DPP inhibitoriai 4 veikimo mechanizmas. DPP-4 blokatoriai

Skirtingi DPP-4 inhibitoriai skiriasi savo metabolizmu (saksagliptinas ir vildagliptinas metabolizuojami kepenyse, o sitagliptinas – ne), eliminacijos būdu ir dozavimu.

Pirmasis dipeptidilpeptidazės 4 (DPP-4) inhibitorius sitagliptinas buvo patvirtintas 2006 m. kaip diabeto gydymas kartu su gyvenimo būdo pokyčiais. Sitagliptino ir Glucophage derinį FDA patvirtino 2007 m. Antrasis DPP-4 inhibitorius, saksagliptinas, buvo patvirtintas JAV kaip monoterapija ir kartu su metforminu, sulfonilkarbamidu arba tiazolidindionu. DPP-4 inhibitorius vildagliptinas buvo patvirtintas Europoje ir Lotynų Amerikoje, taip pat kartu su metforminu, sulfonilkarbamidu arba tiazolidindionu. Taip pat yra du kiti DPP-4 inhibitoriai (linagliptinas ir alogliptinas).

Šioje apžvalgoje bus nagrinėjami tik pirmieji trys vaistai (sitagliptinas, saksagliptinas ir vildagliptinas). Prekiniai pavadinimaišie vaistai: Sitagliptinas - Januvia, saksagliptinas - Ongliza, vildagliptinas - Galvus.

Skirtingi DPP-4 inhibitoriai skiriasi savo metabolizmu (saksagliptinas ir vildagliptinas metabolizuojami kepenyse, o sitagliptinas – ne), eliminacijos būdu ir dozavimu. Jie yra panašūs, tačiau skiriasi savo veiksmingumu mažinant gliukozės kiekį (HbA 1c), saugumo pobūdžiu ir paciento toleravimu.

Kaip DPP-4 inhibitoriai mažina gliukozės kiekį kraujyje? Lyginamoji analizė

DPP-4 inhibitorių įtaka HbA 1c koncentracijai kraujyje, taikant monoterapiją arba kartu su kitais geriamaisiais hipoglikeminiais vaistais, buvo ištirtas keliuose tyrimuose, trukusiuose 12-52 savaites. Šių svarbių tyrimų rezultatus apžvelgė Davidsonas (Davidson JA. 2 tipo diabeto terapijos pažanga: GLP-1 receptorių agonistai ir DPP-4 inhibitoriai. Cleve Clin J Med 2009; 76 (5 priedas):S28–S38pmid:19952301) ir bus apibendrinti čia.

Gydant sitagliptinu, HbA 1c koncentracija vidutiniškai sumažėjo 0,65 % po 12 gydymo savaičių, 0,84 % po 18 gydymo savaičių, 0,85 % po 24 gydymo savaičių, 1,0 % po 30 gydymo savaičių ir 0,67 % po gydymo. 52 gydymo savaites.

Gydant saksagliptinu, HbA 1c kiekis sumažėjo vidutiniškai 0,43–1,17 %.

Gydymas vildagliptinu parodė, kad po 24 savaičių monoterapijos HbA 1c kiekis sumažėjo vidutiniškai 1,4 % pacientų pogrupyje, anksčiau negydytas per burną, ir praėjus trumpam laikotarpiui nuo cukrinio diabeto diagnozavimo.

1. Metaanalizės metu, į kurią buvo įtraukta informacija apie 2 tipo cukrinio diabeto gydymą sitagliptinu ir vildagliptinu ilgiau nei 12 savaičių, palyginti su placebu ir kitais geriamaisiais vaistais nuo diabeto (Amori RE, Lau J, Pittas AG. Inkretino terapijos veiksmingumas ir saugumas 2 tipo cukrinis diabetas: sisteminė apžvalga ir metaanalizė, JAMA 2007; 298 :194–206pmid:17622601) parodė HbA 1c lygio sumažėjimą 0,74 %. Šie duomenys apie DPP-4 inhibitorių hipoglikemines savybes buvo tik šiek tiek mažiau veiksmingi nei sulfonilkarbamido dariniai ir tokie pat veiksmingi kaip metforminas ir tiazolidindionai mažinant gliukozės kiekį kraujyje.
2. Atliekant tyrimus su kombinuotu gydymu DPP-4 inhibitoriais ir metforminu vienoje tabletėje, rezultatai buvo dar geresni dėl dviejų galimų priežasčių: Pirma, metforminas turi įtakos gliukagono tipo peptido 1 (GLP-1) reguliavimui, taigi ir vaistas. sustiprina DPP-4 inhibitorių inkretino poveikį. Antras galimas geresnių rezultatų paaiškinimas naudojant kombinuotas vaistas yra pagerinti paciento sutikimą (naudoti vieną geriamąjį vaistą vietoj dviejų).
3. Iki šiol nėra publikacijų apie ilgalaikes kompleksinė terapijašių vaistų ir insulino injekcijų.

DPP-4 inhibitoriai ir pacientų kūno svoris

DPP-4 inhibitorių poveikio paciento kūno svoriui tyrimai parodė skirtingus rezultatus. Manoma, kad šios grupės vaistai turi neutralų poveikį kūno svoriui. Gydymo sitagliptinu tyrimai parodė skirtumą tarp 1,5 kg svorio netekimo per 52 gydymo savaites ir 1,8 kg svorio padidėjimo per 24 gydymo savaites. Gydymo vildagliptinu tyrimai parodė, kad per 24 gydymo savaites svoris sumažėjo 1,8 kg ir priaugo 1,3 kg. Panašūs saksagliptino tyrimai parodė kintamumą tarp 1,8 kg svorio netekimo ir 0,7 kg svorio padidėjimo per 24 gydymo savaites. Atlikus 13 tyrimų, kurių metu buvo gydoma visais trimis DPP-4 inhibitoriais, metaanalizę, šios grupės vaistų poveikis kūno svoriui buvo neutralus.

DPP-4 inhibitorių sauga

Kontroliuojamų klinikinių monoterapijos ir kombinuoto gydymo su sitagliptinu tyrimų metu bendras nepageidaujamų reakcijų dažnis pacientams, gydytiems sitagliptinu, buvo panašus kaip ir placebo grupėje. Gydymo nutraukimas dėl nepageidaujamų reakcijų taip pat buvo panašus į placebą. Dažniausiai praneštos nepageidaujamos reakcijos buvo nazofaringitas, viršutinės dalies infekcijos kvėpavimo takų, ir galvos skausmas.

Stebėjimo po pateikimo į rinką metu ūminis pankreatitas buvo diagnozuotas 88 pacientams, vartojusiems sitagliptiną arba metforminą + sitagliptiną nuo 2006 m. spalio mėn. iki 2009 m. vasario mėn. 19 žmonių iš 88 (21 %) pankreatito atvejų buvo pastebėti per 30 dienų nuo gydymo sitagliptinu arba metforminu + sitagliptinu pradžios. 58 (66 %) ligonius prireikė hospitalizuoti. Nutraukus sitagliptino vartojimą, 47 iš 88 pankreatito atvejų (53 %) buvo išgydyti. Priežastinis ryšys tarp sitagliptino ir pankreatito nenustatytas. Pats diabetas yra pankreatito išsivystymo rizikos veiksnys. Kiti rizikos veiksniai, tokie kaip hipercholesterolemija, hipertrigliceridemija ir nutukimas, buvo 51% atvejų.

Vaistui patekus į rinką, buvo pranešta apie sunkias alergines reakcijas, įskaitant anafilaktoidines reakcijas, angioedemą ir dermatologines reakcijas (pvz., Stevens-Johnson sindromą). Šios reakcijos paprastai pasireiškė praėjus 3 mėnesiams nuo gydymo sitagliptinu pradžios, o kai kurios buvo pastebėtos po pirmosios dozės.

Šalutinis poveikis vartojant sitagliptiną

Tarp klinikinių tyrimų dalyvių, vartojusių 2,5 arba 5 mg saksagliptino per parą, vieną arba kartu su metforminu, tiazolidindionu ar glibenklamidu, 1,5 % pranešė: padidėjęs jautrumas, dilgėlinė ir veido patinimas (angioneurozinė edema), palyginti su 0,4 %. placebo grupė. Saksagliptinas gali sukelti limfopeniją. Palyginti su placebu gydomais asmenimis, vidutinis absoliutaus limfocitų skaičiaus sumažėjimas buvo 100 ląstelių/μL tarp tų, kurie vartojo 5 mg saksagliptino per parą. Limfocitų skaičius ≤750 ląstelių / μl buvo pastebėtas 0,5 % pacientų, vartojusių 2,4 mg saksagliptino; 1,5 % pacientų, vartojusių 5 mg saksagliptino, ir 0,4 % pacientų, vartojusių placebą.

Šalutinis vildagliptino poveikis

Pagrindinis nepageidaujamos reakcijos asmenims, vartojusiems vildagliptiną: hipoglikemija, kosulys ir periferinė edema. Atlikus bendrą daugiau nei 8000 pacientų analizę, kepenų fermentų (aspartato aminotransferazės ir alanino aminotransferazės) kiekis buvo daugiau nei tris kartus didesnis nei viršutinė riba normos pacientams, gydytiems 100 mg vildagliptino kartą per parą (0,86%), palyginti su pacientais, vartojusiais 50 mg vildagliptino 1 kartą per parą (0,21%) arba 50 mg vildagliptino 2 kartus per dieną (0,34%). Placebo dažnis šioje analizėje buvo 0,4%.

Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai yra hipertenzija (1,1–5,7 %) ir periferinė edema (3,8–5,9 %). Taip pat buvo pranešta apie galvos skausmą ir galvos svaigimą (1,9–12,9 %). Buvo pranešta apie nazofaringitą ir viršutinių kvėpavimo takų infekcijas, panašias į sitagliptiną.

Klinikinių tyrimų, susijusių su gydymo sitagliptinu ir vildagliptinu, metaanalizės duomenimis, hipoglikemijos dažnis nepadidėjo, palyginti su kontroline grupe. Sulfonilkarbamido grupėje buvo pastebėtas padidėjęs hipoglikemijos dažnis. Kalbant apie kitų rimtų šalutinių poveikių pasireiškimą, šie tyrimai neparodė didesnio dažnio DPP-4 inhibitoriais gydomoje grupėje, palyginti su kontroline grupe. GLP 1 analogais gydomų pacientų grupėje hipoglikemijos dažnis buvo šiek tiek didesnis, palyginti su kontroline grupe. Padidėjusi širdies ir kraujagyslių komplikacijų rizika nenustatyta nė vienam iš trijų DPP-4 inhibitorių vaistų.

DPP-4 inhibitoriai ir širdis

IN pastaraisiais metais buvo paskelbti keli tyrimai dėl apsauginio inkretinų poveikio širdžiai (daugiausia GLP-1 analogų), taip pat apie teigiamą DPP-4 inhibitorių poveikį. Atliekant tyrimus su pelėmis, neturinčiomis DPP-4 receptorių, gydomomis sitagliptinu, mokslininkai diagnozavo ūminį miokardo infarktą. Šiose pelėse buvo parodytas kardioprotekcinių genų ir jų baltymų produktų reguliavimas. Kitas tyrimas su pelėmis parodė, kad gydymas sitagliptinu gali sumažinti infarkto plotą; Apsauginis sitagliptino poveikis priklausė nuo proteinkinazės.

Pacientams diabetas kurie taip pat kenčia nuo koronarinė ligaširdžiai, gydymas sitagliptinu pagerino širdies funkciją ir perfuziją vainikinė arterija. Frederich ir kt. paskelbė retrospektyvinį tyrimą apie gydymo saksagliptinu poveikį sergamumui ir mirštamumui nuo širdies ir kraujagyslių ligų. Šiame tyrime nebuvo padidėjusios širdies ir kraujagyslių ligų bei mirtingumo rizikos.

Atsižvelgiant į koronarinės širdies ligos rizikos veiksnius, DPP-4 inhibitoriai gali padėti sumažinti kraujospūdį. Mistry ir kt. parodė, kad sitagliptinas nežymiai, bet statistiškai reikšmingai sumažino 2–3 mmHg. sistolinis ir 1,6-1,8 mm Hg. ūminis diastolinis kraujospūdis (1 diena) ir pusiausvyrinė būklė (5 diena) nesergantiems cukriniu diabetu pacientams, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija.

Taip pat nustatyta, kad DPP-4 inhibitoriai veikia lipidų kiekį po valgio. Matikainen ir kt. parodė, kad gydymas vildagliptinu 4 savaites pagerino plazmos trigliceridų kiekį po valgio ir apolipoproteino B-48 turinčių trigliceridų turinčių lipoproteinų dalelių metabolizmą po to, kai 2 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai valgė daug riebalų.

Boschmann ir kt. iškėlė hipotezę, kad DPP-4 slopinimas padidina lipidų mobilizaciją po valgio ir oksidaciją aktyvavus. simpatinė sistema o ne dėl tiesioginio poveikio metabolinei būklei. Kiti mokslininkai įvertino gyvūnų lipidų sintezę ir sekreciją po valgio. Jie nustatė, kad DPP-4 slopinimas arba farmakologinis GLP-1 receptorių (GLP-1R) signalizacijos padidėjimas sumažino trigliceridų, cholesterolio ir apolipoproteino B-48 sekreciją žarnyne. Be to, endogeninis GLP-1R signalizavimas yra būtinas norint kontroliuoti žarnyno lipoproteinų biosintezę ir sekreciją.

Šie tyrimai ir kiti panašūs vykdomi tyrimai suteikia gydytojams vilties, kad DPP-4 inhibitoriai yra grupė vaistai turės teigiamos įtakos ne tik gliukozės kiekiui kraujyje, bet ir širdies bei vainikinių arterijų veiklai.

GLP-1 analogų ir DPP-4 inhibitorių palyginimas

Tyrimo, kuriame buvo lyginamas trumpalaikis 2 savaičių gydymas eksenatidu ir sitagliptinu, rezultatai buvo geresni po gydymo eksenatidu. Jie buvo matuojami pagal kelis parametrus: sumažėjusį gliukozės kiekį po valgio, padidėjusį insulino kiekį, sumažėjusį gliukagono kiekį ir sumažėjusį suvartojamų kalorijų kiekį. Pratley ir kt. paskelbė pirmąjį ilgalaikį perspektyvinį tyrimą, kuriame lyginamas gydymas liraglutidu ir sitagliptinu 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, gydomų 1500 mg per parą metformino doze, matuojant HbA 1c lygį (7,5–10 %). Šio tyrimo rezultatai parodė, kad pacientams, vartojusiems 1,8 mg liragliutido per parą, HbA sumažėjo 1,5%, 1,2 mg per parą – 1,23%, o sitagliptino – 100 mg per parą – 0,9%. Pacientams, gydytiems 1,8 mg liraglutido doze, svoris sumažėjo 3,38 kg, 1,2 mg liraglutido vartojusiems pacientams – 2,86 kg, o 100 mg sitagliptino vartojusiems pacientams – 0,96 kg. Be to, pacientams, gydytiems liraglutidu, sumažėjo juosmens apimtis, tačiau reikšmingai nesumažėjo juosmens ir klubų santykis. Trijose gydymo grupėse sumažėjo sistolinis ir diastolinis kiekis kraujo spaudimas, tačiau tik liraglutidu gydomoje grupėje pastebėtas širdies susitraukimų dažnio padažnėjimas. Liraglutidu gydytų pacientų grupėje, palyginti su sitagliptinu gydytų grupe (5%), pasireiškė nežymių šalutinių poveikių, tokių kaip pykinimas ir vėmimas, dažnis (21–27%). Hipoglikemijos sumažėjimas buvo panašus (5%) visose gydymo grupėse.

Sergančiųjų cukriniu diabetu gydymas inkretinų šeimos vaistais yra vienas pagrindinių ir centrinių vaistiniai preparataišiandien prieinamas gydytojui. Šis gydymas yra toks pat veiksmingas kaip ir kiti žinomi geriamieji vaistai nuo diabeto ir saugesnis nei sulfonilkarbamido dariniai (palyginti su hipoglikemijos reiškinių dažniu). DPP-4 inhibitoriai gali būti naudojami kaip monoterapija, taip pat kaip kombinuotas gydymas su metforminu. Svarstydamas, kokį vaistą pasirinkti iš GLP-1 analogų ir DPP-4 inhibitorių, gydytojas turėtų atsižvelgti į tokius parametrus kaip paciento amžius, laikas nuo pradinės diabeto diagnozės, kūno svoris, atitiktis ir finansinės galimybės.

DPP-4 inhibitorius tikslinga naudoti vyresnio amžiaus žmonėms, nes jie turi ribotą poveikį gliukozės kiekiui kraujyje mažinti ir neutralų poveikį suvartojamų kalorijų kiekiui, todėl mažiau neigiamai veikia raumenų ir viso kūno baltymų masę. Jaunesniems pacientams, kuriems diagnozuotas 2 tipo cukrinis diabetas, pilvinis nutukimas ir medžiagų apykaitos sutrikimai, reikėtų apsvarstyti galimybę gydyti GLP-1 analogais, kurie teigiamai veikia svorio mažėjimą ir pagerina medžiagų apykaitos profilį. Be to, DPP-4 inhibitoriai (mažomis dozėmis) yra saugūs pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiu inkstų nepakankamumu, o GLP-1 analogai šiems pacientams yra kontraindikuotini.

Laba diena, nuolatiniai tinklaraščio skaitytojai ir svečiai! Šiandien bus sudėtingas straipsnis apie šiuolaikinius vaistus, kuriuos jau naudoja gydytojai visame pasaulyje.
Kas yra inkretinai ir inkretino mimetikai, kokie vaistai iš dipeptidilpeptidazės 4 inhibitorių ir į gliukagoną panašaus peptido 1 agonistų grupės naudojami diabetui gydyti? Šiandien sužinosite, ką reiškia šie ilgi ir sudėtingi žodžiai, o svarbiausia – kaip pritaikyti įgytas žinias.

Šiame straipsnyje daugiausia dėmesio bus skiriama visiškai naujiems vaistams – gliukagono tipo peptido 1 (GLP1) ir dipeptidilpeptidazės 4 (DPP4) blokatorių analogams. Šie vaistai buvo išrasti tiriant hormonus inkretinus – tuos, kurie tiesiogiai dalyvauja insulino sintezėje ir gliukozės panaudojime kraujyje.

Inkretinai ir 2 tipo diabeto gydymas

Pirmiausia aš jums pasakysiu, kas yra patys inkretinai, kaip jie taip pat trumpai vadinami. Inkretinai yra hormonai, kurie gaminasi virškinamajame trakte reaguojant į valgymą ir padidina insulino kiekį kraujyje. Inkretinai apima du hormonus – į gliukagoną panašų peptidą-1 (GLP-1) ir nuo gliukozės priklausomą insulinotropinį polipeptidą (GIP). GIP receptoriai yra ant kasos beta ląstelių, o GLP-1 receptoriai yra įvairiuose organuose, todėl, be insulino gamybos stimuliavimo, GLP-1 receptorių aktyvinimas lemia ir kitokį šio hormono poveikį.

Štai efektai, atsirandantys dėl GSP-1 darbo:

• Kasos beta ląstelių insulino gamybos stimuliavimas.
• Kasos alfa ląstelių gliukagono gamybos slopinimas.
• Uždelstas skrandžio ištuštinimas.
• Sumažėjęs apetitas ir padidėjęs sotumo jausmas.
• Teigiamas poveikis širdies ir kraujagyslių bei centrinei nervų sistemoms.

GLP-1 insulino sintezės ir gamybos didinimas yra nuo gliukozės priklausomas procesas. Tai reiškia, kad hormonas aktyvuojamas ir veikia tik esant aukštam gliukozės kiekiui kraujyje, o kai tik gliukozė nukrenta iki normalaus skaičiaus (apie 4,5 mmol/l), insulino sekrecijos stimuliavimas nutrūksta. Tai labai svarbu, nes būtent šis mechanizmas apsaugo organizmą nuo hipoglikeminių reakcijų.

Jei viskas aišku su pirmuoju ir pagrindiniu poveikiu: daugiau insulino - mažiau gliukozės, tada jums tikriausiai bus sunkiau suprasti antrąjį. Gliukagonas yra kasos hormonas, kurį gamina alfa ląstelės. Šis hormonas yra visiškai priešingas insulinui. Gliukagonas padidina gliukozės kiekį kraujyje, išskirdamas jį iš kepenų. Nepamirškite, kad mūsų organizme kepenyse ir raumenyse yra didelės gliukozės atsargos kaip energijos šaltinis, kurios yra glikogeno pavidalu. Mažindami gliukagono gamybą, inkretinai ne tik sumažina gliukozės išsiskyrimą iš kepenų, bet ir taip vėl padidina insulino sintezę.

Kokia yra skrandžio ištuštinimo mažinimo nauda gydant diabetą? Faktas yra tas, kad didžioji dalis maiste esančios gliukozės absorbuojama iš plonoji žarna. Todėl jei maistas į žarnyną pateks mažomis porcijomis, cukraus kiekis kraujyje kils lėčiau ir be aštrių šuolių, o tai taip pat didelis pliusas. Tai išsprendžia gliukozės kiekio padidėjimo po valgio problemą (glikemija po valgio).

Vargu ar galima pervertinti apetito mažinimo ir sotumo didinimo reikšmę gydant 2 tipo diabetą. GLP-1 tiesiogiai veikia pagumburio alkio ir sotumo centrus. Taigi tai taip pat didelis ir riebus pliusas. Teigiamas poveikis širdžiai ir nervų sistema yra tik tiriamas ir yra tik eksperimentiniai modeliai, bet esu tikras, kad artimiausiu metu sužinosime daugiau apie šiuos efektus.

Be šių efektų, eksperimentai parodė, kad GLP-1 skatina naujų kasos ląstelių regeneraciją ir augimą bei blokuoja beta ląstelių sunaikinimą. Taigi šis hormonas saugo kasą nuo išsekimo ir skatina beta ląstelių masės didėjimą.

Būtų, kas mums trukdo naudoti šiuos hormonus kaip vaistą? Tai būtų beveik idealūs vaistai, nes būtų identiški žmogaus hormonams. Tačiau sunkumas slypi tame, kad GLP-1 ir GIP labai greitai sunaikina (GLP-1 per 2 minutes, o GIP – per 6 minutes) fermento 4 tipo dipeptidilpeptidazės (DPP-4).

Tačiau mokslininkai rado būdą.

Šiandien pasaulyje yra dvi vaistų grupės, kurios kažkaip siejamos su inkretinais (kadangi GLP-1 turi daugiau teigiamų poveikių nei GIP, dirbti su GLP-1 buvo ekonomiškai naudinga).

1. Vaistai, imituojantys žmogaus GLP-1 veikimą.
2. Vaistai, kurie blokuoja DPP-4 fermento veikimą ir taip pailgina jų hormono veikimą.

GLP-1 analogai 2 tipo cukrinio diabeto gydymui

Trūkumai apima:

• Vartoti tik po oda, t.y. be tablečių.
• GLP-1 koncentracija gali padidėti 5 kartus, o tai padidina hipoglikeminių būklių riziką.
• Tik GLP-1 poveikis didėja, vaistas neveikia GIP.
• 30–40% atvejų gali pasireikšti šalutinis poveikis, pasireiškiantis pykinimu, vėmimu, tačiau jie yra laikini.

Byetta tiekiamas vienkartiniais švirkštais (panašiais į insulino švirkšto švirkštimo priemones), kurių dozė yra 250 mikrogramų 1 mg. Rašikliai yra 1,2 ir 2,4 ml. Vienoje pakuotėje yra vienas švirkštiklis. Cukrinio diabeto gydymą pradėkite nuo 5 mikrogramų 2 kartus per dieną 1 mėnesį, kad pagerintumėte toleranciją, o vėliau, jei reikia, dozė padidinama iki 10 mikrogramų 2 kartus per dieną. Tolesnis dozės didinimas nestiprina vaisto poveikio, tačiau padidina šalutinių poveikių skaičių.

Byetta injekcija atliekama valandą prieš pusryčius ir vakarienę, po valgio jos daryti negalima. Jei injekcija praleista, kita atliekama nustatytu laiku pagal grafiką. Injekcija atliekama po oda į šlaunį, pilvą arba žastą. Jo negalima leisti į raumenis ar į veną.

Vaistą būtina laikyti tamsioje, šaltoje vietoje, t.y. ant šaldytuvo durelių, neleisti užšalti. Kiekvieną kartą po injekcijos švirkštimo priemonę reikia laikyti šaldytuve. Po 30 dienų švirkšto švirkštimo priemonė su Byetta yra išmetama, net jei vaistas lieka jame, nes po šio laiko vaistas iš dalies sunaikinamas ir nesukelia norimo poveikio. Panaudoto vaisto negalima laikyti su pritvirtinta adata, t. y. po kiekvieno panaudojimo adatą reikia atsukti ir išmesti, o prieš naują injekciją uždėti naują.

Byetta galima derinti su kitais hipoglikeminiais vaistais. Jei vaistas derinamas su sulfonilkarbamido dariniais (maniniliu, diabetonu ir kt.), Jų dozę reikia sumažinti, kad būtų išvengta hipoglikemijos išsivystymo. , todėl rekomenduoju sekti nuorodą ir mokytis, jei to dar nepadarėte. Jei Byetta vartojamas kartu su metforminu, metformino dozės nesikeičia, nes hipoglikemija šiuo atveju mažai tikėtina.

Victoza taip pat tiekiamas švirkštais, kurių dozė yra 6 mg 1 ml. Švirkšto švirkštimo priemonės tūris yra 3 ml. Parduodama po 1, 2 arba 3 švirkštus vienoje pakuotėje. Švirkšto švirkštimo priemonės laikymas ir naudojimas yra panašus į Byeta. Cukrinio diabeto gydymas Victoza atliekamas 1 kartą per dieną tuo pačiu metu, kurį pacientas gali pasirinkti pats, nepriklausomai nuo valgio. Vaistas švirkščiamas po oda į šlaunį, pilvą arba žastą. Be to, jo negalima vartoti į raumenis ir į veną.

Pradinė Victoza dozė yra 0,6 mg per parą. Po 1 savaitės dozę jau galite palaipsniui didinti iki 1,2 mg. Didžiausia dozė yra 1,8 mg, kurią galima pradėti vartoti praėjus 1 savaitei padidinus dozę iki 1,2 mg. Nerekomenduojama vartoti vaisto, viršijančio šią dozę. Pagal analogiją su Byeta, Victoza gali būti vartojamas su kitais hipoglikeminiais vaistais.

O dabar apie svarbiausią – apie abiejų vaistų kainą ir prieinamumą. Ši vaistų grupė nėra įtraukta nei į federalinį, nei į regioninį lengvatinių vaistų, skirtų cukriniu diabetu sergantiems pacientams, sąrašą. Todėl šiuos vaistus teks pirkti už savo pinigus. Tiesą sakant, šie vaistai nėra pigūs. Kaina priklauso nuo vartojamo vaisto dozės ir pakuotės. Pavyzdžiui, Byetta 1,2 mg yra 60 vaisto dozių. Šios sumos užtenka 1 mėnesiui. su sąlyga, kad paskirta paros dozė yra 5 mcg. Šiuo atveju vaistas jums kainuos vidutiniškai 4600 rublių per mėnesį. Jei tai yra Victoza, tada, kai minimali paros dozė yra 6 mg, vaistas kainuos 3400 rublių per mėnesį.

DPP-4 inhibitoriai 2 tipo cukrinio diabeto gydymui

Kaip minėjau aukščiau, fermentas dipeptidilpeptidazė-4 (DPP-4) naikina inkretino hormonus. Todėl mokslininkai nusprendė blokuoti šį fermentą, dėl ko jie pailgina savo hormonų fiziologinį poveikį. Didelis šios grupės vaistų pliusas yra abiejų hormonų – GLP-1 ir GIP – padidėjimas, kuris sustiprina vaisto poveikį. Taip pat teigiamas dalykas yra tai, kad šių hormonų padidėjimas fiziologiniame diapazone vyksta ne daugiau kaip 2 kartus, o tai visiškai pašalina hipoglikeminių reakcijų atsiradimą.

Pliusu galima laikyti ir šių vaistų vartojimo būdą – tai tabletiniai preparatai, o ne injekcijos. DPP-4 inhibitoriai praktiškai neturi šalutinio poveikio, nes hormonų kiekis padidėja fiziologinėse ribose, tarsi sveikam žmogui. Vartojant inhibitorius, glikuoto hemoglobino kiekis sumažėja 0,5-1,8%. Tačiau šie vaistai praktiškai neturi įtakos kūno svoriui.

Šiai dienai Rusijos rinka Yra trys vaistai – Galvus (vildagliptinas), Januvia (sitagliptinas), Ongliza (saksagliptinas).

Januvia yra pirmasis šios grupės vaistas, pradėtas vartoti JAV, o vėliau ir visame pasaulyje. Šis vaistas gali būti naudojamas tiek monoterapijai, tiek kartu su kitais hipoglikeminiais vaistais ir net insulinu. Januvia blokuoja fermentą 24 valandas, pradeda veikti per 30 minučių po nurijimo.

Galima įsigyti 25, 50 ir 100 mg tabletėmis. Rekomenduojama dozė yra 100 mg per parą (1 kartą per parą), kurią galima vartoti valgio metu arba nevalgius. At inkstų nepakankamumas vaisto dozė sumažinama iki 25 arba 50 mg.

Aplikacijos poveikis matomas jau pirmąjį vartojimo mėnesį, sumažėja gliukozės kiekis kraujyje tiek nevalgius, tiek po valgio.

Kombinuoto gydymo patogumui Januvia gaminamas kaip kombinuotas vaistas su metforminu - Janumet. Galima įsigyti dviem dozėmis: 50 mg Januvia + 500 mg metformino ir 50 mg Januvia + 1000 mg metformino. Šioje formoje tabletės vartojamos 2 kartus per dieną.

Galvus taip pat yra DPP-4 inhibitorių grupės narys. Jis vartojamas valgio metu arba nevalgius. Pradinė Galvus dozė yra 50 mg 1 kartą per parą, jei reikia, dozė padidinama iki 100 mg, tačiau suvartojimas paskirstomas po 50 mg 2 kartus per dieną.

Galvus taip pat vartojamas kartu su kitais hipoglikeminiais vaistais. Todėl yra toks kombinuotas vaistas kaip Galvusmet, kurio sudėtyje taip pat yra metformino. Yra tablečių, kuriose yra 500, 850 ir 1000 mg metformino, o Galvus dozė išlieka 50 mg.

Paprastai, kai monoterapija neveiksminga, skiriamas vaistų derinys. Galvusmet atveju vaistas vartojamas 2 kartus per dieną. Kartu su kitais vaistais Galvus vartojamas tik vieną kartą per dieną.

Esant lengvam inkstų funkcijos sutrikimui, vaisto dozės keisti negalima. Lyginant du Januvia ir Galvus preparatus, buvo pastebėti identiški glikuoto hemoglobino, po valgio glikemijos (cukraus po valgio) ir glikemijos nevalgius pokyčiai.

Ongliza yra naujausias DPP-4 inhibitorių grupės atradimas. Vaistas gaminamas 2,5 ir 5 mg tabletėmis. Jis vartojamas 1 kartą per dieną nepriklausomai nuo valgymo. Jis taip pat naudojamas tiek monoterapijai, tiek kartu su kitais hipoglikeminiais vaistais. Tačiau kol kas nėra kombinuoto vaisto su metforminu, kaip tai daroma Januvia ar Galvus atveju.

Esant lengvam inkstų nepakankamumui, dozės koreguoti nereikia, esant vidutinei ir sunkiai stadijai, vaisto dozė sumažinama 2 kartus. Lyginant su Januvia ir Galvus, taip pat nebuvo akivaizdžių ir reikšmingų skirtumų nei veiksmingumo, nei šalutinio poveikio dažnio atžvilgiu. Todėl vaisto pasirinkimas priklauso nuo kainos ir gydytojo patirties vartojant šį vaistą.

Šie vaistai, deja, nėra įtraukti į federalinį subsidijuojamų vaistų sąrašą, tačiau kai kuriuose regionuose šiuos vaistus galima išrašyti pacientams iš regioninio registro vietos biudžeto lėšomis. Todėl vėlgi šiuos vaistus tenka pirkti už savo pinigus.

Šių vaistų kaina taip pat nedaug skiriasi. Pavyzdžiui, diabetui gydyti 100 mg Januvia doze turėsite išleisti vidutiniškai 2200–2400 rublių. O Galvus 50 mg dozė jums kainuos 800–900 rublių per mėnesį. Ongliza 5 mg kainuoja 1700 rublių per mėnesį. Kainos yra tik orientacinės, paimtos iš internetinių parduotuvių.

Kam skiriamos šios vaistų grupės? Šių dviejų grupių vaistai gali būti skiriami jau ligos pradžioje, žinoma, tiems, kurie tai gali sau leisti. Šiuo metu ypač svarbu išlaikyti, o galbūt net padidinti kasos beta ląstelių kiekį, tada cukrinis diabetas ilgą laiką bus gerai kompensuojamas ir nereikės skirti insulino.

Kiek vaistų skiriama vienu metu, kai nustatomas cukrinis diabetas, priklauso nuo glikuoto hemoglobino lygio.

Ir atsiminkite tai, nepaisant daugumos veiksmingi vaistai, atlieka pagrindinį vaidmenį kartu su reguliaria fizine veikla.

Su šiluma ir rūpesčiu endokrinologė Lebedeva Dilyara Ilgizovna

Veiksmo mechanizmas. DPP-4 inhibitoriai buvo sukurti siekiant sustiprinti inkretinų veikimą sergant T2DM, nes jie sulėtina inkretinų skaidymąsi organizme ir atitinkamai pailgina endogeninių inkretinų veikimą. Dėl šio DPP-4 inhibitorių veikimo:

Insulino sekrecija skatinama ir tik tuo atveju, jei glikemijos lygis viršija glikemiją nevalgius (vadinamoji nuo gliukozės priklausoma insulino sekrecijos stimuliacija);

Slopinama gliukagono sekrecija;

Stimuliuojamas beta ląstelių dauginimasis ir dėl to tam tikru mastu atkuriamas kasos Langerhanso salelių beta ląstelių telkinys, kurio išeikvota DM2.

Skirtingai nuo GLP-1 receptorių agonistų, DPP-4 inhibitoriai neturi įtakos nutukusių T2DM pacientų skrandžio ištuštinimo greičiui ar svorio mažėjimui.

Sitagliptinas

Farmakokinetika. Išgertas sitagliptinas greitai absorbuojamas ir biologinis prieinamumas pasiekia 87%, didžiausia koncentracija serume stebima po 1-4 valandų, o pusinės eliminacijos laikas yra 12,4 valandos. Amžius, rasė ir kūno svoris sitagliptino farmakokinetikai įtakos neturi. Iki 79 % sitagliptino išsiskiria su šlapimu nepakitusio pavidalo aktyvaus šalinimo kanalėliuose mechanizmu. Sitaglipitiną labai vidutiniškai metabolizuoja CYP 3A 4 fermentas ir šiek tiek – 2C8 izofermentas. Kadangi sitagliptinas daugiausia šalinamas per inkstus, pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų nepakankamumas, reikia parinkti jo dozę.

Sąveika su kitais vaistais. Labai ribotas sitagliptino CYP 450 metabolizmas 3A4 ir 2C8 fermentais gali paaiškinti sąveikos su vaistais, kuriuos naudoja CYP 450 sistema, trūkumą. Nepaisant to, kad sitagliptinas yra p-glikoproteino substratas, sitagliptinas neblokuoja p-glikoproteino. kitų šiuo keliu metabolizuojamų vaistų transportavimas. Sitagliptinas neveikia metformino, glibenklamido, simvastatino, varfarino ar geriamųjų kontraceptikų farmakokinetikos. Sitagliptiną vartojant kartu su 600 mg ciklosporino, kuris yra stiprus p-glikoproteino aktyvumo inhibitorius, didžiausia sitagliptino koncentracija padidėja 68%, tačiau šis reiškinys neturi klinikinės reikšmės. Sitagliptinas padidina didžiausią digoksino koncentraciją 18%, o jo biologinį prieinamumą - 11%. Nors digoksiną vartojantiems pacientams nerekomenduojama specialiai koreguoti gydymo sitagliptinu, tačiau reikia būti ypač atsargiems dėl apsinuodijimo digoksinu simptomų.

Vaistai, dozės ir gydymo režimai

JANUVIJA (JANUVIJA)

(MSD Pharmaceutical, JAV) - Sitagliptinas 100 mg/tab.

Vartojant kaip monoterapiją arba kartu su metforminu ar glitazonu, rekomenduojama vaisto dozė yra 100 mg 1 kartą per parą. Januvia galima vartoti nepriklausomai nuo valgio. Jei pacientas praleido Januvia, gydymą reikia kuo greičiau atnaujinti, tačiau nepriimtina vartoti dvigubą vaisto dozę. Esant lengvam inkstų nepakankamumui (CC ≥50 ml/min., kreatinino koncentracija serume ≤1,7 mg% vyrams ir ≤1,5 ​​mg% moterims), vaisto dozės keisti nereikia. Esant vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumui (CC 30-50 ml / min., kreatinino koncentracija serume 1,7-3,0 mg% vyrams ir 1,5-2,5 mg% moterims), Januvia dozė yra 50 mg 1 kartą per parą.

Esant sunkiam inkstų nepakankamumui (CC<30 мл/мин, креатинин сыворотки >3 mg / dl vyrams ir > 2,5 mg / dl moterims), pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga ir kuriems reikia hemodializės, Januvia dozė yra 25 mg 1 kartą per parą. Januvia galima vartoti nepriklausomai nuo hemodializės procedūros grafiko.

Indikacijos. Gydymo sitagliptinu metu HbA 1c kiekio sumažėjimas yra labai vidutinis – 0,5-0,8%. Atsižvelgiant į tai, patartina jį skirti kaip pradinį 2 tipo diabeto gydymą kartu su dietine terapija ir apimties didinimu. fizinė veikla. Be to, jį galima naudoti ir kaip priedą prie anksčiau paskirtos monoterapijos su metforminu, sulfanilamidu ar glitazonu, ir papildymo nepakanka. efektyvus gydymas du hipoglikeminiai vaistai (metforminas + sulfanilamidas ir kt.). Užregistruotas kombinuotas gydymas sitagliptinu ir insulinu.

Sitagliptino gamintojai sitagliptino gamintojai laiko pirmąją 2 tipo diabeto gydymo eilutę. Sitagliptinas taip pat mažina glikemiją nevalgius ir po valgio ir nesukelia svorio padidėjimo.

Kontraindikacijos, šalutinis poveikis ir apribojimai. Kaip monoterapija, taip pat kartu su metforminu ir pioglitazonu, sitagliptinas nedidina hipoglikemijos rizikos, o kartu su glimepiridu (sulfanilamidu) hipoglikemijos rizika padidėjo 10%. Kai kurių tyrimų metu gydymas sitagliptinu padidino neutrofilų skaičių, tačiau šio stebėjimo klinikinė reikšmė dar nėra aiški.

Sitagliptinas daugiausia pašalinamas per inkstus, todėl pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, kurių inkstų funkcija sutrikusi, prieš pirmą kartą skiriant vaistą, reikia atidžiai titruoti vaisto dozę ir ištirti inkstų funkciją. Ateityje būtina reguliariai stebėti inkstų būklę. Gydant sitagliptinu 50 mg per parą pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas, kreatinino koncentracija serume padidėjo 70 % daugiau nei kontrolinės grupės (0,07 mg % ir 0,12 mg %).

Pacientams, gydytiems sitagliptinu, retai pasireiškė sunkios alerginės ir padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant: anafilaksiją, angioedemą, padidėjusį odos lupimąsi, Steven-Johnson sindromą (ūmus odos ir gleivinių išbėrimas). Pacientų, sergančių kepenų ligomis, gydymas sitagliptinu nėra ribojamas, nors specialių tyrimų su šios kategorijos pacientais neatlikta.

Nuo 2006 m. spalio mėn. iki 2009 m. vasario mėn. FDA (Federalinė vaistų administracija, JAV) gavo pranešimus apie 86 vystymosi atvejus po pateikimo į rinką. ūminis pankreatitas(įskaitant 2 hemoraginio arba nekrozinio) pankreatitą pacientams, vartojantiems sitagliptiną. Gydytojams patariama atidžiai stebėti pacientų būklę, kad nepraleistų pankreatito požymių, ypač gydymo pradžioje arba padidinus sitagliptino arba sitagliptino + metformino dozę. Sitagliptino saugumas pacientams, kurie sirgo pankreatitu, netirtas. Todėl nežinoma, ar šios kategorijos pacientams yra didesnė ūminio pankreatito išsivystymo rizika. Nepaisant to, FDA mano, kad sitagliptiną reikia vartoti atsargiai, jei yra buvęs pankreatitas, ir reikia stebėti paciento būklę.

Sitagliptinas draudžiamas sergant DM1 ir diabetine ketoacidoze. Nėščioms moterims sitagliptiną galima vartoti tik esant absoliučiai būtinai, o žindymo laikotarpiu jis griežtai draudžiamas, nes jo išsiskyrimas su žmogaus pienu dar nebuvo ištirtas. Sitagliptino saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 18 metų asmenims netirtas.

Saksagliptinas

Veiksmo mechanizmas. Saksagliptinas yra stiprus, selektyvus, grįžtamas konkurencinis dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitorius. Po geriamosios gliukozės pakrovimo dėl šio DPP-4 slopinimo 3 kartus padidėja GLP-1 ir GIP koncentracija kraujyje, sumažėja gliukagono kiekis ir padidėja insulino koncentracija. Dėl to Onglyza pagerina glikemijos kontrolę pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu – sumažėja glikemija nevalgius ir po valgio bei HbA 1c. Gydymas saksagliptinu neturėjo įtakos kūno svorio dinamikai.

Farmakodinamika ir farmakokinetika. Išgertas nevalgius, saksagliptinas greitai absorbuojamas, didžiausia saksagliptino ir jo pagrindinio metabolito koncentracija plazmoje susidaro atitinkamai per 2 ir 4 valandas. Jo absorbcijos laipsnis yra proporcingas vartojamai dozei. Saksagliptino ir jo pagrindinio metabolito pusinės eliminacijos laikas buvo atitinkamai 2,5 ir 3,1 valandos, o vidutinis fermento T1/2 slopinimas DPP-4 plazmoje buvo 26,9 valandos.Saksagliptinas slopina plazmos DPP-4 aktyvumą mažiausiai 24 po geriamojo saksagliptino vartojimo atsiranda dėl didelio stiprumo, afiniteto ir plataus prisijungimo prie aktyviosios vietos. Vartojant kelis kartus per parą, reikšmingo saksagliptino ar jo pagrindinio metabolito kaupimosi nepastebėta jokiomis dozėmis. Vartojant saksagliptiną vieną kartą per parą, saksagliptino ir jo pagrindinio metabolito klirensas nepriklausė nuo dozės ir laiko. Išgėrus saksagliptino absorbuojamas mažiausiai 75 %, o valgymas kliniškai reikšmingai neveikia. Saksagliptinas nesijungia su serumo baltymais. Saksagliptinas metabolizuojamas daugiausia dalyvaujant citochromui P450 3A4/5 (CYP 3A4/5). Pagrindinis saksagliptino metabolitas taip pat yra selektyvus, grįžtamasis, konkurencingas DPP-4 inhibitorius, jo galia yra 2 kartus mažesnė nei saksagliptino. Saksagliptinas šalinamas per inkstus ir kepenis.

Sąveika su kitais vaistais. Saksagliptinas žema rizika kliniškai reikšmingas vaistų sąveika kartu su vaistais metforminu, glibenklamidu, pioglitazonu, digoksinu, simvastatinu, omeprazolu, antacidiniais vaistais ar famotidinu. Be to, saksagliptinas nepakeitė metformino, glibenklamido, pioglitazono, digoksino, simvastatino, diltiazemo ar ketokonazolo farmakokinetikos. Saksagliptino vartojimas kartu su stipriais CYP 3A4/5 inhibitoriais (ketokonazolu, atazanaviru, klaritromicinu, indinaviru, itrakonazolu, nefazodonu, nelfinaviru, ritonaviru, sakvinaviru ir telitromicinu) padidino saksagliptino veiksmingumą ir šiuo atveju dozę reikia sumažinti iki 5 mg. / diena. diena Vidutinio stiprumo CYP 3A4/5 inhibitoriai (diltiazemo amprenaviras, aprepitantas, eritromicinas, flukonazolas, fosamprenaviras, greipfrutų sultys ir verapamilis), nors ir padidina sitalgliptino veiksmingumą, bet ne tiek, kad reikėtų koreguoti jo dozę. CYP 3A4/5 fermentų induktorių (rifampicino, karbamazepino, deksametazono, fenobarbitalio ir fenitoino) poveikis netirtas, tačiau teoriškai jie gali sumažinti saksagliptino veiksmingumą.

Vaistai, dozės ir gydymo režimai.

ONGLYZA (ONGLYZA)

(Bristol-MYERS SQUIBB Company, ASTRAZENECA UK, Ltd ) - Saksagliptinas 2,5 ir 5 mg / tab.

Rekomenduojama DM2 dozė tiek monoterapijai, tiek kartu su kitomis hipoglikeminėmis tabletėmis yra 5 mg vieną kartą per parą. Saksagliptiną galima vartoti valgio metu arba nevalgius. Derinys su insulinu netirtas.

Apribojimai, kontraindikacijos ir šalutinis poveikis. Pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir lengvu inkstų nepakankamumu (CC>50 ml/min., kreatinino koncentracija serume), saksagliptino apribojimų nėra.< 1,7 мг% у мужчин и <1,5 мг% у женщин), Для больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией заболевания почек, требующей применения гемодиализа (КК ≤50 мл/мин, креатинин сыворотки 1,7 мг% у мужчин и 1,5 мг» у женщин), доза Саксаглиптина составляет 2,5 мг/сут. Препарат Саксаглиптин следует применять после гемодиализа.

Senyviems pacientams (vyresniems nei 65 metų), kurių inkstų funkcija išsaugoma, farmakokinetikos parametrai yra visiškai tokie patys kaip ir jaunų pacientų, todėl vyresnio amžiaus žmonių gydymui saksagliptinu nėra jokių apribojimų.

Vaistas yra kontraindikuotinas esant padidėjusiam jautrumui jam ar kitiems DPP-4 inhibitoriams.

Kadangi saksagliptino vartojimas nėščioms ir žindančioms moterims netirtas, šiais laikotarpiais gydymas šiuo vaistu draudžiamas. Tyrimai su vaikais nebuvo atlikti, todėl vaikystėje jo vartoti draudžiama.

Nepageidaujamos reakcijos – viršutinių kvėpavimo takų, šlapimo takų infekcijos, gastroenteritas, sinusitas, vėmimas, galvos skausmas. Iš kraujo pusės - šiek tiek sumažėjęs absoliutus limfocitų skaičius, kuris neturi klinikinės reikšmės.

Jei sulfonamidai vartojami kartu su saksagliptinu, padidėja hipoglikemijos rizika, todėl gali tekti sumažinti sulfonamido dozę.

Atsižvelgiant į tai, kad galvos svaigimas yra nepageidaujama reakcija, gydymo saksagliptinu metu būtina susilaikyti nuo transporto priemonių vairavimo ir darbo su kitais mechanizmais.

Vildagliptinas (Galvus)

Veiksmo mechanizmas. Vildagliptinas, greitai ir visiškai slopindamas DPP-4 aktyvumą (> 90 %), padidina į gliukagoną panašaus 1 tipo peptido (GLP-1) ir nuo gliukozės priklausomo insulinotropinio polipeptido (GIP) bazinę ir su maistu stimuliuojamą sekreciją. į sisteminę kraujotaką visą dieną. Didindamas GLP-1 ir GIP kiekį, vildagliptinas padidina kasos β ląstelių jautrumą stimuliuojančiam gliukozės poveikiui insulino sekreciją; be to, ši stimuliacija pasireiškia tik glikemijos lygiu, viršijančiu nevalgius (nuo gliukozės priklausomą insulino sekreciją). Didindamas endogeninio GLP-1 kiekį, vildagliptinas specifiškai slopina gliukagono sekreciją (taip pat priklausomą nuo gliukozės). Dėl to insulino/gliukagono santykio padidėjimas sumažina gliukozės gamybą kepenyse tiek valgio metu, tiek po valgio, o tai lemia glikemijos sumažėjimą. Be to, vartojant vildagliptiną, sumažėja lipidų kiekis kraujo plazmoje, tačiau šis poveikis nėra susijęs su jo poveikiu GLP-1 ar GIP ir kasos β funkcijos pagerėjimu. - ląstelės.

Farmakokinetika ir farmakodinamika. Išgertas vildagliptinas greitai absorbuojamas, jo absoliutus biologinis prieinamumas yra 85%. Vartojant terapines dozes, didžiausios vildagliptino koncentracijos plazmoje (Cmax) ir ploto išilgai koncentracijos ir laiko kreivės (AUC) padidėjimas yra beveik tiesiogiai proporcingas vaisto dozės padidėjimui. Išgėrus nevalgius, didžiausia vildagliptino koncentracija (Cmax) kraujyje pasiekiama per 1 valandą 45 minutes. Vartojant kartu su maistu, vaisto absorbcijos greitis šiek tiek sumažėja: Cmax sumažėja 19%, o laikas iki jo pasiekti pailgėja iki 2 valandų 30 minučių. Tačiau valgymas neturi įtakos absorbcijos laipsniui ir AUC. Su plazmos baltymais vildagliptinas jungiasi mažai (9,3 %).

Biotransformacija yra pagrindinis vildagliptino pašalinimo būdas. Žmogaus organizme paverčiama 69 % vaisto dozės. Pagrindinis metabolitas – LAY151 (57 % dozės) yra farmakologiškai neaktyvus.

Vildagliptinas nemetabolizuojamas dalyvaujant citochromo P450 izofermentams. Vildagliptinas nėra P (CYP)450 izofermentų substratas, neslopina ir neindukuoja citochromo CYP450 izofermentų

Išgėrus vaisto, apie 85 % dozės išsiskiria pro inkstus ir 15 % – per žarnyną, 23 % nepakitusio vildagliptino išsiskiria per inkstus. Pusinės eliminacijos laikas išgėrus yra apie 3 valandas, nepriklausomai nuo dozės. Lytis, kūno masės indeksas ir etninė priklausomybė neturi įtakos vildagliptino farmakokinetikai.

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (6-10 balų pagal Child-Pugh klasifikaciją), po vienkartinio vaisto vartojimo vildagliptino biologinis prieinamumas sumažėja atitinkamai 20 % ir 8 %. Pacientams, sergantiems sunkiu kepenų nepakankamumas(Child-Pugh 12 balų) biologinis vildagliptino prieinamumas padidėja 22%. Didžiausio vildagliptino biologinio prieinamumo padidėjimas ar sumažėjimas, neviršijantis 30%, kliniškai nereikšmingas. Koreliacijos tarp kepenų funkcijos sutrikimo sunkumo ir vaisto biologinio prieinamumo nebuvo.

Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, pacientams, kuriems yra galutinės stadijos lėtinis inkstų nepakankamumas (CRF), kuriems atliekama hemodializė, Cmax padidėja 8-66%, o AUC - 32-134%, o tai nekoreliuoja. su sutrikimo sunkumu, taip pat padidėjo Neaktyvaus metabolito LAY151 AUC buvo 1,6-6,7 karto, priklausomai nuo sutrikimo sunkumo. Vildagliptino pusinės eliminacijos laikas nekinta.

Vyresniems nei 70 metų žmonėms didžiausias vaisto biologinio prieinamumo padidėjimas 32% (Cmax padidėjimas 18%) nėra kliniškai reikšmingas ir neturi įtakos DPP-4 slopinimui.

Vildagliptino farmakokinetinės savybės vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams nebuvo nustatytos.

Sąveika su kitais vaistais. Galvus turi mažą sąveikos su vaistais galimybę.

Kadangi Galvus nėra citochromo P (CYP) 450 fermentų substratas, neslopina ir neindukuoja šių fermentų, Galvus sąveika su vaistais, kurie yra P (CYP) 450 substratai, inhibitoriai ar induktoriai, mažai tikėtina. Vartojant kartu, vildagliptinas taip pat neturi įtakos vaistų, kurie yra fermentų substratai: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ir CYP3A4/5, metabolizmo greičiui. Kliniškai reikšminga Galvus sąveika su vaistiniais preparatais, dažniausiai vartojamais 2 tipo cukriniam diabetui gydyti (glibenklamidas, pioglitazonas, metforminas) arba siauros terapinio diapazono (amlodipinas, digoksinas, ramiprilis, simvastatinas, valsartanas, varfarinas), nenustatyta.

Vaistai, dozės ir gydymo režimai

GALVUS (GALVUS)

(firma NOVARTIS, Šveicarija) - vildaglpitinas, tabletės 50 mg.

Galvus vartojamas per burną, neatsižvelgiant į valgį. Rekomenduojama vaisto dozė monoterapijos metu arba kaip dviejų komponentų kombinuoto gydymo su metforminu, tiazolidindionu arba insulinu dalis yra 50 mg arba 100 mg per parą. Pacientams, sergantiems sunkesniu 2 tipo cukriniu diabetu, gydomiems insulinu, Galvus rekomenduojama vartoti 100 mg per parą. 50 mg paros dozę reikia vartoti vieną kartą ryte. 100 mg per parą dozė turi būti skiriama po 50 mg 2 kartus per dieną ryte ir vakare. Kai vartojamas kaip dviejų komponentų kombinuoto gydymo su sulfonilkarbamido dariniais dalis, rekomenduojama Galvus dozė yra 50 mg 1 kartą per parą ryte. Vartojant kartu su sulfonilkarbamido dariniais, gydymo 100 mg per parą doze vaistu veiksmingumas buvo panašus į skiriant 50 mg per parą. Nepakankamas klinikinis poveikis, atsižvelgiant į didžiausios dozės vartojimą. Rekomenduojamas kasdieninė dozė 100 mg geresnei glikemijos kontrolei galima papildomai skirti kitų hipoglikeminių vaistų: metformino, sulfonilkarbamido darinių, tiazolidindiono ar insulino.

Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Senyviems pacientams Galvus dozavimo režimo koreguoti nereikia. Kadangi Galvus vartojimo vaikams ir jaunesniems nei 18 metų paaugliams patirties nėra, šios kategorijos pacientams šio vaisto vartoti nerekomenduojama.

Vartojant vildagliptiną 5795 pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu 12–52 savaites monoterapijai arba kartu su metforminu, sulfonilkarbamido dariniais, tiazolidindionu ar insulinu, buvo pastebėtas reikšmingas ilgalaikis glikuoto hemoglobino (HbA 1c) koncentracijos sumažėjimas. ir gliukozės kiekį kraujyje nevalgius.

Apribojimai, kontraindikacijos ir šalutinis poveikis. Vartojant Galvus kaip monoterapiją arba kartu su kitais vaistais, dauguma nepageidaujamų reakcijų buvo lengvos, laikinos ir gydymo nutraukti nereikėjo. Koreliacijos tarp nepageidaujamų reiškinių dažnio ir amžiaus, lyties, etninės kilmės, vartojimo trukmės ar dozavimo režimo nebuvo.

Kadangi į retais atvejais vartojant vildagliptiną, buvo pastebėtas aminotransferazių aktyvumo padidėjimas (dažniausiai be klinikinės apraiškos), kepenų tyrimus rekomenduojama nustatyti prieš skiriant Galvus ir pirmaisiais gydymo metais (1 kartą per 3 mėnesius). Jei pacientui yra padidėjęs aminotransferazių aktyvumas, šis rezultatas turi būti patvirtintas antruoju tyrimu, o po to reguliariai nustatyti kepenų funkcijos biocheminius parametrus, kol jie bus normalūs. Jei antrojo tyrimo metu AsAt arba AlAt perteklinis aktyvumas buvo 3 kartus didesnis už normą, vaisto vartojimą reikia nutraukti. Kai gydymo Galvus metu atsiranda gelta ar kiti kepenų funkcijos sutrikimo požymiai, vaistas nedelsiant atšaukiamas. Normalizavus kepenų funkcijos rodiklius, gydymo Galvus atnaujinti negalima.

Vaistas yra kontraindikuotinas pacientams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu ir diabetine ketoacidoze.

Kai gydymo vaistu metu atsiranda galvos svaigimas, pacientai neturėtų vairuoti transporto priemonių ar dirbti su mechanizmais.

Daugeliui pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu (2 tipo DM), vartojant geriamuosius vaistus nuo diabeto (OSBP), nepavyksta pasiekti reikiamos glikemijos kontrolės. UKPDS tyrimo duomenimis, ligos kompensacija praėjus 3 metams po diagnozės nustatymo monoterapija SSRP buvo pasiekta tik 45% pacientų, o po 6 metų – tik 30%. Ši aplinkybė lemia poreikį kurti ir diegti naujus vaistus, leidžiančius ne tik pašalinti medžiagų apykaitos sutrikimus, bet ir palaikyti kasos ląstelių funkcinę veiklą, stimuliuojančius ir aktyvinančius fiziologinius insulino sekrecijos ir gliukozės kiekio kraujyje kontrolės mechanizmus.

Gliukozės homeostazę organizme reguliuoja sudėtinga polihormoninė sistema, įskaitant kasos hormonus ir hormonus inkretinus, kurie gaminami žarnyne reaguojant į maisto suvartojimą. Iki 70% insulino sekrecijos po valgio sveikų žmonių kaip tik dėl inkretinų poveikio (1 pav.). Sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu šis poveikis gerokai sumažėja (2 pav.).

Inkretinai, kurie atlieka pagrindinį vaidmenį insulino atsake į suvartojamą maistą, yra nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas (GIP) ir į gliukagoną panašus peptidas-1 (GLP-1).

Maisto suvartojimas virškinimo trakte greitai skatina GIP ir GLP-1 išsiskyrimą, kurie dėl jų bendro veikimo:

Skatinti insulino išsiskyrimą iš beta ląstelių ir slopinti gliukagono gamybą kasos alfa ląstelėse, reaguojant į gliukozės kiekio kraujyje padidėjimą;

Padidinti insulino koncentraciją, palengvinant gliukozės panaudojimą periferiniuose audiniuose;

Sumažinti gliukozės išsiskyrimą kepenyse.

Inkretinai taip pat gali sumažinti glikemijos lygį per „ne insulino“ mechanizmus, sulėtindami skrandžio ištuštinimą ir sumažindami suvartojamo maisto kiekį.

Sergant 2 tipo cukriniu diabetu, sumažėja inkretinų kiekis ir jų poveikis. Tačiau inkretinų veikimas tokiems pacientams gali būti atkurtas skiriant egzogeninius vaistus. Todėl išaiškėjus virškinimo trakto hormonų (inkretinų) vaidmeniui reguliuojant angliavandenių apykaitą, buvo sukurta iš esmės nauja hipoglikeminių vaistų klasė – inkretino mimetikai (3 pav.).

Tarptautinės diabeto federacijos kongrese (Monrealyje, 2009 m. spalio 18-23 d.) pristatytose naujose glikemijos kontrolės režimų ir algoritmų pasirinkimo rekomendacijose akcentuojama dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitorių svarba ir GLP-1 agonistai. Šių grupių vaistai rekomenduojami beveik visuose 2 tipo diabeto gydymo etapuose.

Vienas iš DPP-4 inhibitorių klasės atstovų yra vaistas vildagliptinas (Galvus®), registruotas Rusijoje 2008 m. lapkritį. Vildagliptinas vartojamas 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams monoterapijai po 50 mg arba 100 mg per parą. arba kartu su metforminu, sulfonilkarbamido dariniais (PSM) arba insulinu.

Selektyvus ir grįžtamas DPP-4 fermento slopinimas padidina endogeninių GIP ir GLP-1 koncentraciją, taip pat pailgina jų buvimo plazmoje laikotarpį. Taigi vildagliptinas sustiprina fiziologinis poveikis tiek inkretino hormonus, kurie pagerina nuo gliukozės priklausomą insulino sekreciją ir mažina padidėjusį gliukagono sekreciją. Sumažėjęs gliukagono perteklius valgio metu, savo ruožtu, sumažina atsparumą insulinui.

DPP-4 slopinimas buvo įrodytas sveikiems savanoriams išgėrus vienkartinę vildagliptino dozę, o pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu – kartotines dozes. Slopinimo trukmė priklausė nuo dozės. 50 mg ir 100 mg dozės vieną kartą per parą buvo vienodai veiksmingos slopinant DPP-4 dienos valgio metu, tačiau 100 mg dozė buvo veiksmingesnė naktį.

2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, 4 savaites gydytiems vildagliptinu, nustatytas GLP-1 ir GIP koncentracijos padidėjimas; buvo padidėjęs inkretino kiekis po valgio ir tuščiu skrandžiu. Padidėjęs lygis buvo stebimas tiek dieną, tiek naktį.

Pagrindinis klinikinis vaisto poveikis yra glikemijos kontrolės pagerėjimas, glikuoto hemoglobino HbA1c lygio sumažėjimas (neatsiejamas angliavandenių apykaitos kontrolės rodiklis per 2-3 mėnesius). Tai leidžia daugiau pacientų pasiekti terapinius gydymo tikslus. Ištirtas glikemiją ir HbA1c mažinantis poveikis įvairių metodų(gliukozės kiekis plazmoje nevalgius ir po valgio, paros glikemijos profilis, endogeninė gliukozės gamyba). Vildagliptinas sumažino gliukozės koncentraciją po valgio 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų plazmoje tiek vienas, tiek kartu su sulfonilkarbamido dariniais arba metforminu – dažniausiai vartojamais SSRP. Be to, vartojant vildagliptiną (4 savaites) pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, sumažėjo trigliceridų koncentracija serume.

Taigi galime kalbėti apie daugiakomponentį vildagliptino veikimą, kuris apima:

DPP-4 slopinimas (pagrindinis veiksmas);

GLP-1 ir GIP lygio padidėjimas (pageidaujamas poveikis);

Poveikis kasos salelių funkcijai (padidėjęs beta ląstelių atsakas į insuliną ir sumažėjęs alfa ląstelių gliukagono atsakas į gliukozę) ir atsparumui insulinui;

Įtaka glikemijos profiliui (sumažėja gliukozės kiekis nevalgius ir po valgio) ir endogeninei gliukozės gamybai;

Sumažėjęs lipidų kiekis po valgio;

Įtaka skrandžio ištuštėjimui.

Jame dalyvavo daugiau nei 20 tūkst klinikiniai tyrimai vildagliptino, o tiesiogiai vaisto vartojo 14 tūkst. Visi tyrimai buvo kontroliuojamos, daugiacentrės, dvigubai aklos, lygiagrečios grupės.

Vildagliptinas ir roziglitazonas monoterapijai

Gydymo vildagliptinu ir roziglitazonu veiksmingumas ir toleravimas buvo lyginamas per 24 gydymo savaites. Į tyrimą įtraukti pacientai, kurie anksčiau negavo vaistų terapija, kurių pradinis HbA1c buvo 7,5–11,0 %, buvo atsitiktinai suskirstyti į vildagliptiną (50 mg × 2 kartus per dieną) arba roziglitazoną (8 mg × 1 kartą per dieną). Tyrime dalyvavo 697 pacientai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu (vildagliptinas n = 459; roziglitazonas n = 238). Pagrindinis tyrimo parametras buvo HbA1c dinamika: pradžioje ir po 24 savaičių. Antriniai tyrimo parametrai: gliukozės koncentracijos plazmoje dinamika nevalgius, lipidų kiekis plazmoje nevalgius, kūno svorio dinamika ir edemos dažnis gydymo metu.

Tyrimo rezultatai parodė, kad vildagliptino ir roziglitazono HbA1c lygis reikšmingai sumažėjo, palyginti su pradinėmis vertėmis, atitinkamai -1,1% ir -1,3% (p.< 0,001 для обоих препаратов) (рис. 4).

Pacientų, kurių HbA1c iš pradžių buvo didelis (> 9 %), sumažėjo reikšmingai didesnis abiejose gydymo grupėse: –1,8 % vildagliptino grupėje (pradinėje – 10,0 %) ir –1,9 % roziglitazono grupėje (pradžioje), 9,9 %). Tuo pačiu statistiškai reikšmingas (p< 0,001) различия по изменению массы тела между группами лечения: вилдаглиптин не влиял на массу тела, прием росиглитазона приводил к ее увеличению в среднем на 4,7 кг. Более высокая частота возникновения периферических отеков была выявлена в группе терапии росиглитазоном (11,1%) по сравнению с группой на терапии вилдаглиптином (4,6%). Результаты показали, что при равной сахароснижающей эффективности вилдаглиптин обеспечивает лучшую переносимость.

Vildagliptino pridėjimas prie metformino, palyginti su SCM arba SCM + metforminu

Vildagliptino (50 mg × 2 kartus per parą) ir glimepirido (sulfonilkarbamido preparato, vartojamo iki 6 mg per parą) veiksmingumas ir saugumas buvo tiriamas ilgai (52 savaites) vartojant pacientams, kurių glikemijos kontrolė buvo bloga (HbA1c 6,5 - 8,5 %) vartojant metforminą (nuolatinė dozė ~1,9 g/d.). Po metų abiejų grupių HbA1c sumažėjo (vildagliptinas -0,4%; glimepiridas -0,5%) (5 pav.). Taigi, pridėjus metformino, vildagliptino veiksmingumas buvo panašus į glimepirido.

Be to, tyrimo metu vildagliptiną vartojusių pacientų kūno svoris išliko stabilus, o glimepiridą vartojusių pacientų svoris padidėjo. Skirtumai tarp grupių po 52 savaičių buvo 1,8 kg. Po 52 gydymo savaičių vildagliptino + metformino deriniu gydomų pacientų svorio nepastebėta.

Ypatingas dėmesys buvo skiriamas hipoglikemijų skaičiaus palyginimui abiejose grupėse: 1,7% vildagliptino grupės pacientų (n = 1389) ir 16,2% pacientų glimepirido grupėje (n = 1383) patyrė ≥ 1 hipoglikemijos epizodą (6 pav.). ).

Vildagliptino grupėje buvo 39 hipoglikemijos epizodai, o glimepirido grupėje – 554. Vildagliptino grupėje sunkių (2 laipsnio arba beveik 2 laipsnio) hipoglikemijos epizodų nebuvo, o glimepirido grupėje buvo pranešta apie 10 sunkių hipoglikemijos epizodų. 52-osios savaitės pabaigoje vildagliptino grupėje hipoglikemijos epizodų buvo mažiau.

Vildagliptinas + NPH insulinas

24 savaites trukusiame tyrime buvo lyginamas gydymo vildagliptinu (50 mg × 2 kartus per dieną, n = 144) arba placebu (n = 152) poveikis pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, kurie buvo gydomi insulinu (mažiausiai 3 mėnesius). dozė > 30 V/d.) ir kurie nepasiekė tinkamos glikemijos kontrolės (pradinis HbA1c 7,5-11%). Pagrindinis šio tyrimo parametras buvo vildagliptino pridėjimo prie insulino veiksmingumo įvertinimas pagal poveikį HbA1c mažinimui, palyginti su vien insulinu (7 pav.).

Apskritai, vildagliptino pridėjimas prie insulino reikšmingai sumažino HbA1c kiekį, palyginti su pradiniu ir monoterapijos grupe. Tarpgrupinis skirtumas buvo -0,3 % (P = 0,01). Pogrupio pacientams, vyresniems nei ≥ 65 metų, taip pat buvo reikšmingas ir ryškesnis glikemijos sumažėjimas nei vildagliptino + insulino grupėje: -0,7% HbA1c, palyginti su pradinėmis vertėmis (p< 0,001).

Be to, žymiai mažiau vildagliptino + insulino grupės pacientų pasireiškė hipoglikemijos epizodai (23 % pacientų pranešė apie 113 epizodų; P< 0,01) в сравнении с терапией «плацебо + инсулин» (30% пациентов сообщили о 185 эпизодах). В группе терапии «вилдаглиптин + инсулин» не было ни одного эпизода тяжелой гипогликемии в сравнении с терапией «инсулин + плацебо», где было отмечено 6 эпизодов (рис. 8). Таким образом, несмотря на выраженный сахароснижающий эффект, вилдаглиптин обеспечивает снижение частоты гипогликемических реакций, особенно тяжелых.

vildagliptinas + metforminas

Vildagliptino + metformino derinio HbA1c sumažėjo 1,1 %, palyginti su metformino + placebo grupe. Pacientams, kurių glikemijos kontrolė yra nepakankama, vartojant vien metforminą, kartu vartojant metforminą ir vildagliptiną, yra 4 kartus didesnė tikimybė, kad liga bus kompensuota, palyginti su metformino ir placebo deriniu. Be to, vildagliptino pridėjimas prie gydymo metforminu buvo toks pat veiksmingas kaip ir metformino vartojimas su tiazolidindionais (TZD). Tuo pačiu metu nepastebėtas svorio padidėjimas (9 pav.).

Ilgalaikio vildagliptino vartojimo efektyvumą patvirtino mono ir kombinuoto gydymo tyrimas, trukęs 52 savaites (10 pav.).

Rezultatai, gauti kartu vartojant vildagliptiną ir metforminą, patvirtino idėją sukurti kombinuotą vaistą GalvusMet® (vildagliptinas + metforminas), kuris buvo įregistruotas Rusijoje 2009 m. GalvusMet® skiriamas tais atvejais, kai metformino monoterapija neduoda reikšmingo rezultato. Vildagliptinas kartu su metforminu užtikrina patikimą gliukozės kiekio kraujyje kontrolę. GalvusMet® yra trijų dozių: 50 mg vildagliptino + 500 mg, 850 mg arba 1000 mg metformino. Jis geriamas 2 kartus per dieną.

Nepageidaujamo šalutinio poveikio pasireiškimo dažnis gydymo vildagliptinu metu

Bendras nepageidaujamų reiškinių dažnis vildagliptino + metformino ir placebo + metformino grupėse buvo panašus. Sumažinti pažeidimų dažnumą virškinimo trakto(GIT) buvo pastebėtas vartojant derinį „vildagliptinas + metforminas“ 15% atvejų, palyginti su „placebo + metformino“ deriniu – 18%. Nepageidaujamų reiškinių dažnis nepadidėjo gydymo trukmei. Sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis abiejose grupėse buvo mažas ir panašus. Iš kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reiškinių galvos skausmas pasireiškė dažniau vartojant vildagliptiną nei vartojant placebą + metforminą. Metformino šalutinis poveikis nepasunkėjo, kai jis buvo vartojamas kartu su vildagliptinu.

Kompleksinio gydymo tyrimų metu vildagliptino vartojimas kartu su metforminu nebuvo susijęs su hipoglikemijos dažnio padidėjimu. Pacientų, kuriems pasireiškė hipoglikemijos reiškiniai, vildagliptino + glimepirido grupėje procentas buvo šiek tiek didesnis nei atitinkamoje placebo grupėje (2,4 %, palyginti su 0,6 %). Stebėti hipoglikemijos reiškiniai buvo lengvi ir dėl to vaisto vartojimas nebuvo nutrauktas. Kaip ir tikėtasi, insulino tyrimo metu buvo pastebėtas žymiai didesnis hipoglikemijos dažnis, tačiau jos dažnis buvo mažesnis vildagliptino + insulino grupėje (23%) nei placebo + insulino grupėje (30%). Placebo + insulino grupėje daugiau hipoglikeminių reakcijų buvo vidutinio sunkumo. Toje pačioje grupėje buvo pastebėti keli sunkūs epizodai.

Palyginti su metforminu, pacientams, kuriems anksčiau buvo širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos veiksnių (širdies ir kraujagyslių liga, hipertenzija ir (arba) dislipidemija), vartojant vildagliptiną, nebuvo didesnis mirties, miokardo infarkto (MI) ar insulto dažnis. Atskirai širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai( hipertenzija, reikšminga EKG nukrypimai) nepadidėjo taikant monoterapiją ar kombinuotą gydymą.

Taigi, pagrindinės vildagliptino savybės, susijusios su nepageidaujamu šalutiniu poveikiu:

Toleravimas ir saugumas panašus į placebą, nepadidinus nepageidaujamų reiškinių, susijusių su pagrindinėmis sistemomis ir organais, dažnis, tiek monoterapija, tiek kombinuota terapija;

Geresnis virškinimo trakto toleravimas, palyginti su metforminu;

Hipoglikemijos rizika nepadidėja: vaistas nepadidino hipoglikemijos dažnio gydant monoterapija ir kartu su insulinu, buvo mažiau ir lengvesnių hipoglikemijos epizodų nei vartojant insuliną + placebą, nepadidėjo hipoglikemijos epizodų kartu vartojant kartu su metforminu.

Be to, vildagliptinas nedidina širdies ir kraujagyslių ligų rizikos, nesukelia svorio, nesukelia edemos ar širdies nepakankamumo, turi neutralų poveikį lipidams nevalgius, teigiamai veikia lipidų profilį pavalgius.

Išvada

Dabartinei epidemiologinei situacijai, viena vertus, būdingas reikšmingas sergamumo 2 tipo cukriniu diabetu padidėjimas ir, kita vertus, nepakankamas veiksmingumas. esamus metodus terapija. Esant tokiai situacijai, vis svarbesnis tampa naujų vaistų, skirtų 2 tipo diabetui gydyti, kūrimas ir įvedimas. Inovatyvių vaistų, turinčių originalų veikimo mechanizmą, vaidmuo bus vis reikšmingesnis, nes jie atveria naujas galimybes koreguoti kasos salelių disfunkciją sergant 2 tipo DM ir turėti įtakos ligos progresavimui. Vildagliptinas, kaip naujos klasės vaistų, skirtų 2 tipo diabetui gydyti, atstovas, turi daug privalumų, palyginti su įprastine terapija. Slopindamas DPP-4 aktyvumą, vaistas padidina inkretino hormonų (GLP-1 ir GIP) kiekį. Savo ruožtu jų pakelti lygiai Didinant insulino kiekį ir mažinant gliukagono kiekį, jie leidžia geriau kontroliuoti gliukozės kiekį kraujyje ir sumažinti gliukozės gamybą kepenyse. Tai lemia svarbiausią klinikinį efektą – ligos kompensacijos pasiekimą (HbA1c sumažėjimą).

Literatūra

Garber A. ir kt. Vildagliptino poveikis gliukozės kontrolei pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, nepakankamai kontroliuojamu sulfonilkarbamidu // Diabetas, nutukimas ir metabolizmas. 2008 m.; 10:1326-1463.

Bosi E. ir kt. Vildagliptino poveikis gliukozės kontrolei per 24 savaites pacientams, sergantiems 2 tipo diabetu, nepakankamai kontroliuojamu metforminu // Diabeto priežiūra. 2007 m.; 30:890-895.

Stratton I. ir kt. Glikemijos ryšys su makrovaskulinėmis ir mikrovaskulinėmis 2 tipo diabeto komplikacijomis (UKPDS 35): perspektyvus stebėjimo tyrimas // BMJ. 2000; 321:405-412.

Dejager S. ir kt. Glikemijos tikslų pasiekimas naudojant vildagliptiną // Pristatyta EASD, 2007 m. rugsėjo 17-21 d. (Santrauka A-07-899).

Bolli G. ir kt. Vildagliptino veiksmingumas ir toleravimas vs. Pioglitazonas, pridėtas prie metformino: 24 savaičių atsitiktinis, dvigubai aklas tyrimas // Diabetas, nutukimas ir metabolizmas. 2008 m.; 10:82-90.

Garber A. ir kt. Vildagliptino, pridėto prie sulfonilkarbamido (SU) veiksmingumas ir toleravimas pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu (T2 DM) // Pateikta ADA, 2007 m. birželio 22–26 d. (Santrauka 501-P).

Rosenstock J. ir kt. Pradinės kombinuotos terapijos su vildagliptinu ir pioglitazonu veiksmingumas ir toleravimas, palyginti su komponentine monoterapija pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu // Diabetas, nutukimas ir metabolizmas. 2007 m.; 9(2): 175-185.

Rosenstock J., Baron M. A., Dejager S. ir kt. Vildagliptino ir roziglitazono monoterapijos palyginimas pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu: 24 savaičių dvigubai aklas atsitiktinių imčių tyrimas // Diabetes Care. 2007, 30:217-223.

Ferrannini E. ir kt. 52 savaičių trukmės vildagliptino veiksmingumas ir saugumas, palyginti su glimepiridu, pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, nepakankamai kontroliuojamu monoterapija metforminu. Diabetas Obes Metab. 2009 (spaudoje).

Fonseca V. ir kt. Vildagliptino pridėjimas prie insulino pagerina glikemijos kontrolę sergant 2 tipo cukriniu diabetu // Diabetologia. 2007 m.; 50:1148-1155.

M. B. Antsiferovas, gydytojas medicinos mokslai, profesorius
L. G. Dorofejeva, medicinos mokslų daktaras

Sveikatos departamento endokrinologinis dispanseris, Maskva

Catad_tema II tipo cukrinis diabetas – straipsniai

Klinikinio ir ekonominio dipeptilpetidazės-4 inhibitorių veiksmingumo gydant 2 tipo diabetą palyginamasis įvertinimas.

A.V. Sabanovas, Volgogrado valstija medicinos universitetas
ANT. Petuninas, Sechenovo pirmasis Maskvos valstybinis medicinos universitetas
N.V. Matvejevas, Rusijos nacionalinis mokslinių tyrimų medicinos universitetas. N.I. Pirogova
A.V. Luneva, įmonė „Takeda-Rusija“

Gastroenteropankreatinės sistemos hormonai, inkretinai gliukagono tipo peptidas 1 (GLP-1) ir nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas (GIP) yra svarbus komponentas reguliuojant angliavandenių apykaitą. Jie prisideda prie insulino sekrecijos padidėjimo, gliukagono gamybos slopinimo ir atitinkamai glikemijos sumažėjimo. Inkretinai taip pat turi daugybę papildomų pleiotropinių poveikių. Tačiau GLP-1 ir GIP veikimas yra trumpalaikis, nes juos skaldo fermentas dipeptidilpeptidazė (DPP-4). Įrodyta, kad sergant 2 tipo cukriniu diabetu yra inkretino defektas, kurį galima sustabdyti skiriant DPP-4 inhibitorių. DPP-4 inhibitoriai, kurie yra nauja hipoglikeminių vaistų klasė, neleidžia sunaikinti inkretinų, padidina jų kiekį iki suprafiziologinio lygio ir taip sumažina gliukozės kiekį kraujyje. Jų vartojimas pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu (DM 2), lėmė nuolatinį glikuoto hemoglobino (HbA1c) koncentracijos sumažėjimą, gliukozės kiekį kraujyje nevalgius, o tai paprastai paveikė glikemijos triadą. Pažymėtina, kad insulino sekrecijos stimuliavimas ir gliukagono gamybos slopinimas vykdomas nuo gliukozės priklausomu mechanizmu.

DPP-4 inhibitoriai turi ne tik ryškų hipoglikeminį poveikį, bet ir aukštą saugumo lygį, nes jie turi mažą hipoglikeminių būklių riziką ir neprisideda prie svorio padidėjimo. Todėl šiuo metu DPP-4 inhibitoriai yra laikomi vienu iš perspektyviausių 2 tipo diabeto gydymui naudojamų vaistų, kurie gali būti naudojami tiek monoterapijai, tiek kartu su kitais hipoglikeminiais vaistais – metforminu, sulfonilkarbamido dariniais, tiazalidindionais, taip pat. su insulinu.

Nepaisant didelio DPP-4 inhibitorių terapinio veiksmingumo ir saugumo profilio panašumo, atskirų šios klasės vaistų savybės skiriasi, ypač kai kurios farmakokinetinės savybės, pvz., absorbcija, metabolizmas, eliminacija. , taip pat veikimo trukme, selektyvumo lygiu ir DPP-4 fermento slopinimo laipsniu.

Tikėtina, kad minėti skirtumai gali turėti tam tikros klinikinės reikšmės, visų pirma pacientams, kurių kepenų ir inkstų funkcija sutrikusi, taip pat pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis. Be to, šie skirtumai gali turėti įtakos klinikinėms ir ekonominėms šių vaistų vartojimo savybėms.

Šiuo atžvilgiu palyginome penkių šios grupės vaistų klinikinį ir ekonominį efektyvumą: 2014 m. Rusijoje registruoto alogliptino (Vipidia ® , Takeda) ir Rusijoje jau žinomų vaistų - linagliptino (Trazhenta ® , Bjehringer Inngelheim), saksagliptino (Ongliza ®). , Bristol-Myers Squibb), sitagliptiną (Januvia®, Merck Sharp & Dohme), vildagliptiną (Galvus®, Novartis). 2014 metais į gyvybiškai svarbių ir būtinų vaistų sąrašą pateko tik vildagliptinas, 2015 metais į šį sąrašą papildomai įtrauktas saksagliptinas ir sitagliptinas. Objektyviausiam palyginimui klinikinės charakteristikos iš minėtų vaistų ėmėmės metaanalizių, lyginančių įvairių DPP-4 inhibitorių klinikinį efektyvumą, paiešką. Bendras PubMed publikacijų skaičius pagal raktinius žodžius „DPP4“ ir „meta-analizė“ buvo 9, tačiau iš jų tik viename leidinyje buvo įvertintas alogliptinas, nors jis buvo skirtas ne tiek veiksmingumo, kiek veiksmingumo palyginimui. įvairių DPP inhibitorių saugumas.

Paieškos rezultatai pagal raktinius žodžius „meta-analizė“ ir „alogliptinas“ davė 14 publikacijų. Daugumoje jų vienu metu nebuvo lyginamas atskirų DPP-4 inhibitorių klasės narių veiksmingumas ir saugumo profilis. Toks palyginimas buvo išsamiausias viename iš naujausių leidinių (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014).

Šiame tyrime buvo analizuojami šių DPP-4 inhibitorių: alogliptino, linagliptino, saksagliptino, sitagliptino ir vildagliptino veiksmingumo ir saugumo parametrai. Ši metaanalizė buvo pagrįsta 85 publikacijomis, kuriose aprašomi iš viso 83 atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų, kurių metu tirti vaistai buvo naudojami pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, rezultatai tiek monoterapijai (14 tyrimų), tiek kartu su kitais vaistais nuo diabeto, pvz. kaip metforminas, sulfurkarbamidas ir insulinas.

Akivaizdu, kad, vertinant kombinuoto hipoglikeminio gydymo efektyvumą ir saugumą, sunkiau nustatyti ir palyginti tirtų DPP-4 inhibitorių veiksmingumo skirtumus, atsižvelgiant į galimą kitų terapijos komponentų įtaką.

Šiuo atžvilgiu farmakoekonominei analizei naudojome Craddy ir kt. tyrimo duomenis, susijusius su monoterapija DPP-4 inhibitoriais (1 lentelė). 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, vartojusių bet kurį iš 5 lyginamųjų DPP-4 inhibitorių monoterapijos būdu, reikšmingai sumažėjo HbA1c koncentracija, palyginti su pacientais, vartojusiais placebą.

1 lentelė.
DPP-4 inhibitorių veiksmingumo ir saugos rodiklių palyginimas

Indeksas	Alogliptinas	Linagliptinas	Saksagliptinas	Sitagliptinas	Vildagliptinas
Absoliutus HbA1c pokytis nuo pradinio lygio, %	-0,58 (-0,83…-0,33)	-0,58 (-0,83…-0,35)	- 0,45 (-0,75… -0,15)	-0,59 (-0,75… -0,43)	-0,52 (-0,71…-0.31)
Absoliutus svorio pokytis, kg	-0,17 (-0,60… 0.23)	-0,12 (-0,62… 0,38)	-	0,20 (-0,18…0,60)	0,33 (-0,12…0,80)
Hipoglikemijos tikimybė, %	0,13 (0,0032…0,71)	0,8 (0,0028.. 0,42)	0,88 (0,062..3,8%)	0,29 (0,046..0,97)	0,37 (0,043-1,4%)
Visi rodikliai pateikiami kaip vidurkiai su 95 % pasikliautinaisiais intervalais. Reikšmingi skirtumai tarp rodiklių, skirtų įvairių narkotikų neaptikta (p > 0,05)

2 lentelė.
Metinių gydymo įvairiais DPP-4 inhibitoriais išlaidų apskaičiavimas

Pacientų, vartojusių įvairius DPP-4 inhibitorius, vidutiniai kūno svorio pokyčiai reikšmingai nesiskyrė (nepaisant šiek tiek ryškesnio kūno svorio sumažėjimo vartojant alogliptiną ir linagliptiną), taip pat hipoglikemijos dažnis vartojant šiuos vaistus. Visa tai leido įvertinti nurodytų penkių tos pačios grupės vaistų veiksmingumo ir saugumo rodiklius kaip palyginamus ir panaudoti kaštų mažinimo metodą farmakoekonominei analizei. Šiuo tikslu buvo įvertinta kiekvieno vaisto terapijos kurso kaina per 1 metus.

Duomenys apie vidutinę mažmeninę linagliptino, saksagliptino, sitagliptino ir vildagliptino pakuotės kainą 2014 m. trečiąjį ketvirtį buvo gauti iš IMS Health Russia duomenų bazės. Didžiausia leistina vaisto alogliptino pardavimo kaina buvo 977,17 rubliai (gamintojo „Takeda“ pateikta informacija). Atsižvelgiant į didmeninės ir mažmeninės prekybos leidimų dydį vaistaiįtrauktas į gyvybiškai svarbių ir būtinų vaistų, vartojamų pagal Maskvos Vyriausybės 2010 m. vasario 24 d. dekretą Nr. 163-PP, sąrašą, alogliptino kaina siekė 1343,62 rublio. Kiekvieno vaisto metinės terapijos kainos apskaičiavimas, atsižvelgiant į vidutinę paros dozę, tablečių skaičių vienoje pakuotėje ir vaisto skyrimo dažnumą, pateiktas 2 lentelėje.

Taigi 2 tipo cukrinio diabeto gydymas alogliptinu, kurio veiksmingumas ir saugumas yra vienodas, yra 21% pigesnis nei gydymas linagliptinu, 22% pigesnis nei vildagliptinas, 44% pigesnis nei saksagliptinas ir 85% pigesnis nei gydymas linagliptinu. .

BIBLIOGRAFIJA

1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. Nauji vaistai nuo 2 tipo cukrinio diabeto: kokia jų vieta terapijoje? Narkotikai, 2008, 68(15): 2131–2162
2. Scheen A.J. Gliptinų apžvalga 2011 m. Expert Opin Pharmacother., 2012, 13(1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G ir kt. Dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriai ir HbA1c taikinys 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Lyginamasis dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorių veiksmingumas sergant 2 tipo diabetu: sisteminė apžvalga ir mišraus gydymo palyginimas. Diabetes Ther., 2014 m. birželis, 5(1): 1–41.