilir (Backstrom CT ve diğerleri, 1982; Reame). N ve diğerleri, 1984; Crowley WF Jr, Filicori M ve diğerleri, 1985). Adet döngüsü sırasında FSH ve LH seviyelerindeki eş zamanlı olmayan değişiklikler göz önüne alındığında, uzun süredir her gonadotropinin kendi salgılayıcı hormonuna sahip olması gerektiği varsayılmıştır. Bununla birlikte, daha sonra gonadotropinlerin salgılanması açısından hipofiz tepkisinin yalnızca GnRH tarafından sağlandığı fark edildi, ancak gonadotropinlerin salgılanmasının doğasında bazı farklılıklar vardı, bu da FSH'nin plazma konsantrasyonları grafiklerinin davranışındaki farklılığı açıklıyor. ve döngü sırasında LH. Dolayısıyla, her GnRH darbesi, LH'nin salınması ile karakterize edilir, ancak daha az ölçüde FSH, buna karşılık GnRH, LH'den daha büyük ölçüde FSH'nin tonik sentezini sağlar. Sonuç olarak, GnRH atışlarının daha düşük bir frekansı, FSH'nin LH'ye üstünlüğünü sağlar ve adet döngüsünün geç luteal ve erken foliküler fazlarında kaydedilir. GnRH darbelerinin sıklığındaki bir artış, LH'nin plazma konsantrasyonunun FSH'nin üzerindeki bir artışla ilişkili olmasına rağmen, bu nedenle GnRH zirvelerinin en yoğun frekansının tam olarak preovulatuvar LH dalgalanması periyodu sırasında olduğunu hayal etmek kolaydır (Jayes, Friederike). C. Lking, Jack H. Britt ve Kenneth L. Esbenshade, 1997).
İlginç bir şekilde, erkeklerde aynı gonadotropinlerin sentezinden sorumlu olan GnRH de darbeli modda, ancak sabit bir darbe frekansıyla salgılanır.
GnRH aktivitesini düzenlemenin ikinci aracı, gonadotroplar üzerindeki reseptörlerin afinitesi ve sayısındaki bir değişikliktir, örneğin, fizyolojik adet döngüsü sırasında reseptör sayısı 2-3 kez değişir. GnRH'nin benzersiz reseptörü, hücre zarına nüfuz eden yedi bölgenin yanı sıra hücre dışı hormon bağlama ve hücre içi protein bağlama bölgelerine sahip olan bir transmembran kompleksi ile temsil edilir. Gonadotropin sentezinin düzenlenmesi, GnRH'nin tip I reseptörüne bağlanmasından sonra, esas olarak hücre içi bir aracı olarak Gq protein sisteminin aktivasyonu yoluyla gerçekleşir (Stanislaus D ve diğerleri, 1997). İlginç bir şekilde, GnRH-GnRH-II'nin ikinci formu, kendi reseptörüne sahip olmasına rağmen, sinyal iletimi de esas olarak GnRH-I reseptörleri aracılığıyla gerçekleşir. Hipofiz bezindeki GnRH reseptörlerinin sayısının çeşitli endokrin ve parakrin faktörlere bağlı olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle, hormonal hipotalamik-hipofiz-yumurtalık yarışındaki neredeyse tüm katılımcılar GnRH reseptörlerinin sayısını etkileyebilir. Gonadotropinler ve progesteron, GnRH reseptörlerinin sentezini inhibe eder ve östrojenler hem uyarıcı hem de baskılayıcı etkiler sergileyebilir. Örneğin, LH zirvesinden önce gonadotropların yüksek aktivitesi ve hazırlığı, GnRH reseptörlerinin artan yoğunluğu ile karakterize edilir; bu, muhtemelen salgılayan hormonun kendisinin artan aktivitesinden kaynaklanmaktadır.
Gonadotropların salgılama aktivitesini sağlamak için GnRH salınımının pulsatil rejiminin gerekli olduğu bulunmuştur (Neill JD ve diğerleri, 1977; Levine JE ve diğerleri, 1982; Levine JE ve diğerleri, 1985). Deneysel olarak, GnRH nabız atımının ritmini değiştirmenin, yüksek bir frekansın (saatte üç atımdan fazla) sürdürülmesiyle veya reseptörlerin sürekli bağlanmasıyla uzun süreli tonik aktivitenin, sayının azalmasıyla karakterize edilen paradoksal bir etkiyle gerçekleştiği ortaya çıkmıştır. ve reseptörlerin afinitesi, sırasıyla, gonadotropinlerin sentezinin azalması veya tamamen ortadan kalkması . Bu etki, reseptör duyarsızlaştırma terimi altında bilinmektedir (Belchetz PE ve diğerleri, 1978; Gharib SD ve diğerleri, 1990; Nillius SJ ve diğerleri, 1972; Millar R.P. ve diğerleri, 2004).
Nesnellik açısından duyarsızlaştırma mekanizmasının henüz tam olarak anlaşılmadığını belirtmek gerekir; örneğin reseptör kaybının yalnızca ilk aşamada meydana geldiği tespit edilmiştir (Conn PM ve diğerleri, 1994). Daha sonraki aşamalarda, gonadotropların salgılama aktivitesinin baskılanmasına yönelik reseptör sonrası mekanizmaların devreye girdiği açıktır. Öyle ya da böyle, GnRH'nin eksojen tonik uygulamasına yanıt olarak gonadotropların davranışının ampirik olarak bulunan özelliği, desensitizasyon, tıbbi hadım etme ya da tıbbi hipofizektomi olarak adlandırılır ve pratik endokrinoloji ve üreme tıbbında hızla uygulamasını buldu (Andreyko JL ve diğerleri, 1987). ), erken ergenlik gelişimi, bazı neoplazma türleri ve seks steroidlerine duyarlı durumların tedavisinde bir yer işgal etmektedir (Conn PM ve diğerleri, 1991; Klijn JGM, 2003) ve ayrıca yardımcı üreme teknolojisi (ART) protokolleri. Ancak başlangıçta, kısırlık vakalarında GnRH agonistlerinin ana klinik kullanımının, tam tersine, gonadotropinlerin salgılanmasını uzatarak anovülasyonu tedavi etmek olacağı varsayılmıştı.
Daha sonra tip I GnRH reseptörlerine aktif ve etkili bir şekilde bağlanabilen çok sayıda (binlerce) kimyasal bileşik sentezlendi. Çoğu, duyarsızlaşma platosundan önce nispeten kısa süreli FSH ve LH salınımına (7 ila 14 gün) neden oldu; bunlardan yedisi klinik deneylere ve pratik kullanıma kabul edildi. Bu tıbbi bileşikler ortak bir grup olan GnRH agonistlerinde birleştirilir. GnRH'nin kendisinden ayırt edici bir özelliği, GnRH'nin değiştirilmiş formülünün, adenopituiter peptidazların molekülü hızlı bir şekilde yok etmesini önlemesidir; bu, uygulanan ilacın etkisini uzatarak tedavi süreci başına gerekli uygulama sayısında önemli bir azalmaya olanak tanır. Bu arada, günümüzde ticari olarak temin edilebilen ilaçlar, enjeksiyonların her 3 ayda bir, 12 haftada veya 84 günde bir defadan fazla yapılmamasına izin vermektedir, bu da genellikle etkileyicidir.
Aksine, diğer bileşikler FSH ve LH'nin salgılanmasını neredeyse anında bloke etti, bu yüzden GnRH antagonistleri çağrıldı. Bu serideki ilaçlar tıp camiasına oldukça yakın zamanda sunulmuştur; buna ek olarak çok sayıda değildirler, bu da bu kimyasal bileşiklerin sık yan etkilere eğilimi nedeniyle önerilen prototiplerden sentez ve seçimin karmaşıklığıyla açıklanmaktadır. alerjik reaksiyon şeklinde, yan etki olarak mast hücrelerinde histamin salgılayıcı etki ve buna ek olarak çözünürlüğün zayıf olması (Reissmann T ve ark., 1994; Gordon K ve ark., 1992). Bu nedenle, üçüncü nesil GnRH antagonistlerinden sadece iki kimyasal bileşik: Cetrorelix (Cetrotide) ve Ganirelix (Orgalutran) şu anda yardımcı üreme amacıyla kullanılmaktadır; bir kısmı tıbbın diğer alanlarında ve diğer birçokları da araştırma aşamasındadır (Huirne JA). ve diğerleri, 2001).
Bu tartışma GnRH agonistlerinin üreme tıbbında pratik kullanımına odaklanmaktadır.
Ekzojen molekülün ve GnRH-I reseptörünün yüksek afinitesini sağlarken uygulanan ilacın etkisini uzatmayı mümkün kılan GnRH'nin ana modifikasyonları, 6. ve 9. pozisyonlardaki amino asitlerin değiştirilmesinin yanı sıra amino asitlerin çıkarılmasından oluşuyordu. 10. pozisyonda amino asit glisin. Bir araya getirildiğinde bu değişiklikler, sentetik hormon molekülünün biyolojik aktivitesini önemli ölçüde artırarak GnRH reseptörlerine daha yüksek bağlanma afinitesi sağlar. Daha fazla lipofilikliğe sahip amino asitlerin 6. pozisyona dahil edilmesi, ilacın yarı ömrünün uzamasını sağlar; bu da böbrek atılımında bir yavaşlama ve yağ dokusunda birikme yeteneğinde bir artış ile ilişkilidir (Karten MJ ve ark. ., 1986)
Var:
- İki ikameli agonistler: leuprorelin (Lukrin Depot), buserelin (Buserelin Depot, Buserelin Long), goserelin (Zoladex), histrelin ve deslorelin.
- 6. pozisyonda tek yer değiştirmeli agonistler: nafarelin ve triptorelin (Decapepplil, Decapeptide)
İki ikameli GnRH agonistleri:
 Leuprorelin |  Buserelin |  Goserelin |
 Histrelin |  Deslorelin |
6. pozisyonda bir oyuncu değişikliği olan agonistler:
 Nafarelin |  Triptorelin |
IVF sikluslarında GnRH agonistlerinin klinik kullanım felsefesi
IVF sikluslarında GnRH agonistlerinin kullanımına ilişkin pratik konular
Depot mu yoksa günlük mü?
GnRH agonistlerine olan büyük talep ve yıllardır aktif kullanımı, bilim adamlarının spesifik ilaç bileşikleri için çeşitli uygulama rejimleri geliştirmelerine ve test etmelerine olanak sağlamıştır. Bugüne kadar, preparatlar günlük, aylık (28 günde bir) ve üç aylık (84 günde bir) uygulamalarla ticari olarak mevcuttur. Basit mantık açısından bakıldığında hem doktor hem de hasta, sonucu korurken enjeksiyon sayısını azaltmak her zaman memnuniyetle karşılanır. Ve varsayımın ikinci bölümünde her şey son derece açıksa: depo formu gerekli enjeksiyonların sıklığında önemli bir azalmayı içeriyorsa, o zaman verimlilik açısından her şey o kadar basit değildir. Uygulanan depo ilacın etkisinin, yalnızca açıkça daha güçlü olan duyarsızlaştırmanın derinliği açısından değil, aynı zamanda genellikle hamileliğin erken aşamalarıyla örtüşen süre açısından da tahmin edilmesinin zor olduğu ortaya çıktı (Broekmans FJ ve ark. 2012). , 1992). Yani verilen ilacın etkisi gerçekte olması gerekenden çok daha uzun sürüyor.
Devreker F ve diğerleri, 1996, çalışmalarında IVF'de GnRH agonistlerinin depo versiyonlarının kullanımının sadece stimülasyon fazını uzatmakla kalmayıp, daha fazla indükleyici kullanımını zorunlu kılmakla kalmayıp, daha da önemlisi daha düşük gebelik oranıyla ilişkili olduğunu belirtmişlerdir. ilacın transfer sonrası aşamada korpus luteumun aktivitesi üzerindeki etkisinden kaynaklanmaktadır.
Günlük yerine depo seçimi yapıldığında gebelik sıklığındaki azalma devam eden tartışma konusu olmasına rağmen (Albuquerque LE ve ark., 2003), indüksiyon aralığının uzatılması ve gonadotropinlere olan ihtiyacın artması gerçeği Daha derin duyarsızlaşmanın sonucu, artık kimsenin şüphe etmesine neden olmuyor. Ek olarak, ilacın hamileliğin erken döneminde devam eden aktivitesi göz önüne alındığında, şu ana kadar çok az çalışılmış olan, ancak her durumda yararlı olmayan embriyo üzerinde doğrudan teratojenik etki olasılığı sorusu ortaya çıkmaktadır.
Bu nedenle, GnRH agonistlerinin depo versiyonları ilk bakışta daha çekici olmasına rağmen, tedavi döngüsü için daha uzun ve daha derinlemesine hazırlığın gerekli olduğu durumlar dışında günlük IVF uygulamalarında hala kabul edilebilir değildirler ki bu hala özellikle önemlidir. endometriozisin bazı formları için doğrudur.
Subkutan veya intranazal uygulama yolu?
IVF protokolünde hangi GnRH agonisti kullanmak en iyisidir?
GnRH agonistlerini kullanan stimülasyon protokolleri için seçenekler
Uzun protokol.
Belki de en sık kullanılan yaklaşım. GnRH agonistleriyle uzun protokol ve GnRH antagonistleriyle klasik protokol, IVF'deki tüm kontrollü indüksiyon sikluslarının %90'ından fazlasını oluşturur. Hipofiz bezinin halihazırda elde edilmiş duyarsızlaştırılmasının arka planına karşı süperovülasyonun uyarılmasını içerir.
Bir GnRH agonistinin ön uygulaması, hem foliküler fazın (uzun foliküler protokolün varyantları) hem de luteal fazın (uzun luteal protokolün varyantları) başlangıcından itibaren gerçekleştirilebilir. GnRH agonistinin genel uygulama süresi de seçilen taktiğe bağlı olarak büyük ölçüde değişir ve 7 günden (kısa duyarsızlaştırma aşaması olan uzun protokoller) iki aya (GnRH agonistinin depo formları ile uzun protokoller) kadar sürebilir. Süperovülasyon stimülasyonunun verimliliği açısından, GnRH agonistinin tetikleme gününden önce kullanılacağını varsayarsak, önceki siklusun orta luteal fazının GnRH agonisti uygulamasına başlamak için en uygun dönem olduğunu belirtmek önemlidir. foliküler, erken veya geç luteal aşamalarla karşılaştırıldığında (Pellicer A ve diğerleri, 1989; Kondaveeti-Gordon U ve diğerleri, 1996; San Roman GA ve diğerleri, 1992). Bu kısmen istenmeyen yan etki riskinin azalmasından kaynaklanmaktadır. Örneğin, foliküler fazda bir GnRH agonisti başlatıldığında, GnRH agonistinin başlangıçtaki gonadotropin aktive edici etkisine yanıt olarak indüksiyon luteal kistlerin görülme sıklığının arttığı bilinmektedir. Luteal kistin arka planına karşı indüksiyon döngülerinin, önemli ölçüde daha mütevazı gebelik oranlarıyla karakterize edildiğine dair bir görüş vardır (Keltz MD ve diğerleri, 1995). Bu nedenle bu yaklaşım, kural olarak, yumurtlamayı ve dolayısıyla kist oluşumunu engelleyen yüksek dozda kombine oral kontraseptifler (COC'ler) ile ön hazırlığı içerir (Biljan MM ve ark. 1998). Ayrıca, COC'lerin ön kullanımı, örneğin doğrudan oosit bağışı programlarındaki donörlerle ilgili olarak özellikle önemli olan tedavi döngüsünün programlanmasını kolaylaştırır. Ancak burada bile bir orta yol bulmak hala önemlidir, çünkü uzun süreli KOK ilaçlarının kullanımı, sonraki indüklenen döngüde endometriyumun implantasyona hazırlığı üzerinde zararlı bir etkiye sahip olabilir.
Uzun protokolün felsefesinin doğasında olan bir özellik, bilindiği gibi eksojen gonadotropinlere olan ihtiyacın artmasına neden olan endojen gonadotropin sentezinin derinden baskılanmasıdır. Bu önemli özellik bazı hasta gruplarında, örneğin başlangıçta düşük foliküler rezerve sahip olan ve doğal foliküler fazın 2-3. günlerinde bazal FSH düzeyleri yüksek olanlarda kritik hale gelebilir. Bu tür hastaların derin duyarsızlaştırılması kesinlikle yalnızca ekonomik kayıpları değil, aynı zamanda genel olarak stimülasyona yeterli yumurtalık yanıtının başarısız olma riskini de tehdit eder. Bu tür hastalar için kısa protokol ve GnRH antagonistleri ile yapılan protokole alternatif olarak, kısa desensitizasyon fazı (7-12 gün) olan özel bir uzun protokolün kullanılması önerildi. Bu yaklaşımın etkinliğine ilişkin çalışmaların sonuçları taban tabana farklıydı, ancak genel olarak, özellikle sağlam alternatiflerin mevcudiyeti göz önüne alındığında, halihazırda çalışan üreme uzmanları bu yaklaşımı desteklememektedir. Bu indüksiyon seçeneğinin LH'nin zararlı etkilerine karşı güvenilir bir şekilde koruma sağlayamayacağı yönünde bir görüş vardır (Fujii S ve ark. 1997). Foliküler rezervi düşük olan hasta grubunda önemli ölçüde daha fazla sayıda oosit elde edilmesine ve önemli ölçüde daha az miktarda gonadotropin harcanmasına rağmen implantasyon ve canlı doğum oranında bir artış kaydedilmemiştir (Dirnfeld M ve ark. ., 1999; Garcia-Velasco JA ve diğerleri, 2000).
Alevlenme yaklaşımının açıklamasının bir özeti olarak, kısa protokolün, indüksiyonun pratik bir versiyonundan çok tarihsel bir versiyon olduğu ve bunun için aşağıdaki gerekçelerin bulunduğu belirtilebilir:
- "Standart" hasta grubunda, kısa indüksiyon protokolü, tedavinin etkinliği açısından uzun olana göre önemli ölçüde daha düşüktür (Tan SL ve diğerleri, 1994; Daya S ve diğerleri, 2000).
- Aşırı foliküler rezervi olan hasta grubunda kısa protokol, etkinlik ve güvenlik açısından GnRH antagonistleriyle yapılan protokole göre daha düşüktür.
- Son olarak, zayıf yanıt veren grupta kısa protokolün diğer uyarım yaklaşımlarından üstün olduğu gösterilmemiştir (Shanbhag S ve diğerleri, 2007).
GnRH agonistleriyle IVF sikluslarında gonadotropinlerin uygulanma rejimleri
Öyle ya da böyle, GnRH agonisti içeren tüm protokol çeşitleri yalnızca gonadotropinlerle indüksiyonu içerir. Süperovülasyonu uyarmak için gonadotropinlerin reçetelenmesinde bilinen üç prensip vardır:
- Sabit doz rejimi. Bu, miktar ve büyüme açısından optimal bir foliküler yanıt sağlayacağı için protokol boyunca değişmeden kalacak bir indükleyici dozunun seçilmesini içerir. Yukarı veya aşağı değişiklik gerektirmeyen, başarılı bir şekilde seçilmiş gonadotropin dozunun daha iyi bir tedavi prognozunun anahtarı olduğu genel olarak kabul edilmektedir. Çoğu zaman, ortalama foliküler rezervi olan hastalarda sabit dozlu gonadotropin rejimi kullanılır.
- Adım yükseltme modu. Bu, stimülasyonun ilk günlerinde düşük dozda gonadotropin anlamına gelir ve yetersiz foliküler yanıt kaydedildiğinde indükleyici miktarını önemli ölçüde artırma olasılığı vardır. Bu mod, OHSS gelişme riskinin önlenmesi açısından maksimum stimülasyon kontrolü sağlar; bu nedenle, çoğunlukla stimülasyona aşırı yanıt verilmesi beklenen hasta grubunda kullanılır. Burada, GnRH antagonistleri ile yapılan protokollerde oldukça sık kullanılan, stimülasyonun başlangıcını adet döngüsünün 3-6. gününe kadar geciktirmeyi içeren, OHSS riski açısından bir başka önleyici adımın da olduğunu belirtmek gerekir. GnRH agonistleri ile uzun protokollerde açıkça mevcut değildir, çünkü duyarsızlaştırma durumundaki ilk günü takip eden her gün, antral foliküllerin toplanmasına izin vermeyen ve dolayısıyla birbirleriyle rekabet ederek mevcut olanın boyutunu azaltan aynı endokrin özelliklerle karakterize edilir. grup.
- Adım aşağı modu.Önceki yaklaşımın tam tersi. Başlangıçta nispeten yüksek bir indükleyici dozu varsayılır, gonadotropinlerin uygulanmasından 3-6 gün sonra uygulanan dozda bir azalma olur. Son derece yüksek gonadotropin dozu, uyarılmış foliküler kohortun maksimum boyutunu sağlar; bu, aşırı foliküler rezervi olan ve yumurtalık hiperstimülasyon sendromu (OHSS) geliştirme potansiyeli olan bir hasta grubunda bu yaklaşımın kullanılmasını zorlaştırır ve tam tersi. , düşük foliküler rezervi olan bir grup hastada yumurtlamayı uyarmak için uygundur. GnRH agonistleriyle yapılan protokollerde, indüksiyona aşırı foliküler yanıt kaydedilirken her zaman kademeli azaltma ilkesinin uygulandığına dikkat edilmelidir, çünkü böyle bir durumda OHSS gelişimini önlemek için tek seçenek kalır. Aynı zamanda, azaltma rejiminde aşırı bir adım olarak, stimülasyonun son günlerinde gonadotropinlerin uygulanmasının tamamen bırakılması, ancak erken LH dalgalanmasını duyarsızlaştırmak ve önlemek için GnRH agonistinin uygulanmasına devam edilmesi önerilmektedir. . Bu taktiğe "kayma" veya "kayma" uyarımı adı verildi. Yazarlar (Sher G ve ark., 1995; Fluker MR ve ark., 1999) çalışmalarında bu yaklaşımın ciddi OHSS gelişimini engellediğini belirtmişlerdir. Bununla birlikte, bu indüksiyon rejiminin nispeten az sayıda destekçisi vardır, çünkü bir yandan OHSS gelişme riskinin önlenmesi hala arzulanan çok şey bırakıyor, diğer yandan bugün indüksiyon döngülerinin yavaşlamasında gebelik oranında bir azalma olduğuna dair kanıtlar var. .
Doğrudan ovulasyon indüksiyonunun gerçek tarihi, hipofiz gonadotropinleri LH ve FSH'nin (1:1) eşit oranına dayandığı bilinen üriner gonadotropinlerin kullanılma olasılığının keşfedilmesine kadar uzanır. Uzun bir süre boyunca, bu serideki ilaçlar bir ART siklusunda multifoliküler bir kohort hazırlamanın tek yoluydu; bu, bir yandan tam indüksiyonun yalnızca bir kompleks ile mümkün olan bir süreç olduğu inancının oluşmasına katkıda bulundu. Öte yandan gonadotropinler, bilimsel çevrelerde öne sürülen iki hücre, iki gonadotropin teorisinin kabul edilen fikirleriyle çelişmiyordu (Fevold ve diğerleri, 1941; Short ve diğerleri, 1962).
Rekombinant gonadotropinlerin, önce FSH (rFSH), ardından LH (rLH) ve GnRH antagonistlerinin ortaya çıkışından bu yana her şey değişti. Yeni ilaçların mevcudiyeti, daha önce olduğu gibi sadece gonadotropin karışımının miktarını değiştirerek değil, aynı zamanda her gonadotropinin aktif birimlerini ayrı ayrı değiştirerek, örneğin LH miktarını azaltarak indüksiyon döngülerini simüle etmeyi mümkün kılmıştır. tamamen terk edilinceye kadar uygulanır. Bu olasılıklar, optimal yönetim ve yumurtalık indüksiyonuna yönelik terapötik yaklaşımlardaki farklılıklar hakkında tartışmalara yol açmıştır (Filicori, 1999).
Herkes LH'nin ovulasyon süreçlerinin oluşumundaki rolünün çok iyi farkındadır ve LH etkileri uygulanmadan bu mümkün değildir (Weiss ve diğerleri, 1992; Latronico ve diğerleri, 1996; Toledo ve diğerleri, 1996). Öte yandan LH'nin hiç olmadığı veya tamamen inaktif olduğu klinik durumların detaylı incelenmesi, dominant folikülün gelişim sürecinde LH'nin rolünü örneklerle açıklayarak gerekli verileri sağlar. Bu nedenle, hipogonadotropik hipogonadizmli hastalarda yalnızca saflaştırılmış veya rFSH kullanımı, baskın foliküllerin büyümesini sağlamasına rağmen, FSH:LH'nin denge karışımını alan hastalarla karşılaştırıldığında gebelik oranında önemli bir azalma ile karakterize edilir (Shoham ve ark. ., 1991; Schoot ve diğerleri, 1994); Balasch ve diğerleri, 1995; Kousta ve diğerleri, 1996). Bu elbette östrojen doygunluğunda bir azalma ile ilişkiliydi, ancak terapi rejimine ekzojen estradiol eklenmesiyle telafi edilmedi (Hull ve diğerleri, 1994; Balasch ve diğerleri, 1995), bu da kontraseptif olduğu gerçeğini kanıtlıyor defekt, endometriyumun süreç düzeyindeki dönüşümündeki etkisini fark edemedi. Oosit-kümülüs folikül kompleksinin normal gelişimi için bir miktar LH aktivitesinin gerekli olduğu ortaya çıktı.
IVF programlarındaki hastalarda FSH + LH stimülasyon protokollerini saflaştırılmış FSH veya rFSH ile karşılaştıran çoğu klinik çalışma, GnRH agonistleri ile uzun protokollere LH'nin (hMG veya rLH formunda) dahil edilmesi ihtiyacını tanımlamamıştır (Daya ve ark., 1995). ; Loumaye ve diğerleri, 1997). Bu muhtemelen hipofiz bezinin GnRH agonistleri tarafından duyarsızlaştırılmasının arka planında bile devam eden LH'nin arka plan aktivitesinden kaynaklanmaktadır. Normal folikülogenezi sağlamak için gereken aktif LH miktarının muhtemelen çok düşük olduğu varsayılabilir (Catt ve Dufau, 1977; Doerr, 1979; Chappel ve Howles, 1991). Ancak bazı normogonadotropik kadınların, GnRH agonistleri tarafından derin baskılama sonrasında LH içeren ilaçlara ihtiyaç duyması mümkündür. Ek olarak, gonadotropinlerin endojen salgılanmasının standart baskılanmasının derinliğinde bireysel farklılıklar olduğu gibi, folikülojenez süreçlerini stabilize etmek için gerekli olan arka plan LH miktarı için de bireysel gereksinimlerin olduğu dikkate alınmalıdır. Gerçekten optimal yaklaşımları kesin olarak belirtmek henüz mümkün değildir. Görünüşe göre bu konudaki tartışmaları uzun süre takip etmemiz gerekecek. Ancak bunu objektif olarak ele almak amacıyla, LH'deki GnRH agonistlerinin arka planına karşı indüksiyon protokollerine duyulan ihtiyaçla ilgili olarak aşağıdaki tezleri önermek zaten mümkündür:
- Yeterli arka plan LH eşiği eşiğinin, GnRH agonistleri ile bireysel bir etki olarak gözlemlenebilen, daha derin duyarsızlaştırmanın olduğu döngülerde geçilmesi muhtemeldir, ancak uygulama süresi ve toplam dozlar belirlendiğinde uzun süreli duyarsızlaştırmanın olduğu döngülerde ortaya çıkması muhtemeldir. Alınan ilaç miktarı, örneğin çok uzun bir protokol sırasında ve ayrıca üreme fonksiyonunun sonuna yaklaşan hastalarda önemli ölçüde daha yüksektir.
- Hipogonadotropik hipogonadizmli hastalarda indüksiyon döngülerinin klinik gözlemleri, yani foliküler kohortun sayısında ve büyüme oranında bir azalma göz önüne alındığında, gonadotropin karışımına kıyasla yalnızca FSH uyarıldığında, stimülasyon protokolüne LH'nin eklenmesinin gerekli olduğu iddia edilebilir. yeterli dozda indükleyiciye karşı yetersiz derecede düşük (miktar ve hız açısından) bir foliküler yanıt kaydedildiğinde haklı görülebilir
- Ve en önemlisi. Standart bir hasta popülasyonunda gonadotropin seçimi tedavinin sonucunu etkilemez; bu nedenle tedaviyi yapan doktorun kendi takdirine bağlı olarak, başka bir deyişle klinik deneyimine ve değerlendirmesine dayanarak LH içeren ilaçları protokole ekleme hakkı vardır. LH kullanma ihtiyacı için kendi başına yeterli bir gerekçe olabilecek sezgi.
Üreme tıbbının iyi bilinen bir aksiyomu:
“Yumurtalıkların uyarılması tüp bebek tedavisinin etkinliğini artırıyor”,
aslında beni bir gerçeği daha kabul etmeye zorladı:
"Yumurtalıkların uyarılması, luteal fazın hormonal desteğine duyulan ihtiyacı ima eder."
Mesele şu ki, birçok aktif korpus luteanın varlığı nedeniyle, indüklenen döngünün luteal fazı, seks steroidlerinin süperfizyolojik konsantrasyonları ile karakterize edilir. Bu, negatif geri bildirim ilkesine göre, hipofiz bezinin gonadotropin salgılama aktivitesini inhibe eder ve korpus luteumun işleyiş süresinin kısalmasına, aktivitesinde daha erken ve geçici bir azalmaya ve luteal lobun kesilmesine neden olur. indüklenen döngünün fazını 1-3 gün uzatın. Uyarılmış döngünün bu özelliği, tüp bebek tedavisinin etkinliğini önemli ölçüde azaltır ve normal bir embriyonun implantasyon başarısını etkiler. IVF uygulamasında ortaya çıkan GnRH agonistleri, luteal faz yetersizliğinin potansiyel problemlerini daha da ortaya çıkarmış ve açıklanan süreçlere, hipofiz reseptörlerinin duyarsızlaştırılmasının etkisi nedeniyle agonistlerin gonadotropinlerin (öncelikle LH) sentezi üzerindeki doğrudan merkezi inhibitör etkisini eklemiştir. Daya S ve diğerleri, 2004).; Pritts EA ve diğerleri, 2002; Fatemi HM ve diğerleri, 2007).
Bu arada, luteal fazın uyumlu endokrin durumunun doğru anlaşılması, indüklenen siklusun II. fazındaki kusurun sadece progesteronun plazma konsantrasyonundaki bir eksiklik değil aynı zamanda bilindiği gibi aynı zamanda östradiol de bir eksiklik olduğunu düşündürmektedir. Normal gelişen bir hamilelik için hayati öneme sahiptir. Her durumda, indüklenmiş veya doğal menopoz koşulları altında embriyo transferi ile toplam HRT döngülerinde yalnızca bu iki hormonun (estradiol ve progesteron) zorunlu olarak yenilenmesinin, endometriyumun normal hazırlanması, implantasyon ve hamilelik için yeterli olduğu ortaya çıktı ( De Ziegler D ve diğerleri, 1991; Navot D ve diğerleri, 1986).
Olumlu etkilerini korpus luteumun salgılama aktivitesinin aktivasyonu yoluyla gerçekleştirdiği bilinen hCG preparatları, embriyo implantasyonu döneminde progesteron ve estradiolün dengeli yenilenmesi sayesinde, frekansa dönüştürüldüğünde daha fazla etkinlik göstermektedir. gebelik. Karşılaştırmalı çalışmalarda hCG tedavisinin, tek başına progesteron eklenmesine kıyasla daha fazla etkili olduğu gösterilmiştir (Soliman S ve diğerleri, 1994; Gelbaya TA ve diğerleri, 2008). Öte yandan transfer sonrası dönemde hCG kullanma olasılığı OHSS'nin ilerleme riski nedeniyle sınırlıdır. Bu, bu yaklaşımın çoğu indüksiyon protokolünde kullanılmasına izin vermez.
Bu nedenle, özellikle uzun ve süper uzun protokollerin derin duyarsızlaştırılması koşullarında, GnRH agonistlerinin arka planına karşı indüklenen döngünün luteal fazının bariz başarısızlığı dikkate alındığında, hem progesteron hem de estradiol eklenmesine ihtiyaç vardır. . GnRH agonist sikluslarında progesteron monoterapisinin kombine progesteron-östrojen tedavisine karşı etkinliğini değerlendiren bazı karşılaştırmalı çalışmalar aynı zamanda daha yüksek gebelik (%40'a karşı %26) ve implantasyon oranlarının yanı sıra nispeten daha düşük gebelik kaybı oranları da göstermiştir. bütünleşik yaklaşım grubunda (Farhi J ve diğerleri, 2000; Görkemli H ve diğerleri, 2004; Daya S ve diğerleri, 2004).
Replasman tedavisinin süresine gelince, bu konuda henüz bir fikir birliği yoktur. Görünür indüksiyonun tüm yönlerinin olumsuz etkisinin mantığını anlamak açısından, döllenmiş yumurtanın erken solmuş korpus luteumu aktive edebilecek bir hacimde hCG'yi periferik kanda sentezlemeye başladığı anda patolojik bağlantılar kopar. yani hamileliğin kesinleştiği andan itibaren. Proctor Al ve diğerleri, 2006 yaptıkları çalışmada bu yaklaşımın, erken aşamalarda gebelik kayıplarında artışla karakterize olmasına rağmen, en önemli gösterge olan canlı doğum sıklığını hiçbir şekilde etkilemediğini doğrulamaktadır.
GnRH antagonistleri ile döngülerde alternatif bir tetikleyici olarak GnRH agonisti
Birincil alevlenme etkisinin kaçınılmazlığının farkındalığıyla GnRH agonistlerinin aryasının deşifre edilmesi, araştırmacıları yalnızca onu bypass etmeye, onu KOK'lara veya önceki adet döngüsünün luteal fazına uzun bir protokolle katmanlamaya değil, aynı zamanda bir protokol kullanmaya da zorladı. tıbbi amaçlar için alışılmadık bir özellik. Kısa bir IVF protokolünün pratik uygulamasına ilişkin genel olarak fena olmayan fikir bu şekilde doğdu. Ancak her zamanki gibi meraklı zihinler burada durmadı. GnRH agonistlerinin, gonadotropinlerin ve öncelikle LH'nin (bu burada özellikle önemlidir) üretimi üzerindeki hızlı aktive edici etkileri nedeniyle, normal hCG yerine folikülleri tetiklemek için kullanılabileceği ortaya çıktı (Emperaire JC ve diğerleri, 1991; Lanzone). A ve diğerleri, 1994), doğal olana benzer tedavi döngüsünü ideal olarak modelliyor. Ancak teorik hesaplamalar güvenilir değildi. Ve bu tür taktikleri kullanma deneyimine ilişkin ilk analiz başarısızlıkla sonuçlandı (Breckwoldt M ve diğerleri, 1974; Crosignani PG ve diğerleri, 1975).
Ve çok geçmeden GnRH agonistleri, hipofiz bezini duyarsızlaştırma aracı olarak IVF'de kullanımlarını buldular ve onlarca yıl boyunca bu amaç için kullanılan tek ilaç olarak kaldılar. Bu, araştırmacıların dikkatini, bunların foliküllerin nihai olgunlaşması için tetikleyici olarak kullanılmaları konusundan uzaklaştırdı; çünkü hipofiz bezini baskılamak için kullanılan bir ilaç, aynı ART döngüsünde ters amaç için reçete edilemez.
Alternatif tetikleme konusuna gerçek ilgi, GnRH antagonistlerinin yaygın ve pratik olarak bulunmasından bu yana ortaya çıkmıştır. Ancak daha metodik bir yaklaşım hâlâ meyve veriyordu.
Genel olarak bugüne kadar bir GnRH agonistinin folikül tetikleyici olarak kullanımına ilişkin çok sayıda çalışma yapılmıştır (Lanzone A ve diğerleri, 1989; Imoedemhe D ve diğerleri, 1991; Gonen Y ve diğerleri, 1990; itskovitz). J ve diğerleri, 1991; Kulikowski M ve diğerleri, 1995; Griesinger G ve diğerleri, 2006; Engmann L ve diğerleri, 2008). Araştırmacıların bu konudaki görüşleri çoğu zaman örtüşmese de bazı tezler ileri sürülmüştür:
- Bir yumurtlama tetikleyicisi olarak bir GnRH agonistinin kullanılması, orta ve şiddetli OHSS'ye ilerleme riskinin azalmasıyla karakterize edilir (Itskovitz-Eldor J ve diğerleri, 2000; Engmann L ve diğerleri, 2008).
- Bir yumurtlama tetikleyicisi olarak bir GnRH agonistinin kullanılması, kişinin yeterli miktarda (Fauser BC ve diğerleri, 2002) elde edilmesine olanak tanır, ancak nispeten daha az sayıda iyi kalitede oosit ve embriyo elde edilebilir.
- Bir yumurtlama tetikleyicisi olarak bir GnRH agonistinin kullanılması, luteal fazın endokrin özelliklerinin bozulması nedeniyle yeni bir döngüde gebelik sıklığında bir azalma ile karakterize edilir. Bu bizi östrojen preparatları (Engmann L ve diğerleri, 2008) ve/veya hCG ekleyerek transfer sonrası dönemin desteğini ayarlamaya veya kriyoprezervasyon ve daha sonra kullanım ile oosit toplama döngüsündeki embriyoların transferinden vazgeçmeye zorlar. (Griesinger G ve diğerleri, 2006).
Anne ve çocuk sağlığı
GnRH agonistleri geleneksel olarak nispeten güvenli ilaçlar olarak kabul edilir ve bunların ana olası olumsuz etkileri dolaylı olarak hipoöstrojenizmin uyarılması yoluyla kendini gösterir. GnRH agonistlerinin en sık görülen istenmeyen sistemik belirtilerini açıklayan serum estradiol konsantrasyonundaki düşüştür:
- gelgit
- vajinal kuruluk
- libido azalması
- saç kaybı
- meme boyutunda azalma
- duygusal değişkenlik
- kemik mineral yoğunluğunda azalma, muhtemelen menopoz sonrası osteoporoza bağlı
Ancak olası bir teratojenik etki konusu hala ayrıntılı bir değerlendirmeyi gerektirmektedir. GnRH agonistlerinin uygulanmasına yönelik kolun beynin derin merkezi nöro-endokrin yapılarında bulunduğunu anlamak, kullanımının gelişmekte olan embriyo üzerinde zararlı bir etkiye sahip olabileceğini varsaymak zor değildir. Ayrıca, uygulanan GnRH agonistinin aktivitesinin genellikle hamileliğin ilk haftalarını kapsayan uzun bir takip karakterine sahip olduğu akılda tutulmalıdır. Ancak, ne mutlu ki, bu konuda yapılan çalışmalar, GnRH agonistinin fetüse plasenta yoluyla bulaştığı gerçeğini kabul etmelerine rağmen, primatlarda teratojenik belirtileri ortaya çıkarmamıştır (Sopelak VM ve ark., 1987; Brogden RN ve ark., 1990). ). Ayrıca hamileliğin ilk haftalarında GnRH agonistlerinin yanlışlıkla uygulanmasını takiben insan yavrularının sağlığı üzerinde belgelenmiş herhangi bir olumsuz etki görülmemiştir (Golan A ve diğerleri, 1990; Dicker D ve diğerleri, 1989; Weissman A ve diğerleri, 1993). ). Ancak yeni doğan çocukların sağlığı söz konusu olduğunda, kanıtlanmamış, hatta teorik bile olsa riskleri unutmamalıyız. Her durumda, eğer bir seçenek varsa, muhtemelen yine de kısa etkili günlük ilaçları tercih etmeye değer. Ayrıca erken gebelik sırasında hipofiz bezinin kazara uzun süreli duyarsızlaşmasından sonra çocukların davranışlarında, özellikle dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunda bazı özellikler gösteren çalışmalar vardır (Lahat E ve ark. 1999).
Çözüm
Bu tartışmayı alternatif olarak özetlemek gerekirse, kuru tıbbi lirizmden yola çıkarak, GnRH agonistleri “iyi bir yol” ile karşılaştırılabilir. Bildiğiniz gibi yol genellikle tahmin edilemez. Beklenmedik dönüşler, çukurlar, buzlanma, trafik ışıkları, hız kontrolü, bu kavram denince kaçınılmaz olarak ortaya çıkan hoş olmayan çağrışımlar. Gonadotropinlerin ortaya çıkışıyla birlikte, iyi araba kullanmayı, mevcut ilaçların bulunduğu garajdan akıllıca bir araç seçmeyi ve hızı kontrol etmeyi öğrendik. Ancak bildiğiniz gibi kötü bir yol her şeyi mahvedebilir; bu yolda yalnızca avantajınızın çoğunu kaybetmekle kalmaz, aynı zamanda hedefinize de ulaşamazsınız. GnRH agonistlerinin en önemli özelliği, kara kedilere izin verilmeyen, esintinin daima arkanızda olduğu hemen hemen her yolu temiz, özgür ve konforlu hale getirmeleridir. Ayrıca bir dereceye kadar kapsama türünü seçmenize ve kendi rotanızı çizmenize de olanak tanır. Elbette burada da bazı aksaklıklar var, süreç biraz uzayabileceğinden, bunu aşmak için çok daha fazla maddi ve manevi kaynak harcanacak, bazıları için ise hiç yolunda gitmeyecek. Ancak, sonuçta, uzun süredir yorgun olan gezgin, yalnızca kavşakta ilerlemek veya hiçbir yere varmayan bir uçuş yapmak değil, hedefine ulaşma konusunda en büyük şansa sahiptir. Bu nedenle GnRH agonistleri temel özelliklerinde iyi bir yolun tüm avantajlarını bir araya getirir.
(GnRH), adenopituiter bezden FSH (folikül uyarıcı hormon) ve (LH) luteinize edici hormonun salınmasından sorumlu olan, luteinize edici hormon (LHRH) ve bir peptit trofik hormon olan luliberin salgılayan hormon olarak bilinir. GnRH, hipotalamusta GnRH nöronlarından sentezlenip salınan bir hormondur. Bu, gonadotropin salgılayan hormon ailesine ait olan ve hipofiz-hipotalamik-adrenal sistemin başlangıç aşamasını temsil eden bir peptiddir. Bu makalede ayrıca gonadotropin salgılayan hormon antagonistleri de sunulacaktır.
Yapı
Nobel ödüllü Andrew W. Schalley ve Roger Guillemin, 1977'de GnRH'nin tanımlama özelliklerini açıkladılar: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. Peptitleri temsil ederken yaygın olduğu gibi, dizi, peptidi her zamanki gibi temsil etmek için N-terminalinden C-terminaline kadar verilir ve ayrıca amino asitlerin L formunda olduğu varsayılarak kiralite adının atlanması da standarttır. Yukarıdaki kısaltmalar standart proteinojenik amino asitleri ifade eder. Bunun istisnası, glutamik asidin bir türevi olan pyroGlu - piroglutamik asittir. C terminalinde NH2, zincirin serbest karboksilat yerine karboksidamin ile bittiğini gösterir.
Sentez
Gonadotropin salgılayan hormon geni GNRH1'in öncüsü, kromozom 8 üzerinde bulunur. Normal memeli dekapeptidi, hipotalamusun anterior preoptik bölgesindeki pre-prohormonun 92 amino asidi tarafından sentezlenir. Vücuttaki östrojen seviyeleri arttığında inhibe edilen hipofiz-hipotalamik-adrenal eksenin çeşitli düzenleyici mekanizmaları için bir hedeftir.
İşlevsellik
Gonadotropin salgılatıcı hormon, medyan eminensin hipofiz bölgesinde portal ven kan dolaşımına salgılanır. GnRH, gonadotropik hücreleri içeren portal damarın kan dolaşımı yoluyla hipofiz bezine taşınır, burada kendi reseptörleri GnRH, gonadotropin salgılayan hormon reseptörleri, G proteinine bağlanan ve beta izoformunu uyaran 7 transmembran reseptörü tarafından aktive edilir. protein kinaz C ve kalsiyumun mobilizasyonuna ilerleyen fosfoinositid fosfolipaz C'nin. Bu, gonadotropinler FSH ve LH'nin salgılanması ve sentezinde rol oynayan proteinlerin aktivasyonuna neden olur. Proteoliz sırasında GnRH birkaç dakika içinde parçalanır. Çocuklukta aktivitesi çok düşüktür, ergenlik veya ergenlik döneminde artar. Üreme fonksiyonunun başarısı, kritik olan ve bir geri bildirim döngüsü tarafından kontrol edilen pulsatil aktiviteye bağlıdır. Ancak hamilelik sırasında GnRH aktivitesi gerekli değildir. Hastalık veya işlev bozukluğunun yanı sıra travma ve hipofiz bezi ve hipotalamus tümörleri gibi organik hasarlar da anormal pulsatiliteye neden olabilir. Artan prolaktin seviyesi GnRH aktivitesini azaltır ve hiperinsülinemi ile artar ve polikistik over sendromunda olduğu gibi FSH ve LH aktivitesinde bir rahatsızlığa neden olur. Kallmann sendromu GnRH sentezi eksikliği ile karakterizedir.
Nörohormonlar
GnRH bir nörohormon olarak sınıflandırılabilir. Gonadotropin salgılayan hormon, GnRH salgılayan nöronların çoğunu içeren hipotalamusun preoptik bölgesinde üretilir. Bu nöronlar burun dokularından kaynaklanır ve beyne göç eder, burada medial septumda dağılırlar ve daha sonra 1 mm'den uzun uzun dendritler kullanarak hipotalamusta bağlanırlar. Tek bir sinaptik girdi elde etmek için demetler halinde birleşerek GnRH salınımının senkronize edilmesine yardımcı olurlar. GABA, glutamat ve norepinefrin gibi birkaç farklı verici, GnRH salgılayan nöronları düzenler. Narpimer, kadınlarda östrojen-progesteron uygulanmasından sonra dopamin LH salınımını uyarır; Ayrıca kadınlarda ooferektomi sonrasında dopamin LH salınımını baskılayabilmektedir. GnRH salınımının en önemli düzenleyicisi olan öpücük-peptin östrojen tarafından da düzenlenebilmektedir. Bununla birlikte, öpücük-peptin salgılayan ve aynı zamanda östrojen reseptörü alfayı ifade eden nöronların varlığı da kaydedilmiştir.
Hangi gonadotropin salgılayan hormon agonistlerinin mevcut olduğunu bilmek önemlidir. Bu makale bu konuda bilgi verecektir.
Diğer organlar üzerindeki etkisi
GnRH'nin hipofiz bezi ve hipotalamus dışındaki hayati süreçlerdeki rolü tam olarak anlaşılamamıştır. Gonadlar ve plasenta üzerinde etkili olma ihtimali vardır.Ayrıca yumurtalık, endometriyum, prostat ve meme kanser hücrelerinde de GnRH reseptörleri ve GnRH'nin kendisi bulunmuştur.
Davranış üzerindeki etkisi
GnRH hormonunun üretimi de davranışı etkiler. Sosyal baskınlık sergileyen çiklit balıkları ailesi, GnRH salgısının yukarı regüle edilmesini yaşarken, sosyal bağımlı çiklitlerde GnRH salgısının aşağı regülasyonu vardır. GnRH salgılayan nöronların boyutu davranışa ve sosyal çevreye bağlıdır. Daha fazla izole edilmiş erkekte daha büyük GnRH salgılayan nöronlar bulunurken, erkekler daha az izole edilmiştir. Ayrıca üreyen dişiler, kontrol dişilerine göre daha küçük nöron boyutlarına sahiptir. Bu GnRH hormonunun sosyal olarak düzenlendiğini göstermektedir.
Gonadotropin salgılayan hormon agonistleri aşağıda tartışılacaktır.
Tıbbi kullanım
Gonadorelin hidroklorür (Factrel) ve gonadorelin diasetat tetrahidrat (Cystorelin) formundaki doğal GnRH, daha önce hasta kişilerin tedavisi için reçete edilmişti. GnRH decapiptide yapısının modifikasyonu, yarı ömrü artırmak için gonadotropinleri uyaran veya baskılayan analogların oluşturulmasına yol açmıştır. Ve bu sentetik analoglar doğal hormonun yerini aldı. Leuprorelin analoğu endometriozis, meme karsinomu, prostat karsinomu tedavisinde ve ayrıca 1980'li yıllarda Yale Üniversitesi'nden Dr. Florence Comite'nin yaptığı çalışmalar da dahil olmak üzere bazı çalışmalardan sonra sürekli infüzyon şeklinde tedavi için kullanılmaktadır.
Gonadotropin salgılayan hormon: fiyat
Bir şişenin ortalama maliyeti 300 ruble'dir.
Hayvanların cinsel davranışları
Cinsel davranıştaki farklılıklar da GnRH aktivitesinden kaynaklanmaktadır. Örneğin kadın gösteriminin artması GnRH düzeylerinde artışa neden olur. Beyaz başlı zonotrichia'da, GnRH uygulamasından sonra çiftleşme talebi artar ve memelilerde, uzun kuyruklu sivrifarede gözlemlenebileceği gibi dişilerde cinsel gösterim davranışı artar ve kıçını erkeğe gösterip hareket ederken gecikme süresinin azalması görülür. kuyruğu ona doğru. Erkeklerde testosteron aktivitesi, normal testosteron seviyelerinin aktivitesini aşarak artan GnRH ile arttırılır. GnRH'nin bozulması üreme fizyolojisi ve anne davranışı üzerinde olumsuz etkiye neden olur. Dişi fareleri karşılaştırırsak, normal bir GnRH sistemi ile dişiler yavrulara, nöron sayısı %30 oranında azalmış olanlara göre daha fazla bakarlar. Büyük olasılıkla, bu tür fareler yavrularını ayrı ayrı bırakacak ve bu da onları daha uzun süre aramaya yol açacaktır.
Veteriner hekimliğinde uygulama
Kullanıldığı yerler: Veteriner hekimlikte sığırlarda kistik yumurtalık hastalığının tedavisinde çare olarak kullanılır. Sentetik analoğu deslorelin ise veterinerlikte implant kullanılarak üreme fonksiyonlarının kontrolünde ve ilacın sürekli salınımında kullanılıyor.
Gonadotropin salgılayan hormonun analoglarını ele alalım.
Gonadotropin salgılayan hormon agonistleri ve antagonistleri
Etki mekanizmasına göre haklı olarak gonadotropin salgılayan hormon agonisti olarak adlandırılabilecek ayrı bir ilaç grubu ayırt edilir. Bu, bu grup ilaçların hipofiz bezi üzerindeki etkisinin, kendi hormonunun etkisine benzer bir etkiye neden olduğu anlamına gelir. Bu grubun temsilcilerine "Sinarel", "Lukrin Depoi Gonapeptil" denilebilir. Bunlar gonadotropin salgılayan hormon agonistleridir. İlaçlar miyom tedavisinden önce ve sonra, endometriozisin cerrahi tedavisinde ve kısırlık tedavisinde rahmin alınmasından (histerektomi) önce kullanılır. Aktif maddeler mide suyunun etkisi altında parçalanır ve bu nedenle tüm ilaçlar deri altına, interanazole veya kas içine uygulanır.
Gonadotropin salgılayan hormon antagonistleri arasında Cetrotide (Cetroterix), Ganirelix vb. bulunur.
