Kāds ir labākais amlodipīns? S(–)amlodipīns: jaunas arteriālās hipertensijas farmakoterapijas iespējas.

Citēšanai: Arsenjeva K.E. S(–)amlodipīns: jaunas arteriālās hipertensijas farmakoterapijas iespējas // BC. 2008. 21.nr. S. 1466

Sirds un asinsvadu slimības tagad izraisa vienu no trim nāves gadījumiem visā pasaulē, un PVO prognozē, ka līdz 2020. gadam tas pieaugs līdz 37%. Vadošā vieta starp šo patoloģiju pieder arteriālajai hipertensijai. Saskaņā ar epidemioloģiskiem pētījumiem no 450 līdz 900 miljoniem cilvēku pasaules iedzīvotāju vidū cieš no hipertensijas, un vairāk nekā 3 miljoni katru gadu mirst no hipertensijas komplikācijām, kas. šī patoloģijaārpus tīri kardioloģiskas problēmas jomas, piešķirot tai daudznozaru raksturu. Saskaņā ar statistiku Krievijā vairāk nekā 40 miljoni pacientu cieš no hipertensijas. paaugstināts līmenis vairāk nekā 39% vīriešu un 41% sieviešu ir asinsspiediens.

Kā liecina daudzu epidemioloģisko pētījumu un to metaanalīzes rezultāti, palielinājās arteriālais spiediens, gan diastoliskais, gan sistoliskais, ir saistīts ar paaugstinātu insulta risku, visu veidu koronāro artēriju slimību, CHF, hronisku nieru mazspēja, aortas sadalīšana un citi ekstrakardiālo artēriju bojājumi, un tas ir saistīts ar kardiovaskulārās mirstības palielināšanos. Turklāt šī attiecība ir lineāra, sākot no asinsspiediena līmeņa 110/70 mm Hg. . Tādēļ galvenais hipertensijas pacienta ārstēšanas mērķis ir samazināt kopējo kardiovaskulāro saslimstības un mirstības risku. Līdztekus mērķa asinsspiediena līmeņa sasniegšanai ārsta galvenais uzdevums mūsdienās ir ietekmēt visus riska faktorus un ārstēt blakusslimības.
Kalcija antagonistus plaši izmanto hipertensijas ārstēšanā. Šīs zāles ir ķīmiski un farmakoloģiski neviendabīga zāļu grupa, kas darbojas, regulējot Ca2+ jonu iekļūšanu caur šūnu membrānu. Šūnu līmenī kalcija antagonisti darbojas galvenokārt, kavējot kalcija jonu Ca2+ iekļūšanu caur spriegumam jutīgiem kalcija kanāliem. Šis efekts ir atbildīgs par kalcija antagonistu spēju samazināt SBP un ​​DBP, veicina to antiaterogēnās un kardioprotektīvās īpašības. Kalcija antagonistu ilgstošas ​​lietošanas priekšrocības ir hipertensijas izraisītas asinsvadu sieniņu hipertrofijas un kreisā kambara hipertrofijas samazināšanās, uzlabojot tā diastolisko funkciju. Tādējādi kalcija antagonistu kardio- un vazoprotektīvās īpašības ir saistītas ar spēju samazināt Ca2+ jonu koncentrāciju šūnu citoplazmā. L tipa kalcija kanāli ir atbildīgi par depolarizācijas izraisītu Ca2+ jonu iekļūšanu daudzās šūnās, un tāpēc tiem ir liela nozīme sirds un gludo muskuļu kontrakciju izraisīšanā. Pateicoties šai īpašībai, klīniski nozīmīgās kalcija kanālu blokatoru klases 1,4-dihidropiridīns, fenilalkilamīns un benzodiazepīns ir kļuvušas par iedarbīgām zālēm hipertensijas ārstēšanai. Pateicoties augstajai koncentrācijai lipīdu membrānās, ilgākam darbības laikam un lēnai iedarbībai, dihidropiridīna kalcija kanālu blokatori ir vispiemērotākie hipertensijas ārstēšanai.
Amlodipīns pieder pie dihidropiridīna kalcija kanālu blokatoru grupas, ko var lietot ārstēšanai sirds un asinsvadu slimības. Amlodipīns ir viena no vispieņemamākajām zālēm no kalcija antagonistu grupas hipertensijas ārstēšanai. Zāles nemaina sirdsdarbības ātrumu, neietekmē sinusa mezgla darbību un atrioventrikulāro vadīšanu, palielina sirds izsviedi un koronāro asins plūsmu, ir izteikta perifēra vazodilatācija, samazina miokarda skābekļa patēriņu, uzlabo miokarda diastolisko funkciju. Amlodipīns ir sevi pierādījis gados vecāku cilvēku hipertensijas ārstēšanā, veiksmīgi veicot uzdevumu pazemināt sistolisko asinsspiedienu un uzturēt diastolisko asinsspiedienu vismaz 70 mm Hg līmenī. Amlodipīna pagarinātā pusperioda dēļ aizmirstā deva nav nozīmīga, un to uzskata par drošāku salīdzinājumā ar šīs klases īslaicīgas darbības zālēm. Devu diapazonā no 2,5 līdz 10 mg dienā amlodipīns izraisa ievērojamu asinsspiediena pazemināšanos. Ir konstatēts, ka tas ir efektīvs, lai samazinātu gan simptomātisku, gan asimptomātisku išēmijas epizožu izpausmes pacientiem ar stabila stenokardija lietojot kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem. Sakarā ar pakāpenisku darbības sākumu un ilgu pussabrukšanas periodu, amlodipīns neizraisa reflekso tahikardiju vai tās izpausmes ir nenozīmīgas. Arī viena no svarīgajām priekšrocībām ir abstinences sindroma neesamība. Viens no iespējamajiem blakus efekti amlodipīns ir perifēra tūska.
Amlodipīns ir racēmisks savienojums ar vienādu divu izomēru (S un R) proporciju. S(-)amlo-dipīns ir atbildīgs par visām farmakodinamiskajām darbībām, ko izraisa kalcija kanālu bloķēšana, tostarp antianginālu darbību. Racēmisko zāļu optiskajiem izomēriem (enantiomēriem) ir vienāds atomu ķīmisko saišu sastāvs un secība, taču abas var būt dažādas farmakoloģiskās īpašības un dažādi farmakokinētiskie un farmakodinamiskie efekti. Pētījumi liecina, ka tikai S (-) izomēram ir vazodilatējoša iedarbība. Amlodipīna pētījums parādīja, ka saistīšanās ar dihidropiridīna receptoriem ir stereoselektīva un saistīšanās ar S (-) izomēru bija 1000 reižu spēcīgāka nekā ar R (+) izomēru. S(-) un R(+) izomēru receptoru stereoselektivitāte izskaidro atšķirības zāļu klīrensā, biopieejamībā un klīniskajā aktivitātē. Amlodipīna tīrā, pa kreisi griežošā farmakoloģiski aktīvā S(-) izomēra izmantošanai racēmiskā maisījuma vietā ir svarīgas priekšrocības, jo var samazināt nepieciešamo devu un sistēmisko toksicitāti. Tika konstatēts, ka amlodipīna S (-) izomēram ir lielāka farmakoloģiskā aktivitāte. Šķita, ka aktīvās S formas perorālais klīrenss starp pacientiem bija daudz mazāks nekā neaktīvai R(+) formai. R (+) amlodipīns tika izvadīts no plazmas daudz ātrāk nekā S (-) amlodipīns, vidējais terminālais pusperiods bija 34,9 h (R) un 49,6 h (S). Ir ierosināts, ka novērotā perorālā amlodipīna enantioselektivitāte ir saistīta ar atšķirībām enantiomēru sistēmiskajā klīrensā no asinīm.
Izolēta S(-) amlodipīna, amlodipīna farmakoloģiski aktīvā izomēra, izmantošana racēmiskā maisījuma vietā varētu radīt lielas priekšrocības, jo var samazināt nepieciešamo devu un sistēmisko toksicitāti.
Lai pētītu S (-) amlodipīna preparātu klīnisko efektivitāti, drošību un panesamību, tika veikta virkne klīniskie pētījumi. Viens no lielākajiem pašlaik notiekošajiem pētījumiem ir daudzcentru SESA pētījums – S(-)amlodipīna drošība un efektivitāte. Pētījuma mērķis bija novērtēt S(-)amlodipīna efektivitāti un panesamību būtisku slimību ārstēšanā. arteriālā hipertensija. Pētījumā tika iekļauti 1859 pacienti ar arteriālo hipertensiju, pacienti tika sadalīti 2 grupās, kas saņēma S(-) amlodipīnu 2,5 un 5 mg dienā 4 nedēļas. S (-) amlodipīna 2,5 mg grupā sistoliskais asinsspiediens pazeminājās no 161 līdz 129 mm Hg, diastoliskais asinsspiediens no 100 līdz 84 mm Hg; S (-) amlodipīna 5 mg grupā sistoliskais asinsspiediens pazeminājās no 179 līdz 107 mm Hg, diastoliskais asinsspiediens no 107 līdz 86 mm Hg. (1. att.). Šis pētījums atklāja, ka S (-) amlodipīnam ir izteikta hipotensīvā iedarbība un tas ir efektīvs visos hipertensijas posmos.
Pētījumā iekļautajiem 314 pacientiem tika novērota tūska saistībā ar racēmiskā amlodipīna lietošanu. Pēc pārejas uz S(-) amlodipīnu, tūska saglabājās tikai 4 pacientiem - tūskas veidošanās samazināšanās par 98,7%, salīdzinot ar racēmisko amlodipīnu. Tikai 30 pacienti (1,61% gadījumu) no 1859 ziņoja par blakusparādību attīstību. Visas blakusparādības bija vieglas un nebija nepieciešams pārtraukt zāļu lietošanu. Tādējādi S(-)amlodipīns 2,5 mg un 5 mg devās ir efektīvas zāles hipertensijas ārstēšanai ar papildu priekšrocību – ievērojami mazāk blakusparādību (īpaši tūskas). apakšējās ekstremitātes). S(-)amlodipīns bija labi panesams hipertensijas ārstēšanā gados vecākiem un seniliem pacientiem. Turklāt S (-) amlodipīna devas pielāgošana pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, nebija nepieciešama.
Apakšgrupu analīze SESA pētījumā — MICRO-SESA-1 — S(-)amlodipīna drošuma un efektivitātes pētījums izolētas sistoliskās hipertensijas ārstēšanā – tika veikta, lai noteiktu S(-)amlodipīna drošību un efektivitāti ārstēšanā. I un II stadijas izolēta sistoliskā hipertensija (ISG). SESA datubāzē tika atrasti 90 ISH pacienti (46 vīrieši, 44 sievietes), viņu vidējais vecums bija 54,63±12,5 gadi. 54 pacientiem bija I stadijas ISH, 36 pacientiem bija II stadijas ISH. Visi pacienti saņēma S(-)amlodipīnu 2,5–5 mg 4 nedēļas. Pacientu ar ISH sākotnējo īpašību analīze liecināja par nozīmīgu korelāciju starp vecumu un sistolisko spiedienu. S(-)amlodipīns būtiski samazināja sistolisko asinsspiedienu (SBP) abos ISH posmos. Vidējais SBP samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni bija 21,50 ± 13,85 mm Hg. ar 95% ticamības intervālu 18,63 mm Hg. (apakšējā robeža) un 24,36 mm Hg. ( augšējā robeža) visai ISG grupai. 15,20±7,28 mm Hg (95% TI 13,26 -17,14 mmHg) un 30,94±15,97 mmHg. (95% TI 25,72-36,16) attiecīgi ICH I stadijas un ICH II stadijas apakšgrupās. Kopējais ārstēšanas atbildes reakcijas rādītājs bija 73,33% visā ISH grupā, attiecīgi 74,07% un 72,22% ISH stadijas I un ISH II stadijas apakšgrupās. Tika konstatēta nozīmīga korelācija starp vidējo SBP samazināšanos un vecumu ar labāku atbildes reakciju gados vecākiem pacientiem. Nevienam no pacientiem nebija apakšējo ekstremitāšu tūskas vai citas nevēlamas blakusparādības. 82 no 90 pacientiem saņēma S(-)amlodipīnu 2,5 mg vienu reizi dienā un 8 pacienti saņēma 5 mg vienu reizi dienā. Tādējādi S(-)amlodipīns tiek uzskatīts par drošu un efektīvas zāles ISH I un II stadijas ārstēšanai bez blakusparādībām. Šajā pētījumā visos ISH posmos tika novērots ievērojams sistoliskā asinsspiediena pazeminājums. Lai gan pirmajās ārstēšanas dienās ISH I stadijas samazināšanās bija mazāk nozīmīga, kopējā nozīme visiem ISH posmiem ir vienāda. Pastāv būtiska korelācija starp vecumu un vidējo SBP samazināšanos, un gados vecākiem pacientiem SBP ir izteiktāks samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli. Līdzīga tendence tika novērota arī iepriekšējos pētījumos. Šie dati ir īpaši ievērības cienīgi, ņemot vērā, ka aptuveni 65% hipertensijas gados vecākiem cilvēkiem izraisa izolēta sistoliskā hipertensija (ISH), un hipertensijas slimnieku attiecība pret ISH pieaug par 19% līdz 40 gadu vecumam, par 34% 50. gados. 44%.sestajā dekādē, par 51% septītajā dekādē un par 57% pacientiem, kas vecāki par 80 gadiem, un, palielinoties pulsa spiedienam, palielinās sirds un asinsvadu slimību risks.
Vēl viena SESA pētījuma apakšgrupu analīze tika veikta, lai noteiktu S(-) amlodipīna drošību un efektivitāti hipertensijas ārstēšanā gados vecākiem pacientiem - MICRO-SESA II. SESA datubāzē identificēti 339 (209 vīrieši, 130 sievietes) gados vecāki pacienti ar hipertensiju, viņu vidējais vecums bija 70,4±5,37 gadi. Visi pacienti saņēma S(-)amlodipīnu 4 nedēļas. No 339 pacientiem 260 saņēma S(-)amlodipīnu 2,5 mg vienu reizi dienā un 79 pacienti saņēma 5 mg vienu reizi dienā. Rezultāti parādīja, ka S(-)amlodipīns ievērojami samazināja sistolisko un diastolisko asinsspiedienu gados vecākiem pacientiem ar hipertensiju. Vidējais SBP samazinājums pēc 28 dienām bija 37,76 ± 19,57 mm Hg. ar 95% ticamības intervālu (TI) 35,65 mmHg. (apakšējā robeža) un 39,88 mm Hg. (augšējā robeža). Vidējais DBP samazinājums pēc 28 dienām bija 17,79 ± 12,24 mm Hg. ar 95% ticamības intervālu (TI) 16,47 mmHg. (apakšējā robeža) un 19,10 mm Hg. (augšējā robeža). Kopējā atbildes reakcija uz ārstēšanu bija 96,46%. 33 pacientiem ar vienlaikus cukura diabēts bija izteiktāks SBP samazinājums (41,09±21,43 mm Hg; p<0,0001) и ДАД (24,06±18,77 мм рт.ст.; p<0,0001) со 100% частотой реакции на лечение. В этом анализе обнаружено, что 100% пациентов с сопутствующим са-харным диабетом отреагировали на лечение S(-) амлодипином снижением артериального давления, в то время как пациенты, не страдающие сахарным диабетом, отреагировали в 96,46% случаев. Эти данные важны с той точки зрения, что примерно у 60% пациентов с сахарным диабетом в возрасте после 75 лет развивается гипертензия. Жесткий контроль над АД у пациентов с диабетом приносит выраженную клиническую пользу. Также в данном исследовании не было выявлено периферических отеков. Таким образом, S(-)амло-ди--пин расценен, как безопасный и эффективный препарат для лечения гипертензии у пациентов пожилого возраста.
Ne mazāk interesanta ir Krievijas pieredze S(-)amlodipīna lietošanā. Tātad randomizētā salīdzinošā klīniskajā pētījumā par S (-) amlodipīnu 2,5 mg (S-Numlo) un oriģinālo zāļu, kas satur racēmisko amlodipīnu 5 mg devā, pamatojoties uz Valsts profilakses pētījumu centra federālās valsts institūcijas datiem. Medicīna akad. vadībā. RAMS, profesors R.G. Oganov, apstiprinājās arī S (-) amlodipīna priekšrocība. Pētījumā piedalījās 36 pacienti ar vidēji smagu un vieglu hipertensiju, tostarp 8 vīrieši un 28 sievietes. 8 nedēļas viena grupa saņēma 2,5 mg S(-) amlodipīna, bet kontroles grupa saņēma 5 mg racēmiskā amlodipīna. Pēc 4 terapijas nedēļām tika konstatēts, ka S (-) amlodipīns 2,5 mg pazemina asinsspiedienu efektīvāk nekā racēmiskais amlodipīns 5 mg (2. att.), un pēc 8 nedēļu terapijas S (-) amlodipīna 2,5 hipotensīvā iedarbība. mg un racēmiskā amlodipīna 5 mg deva bija salīdzināma. Tika atzīmēta arī lielāka S (-) amlodipīna lietošanas drošība.
Citā randomizētā klīniskajā pētījumā tika salīdzināta S (-) amlodipīna 2,5 mg un sākotnējā racēmiskā amlodipīna 5 mg efektivitāte un drošība 1. pakāpes hipertensijas ārstēšanā. Galvenajā grupā, kas lietoja S (-) amlodipīnu-2,5 mg, bija 43 pacienti ar I pakāpes arteriālo hipertensiju: ​​19 vīrieši (44,2%) un 24 sievietes (55,8%). Pacientu vidējais vecums bija 51,90±3,87 gadi. Kontroles grupā, kas lietoja racēmisko amlodipīnu 5 mg, bija 43 pacienti ar I pakāpes arteriālo hipertensiju: ​​21 vīrietis (48,8%) un 22 sievietes (51,2%). Pacientu vidējais vecums bija 52,88±3,67 gadi. Šī pētījuma rezultāti ļauj secināt, ka S(-)amlo-dipīns pacientiem ar vieglu un vidēji smagu AH droši kontrolē asinsspiediena līmeni dienas laikā, būtiski samazina vidējo dienas SBP un ​​DBP, tādējādi novēršot asinsvadu saslimšanas risku. nelaimes gadījumi. Farmakokinētiskās izpētes metodes ir pierādījušas, ka, lietojot S (-) amlodipīnu vienu reizi dienā 2,5 mg devā, asinīs tiek radīta maksimālā līdzsvara koncentrācija, kas ir salīdzināma ar maksimālo līdzsvara koncentrāciju, kas iegūta, lietojot racēmisko amlodipīnu devā 5 mg vienu reizi.
Lietojot S (-) amlodipīnu arteriālās hipertensijas ārstēšanā, pacienti zāles labi panes. Monoterapija ar S (-) amlodipīnu neizraisa simpātiskās-virsnieru sistēmas aktivizēšanos, neietekmē cukura un kopējā holesterīna metabolismu, nepaaugstina kreatinīna līmeni asinīs, kas ļauj izrakstīt šīs zāles hipertensijas ārstēšana pacientiem ar cukura diabētu, aterogēnu dislipidēmiju, nieru mazspēju. Salīdzinot ar racēmisko amlodipīnu, šīm zālēm ir izteiktāka antihipertensīvā iedarbība pēc 4 nedēļu lietošanas, minimāls perifēras tūskas attīstības risks, minimāls stress uz aknām, vielmaiņas neitralitāte, klīniska paredzamība un augsta ārstēšanas ievērošana.
S(-)numlo Krievijā ir reģistrējusi Actavis ar nosaukumu EsCordi Cor. Escordi Cor – pirmais tīrais pa kreisi griežošais izomērs Krievijā, devas 2,5 un 5 mg Nr. 30, ir pierādījis sevi kā ļoti efektīvu un drošu medikamentu arteriālās hipertensijas ārstēšanai.

Literatūra
1. Mcahon S., Peto R., Cutler J. et al. Asinsspiediens, insults un CHD. 1. daļa. Ilgstošas ​​asinsspiediena atšķirības: perspektīvie novērojumu pētījumi, kas apkopoti regresijas atšķaidīšanas novirzēm // Lancet. - 1990. - Sēj. 335. - 765.-774. lpp.
2. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. u.c. Randomizēts dubultmaskēts placebo un aktīvās ārstēšanas salīdzinājums vecākiem pacientiem ar izolētu sistolisko hipertensiju // Lancet. - 1997. - Sēj. 350.-757.-764.lpp.
3. Vēbers M.A., Jūliuss S., Kjeldsens S.E. un citi. No asinsspiediena atkarīga un neatkarīga antihipertensīvās ārstēšanas ietekme uz klīniskiem notikumiem VALUE pētījumā // Lancet. - 2004. - Sēj. 363. - P. 2049-2051.
4. Naglotājs W.G. Kalcija antagonisma farmakoloģiskie aspekti. Īstermiņa un ilgtermiņa ieguvumi. Drugs 1993;46 (Suppl) 2:40-7.
5. Mason RP, Mason PE. Kritika par bioloģisko mehānismu, kas saista kalcija antagonistus ar paaugstinātu kardiovaskulāro notikumu risku diabēta gadījumā. Esmu J Cardiol. 1998, 12;82(9B):29R(+)31R.
6. Abernethy DR, Soldatov NM. Cilvēka L-tipa Ca2+ kanāla struktūras un funkcionālā daudzveidība: jaunu farmakoloģisko mērķu perspektīvas. J Pharmacol Exp Ther 2002;300(3):724-8.
7 Laurence DR et al. Arteriālā hipertensija, stenokardijas miokarda informācija. Clinical Pharmacology astotais izdevums, Churchill Livingstone 1997: 425.–457. lpp.
8. Webster J, Robb OJ, Jeffers TA u.c. Amlodipīns vienreiz dienā vieglas vai vidēji smagas hipertensijas ārstēšanai. Br J Clin
9. Amlodipīns samazina pārejošu miokarda išēmiju pacientiem ar koronāro artēriju slimību: dubultmaskētā pretišēmijas programma Eiropā (CAPE izmēģinājums). J Am Coll Cardiol 1994; 15; 24(6):1460-7.
10. Č. Satoskar R.S. un citi. Hipertensijas farmakoterapija. Farmakoloģijā un farmakoterapijā, Populārā Prakashan. 386.-417. lpp.
11 Ohmori M, Arakawa M, Harada K et al. Amlodipīna stereoselektīvā farmakokinētika gados vecākiem pacientiem ar hipertensiju. American Journal of Therapeutics 2003; 10:29-31.
12. Burges RA, Gardiner DG, Gwilt M, et al. Amlodipīna kalcija kanālu bloķējošās īpašības asinsvadu gludajos muskuļos un sirds muskuļos in vitro: pierādījumi par asinsvadu dihidropiridīna receptoru sprieguma modulāciju. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 9(1):110-9
13. SESA pētījums — S(-)amlodipīna drošība un efektivitāte. JAMA-Indija. 2 (8): 87-92, 2003. gada augusts.
14. Rocha E. et al - Izolēta sistoliskā hipertensija - epidemioloģija un ietekme klīniskajā praksē. Rev Port Cardiol. 22(l):7-23, 2003 janvāris.
15. Alam M.G. — Sistoliskais asinsspiediens ir slikti kontrolētas hipertensijas galvenā etioloģija. Esmu J Hipertensija. 16(2): 140-143, 2003, febr.
16. Grimms R.H. Jr et al - Amlodipīns pret hlortalidonu pret placebo I stadijas izolētas sistoliskās hipertensijas ārstēšanā. Esmu J Hipertensija. 15(1 Pt 1):31-36, 2002. gada janvāris.
17. Kannel W.B. — Nekontrolētas sistoliskās hipertensijas izplatība un sekas. Narkotiku novecošana.20(4):277-286, 2003.
18. Webster J. et al - amlodipīna salīdzinājums ar enalaprilu izolētas sistoliskās hipertensijas ārstēšanā. Br J Clin Pharmacol. 35(5):499-505, 1993. gada maijs.
19. Benetos A. et al. Bisoprolola/hidrohlortiazīda un amlodipīna efektivitāte, drošība un ietekme uz dzīves kvalitāti gados vecākiem pacientiem ar sistolisku hipertensiju. Am Heart J. 14O(4):E11, 2000. gada oktobris.
20. Volpe M. et al — Losartāna un amlodipīna terapijas shēmu asinsspiedienu pazeminošās iedarbības un panesamības salīdzinājums pacientiem ar izolētu sistolisko hipertensiju. Clin Ther. 25(5): 1469-1489, 2003. gada maijs.
21. Malacco E. et al. Randomizēts, dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts, paralēlu grupu salīdzinājums starp valsartānu un amlodipīnu izolētas sistoliskās hipertensijas ārstēšanā gados vecākiem pacientiem: Val-Syst pētījums. Clin Ther. 25(ll):2765-2780, 2003. gada nov.
22. Nozare "Klīniskā farmakoloģija" GU NTs BMT RAMS RAMS akadēmiķis Kukes V.G. Ziņojums par salīdzinošā klīniskā pētījuma "S-NUMLO" rezultātiem. Maskava 2006.
23. Ziņojums par klīniskā pētījuma veikšanu, Federālā valsts iestāde "GNITs PM Roszdrav" Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas akadēmiķa Oganova R.G. vadībā, 2006.g.

Yabluchansky N.I., Medicus Amicus galvenais redaktors

Bez amlodipīna neiztikt. Tā ir viena no slavenākajām un plašāk lietotajām zālēm kardioloģijas, neiroloģijas, ārstniecības, pediatrijas klīnikās, kā arī daudzās saistītās medicīnas prakses jomās.

Amlodipīnu veiksmīgi lieto esenciālas un simptomātiskas arteriālās hipertensijas, aterosklerozes un tās komplikāciju (cerebrovaskulāri un koronārie sindromi, perifēro artēriju slimības), artēriju bojājumiem sistēmisku saistaudu slimību, kā arī izolētu un blakusslimību ar metabolisko cukura diabētu ārstēšanā. sindromu un bronhiālo astmu. , kritiski attiecībā uz citu grupu zālēm ar līdzīgu darbības mehānismu.

Amlodipīnam piemīt ievērojams terapeitiskais potenciāls, un tam ir pozitīva ietekme uz pacienta veselību kopumā, uz viņa dzīves kvalitāti un ilgumu.

Amlodipīna farmakokinētika un farmakodinamika

Amlodipīns? lēno (L tipa) kalcija kanālu dihidropiridīna antagonists (blokators). Palēninot intracelulārā kalcija kinētiku, tas kavē asinsvadu gludo muskuļu šūnu kontrakcijas aktivitāti un rezultātā pazemina asinsspiedienu lielā apļa artērijās, neietekmējot sirdsdarbības ātrumu, vadītspēju un miokarda kontraktilitāti.

Amlodipīna ietekmē pazeminās gan sistoliskais, gan diastoliskais asinsspiediens.

Tādas pašas darbības dēļ amlodipīns nomāc vazospastiskas reakcijas koronāro sirds slimību, smadzeņu un citu asinsvadu aterosklerozes gadījumā. Lietojot iekšķīgi, amlodipīns lēni un gandrīz pilnībā uzsūcas no gremošanas trakta neatkarīgi no ēdiena uzņemšanas. Tā bioloģiskā pieejamība sasniedz 80% ar izkliedes tilpumu 20-21 l/kg ķermeņa svara.

Asinīs 95-98% no saņemtā amlodipīna saistās ar plazmas olbaltumvielām, bet maksimālā koncentrācija tajā tiek sasniegta 6-12 stundas pēc ievadīšanas.

Amlodipīna pusperiods ir 35-50 stundas. Stabila līdzsvara koncentrācija (līdzsvara stāvoklis) tiek sasniegta 7-8 dienas pēc ievadīšanas sākuma. Darbības ilgums ir saistīts ar lēnu atbrīvošanos no savienojuma ar receptoriem.

Amlodipīns neietekmē veģetatīvās nervu sistēmas simpātiskās saites aktivitāti, norepinefrīna un renīna līmeni asins plazmā.

Amlodipīns izdalās caur nierēm (līdz 10% neizmainītā veidā un 60% neaktīvu metabolītu veidā) un caur gremošanas kanālu. Biotransformācija par neaktīviem metabolītiem notiek aknās un tiek pagarināta, ja tiek traucēta to funkcija.

Amlodipīna farmakodinamiskā iedarbība

Pazemināts gludo muskuļu tonuss artērijās
- kopējās perifērās pretestības samazināšanās
- asinsspiediena pazemināšana
-samazināt pēcslodzes uz sirdi
- trombocītu agregācijas samazināšana (samazina trombozes risku)
- nav negatīvas ietekmes uz lipīdu metabolismu
- elektrolītu līdzsvara uzturēšana
- nav negatīvas ietekmes uz cukura diabēta gaitu
- bronhu caurlaidības saglabāšana
- veiktspējas uzturēšana
- anti-išēmiska darbība
- antiangināla iedarbība
- organoprotektīva darbība
- anti-aterosklerozes iedarbība.

Amlodipīna organoprotektīvās darbības piemēri? kardioprotektīvs (kreisā kambara hipertrofijas apgrieztā attīstība), nefroprotektīvs (proteīnūrijas samazināšanās, nieru hipertrofijas samazināšanās, mezangiālo šūnu proliferācija, nefrokalcinozes profilakse, samazinot parenhīmas šūnu pārslodzi ar kalcija joniem, palēninot hroniskas nieru mazspējas progresēšanu).

Amlodipīna farmakodinamiskā iedarbība pacientiem ar vidēji smagu arteriālo hipertensiju gadu pēc terapijas sākuma (saskaņā ar TOMHS pētījumu)

Interventricular starpsienas biezums, mm -0,6
Kreisā kambara aizmugurējās sienas biezums, mm -1
Kreisā kambara masas indekss, g/m? -11.2
Kreisā kambara iekšējais tilpums, mm? -0.3
Labā kambara iekšējais tilpums, mm? -2.8
Nātrija izdalīšanās ar urīnu, mmol/stundā -9.4
Diastoliskā asinsspiediena paaugstināšanās, mm Hg. Art. -12.9
Sistoliskā asinsspiediena pieaugums, mm Hg. Art. -15.6
Sirdsdarbības ātruma pieaugums, sitieni/min -1,8

Amlodipīns ietekmē glikozes toleranci, un to var lietot pacientiem ar cukura diabētu.

Var lietot pacientiem ar bronhiālo astmu un podagru.

Amlodipīnu lieto vienu reizi dienā devā no 2,5 mg līdz 10 mg.

Papildinot ārstēšanu ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem, beta adrenerģisko receptoru blokatoriem, angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotenzīna receptoru inhibitoriem, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Amlodipīns labi kombinējas arī ar statīniem, sirds glikozīdiem, aldosterona antagonistiem, nitrātiem, prettrombocītu līdzekļiem utt. Starp amlodipīna blakusparādībām, kas ierobežo tā klīnisko lietošanu, ir iespēja attīstīt kāju tūsku un hiperēmiju.

Amlodipīna S (-), R (+) izomērija jeb "mēs attīrām kviešus no pelavām"

Amlodipīns ir lielisks medikaments, ja nu vienīgi bez blakusparādībām, un izrādās, ka šo problēmu var atrisināt.

Lielākajai daļai dabā esošo ķīmisko savienojumu ir optiskā stereoizomērija (hiralitāte – no labroba, kreilis). Stereoizomērus, kas tos veido, sauc arī par enantiomēriem. Atkarībā no polarizētā stara plaknes novirzes (pa labi - pulksteņrādītāja virzienā, pa kreisi - pretēji pulksteņrādītāja virzienam) tos iedala S (-) un R (+) enantiomēros. Dzīvos objektos viens no enantiomēriem parasti ir aktīvs.

Tradicionālās tehnoloģijas farmācijas rūpniecībā paredz zāļu iegūšanu no neatdalītu kreiso un labo roku (hirālo) enantiomēru molekulu maisījuma attiecībā 1:1 (racēmiskais maisījums, racemāts). Tajā pašā laikā vairuma no tiem farmakoloģiskā aktivitāte ir saistīta tikai ar viena enantiomēra darbību. Otrajam enantiomēram ir vai nu mazāka aktivitāte, vai tas vispār ir neaktīvs, vai arī tam ir cita farmakodinamiska iedarbība.

Zāļu farmakodinamiskās iedarbības un optiskās stereoizometrijas sakarības fakta konstatēšana kalpoja par pamatu tam, ka FDA jau pagājušā gadsimta 80. gadu sākumā paziņoja par lietderību izstrādāt enantiometriski tīras farmaceitiskās zāles (hirālais slēdzis). Šie procesi paātrinājās pašreizējās tūkstošgades mijā, kad W. Noles, R. Noyori un B. Charpless ierosināja inovatīvu tehnoloģiju optisko stereoizomēru atdalīšanai.

Parastais amlodipīns, kas vienādās proporcijās sastāv no diviem kreisās puses S (-) un labās puses R (+) enantiomēriem, kurā farmakodinamiski aktīvs ir tikai kreisās puses S (-) enantiomērs, nekļuva par izņēmumu attīstībā. enantiometriski tīras farmaceitiskās zāles. Tas ir tas, kurš spēj bloķēt asinsvadu gludās muskulatūras šūnu lēnos kalcija kanālus, kam ir 1000 reižu lielāka afinitāte pret kalcija kanālu receptoriem nekā pa labi rotējošais R (+) enantiomērs. Turklāt izrādījās, ka parastā amlodipīna blakusparādības ir saistītas ar pa labi rotējošā R (+) enantiomēra klātbūtni tajā.

Pozitīvs rezultāts, apgūstot amlodipīna ražošanu un ieviešanu klīniskajā praksē, ko pārstāv tikai viens pa kreisi rotējošais S (-) izomērs, ir divas reizes samazināta zāļu deva un ievērojami samazināta blakusparādību iespējamība. tās izmantošanu.

Amlodipīna klīniskā efektivitāte

Amlodipīna lietošana ļauj efektīvi kontrolēt sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena līmeni mono- un kombinētās terapijas ziņā.

Vieglas vai vidēji smagas arteriālās hipertensijas monoterapija ir efektīva 60-70% pacientu un bieži vien pārspēj citu farmakoterapeitisko grupu antihipertensīvos līdzekļus.

Saskaņā ar ACCT pētījumu (Amlodipine Cardiovascular Community Trial), amlodipīns ir vienlīdz efektīvs melnādainiem un baltajiem ar spēcīgāku antihipertensīvo efektu sievietēm.

Pateicoties ilgajam pussabrukšanas periodam, vienreizēja efektīvas amlodipīna devas deva ļauj kontrolēt asinsspiedienu visas dienas garumā, un pašas zāļu antihipertensīvo iedarbību raksturo lineāra devas un koncentrācijas attiecība asins plazmā, kas ir ērta tā efektīvās terapeitiskās devas izvēlei.

Ilgstošas ​​terapijas gadījumā amlodipīna antihipertensīvā iedarbība pakāpeniski pastiprinās, sasniedzot maksimumu pēc 6 nedēļām pēc tā lietošanas sākuma. Tāpēc ar nepilnīgu asinsspiediena kontroli agrīna zāļu devas palielināšana ir nepraktiska.

Amlodipīna koronārā lītiskā iedarbība ir spēcīgāka, jo lielāka ir koronāro artēriju spazmas. Ar stabilu stenokardiju amlodipīns ievērojami samazina lēkmju biežumu, ilgumu un smagumu. Papildus koronārajai lītiskajai darbībai tas samazina kardiomiocītu kalcija pārslodzi kā vienu no kardiomiocītu bojājumu cēloņiem. Saistībā ar šīm īpašībām tas ir atrasts pielietojums pacientiem ar stabilu un variantu stenokardiju, tostarp tiem, kas ir pēc miokarda infarkta.

Tam ir līdzīga iedarbība cerebrovaskulāro sindromu un citu perifēro artēriju aterosklerozes bojājumu gadījumā. Amlodipīna klīniskā efektivitāte ir apstiprināta daudzos autoritatīvos starptautiskos randomizētos kontrolētos pētījumos (PRAISE-1 un 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA utt.).

Tādējādi saskaņā ar TOMHS pētījuma (Treatment of Mild hypertension study) datiem amlodipīna ietekmē pacientiem ar arteriālo hipertensiju un kreisā kambara pacientiem tiek efektīvi samazināta kreisā kambara miokarda masa un kardiovaskulāru komplikāciju attīstības risks. tiek samazināta hipertrofija. Saskaņā ar pētījumu PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) ilgstoša terapija ar amlodipīnu noved pie miega artēriju intima-mediālā slāņa regresijas, kas apstiprina tā antiaterosklerozes iedarbību. Tas samazina pacientu hospitalizāciju skaitu destabilizācijas dēļ stenokardijas un hroniskas sirds mazspējas laikā, kā arī nepieciešamību pēc miokarda revaskularizācijas operācijām.

Saskaņā ar CAPE pētījumu (Circadian Anti-ishemia Programme in Europe), amlodipīns ievērojami samazināja ST segmenta depresijas epizožu biežumu, kopējo išēmisko laiku, sāpīgu išēmisku epizožu biežumu un īslaicīgas darbības nitrātu papildu lietošanas biežumu. pacientiem ar koronāro sirds slimību.

PRAISE I pētījums (Prospective Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study) parādīja, ka pacientiem ar išēmisku un neizēmisku hronisku sirds mazspēju un izsviedes frakciju, kas ir mazāka par 30% amlodipīna ietekmē, kopējais skaits samazinās. kardiovaskulāro komplikāciju skaits par 9% un pēkšņas nāves risks par 9%, 16%.

Vai rezultāti ir vēl iespaidīgāki pacientiem ar ne-išēmisku sirds mazspēju? kopējā kardiovaskulāro komplikāciju skaita samazināšanās par 31% un pēkšņas nāves risks par 46%.

Piemērus, kas apstiprina amlodipīna augsto klīnisko efektivitāti ar zemu blakusparādību un neletālu iznākumu risku, šodien nevar uzskaitīt.

Teiksim kādu vārdu par kreiļiem S (-) amlodipīnu

Viens no lielākajiem ir SESA pētījums (Safety and Efficacy of S-Amlodipine), kas parāda S (-) amlodipīna efektivitāti un panesamību dienas devās 2,5 mg un 5 mg, ārstējot 1859 pacientus ar arteriālo hipertensiju četriem. nedēļas. 2,5 mg S (-) amlodipīna devā ļāva sasniegt sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos no 161 mm Hg. līdz 129 mm Hg Art., diastoliskais - no 100 mm Hg. Art. līdz 84 mm Hg un attiecīgi 5 mg devā no 179 mm Hg. līdz 107 mm Hg un no 107 mm Hg. līdz 86 mm Hg

Svarīgi atzīmēt, ka, ja 314 pētījumā iekļautajiem pacientiem bija tūska saistībā ar racēmiskā amlodipīna lietošanu, tad pēc pārejas uz S (-) amlodipīnu tās saglabājās tikai 4 pacientiem (tūskas sastopamības samazināšanās par 99%).

Kopumā blakusparādības tika novērotas 30 pacientiem no 1859 (1,6% gadījumu), un nevienam no tiem nebija nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana vai īpaša ārstēšana.

SESA–MICRO–SESA–1 apakšpētījums pierādīja S(-)amlodipīna drošību un efektivitāti izolētas sistoliskās hipertensijas ārstēšanā, un SESA–MICRO–SESA II apakšpētījums gados vecākiem pacientiem.

Kāds ir labākais amlodipīns?

Nav šaubu, ka amlodipīns ir mūsdienu klīniskās prakses īpašums.

Un, ja izvēlēsies, tad varbūt starp parasto (racēmisko) un kreiso S (-) amlodipīnu.

Kreisās puses S (-) amlodipīns ir labāks par racēmisko.

Viņš ir jauns vārds mūsdienu klīniskajā farmakoloģijā, aiz viņa ir tās tagadne un nākotne.

Levamlodipīns INN

Starptautiskais nosaukums: Levamlodipīns

Devas forma: tabletes

Farmakoloģiskais efekts:

BMKK, dihidropiridīna atvasinājums, amlodipīna S (-) izomērs; ir izteiktāka farmakoloģiskā iedarbība nekā R (+) amlodipīnam. Bloķē Ca2+ kanālus, kavē Ca2+ transmembrānu pāreju šūnā (lielākā mērā asinsvadu gludās muskulatūras šūnās nekā kardiomiocītos). Tam ir antiangināls efekts, kā arī ilgstoša no devas atkarīga hipotensīva iedarbība. Viena deva nodrošina klīniski nozīmīgu asinsspiediena pazemināšanos pēc 2-4 stundām pēc ievadīšanas, kas saglabājas 24 stundas (guļus un stāvus stāvoklī).

Farmakokinētika:

Levamlodipīna uzsūkšanās kuņģa-zarnu traktā nemainās ar uzturu. Bioloģiskā pieejamība - 65%; iedarbojas caur aknām. Cmax - 7,229-9,371 ng / ml, TCmax - 1,85-3,61 h. TCss - 7 dienas. Komunikācija ar olbaltumvielām - 93%. Izkliedes tilpums - 21 l/kg; lielākā daļa tiek izplatīta audos, mazāka - asinīs. Iekļūst caur BBB. Metabolisms 90% notiek aknās (lēni, bet plaši), veidojot neaktīvus metabolītus. Kopējais klīrenss ir 0,116 ml / s / kg (7 ml / min / kg, 0,42 l / h / kg). Pēc pirmās devas T1 / 2 - 14,62-68,88 stundas, ar atkārtotu ievadīšanu T1 / 2 - 45 stundas Ar aknu mazspēju T1 / 2 - 60 stundas (ilgstoša lietošana palielina zāļu kumulāciju). Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, T1/2 ir 65 stundas (kam nav klīniskas nozīmes). Tas izdalās caur nierēm (60% - metabolītu veidā, 10% - nemainītā veidā), zarnās (20-25%), kā arī ar mātes pienu. Tas netiek noņemts ar hemodialīzi.

Indikācijas:

Arteriālā hipertensija I st. (monoterapijā vai kombinācijā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem).

Kontrindikācijas:

Paaugstināta jutība, Princmetāla stenokardija, smaga arteriāla hipotensija, kolapss, kardiogēns šoks, vecums līdz 18 gadiem (efektivitāte un drošība nav noteikta), grūtniecība, zīdīšanas periods.Ar piesardzību. SSSU, hroniska sirds mazspēja ar neizēmisku etioloģiju dekompensācijas stadijā, vidēji smaga arteriāla hipotensija, aortas un mitrālā stenoze, HOCM, miokarda infarkts (un 1 mēneša laikā pēc tam), cukura diabēts, lipīdu metabolisma traucējumi, aknu mazspēja, vecums.

Dozēšanas režīms:

Iekšpusē sākotnējā deva ir 2,5 mg 1 reizi dienā, maksimālā deva ir 5 mg 1 reizi dienā.

Blakus efekti:

No sirds un asinsvadu sistēmas puses: sirdsklauves, elpas trūkums, izteikta asinsspiediena pazemināšanās, ģībonis, vaskulīts, apakšējo ekstremitāšu tūska, asinis sejas ādā, reti - aritmija (bradikardija, kambaru tahikardija, priekškambaru fibrilācija) , sāpes krūtīs, ortostatiska hipotensija, ļoti reti - sirds mazspējas attīstība vai paasinājums, migrēna. No nervu sistēmas: reibonis, galvassāpes, nogurums, miegainība, emocionāla labilitāte; reti - krampji, samaņas zudums, hiperestēzija, nervozitāte, parestēzija, trīce, vertigo, astēnija, savārgums, bezmiegs, depresija, neparasti sapņi; ļoti reti - ataksija, apātija, uzbudinājums, amnēzija. No gremošanas sistēmas: slikta dūša, vemšana, sāpes epigastrijā; reti - paaugstināta enzīmu aktivitāte un dzelte (holestāzes dēļ), pankreatīts, sausa mute, meteorisms, smaganu gļotādas hiperplāzija, aizcietējums vai caureja; ļoti reti - gastrīts, palielināta ēstgriba. No uroģenitālās sistēmas: reti - pollakiūrija, sāpīga vēlme urinēt, niktūrija, samazināta potence; ļoti reti - dizūrija, poliūrija. No ādas puses: ļoti reti - kserodermija, alopēcija, dermatīts, purpura, ādas krāsas izmaiņas. Alerģiskas reakcijas: makulopapulāri eritematozi izsitumi, nātrene, nieze, angioneirotiskā tūska. No muskuļu un skeleta sistēmas: reti - artralģija, artroze, mialģija (ilgstoši lietojot); ļoti reti - myasthenia gravis. No maņu orgāniem: redzes traucējumi, konjunktivīts, diplopija, sāpes acīs, izmitināšanas traucējumi, kseroftalmija; troksnis ausīs, garšas sajūtas traucējumi, rinīts, parosmija. Citi: reti - ginekomastija, hiperurikēmija, svara pieaugums/samazināšanās, trombocitopēnija, leikopēnija, hiperglikēmija, muguras sāpes, aizdusa, deguna asiņošana, hiperhidroze, slāpes; ļoti reti - auksti lipīgi sviedri, klepus.Pārdozēšana. Simptomi: izteikta asinsspiediena pazemināšanās, tahikardija, pārmērīga perifēro vazodilatācija. Ārstēšana: kuņģa skalošana, aktivētā ogle, sirds un asinsvadu sistēmas funkciju kontrole, elpošanas un ekskrēcijas sistēmas, BCC. Ir nepieciešams dot pacientam horizontālu stāvokli ar paceltām ekstremitātēm; vazokonstriktora zāles (ja nav kontrindikāciju); kalcija glikonātā / kalcija glikonātā (lai novērstu Ca2 + kanālu blokādi).

Speciālas instrukcijas:

Ārstēšanas periodā ir nepieciešams kontrolēt ķermeņa svaru, Na + uzņemšanu (atbilstoša diēta), ievērot zobu higiēnu, apmeklēt zobārstu (lai novērstu smaganu gļotādas sāpīgumu, asiņošanu un hiperplāziju). Gados vecākiem pacientiem T1/2 un zāļu klīrenss ir pagarināts, tāpēc, palielinot devu, nepieciešama rūpīga uzraudzība. Neskatoties uz to, ka BMCC sindroma nav, pirms ārstēšanas pārtraukšanas ieteicams pakāpeniski samazināt devas. Ārstēšanas laikā jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus un veicot potenciāli bīstamas darbības, kurām nepieciešama pastiprināta uzmanības koncentrācija un psihomotorisko reakciju ātrums.

Mijiedarbība:

Mikrosomu oksidācijas inhibitori palielina zāļu koncentrāciju asins plazmā, palielinot blakusparādību risku, un mikrosomu aknu enzīmu induktori to samazina. Alfa-agonisti, estrogēni (Na + aizture), simpatomimētiskie līdzekļi vājina hipotensīvo efektu. Tiazīdi un diurētiskie līdzekļi, beta blokatori, verapamils, AKE inhibitori, nitrāti pastiprina antianginālo un hipotensīvo iedarbību. Amiodarons, hinidīns, alfa blokatori, antipsihotiskie līdzekļi, BMCC var pastiprināt hipotensīvo efektu. Li + preparāti - paaugstinātas neirotoksicitātes risks (slikta dūša, vemšana, caureja, ataksija, trīce, troksnis ausīs). Ca2+ preparāti var samazināt BMCC iedarbību. Prokainamīds, hinidīns un citas zāles, kas pagarina QT intervālu, palielina negatīvo inotropo efektu un palielina QT intervāla ievērojama pagarinājuma risku.

Yabluchansky N.I., Medicus Amicus galvenais redaktors

Bez amlodipīna neiztikt. Tā ir viena no slavenākajām un plašāk lietotajām zālēm kardioloģijas, neiroloģijas, ārstniecības, pediatrijas klīnikās, kā arī daudzās saistītās medicīnas prakses jomās.

Amlodipīnu veiksmīgi lieto esenciālas un simptomātiskas arteriālās hipertensijas, aterosklerozes un tās komplikāciju (cerebrovaskulāri un koronārie sindromi, perifēro artēriju slimības), artēriju bojājumiem sistēmisku saistaudu slimību, kā arī izolētu un blakusslimību ar metabolisko cukura diabētu ārstēšanā. sindromu un bronhiālo astmu. , kritiski attiecībā uz citu grupu zālēm ar līdzīgu darbības mehānismu.

Amlodipīnam piemīt ievērojams terapeitiskais potenciāls, un tam ir pozitīva ietekme uz pacienta veselību kopumā, uz viņa dzīves kvalitāti un ilgumu.

Amlodipīna farmakokinētika un farmakodinamika

Amlodipīns? lēno (L tipa) kalcija kanālu dihidropiridīna antagonists (blokators). Palēninot intracelulārā kalcija kinētiku, tas kavē asinsvadu gludo muskuļu šūnu kontrakcijas aktivitāti un rezultātā pazemina asinsspiedienu lielā apļa artērijās, neietekmējot sirdsdarbības ātrumu, vadītspēju un miokarda kontraktilitāti.

Amlodipīna ietekmē pazeminās gan sistoliskais, gan diastoliskais asinsspiediens.

Tādas pašas darbības dēļ amlodipīns nomāc vazospastiskas reakcijas koronāro sirds slimību, smadzeņu un citu asinsvadu aterosklerozes gadījumā. Lietojot iekšķīgi, amlodipīns lēni un gandrīz pilnībā uzsūcas no gremošanas trakta neatkarīgi no ēdiena uzņemšanas. Tā bioloģiskā pieejamība sasniedz 80% ar izkliedes tilpumu 20-21 l/kg ķermeņa svara.

Asinīs 95-98% no saņemtā amlodipīna saistās ar plazmas olbaltumvielām, bet maksimālā koncentrācija tajā tiek sasniegta 6-12 stundas pēc ievadīšanas.

Amlodipīna pusperiods ir 35-50 stundas. Stabila līdzsvara koncentrācija (līdzsvara stāvoklis) tiek sasniegta 7-8 dienas pēc ievadīšanas sākuma. Darbības ilgums ir saistīts ar lēnu atbrīvošanos no savienojuma ar receptoriem.

Amlodipīns neietekmē veģetatīvās nervu sistēmas simpātiskās saites aktivitāti, norepinefrīna un renīna līmeni asins plazmā.

Amlodipīns izdalās caur nierēm (līdz 10% neizmainītā veidā un 60% neaktīvu metabolītu veidā) un caur gremošanas kanālu. Biotransformācija par neaktīviem metabolītiem notiek aknās un tiek pagarināta, ja tiek traucēta to funkcija.

Amlodipīna farmakodinamiskā iedarbība

Pazemināts gludo muskuļu tonuss artērijās
- kopējās perifērās pretestības samazināšanās
- asinsspiediena pazemināšana
-samazināt pēcslodzes uz sirdi
- trombocītu agregācijas samazināšana (samazina trombozes risku)
- nav negatīvas ietekmes uz lipīdu metabolismu
- elektrolītu līdzsvara uzturēšana
- nav negatīvas ietekmes uz cukura diabēta gaitu
- bronhu caurlaidības saglabāšana
- veiktspējas uzturēšana
- anti-išēmiska darbība
- antiangināla iedarbība
- organoprotektīva darbība
- anti-aterosklerozes iedarbība.

Amlodipīna organoprotektīvās darbības piemēri? kardioprotektīvs (kreisā kambara hipertrofijas apgrieztā attīstība), nefroprotektīvs (proteīnūrijas samazināšanās, nieru hipertrofijas samazināšanās, mezangiālo šūnu proliferācija, nefrokalcinozes profilakse, samazinot parenhīmas šūnu pārslodzi ar kalcija joniem, palēninot hroniskas nieru mazspējas progresēšanu).

Amlodipīna farmakodinamiskā iedarbība pacientiem ar vidēji smagu arteriālo hipertensiju gadu pēc terapijas sākuma (saskaņā ar TOMHS pētījumu)

Interventricular starpsienas biezums, mm -0,6
Kreisā kambara aizmugurējās sienas biezums, mm -1
Kreisā kambara masas indekss, g/m? -11.2
Kreisā kambara iekšējais tilpums, mm? -0.3
Labā kambara iekšējais tilpums, mm? -2.8
Nātrija izdalīšanās ar urīnu, mmol/stundā -9.4
Diastoliskā asinsspiediena paaugstināšanās, mm Hg. Art. -12.9
Sistoliskā asinsspiediena pieaugums, mm Hg. Art. -15.6
Sirdsdarbības ātruma pieaugums, sitieni/min -1,8

Amlodipīns ietekmē glikozes toleranci, un to var lietot pacientiem ar cukura diabētu.

Var lietot pacientiem ar bronhiālo astmu un podagru.

Amlodipīnu lieto vienu reizi dienā devā no 2,5 mg līdz 10 mg.

Papildinot ārstēšanu ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem, beta adrenerģisko receptoru blokatoriem, angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotenzīna receptoru inhibitoriem, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Amlodipīns labi kombinējas arī ar statīniem, sirds glikozīdiem, aldosterona antagonistiem, nitrātiem, prettrombocītu līdzekļiem utt. Starp amlodipīna blakusparādībām, kas ierobežo tā klīnisko lietošanu, ir iespēja attīstīt kāju tūsku un hiperēmiju.

Amlodipīna S (-), R (+) izomērija jeb "mēs attīrām kviešus no pelavām"

Amlodipīns ir lielisks medikaments, ja nu vienīgi bez blakusparādībām, un izrādās, ka šo problēmu var atrisināt.

Lielākajai daļai dabā esošo ķīmisko savienojumu ir optiskā stereoizomērija (hiralitāte – no labroba, kreilis). Stereoizomērus, kas tos veido, sauc arī par enantiomēriem. Atkarībā no polarizētā stara plaknes novirzes (pa labi - pulksteņrādītāja virzienā, pa kreisi - pretēji pulksteņrādītāja virzienam) tos iedala S (-) un R (+) enantiomēros. Dzīvos objektos viens no enantiomēriem parasti ir aktīvs.

Tradicionālās tehnoloģijas farmācijas rūpniecībā paredz zāļu iegūšanu no neatdalītu kreiso un labo roku (hirālo) enantiomēru molekulu maisījuma attiecībā 1:1 (racēmiskais maisījums, racemāts). Tajā pašā laikā vairuma no tiem farmakoloģiskā aktivitāte ir saistīta tikai ar viena enantiomēra darbību. Otrajam enantiomēram ir vai nu mazāka aktivitāte, vai tas vispār ir neaktīvs, vai arī tam ir cita farmakodinamiska iedarbība.

Zāļu farmakodinamiskās iedarbības un optiskās stereoizometrijas sakarības fakta konstatēšana kalpoja par pamatu tam, ka FDA jau pagājušā gadsimta 80. gadu sākumā paziņoja par lietderību izstrādāt enantiometriski tīras farmaceitiskās zāles (hirālais slēdzis). Šie procesi paātrinājās pašreizējās tūkstošgades mijā, kad W. Noles, R. Noyori un B. Charpless ierosināja inovatīvu tehnoloģiju optisko stereoizomēru atdalīšanai.

Parastais amlodipīns, kas vienādās proporcijās sastāv no diviem kreisās puses S (-) un labās puses R (+) enantiomēriem, kurā farmakodinamiski aktīvs ir tikai kreisās puses S (-) enantiomērs, nekļuva par izņēmumu attīstībā. enantiometriski tīras farmaceitiskās zāles. Tas ir tas, kurš spēj bloķēt asinsvadu gludās muskulatūras šūnu lēnos kalcija kanālus, kam ir 1000 reižu lielāka afinitāte pret kalcija kanālu receptoriem nekā pa labi rotējošais R (+) enantiomērs. Turklāt izrādījās, ka parastā amlodipīna blakusparādības ir saistītas ar pa labi rotējošā R (+) enantiomēra klātbūtni tajā.

Pozitīvs rezultāts, apgūstot amlodipīna ražošanu un ieviešanu klīniskajā praksē, ko pārstāv tikai viens pa kreisi rotējošais S (-) izomērs, ir divas reizes samazināta zāļu deva un ievērojami samazināta blakusparādību iespējamība. tās izmantošanu.

Amlodipīna klīniskā efektivitāte

Amlodipīna lietošana ļauj efektīvi kontrolēt sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena līmeni mono- un kombinētās terapijas ziņā.

Vieglas vai vidēji smagas arteriālās hipertensijas monoterapija ir efektīva 60-70% pacientu un bieži vien pārspēj citu farmakoterapeitisko grupu antihipertensīvos līdzekļus.

Saskaņā ar ACCT pētījumu (Amlodipine Cardiovascular Community Trial), amlodipīns ir vienlīdz efektīvs melnādainiem un baltajiem ar spēcīgāku antihipertensīvo efektu sievietēm.

Pateicoties ilgajam pussabrukšanas periodam, vienreizēja efektīvas amlodipīna devas deva ļauj kontrolēt asinsspiedienu visas dienas garumā, un pašas zāļu antihipertensīvo iedarbību raksturo lineāra devas un koncentrācijas attiecība asins plazmā, kas ir ērta tā efektīvās terapeitiskās devas izvēlei.

Ilgstošas ​​terapijas gadījumā amlodipīna antihipertensīvā iedarbība pakāpeniski pastiprinās, sasniedzot maksimumu pēc 6 nedēļām pēc tā lietošanas sākuma. Tāpēc ar nepilnīgu asinsspiediena kontroli agrīna zāļu devas palielināšana ir nepraktiska.

Amlodipīna koronārā lītiskā iedarbība ir spēcīgāka, jo lielāka ir koronāro artēriju spazmas. Ar stabilu stenokardiju amlodipīns ievērojami samazina lēkmju biežumu, ilgumu un smagumu. Papildus koronārajai lītiskajai darbībai tas samazina kardiomiocītu kalcija pārslodzi kā vienu no kardiomiocītu bojājumu cēloņiem. Saistībā ar šīm īpašībām tas ir atrasts pielietojums pacientiem ar stabilu un variantu stenokardiju, tostarp tiem, kas ir pēc miokarda infarkta.

Tam ir līdzīga iedarbība cerebrovaskulāro sindromu un citu perifēro artēriju aterosklerozes bojājumu gadījumā. Amlodipīna klīniskā efektivitāte ir apstiprināta daudzos autoritatīvos starptautiskos randomizētos kontrolētos pētījumos (PRAISE-1 un 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA utt.).

Tādējādi saskaņā ar TOMHS pētījuma (Treatment of Mild hypertension study) datiem amlodipīna ietekmē pacientiem ar arteriālo hipertensiju un kreisā kambara pacientiem tiek efektīvi samazināta kreisā kambara miokarda masa un kardiovaskulāru komplikāciju attīstības risks. tiek samazināta hipertrofija. Saskaņā ar pētījumu PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) ilgstoša terapija ar amlodipīnu noved pie miega artēriju intima-mediālā slāņa regresijas, kas apstiprina tā antiaterosklerozes iedarbību. Tas samazina pacientu hospitalizāciju skaitu destabilizācijas dēļ stenokardijas un hroniskas sirds mazspējas laikā, kā arī nepieciešamību pēc miokarda revaskularizācijas operācijām.

Saskaņā ar CAPE pētījumu (Circadian Anti-ishemia Programme in Europe), amlodipīns ievērojami samazināja ST segmenta depresijas epizožu biežumu, kopējo išēmisko laiku, sāpīgu išēmisku epizožu biežumu un īslaicīgas darbības nitrātu papildu lietošanas biežumu. pacientiem ar koronāro sirds slimību.

PRAISE I pētījums (Prospective Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study) parādīja, ka pacientiem ar išēmisku un neizēmisku hronisku sirds mazspēju un izsviedes frakciju, kas ir mazāka par 30% amlodipīna ietekmē, kopējais skaits samazinās. kardiovaskulāro komplikāciju skaits par 9% un pēkšņas nāves risks par 9%, 16%.

Vai rezultāti ir vēl iespaidīgāki pacientiem ar ne-išēmisku sirds mazspēju? kopējā kardiovaskulāro komplikāciju skaita samazināšanās par 31% un pēkšņas nāves risks par 46%.

Piemērus, kas apstiprina amlodipīna augsto klīnisko efektivitāti ar zemu blakusparādību un neletālu iznākumu risku, šodien nevar uzskaitīt.

Teiksim kādu vārdu par kreiļiem S (-) amlodipīnu

Viens no lielākajiem ir SESA pētījums (Safety and Efficacy of S-Amlodipine), kas parāda S (-) amlodipīna efektivitāti un panesamību dienas devās 2,5 mg un 5 mg, ārstējot 1859 pacientus ar arteriālo hipertensiju četriem. nedēļas. 2,5 mg S (-) amlodipīna devā ļāva sasniegt sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos no 161 mm Hg. līdz 129 mm Hg Art., diastoliskais - no 100 mm Hg. Art. līdz 84 mm Hg un attiecīgi 5 mg devā no 179 mm Hg. līdz 107 mm Hg un no 107 mm Hg. līdz 86 mm Hg

Svarīgi atzīmēt, ka, ja 314 pētījumā iekļautajiem pacientiem bija tūska saistībā ar racēmiskā amlodipīna lietošanu, tad pēc pārejas uz S (-) amlodipīnu tās saglabājās tikai 4 pacientiem (tūskas sastopamības samazināšanās par 99%).

Kopumā blakusparādības tika novērotas 30 pacientiem no 1859 (1,6% gadījumu), un nevienam no tiem nebija nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana vai īpaša ārstēšana.

SESA–MICRO–SESA–1 apakšpētījums pierādīja S(-)amlodipīna drošību un efektivitāti izolētas sistoliskās hipertensijas ārstēšanā, un SESA–MICRO–SESA II apakšpētījums gados vecākiem pacientiem.

Kāds ir labākais amlodipīns?

Nav šaubu, ka amlodipīns ir mūsdienu klīniskās prakses īpašums.

Un, ja izvēlēsies, tad varbūt starp parasto (racēmisko) un kreiso S (-) amlodipīnu.

Kreisās puses S (-) amlodipīns ir labāks par racēmisko.

Viņš ir jauns vārds mūsdienu klīniskajā farmakoloģijā, aiz viņa ir tās tagadne un nākotne.

Iekļauts medikamentos

ATH:

C.08.C.A Dihidropiridīna atvasinājumi

C.08.C.A.01 Amlodipīns

Farmakodinamika:

S(-) (levorotatory) amplodipīna izomērs, selektīvs kalcija kanālu blokators II klasē. Tam ir antiangināla un hipertensīva iedarbība. Novērš ekstracelulārā kalcija iekļūšanu koronāro un perifēro artēriju muskuļu šūnās. Lielās devās tas kavē kalcija jonu izdalīšanos no intracelulārajiem depo. Neietekmē vēnu tonusu.

Uzlabo koronāro asinsriti, uzlabojot asins piegādi miokarda išēmiskajām zonām, neizraisa "zagšanas sindromu". Paplašina perifērās artērijas, samazina kopējo perifēro pretestību, pēcslodzi un miokarda skābekļa patēriņu. Neietekmē elektrokardiostimulatoru: sinoatriālos un atrioventrikulāros mezglus. Tam ir vāja antiaritmiska iedarbība.

Uzlabo nieru asinsriti, izraisa mērenu natriurēzi.

Klīniskais efekts tiek novērots 2-4 stundas pēc ievadīšanas un ilgst 1 dienu.

Farmakokinētika:

Pēc iekšķīgas lietošanas tas uzsūcas kuņģa-zarnu traktā. Maksimālā koncentrācija asins plazmā tiek sasniegta pēc 2-2,5 stundām.Tā saistās ar plazmas olbaltumvielām par 65%. Iekļūst caur asins-smadzeņu barjeru. Metabolizējas aknās.

Pusperiods ir 14-19 stundas Ar atkārtotu lietošanu - līdz 45 stundām.

Likvidēšana kā neaktīvi metabolīti: 70 % - ar fekālijām, 30 % - ar urīnu. Nav izvadīts ar hemodialīzi.

Indikācijas: To lieto arteriālās hipertensijas ārstēšanai monoterapijā vai kombinācijā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem.

IX.I10-I15.I15 Sekundārā hipertensija

IX.I10-I15.I10 Esenciālā [primārā] hipertensija

Kontrindikācijas:

• Akūts miokarda infarkts.
• aortas stenoze.
• aortas hipotensija.
• Individuāla neiecietība.

Uzmanīgi:

• Mitrālā vārstuļa stenoze.
• Akūti smadzeņu asinsrites traucējumi.
• Nieru un aknu mazspēja.

Grūtniecība un laktācija: Devas un ievadīšana:

Iekšpusē no rīta tajā pašā laikā neatkarīgi no ēdienreizes 2,5 mg vienu reizi dienā. Ja nepieciešams, devu pakāpeniski palielina līdz 5 mg dienā. Zāles var turpināt bezgalīgi.

Lielākā dienas deva: 5 mg.

Lielākā vienreizēja deva: 2,5 mg.

Blakus efekti:

Centrālā un perifērā nervu sistēma: reibonis, galvassāpes, ilgstoši lietojot - ekstremitāšu parestēzija, depresija.

Sirds un asinsvadu sistēma: iespējama stenokardijas saasināšanās pirmajās zāļu lietošanas dienās, asiņu pietvīkums sejas ādā, tahikardija.

Skeleta-muskuļu sistēma: mialģija, augšējo un apakšējo ekstremitāšu krampji.

Gremošanas sistēma: slikta dūša, smaganu hiperplāzija.

Urīnceļu sistēma: reti - poliūrija.

Alerģiskas reakcijas.

Pārdozēšana:

Simptomi: galvassāpes, aritmija; smagos gadījumos - samaņas zudums, koma.

Ārstēšana: simptomātiska. Antidoti ir kalcija preparāti. Hemodialīze ir neefektīva, ieteicama plazmaferēze.

Mijiedarbība:

Nesaderīgs ar alkoholu.

Greipfrūtu sulas lietošana palēnina zāļu uzsūkšanos.

Vienlaicīga zāļu lietošana ar antihipertensīviem līdzekļiem, kā arī inhalācijas anestēzijas līdzekļiem, tricikliskajiem antidepresantiem, nitrātiem, cimetidīnu, diurētiskiem līdzekļiem palielina hipotensīvo efektu.

Nav saderīgs ar rifampicīnu, jo tas paātrina lēno kalcija kanālu blokatoru metabolismu.

Levamlodipīns palielina netiešo antikoagulantu koncentrāciju plazmā.

Speciālas instrukcijas:

Pārtrauciet zāļu lietošanu pakāpeniski.

Pirms operācijas ir nepieciešams informēt anesteziologu par pacientu, kurš lieto zāles.

Instrukcijas