Anjiyotensin: hormon sentezi, fonksiyonları, reseptör blokerleri. AT reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin fizyolojik etkileri Endikasyonlar ve kontrendikasyonlar

Yani, onlar:

arteriol direncini azaltmak

venöz kan havuzunu artırmak,

kardiyak debiyi, kardiyak indeksi artırmak,

renovasküler direnci azaltmak,

natiürezde (idrarda sodyum atılımı) bir artışa yol açar.

AI'nın AII'ye dönüşümü arasındaki negatif geri besleme nedeniyle kandaki renin konsantrasyonu artar. Anjiyotensin I seviyeleri de benzer bir nedenle yükselir. AII ve aldosteron miktarı azalırken, ACE'nin katılımıyla gerçekleştirilen inaktivasyonundaki azalma nedeniyle bradikinin artar.

Normal koşullar altında, anjiyotensin II vücut üzerinde aşağıdaki etkiye sahiptir:

1. Vazokonstriktör görevi görür (kan damarlarını daraltır).

Bu etki sonucunda kan basıncında yükselme meydana gelir ve arteriyel hipertansiyon ortaya çıkar. Ayrıca böbreklerin götürücü arteriyollerinin daralması bu organların glomerüllerinde perfüzyon basıncının artmasına neden olur;

2. Kalbin ventriküllerinin yeniden şekillenmesine (boyut değişikliği) ve hipertrofisine yol açar;

3. Serbest bırakma süreçlerinin aktivasyonuna yol açar adrenal korteks - aldosteron, böbrek tübüllerinde hareket eden ve vücutta sodyum ve klorür iyonlarının tutulmasına yol açan ve potasyum atılımını artıran bir hormon. Sodyum, kan hacminde bir artışa ve buna bağlı olarak kan basıncında bir artışa yol açan suyu tutar.

4. Arka hipofizi uyarır Bu da vazopressin (antidiüretik hormon (ADH) olarak da bilinir) salınımına yol açar ve böbrekler üzerindeki etkisiyle su tutulmasına yol açar.

5. Renal protein kinaz seviyesini azaltır.

ACE inhibitörlerinin kullanımı, anjiyotensin II'nin etkisini azaltarak kan basıncında bir düşüşe neden olur.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin vücut üzerindeki etki mekanizması ve ACE inhibitörlerinin vücut üzerindeki etkisi.

Epidemiyolojik ve klinik araştırmalar ACE inhibitörlerinin diyabetik nefropati gelişimini yavaşlattığını gösterdi. ACE inhibitörlerinin bu etki mekanizması, diyabeti önlemek için kullanılır. böbrek yetmezliği.

ACE inhibitörlerinin sadece hipertansiyon tedavisinde değil, aynı zamanda normal tansiyonu olan kişilerde bazı semptomları yönetmede de etkili olduğu söylenebilir.

Bu tür hastalar için maksimum dozda ACE inhibitörlerinin kullanılması (diyabetik nefropatinin önlenmesi, konjestif kalp yetmezliği, kardiyovasküler bozuklukların önlenmesi dahil) haklıdır, çünkü bu ilaçlar, üzerindeki etkilerine bakılmaksızın hastaların klinik durumunu iyileştirir. atardamar basıncı.

Bu tedavi genellikle gerektirir dikkatli ve kademeli doz titrasyonu kan basıncında hızlı bir düşüşün sonuçlarını (baş dönmesi, bilinç kaybı vb.) önlemek için ilaç.

ACE inhibitörleri ayrıca kalp hızı değişkenliğini arttırırken sağlıklı kişilerde ve kalp yetmezliği olan kişilerde merkezi parasempatik sistemin aktivitesinde artışa neden olur. Bu, malign aritmilerin prevalansını azaltabilir ve kişinin ani ölüm riskini azaltabilir.

ACE inhibitörlerinden biri olan enalapril de kardiyak kaşeksiyi azaltır kronik kalp yetmezliği olan hastalarda.

kaşeksi kronik kalp yetmezliği olan hastalarda çok kötü bir prognostik işarettir. ACE inhibitörleri şu anda kalp yetmezliği olmayan yaşlı hastalarda kas zayıflığını ve israfını iyileştirmek için kullanılmaktadır.

Yan etkiler.

ACE inhibitörlerinin kullanımıyla ortaya çıkan tipik yan etkiler şunlardır:

hipotansiyon

• hiperkalemi

  baş ağrısı

  baş dönmesi

  tükenmişlik

• böbrek yetmezliği.

Bazı çalışmalardan elde edilen veriler, ACE inhibitörlerinin inflamasyonun neden olduğu ağrıyı artırabileceğini de göstermektedir.

Kalıcı kuru öksürük, bradikinin üretimindeki artışla ilişkili olduğu düşünülen ACE inhibitörlerinin nispeten yaygın bir yan etkisidir, ancak bu semptomlara neden olmadaki rolü bazı araştırmacılar tarafından tartışılmaktadır. Öksürük gelişen hastalar sıklıkla anjiyotensin II reseptör antagonistleri kullanmaya başlar.

Çoğu ACE inhibitörü ile nadir görülen kızarıklıklar ve tat bozuklukları, genellikle kaptopril ile ortaya çıkar ve bunun sülfhidril partiküllerine atfedilir. Kaptoprilin renal sintigrafide halen kullanılmasına rağmen klinik ortamda kullanım sıklığının azalmasının nedeni budur.

En tehlikeli yan etkilerden biri Tüm ACE inhibitörlerinin etkilerinden biri, nedeni bugün tam olarak bilinmeyen böbrek yetmezliğidir. Bazı araştırmacılar bunun, anjiyotensin II'nin renal kan akışı gibi dolaylı homeostatik işlevleri üzerindeki etkilerinden kaynaklandığına inanmaktadır.

Renal kan akışı, anjiyotensin II'nin etkisiyle bozulabilir, çünkü bu enzim böbrek glomerüllerinin efferent arteriollerini daraltır ve böylece glomerüler filtrasyon hızını (GFR) arttırır. Bu nedenle, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II seviyesini düşürerek, böbrek işlevselliğinin bir tür göstergesi olan GFR'yi azaltabilir.

Daha spesifik olarak, ACE inhibitörleri, renal arter stenozu olan hastalarda böbrek yetmezliğine neden olabilir veya alevlendirebilir. Bu problem, hasta aynı anda NSAID'ler (steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlar) ve diüretikler aldığında özellikle önemli kabul edilir. Sonuçta, bu üç ilacın paralel kullanımı, böbrek yetmezliği gelişme riskini önemli ölçüde artırır.

Ek olarak, ACE inhibitörlerinin hiperkalemiye yol açabileceğini belirtmekte fayda var. Anjiyotensin II'nin etkisinin baskılanması, aldosteron seviyesinde bir azalmaya yol açar, bu da potasyum atılımını arttırmaktan sorumludur, bu nedenle ACE inhibitörleri sonuçta vücutta potasyum tutulmasına neden olabilir.

Bu etki orta düzeydeyse, vücut için faydalı olabilir, ancak şiddetli hiperkalemi, kalbin ritim ve iletim bozukluklarının yanı sıra diğer ciddi komplikasyonlara neden olabilir.

İlaçlara karşı çok nadiren ortaya çıkabilen ciddi bir alerjik reaksiyon, bağırsak duvarını etkiler ve buna bağlı olarak karın ağrısına neden olabilir.

Ayrıca bazı hastalarda bradikinin düzeyindeki artışa bağlı olarak anjiyoödem oluşur. Ancak böyle bir olumsuz tepkinin hastanın genetik yatkınlığından kaynaklandığına inanılır ve bu nedenle bradikinin olması gerekenden daha yavaş parçalanır.

Gebe kadınlar gebeliğin ilk üç ayında ACE inhibitörleri alırlarsa ciddi doğum kusurlarına, ölü doğumlara ve yeni doğan ölümlerine neden olabilir.

Yaygın fetal anormallikler şunları içerir:

Hipotansiyon

böbrek displazisi,

Anüri (oligüri),

alçak su,

intrauterin gelişme geriliği,

pulmoner hipoplazi,

açık duktus arteriozus,

Kafatasının eksik kemikleşmesi.

Kontrendikasyonlar ve önlemler

ACE inhibitörleri aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

ACE inhibitörlerinin kullanımı ile ilişkili olan Quincke ödeminin geçmişte meydana gelmesi;

renal arter stenozu (iki taraflı veya tek taraflı);

ACE inhibitörlerine aşırı duyarlılık;

ACE inhibitörleri aşağıdaki hastalarda dikkatli kullanılmalıdır:

böbrek yetmezliği;

aort kapak stenozu veya bozulmuş kalp çıkışı;

hipovolemi veya dehidrasyon;

yüksek akışlı poliakrilonitril membranlar kullanılarak hemodiyaliz.

ACE inhibitörleri kategori D ilaçlarıdır yani yakın gelecekte hamile kalmayı planlayan kadınlar tarafından kullanımlarından kaçınılmalıdır.

Ek olarak, bu ilaçlara ilişkin talimatlar, hamileliğin ikinci veya üçüncü üç aylık döneminde alınmaları halinde doğum kusurları riskini önemli ölçüde artırdıklarını göstermektedir.

İlk trimesterde kullanımları, özellikle kardiyovasküler ve merkezi bozukluklar için ciddi konjenital malformasyon riski ile de ilişkilidir. gergin sistem.

ACE inhibitörlerinin kullanımına bağlı olarak hiperkalemi gelişme olasılığı nedeniyle potasyum preparatları çok dikkatli ve doktor gözetiminde kullanılmalıdır.

sınıflandırma.

ACE inhibitörleri üç gruba ayrılabilir moleküler yapılarına bağlı olarak:

kaptopril (ticari marka Capoten), ilk ACE inhibitörü;

zofenopril.

enalapril (vazoket/renitek);

ramipril (Altace / Tritace / Ramace / Ramiwin);

Kinapril (Accupril);

perindopril (Prestarium / Coversyl / Aceon);

lisinopril (Listril / Lopril / Novatek / Prinivil / Zestril);

benazepril (Lotensin);

imidapril (Tanatril);

zofenopril (Zofecard);

Bu grubun tek üyesi fosinopril (Monopril).

doğal köken

Kazeininler (kasokininler) ve laktokininler (laktokininler), kazein ve peynir altı suyunun parçalanma ürünleridir. Doğal koşullar altında (insan vücudunda), süt ürünleri, peynir altı suyu tüketiminden sonra oluşurlar, yani oluşumları doğada süt ürünleri, özellikle fermente süt tüketiminden sonra gerçekleşir. Kan basıncı üzerindeki etkileri henüz tam olarak belirlenememiştir.

Probiyotik Lactobacillus helveticus tarafından oluşturulan veya kazeinden elde edilen laktotripeptitler Val-Pro-Pro ve Ile-Pro-Pro da ACE inhibisyonuna yol açar ve antihipertansif fonksiyonlara sahiptir.

ACE eşdeğerleri.

ACE inhibitörlerinin farklı güçleri ve buna bağlı olarak farklı başlangıç ​​dozları vardır. İlacın dozu, tedavinin başlamasından sonraki ilk beş ila on gün içinde kendini gösteren ilacın etkisine vücudun tepkisine bağlı olarak ayarlanmalıdır.

Arteriyel hipertansiyonda ACE inhibitörlerinin dozları.

Arteriyel hipertansiyon için ACE inhibitör dozları
İsim	Eş değer günlük doz	dozlama
		Başlangıç	Günlük kullanım	Maksimum doz
benazepril
kaptopril	50 mg (günde iki kez 25 mg)	12,5–25 mg (günde iki veya üç kez)	25–50 mg (günde iki ila üç kez)
enalapril
fosinopril
Lisinopril
moeksipril
perindopril
kinapril
Ramipril
Trandolapril

1998, İsveçli fizyolog R. Tigerstedt tarafından renin keşfinin 100. yıldönümünü kutladı. Yaklaşık 50 yıl sonra, 1934'te Goldblatt ve arkadaşları, bir renin bağımlı hipertansiyon modeli kullanarak, ilk kez bu hormonun kan basıncının düzenlenmesindeki kilit rolünü kanıtladılar. Anjiyotensin II'nin Brown-Menendez (1939) ve Page (1940) tarafından sentezi, renin-anjiyotensin sisteminin fizyolojik rolünün değerlendirilmesine yönelik bir başka adımdı. 70'li yıllarda renin-anjiyotensin sisteminin ilk inhibitörlerinin (teprotid, saralazin ve ardından kaptopril, enalapril vb.) geliştirilmesi, ilk kez bu sistemin işlevlerini etkilemeyi mümkün kıldı. Bir sonraki gelişme, anjiyotensin II reseptörlerini seçici olarak bloke eden bileşiklerin yaratılmasıydı. Seçici ablukaları, ortadan kaldırmak için temelde yeni bir yaklaşımdır. olumsuz etkiler renin-anjiyotensin sisteminin aktivasyonu. Bu ilaçların yaratılması, hipertansiyon, kalp yetmezliği ve diyabetik nefropati tedavisinde yeni umutlar açtı.

Klasik kavramlara uygun olarak, renin-anjiyotensin sisteminin ana efektör hormonu olan anjiyotensin II, sistemik dolaşımda bir dizi biyokimyasal reaksiyon sonucunda oluşur. 1954'te L. Skeggs ve Cleveland'dan bir grup uzman, anjiyotensinin dolaşımdaki kanda iki biçimde bulunduğunu keşfetti: daha sonra anjiyotensin I ve anjiyotensin II olarak adlandırılan bir dekapeptit ve bir oktapeptid şeklinde.

Anjiyotensin I, karaciğer hücreleri tarafından üretilen anjiyotensinojenden ayrılmasının bir sonucu olarak oluşur. Reaksiyon, renin etkisi altında gerçekleştirilir. Daha sonra, bu inaktif dekaptid, ACE'ye maruz bırakılır ve kimyasal dönüşüm sürecinde, güçlü bir vazokonstriktör faktör olan aktif oktapeptit anjiyotensin II'ye dönüştürülür.

Anjiyotensin II'ye ek olarak, renin-anjiyotensin sisteminin fizyolojik etkileri başka birçok biyolojik sistem tarafından gerçekleştirilir. aktif maddeler. Bunların en önemlisi, esas olarak anjiyotensin I'den ve ayrıca (daha az ölçüde) anjiyotensin II'den oluşan anjiyotensin(1-7)'dir. Heptapeptit(1-7) vazodilatatör ve antiproliferatif etkiye sahiptir. Anjiyotensin II'den farklı olarak aldosteronun salgılanmasını etkilemez.

Anjiyotensin II'den gelen proteinazların etkisi altında, birkaç aktif metabolit daha oluşur - anjiyotensin III veya anjiyotensin (2-8) ve anjiyotensin IV veya anjiyotensin (3-8). Anjiyotensin III, kan basıncını artıran süreçlerle ilişkilidir - anjiyotensin reseptörlerinin uyarılması ve aldosteron oluşumu.

Son yirmi yılda yapılan çalışmalar, anjiyotensin II'nin sadece sistemik dolaşımda değil, aynı zamanda renin-anjiyotensin sisteminin tüm bileşenlerinin (anjiyotensinojen, renin, ACE, anjiyotensin reseptörleri) bulunduğu çeşitli dokularda oluştuğunu ve renin ve anjiyotensin II genlerinin ifadesi de ortaya çıkar. Doku sisteminin önemi, hastalıkların oluşumunun patogenetik mekanizmalarındaki öncü rolünden kaynaklanmaktadır. kardiyovasküler sistemin organ düzeyinde.

İki bileşenli renin-anjiyotensin sistemi konseptine uygun olarak, sistem bağlantısına kısa vadeli fizyolojik etkilerinde lider rol atanır. Renin-anjiyotensin sisteminin doku bağı, organların işlevi ve yapısı üzerinde uzun süreli bir etki sağlar. Anjiyotensin stimülasyonuna yanıt olarak vazokonstriksiyon ve aldosteron salınımı, kan kaybı, dehidrasyon veya ortostatik değişikliklerden sonra dolaşımı sürdürmek olan fizyolojik rollerine uygun olarak saniyeler içinde meydana gelen ani yanıtlardır. Diğer etkiler - miyokardiyal hipertrofi, kalp yetmezliği - uzun bir süre içinde gelişir. patogenez için kronik hastalıklar Kardiyovasküler sistem için, doku düzeyinde gerçekleştirilen yavaş yanıtlar, renin-anjiyotensin sisteminin sistemik bağlantısı tarafından gerçekleştirilen hızlı yanıtlardan daha önemlidir.

Anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye ACE bağımlı dönüşümüne ek olarak, oluşumu için alternatif yollar oluşturulmuştur. Anjiyotensin II birikiminin neredeyse devam etmesine rağmen devam ettiği bulundu. tam ablukaİnhibitörü enalapril ile ACE. Daha sonra, renin-anjiyotensin sisteminin doku bağı seviyesinde, anjiyotensin II oluşumunun ACE'nin katılımı olmadan meydana geldiği bulundu. Anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye dönüşümü, diğer enzimlerin - tonin, kimazlar ve katepsin - katılımıyla gerçekleştirilir. Bu spesifik proteinazlar sadece anjiyotensin I'i anjiyotensin II'ye dönüştürmekle kalmaz, aynı zamanda anjiyotensin II'yi renin katılımı olmadan doğrudan anjiyotensinojenden ayırır. Organlarda ve dokularda, anjiyotensin II oluşumu için ACE'den bağımsız yolaklar önde gelen yeri işgal eder. Böylece, insan miyokardında yaklaşık% 80'i ACE'nin katılımı olmadan oluşur.

anjiyotensin II reseptörleri

Anjiyotensin II'nin ana etkileri, spesifik hücresel reseptörler ile etkileşimi yoluyla gerçekleştirilir. Şu anda, anjiyotensin reseptörlerinin birkaç tipi ve alt tipi tanımlanmıştır: AT1, AT2, AT3 ve AT4. İnsanlarda yalnızca AT1 ve AT2 reseptörleri bulunmuştur. İlk tip reseptörler iki alt tipe ayrılır - AT1A ve AT1B. AT1A ve AT2B alt tiplerinin daha önce sadece hayvanlarda var olduğu düşünülürken, şimdi insanlarda da tanımlanmıştır. Bu izoformların işlevleri tam olarak açık değildir. AT1A reseptörleri vasküler düz kas hücrelerinde, kalpte, akciğerlerde, yumurtalıklarda ve hipotalamusta baskındır. AT1A reseptörlerinin vasküler düz kastaki baskınlığı, vazokonstriksiyon süreçlerindeki rollerini gösterir. AT1B reseptörlerinin adrenal bezlerde, uterusta, ön hipofiz bezinde baskın olması nedeniyle hormonal düzenleme süreçlerinde yer aldıkları varsayılabilir. Kemirgenlerde reseptörlerin bir alt tipi olan AT1C'nin varlığı varsayılır, ancak bunların kesin lokalizasyonu belirlenmemiştir.

Anjiyotensin II'nin tüm kardiyovasküler ve ekstrakardiyak etkilerinin ağırlıklı olarak AT1 reseptörleri aracılığıyla gerçekleştiği bilinmektedir.

Kalp dokularında, karaciğerde, beyinde, böbreklerde, adrenal bezlerde, uterusta, endotel ve düz kas hücrelerinde, fibroblastlarda, makrofajlarda, periferik sempatik sinirlerde, kalbin iletim sisteminde bulunurlar.

AT2 reseptörleri hakkında, AT1 reseptörlerinden çok daha az şey bilinmektedir. AT2 reseptörü ilk olarak 1993 yılında klonlandı ve X kromozomu üzerindeki lokalizasyonu belirlendi. Yetişkin vücudunda AT2 reseptörleri, adrenal medulla, uterus ve yumurtalıklarda yüksek konsantrasyonlarda bulunurlar, ayrıca damar endotelinde, kalpte ve beynin çeşitli bölgelerinde bulunurlar. Embriyonik dokularda, AT2 reseptörleri yetişkinlere göre çok daha yaygın olarak temsil edilir ve bunlarda baskındır. AT2 reseptörü doğumdan kısa bir süre sonra "kapatılır" ve miyokardiyal iskemi, kalp yetmezliği ve vasküler hasar gibi belirli patolojik durumlarda etkinleştirilir. AT2 reseptörlerinin en yaygın olarak fetal dokularda bulunması ve konsantrasyonlarının doğumdan sonraki ilk haftalarda keskin bir şekilde azalması, hücre büyümesi, farklılaşması ve gelişimi ile ilgili süreçlerdeki rollerini gösterir.

AT2 reseptörlerinin, farklılaşma ve gelişme süreçlerinin doğal bir sonucu olan programlanmış hücre ölümü olan apoptoza aracılık ettiğine inanılmaktadır. Bundan dolayı, AT2 reseptörlerinin uyarılması antiproliferatif bir etkiye sahiptir.

AT2 reseptörleri, AT1 reseptörlerine karşı fizyolojik bir denge olarak kabul edilir. AT1 reseptörleri veya diğer büyüme faktörlerinin aracılık ettiği aşırı büyümeyi kontrol ediyor ve ayrıca AT1 reseptörü uyarımının vazokonstriktör etkisini dengeliyor gibi görünüyorlar.

AT2 reseptörlerinin uyarılması üzerine vazodilatasyonun ana mekanizmasının, vasküler endotel tarafından nitrik oksit (NO) oluşumu olduğuna inanılmaktadır.

Anjiyotensin II'nin Etkileri

Kalp

Anjiyotensin II'nin kalp üzerindeki etkisi hem doğrudan hem de dolaylı olarak - kandaki sempatik aktivite ve aldosteron konsantrasyonundaki artış, vazokonstriksiyona bağlı art yükteki artış yoluyla gerçekleştirilir. Anjiyotensin II'nin kalp üzerindeki doğrudan etkisi, inotropik bir etkinin yanı sıra, miyokardiyal hipertrofiye katkıda bulunan kardiyomiyositlerin ve fibroblastların büyümesinde bir artıştır.

Anjiyotensin II, kalp yetmezliğinin ilerlemesinde yer alır ve venokonstriksiyon ve arteriyollerin daralması sonucu miyokard üzerindeki pre- ve afterload'da artış, ardından kalbe venöz kan dönüşünde artış ve kalp yetmezliği gibi olumsuz etkilere neden olur. sistemik vasküler dirençte artış; vücutta aldosteron bağımlı sıvı tutulması, dolaşımdaki kan hacminde bir artışa yol açar; sempatik-adrenal sistemin aktivasyonu ve miyokardda proliferasyon ve fibroelastoz süreçlerinin uyarılması.

Gemiler

AT, vasküler reseptörler ile etkileşime giren anjiyotensin II, kan basıncında bir artışa yol açan bir vazokonstriktör etkiye sahiptir.

Anjiyotensin II'nin neden olduğu düz kas hücrelerinin hipertrofisi ve hiperplazisi, vasküler duvar tarafından kollajenin hiper üretimi, endotelin sentezinin uyarılması ve NO'nun neden olduğu vasküler gevşemenin inaktivasyonu da OPSS'de bir artışa katkıda bulunur.

Anjiyotensin II'nin damar yatağının farklı bölümlerindeki vazokonstriktör etkileri aynı değildir. AT reseptörleri üzerindeki etkisinden dolayı en belirgin vazokonstriksiyon periton damarlarında, böbreklerde ve deride görülür. Beyin, akciğerler, kalp ve iskelet kaslarının damarlarında daha az önemli bir vazokonstriktör etkisi ortaya çıkar.

böbrekler

Anjiyotensin II'nin renal etkileri, kan basıncı düzeylerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Böbreklerdeki AT1 reseptörlerinin aktivasyonu, sodyumun ve dolayısıyla vücutta sıvının tutulmasına katkıda bulunur. Bu işlem, aldosteronun sentezindeki bir artış ve anjiyotensin II'nin nefronun inen tübülünün proksimal bölümü üzerindeki doğrudan etkisi ile gerçekleştirilir.

Renal damarlar, özellikle efferent arteriyoller, anjiyotensin II'ye aşırı derecede duyarlıdır. Anjiyotensin II, afferent renal damarların direncini artırarak renal plazma akışında ve hızında azalmaya neden olur. glomerüler filtrasyon ve efferent arteriyollerin daralması, glomerüler basıncın artmasına ve proteinürinin ortaya çıkmasına katkıda bulunur.

Anjiyotensin II'nin yerel oluşumu, böbrek fonksiyonunun düzenlenmesi üzerinde belirleyici bir etkiye sahiptir. Na+ geri emilimini artırmak için doğrudan renal tübüller üzerinde etki eder, toplam glomerüler yüzey alanını azaltan mezangiyal hücre kasılmasını destekler.

Gergin sistem

Anjiyotensin II'nin merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisinin neden olduğu etkiler, merkezi ve periferik reaksiyonlarla kendini gösterir. Anjiyotensinin merkezi yapılar üzerindeki etkisi kan basıncında artışa neden olur, vazopressin ve adrenokortikotropik hormonun salınımını uyarır. Sinir sisteminin periferik kısımlarında anjiyotensin reseptörlerinin aktivasyonu, sempatik nörotransmisyonda artışa ve sinir uçlarında norepinefrin geri alımının inhibisyonuna yol açar.

Anjiyotensin II'nin diğer hayati etkileri, adrenal bezlerin glomerüler bölgesinde aldosteron sentezinin ve salınımının uyarılması, iltihaplanma, aterogenez ve rejenerasyon süreçlerine katılımdır. Tüm bu reaksiyonlar, kardiyovasküler sistem hastalıklarının patogenezinde önemli bir rol oynamaktadır.

Anjiyotensin II reseptör bloke edici ilaçlar

Renin-anjiyotensin sisteminin reseptörler düzeyinde blokajına ulaşma girişimleri uzun süredir yapılmaktadır. 1972'de peptit anjiyotensin II antagonisti saralazin sentezlendi, ancak bulamadı. terapötik kullanım kısa yarı ömür, kısmi agonistik aktivite ve ihtiyaç nedeniyle intravenöz uygulama. Anjiyotensin reseptörlerinin ilk peptit olmayan blokerinin yaratılmasının temeli, 1982'de imidazol türevlerinin AT1 reseptörlerini bloke etme kabiliyeti hakkında veri elde eden Japon bilim adamlarının araştırmasıydı. 1988'de, R. Timmermans liderliğindeki bir grup araştırmacı, prototip haline gelen peptit olmayan bir anjiyotensin II antagonisti losartan sentezledi. yeni Grup antihipertansif ajanlar. 1994 yılından beri klinikte kullanılmaktadır.

Daha sonra, bir dizi AT1 reseptör blokeri sentezlendi, ancak şu anda klinik Uygulama sadece birkaç ilaç buldu. Biyoyararlanım, absorpsiyon oranı, doku dağılımı, eliminasyon oranı, aktif metabolitlerin varlığı veya yokluğu bakımından farklılık gösterirler.

AT1 reseptör blokerlerinin ana etkileri

Anjiyotensin II antagonistlerinin etkileri, ikincisinin spesifik reseptörlerine bağlanma yeteneklerinden kaynaklanmaktadır. Yüksek özgüllüğe sahip olan ve anjiyotensin II'nin etkisini doku seviyesinde önleyen bu ilaçlar, ACE inhibitörlerine kıyasla renin-anjiyotensin sisteminin daha eksiksiz bir şekilde bloke edilmesini sağlar. AT1 reseptör blokerlerinin ACE inhibitörlerine göre avantajı, kullanımları sırasında kinin seviyesinde bir artış olmamasıdır. Bu, bu tür istenmeyen ters tepkileröksürük ve anjiyoödem gibi bradikinin birikiminden kaynaklanır.

AT1 reseptörlerinin anjiyotensin II antagonistleri tarafından bloke edilmesi, ana fizyolojik etkilerinin baskılanmasına yol açar:

• vazokonstriksiyon
• aldosteron sentezi
• adrenal bezlerden ve presinaptik membranlardan katekolaminlerin salınması
• vazopressin salınımı
• damar duvarı ve miyokardda hipertrofi ve proliferasyon sürecini yavaşlatmak

Hemodinamik etkiler

AT1 reseptör blokerlerinin ana hemodinamik etkisi vazodilatasyon ve sonuç olarak kan basıncında bir azalmadır.

İlaçların antihipertansif etkinliği, renin-anjiyotensin sisteminin başlangıç ​​aktivitesine bağlıdır: yüksek renin aktivitesi olan hastalarda daha güçlü etki gösterirler.

Anjiyotensin II antagonistlerinin azalttığı mekanizmalar vasküler direnç, aşağıdaki:

• anjiyotensin II'nin neden olduğu damar duvarının vazokonstriksiyonunun ve hipertrofisinin baskılanması
• anjiyotensin II'nin renal tübüller üzerindeki doğrudan etkisi ve aldosteron salınımının azalması nedeniyle Na+ yeniden emiliminin azalması
• anjiyotensin II'ye bağlı sempatik stimülasyonun ortadan kaldırılması
• beyin dokusunda renin-anjiyotensin sisteminin yapılarını inhibe ederek baroreseptör reflekslerinin düzenlenmesi
• vazodilatör prostaglandinlerin sentezini uyaran anjiyotensin içeriğinde bir artış
• azalmış vazopressin salınımı
• vasküler endotel üzerinde modüle edici etki
• AT2 reseptörlerinin ve bradikinin reseptörlerinin aktivasyonuna bağlı olarak endotel tarafından artan nitrik oksit oluşumu artan seviye dolaşımdaki anjiyotensin II

Tüm AT1 reseptör blokerlerinin 24 saat süren uzun süreli antihipertansif etkisi vardır, 2-4 haftalık tedaviden sonra kendini gösterir ve tedavinin 6-8. haftasında maksimuma ulaşır. Çoğu ilacın kan basıncında doza bağımlı bir düşüşü vardır. Normal günlük ritmini bozmazlar. Mevcut klinik gözlemler, anjiyotensin reseptör blokerlerinin uzun süreli (2 yıl veya daha fazla) uygulanmasıyla, bunların etkilerine karşı direnç gelişmediğini göstermektedir. Tedavinin iptali, kan basıncında "geri tepme" artışına yol açmaz. AT1 reseptör blokerleri, normal sınırlar içindeyse kan basıncını düşürmez.

Diğer sınıf antihipertansif ilaçlarla karşılaştırıldığında, benzer antihipertansif etkiye sahip AT1 reseptör blokerlerinin daha az yan etkiye neden olduğu ve hastalar tarafından daha iyi tolere edildiği kaydedildi.

Miyokard üzerindeki etki

AT1 reseptör blokerlerinin kullanımı ile kan basıncı seviyelerinde bir düşüşe, kalp atış hızında bir artış eşlik etmez. Bu, hem periferik sempatik aktivitede bir azalmaya hem de renin-anjiyotensin sisteminin doku bağlantısının beyin yapıları seviyesindeki doku bağlantısının aktivitesinin inhibisyonuna bağlı olarak ilaçların merkezi etkisine bağlı olabilir.

Bu sistemin aktivitesinin doğrudan miyokard ve vasküler duvarda bloke edilmesi özellikle önemlidir, bu da miyokard hipertrofisinin ve vasküler duvarın gerilemesine katkıda bulunur. AT1 reseptör blokerleri, yalnızca etkisi AT1 reseptörlerinin aktivasyonu aracılığıyla gerçekleşen büyüme faktörlerini inhibe etmekle kalmaz, aynı zamanda AT2 reseptörleri üzerinde de etki gösterir. AT1 reseptörlerinin baskılanması, kan plazmasındaki anjiyotensin II içeriğindeki artışa bağlı olarak AT2 reseptörlerinin artan uyarılmasına katkıda bulunur. AT2 reseptörlerinin uyarılması, vasküler düz kasların ve endotel hücrelerinin büyümesini ve hiperplazisini yavaşlatır ve ayrıca fibroblastlar tarafından kollajen sentezini inhibe eder.

AT1 reseptör blokerlerinin miyokardiyal hipertrofi ve yeniden şekillenme süreçleri üzerindeki etkisi iskemik ve hipertansif kardiyomiyopatinin yanı sıra koroner arter hastalığı olan hastalarda kardiyoskleroz tedavisinde terapötik öneme sahiptir. Deneysel çalışmalar, bu sınıftaki ilaçların koroner rezervi artırdığını göstermiştir. Bunun nedeni, koroner kan akışındaki dalgalanmaların koroner damarların tonuna, diyastolik perfüzyon basıncına, LV'deki diyastol sonu basıncına bağlı olmasıdır ve anjiyotensin II antagonistleri tarafından modüle edilen faktörlerdir. AT1 reseptör blokerleri ayrıca anjiyotensin II'nin aterojenez süreçlerine katılımını nötralize ederek kalp damarlarının aterosklerotik lezyonlarını azaltır.

Böbrekler üzerinde eylem

Böbrekler, işlevi AT1 reseptör blokerlerinden önemli ölçüde etkilenen hipertansiyonda hedef organdır. Böbreklerdeki AT1 reseptörlerinin blokajı, efferent arteriyollerin tonunun azalmasına ve renal plazma akışında bir artışa katkıda bulunur. Bu durumda glomerüler filtrasyon hızı değişmez veya artar.

Efferent renal arteriollerin dilatasyonuna ve intraglomerüler basıncın düşmesine katkıda bulunan ve ayrıca anjiyotensin II'nin renal etkilerini (artan sodyum yeniden emilimi, mezangiyal hücrelerin işlev bozukluğu, glomerüler skleroz aktivasyonu) baskılayan AT1 reseptör blokerleri, ilerlemesini önler. böbrek yetmezliği. İlaçlar, efferent arteriyollerin tonunu seçici olarak azaltarak ve sonuç olarak intraglomerüler basıncı azaltarak, hipertansif ve diyabetik nefropatili hastalarda proteinüriyi azaltır.

Ancak tek taraflı renal arter stenozu olan hastalarda AT1 reseptör blokerlerinin plazma kreatinin düzeylerinde artışa ve akut böbrek yetmezliğine neden olabileceği unutulmamalıdır.

AT reseptörlerinin blokajı, proksimal tübülde sodyum geri emiliminin doğrudan baskılanması yoluyla ve ayrıca aldosteron sentezinin ve salımının inhibisyonu nedeniyle orta derecede bir natriüretik etkiye sahiptir. Distal tübülde aldosteronun neden olduğu sodyum geri emilimindeki azalma, bir miktar diüretik etkiye katkıda bulunur.

Tek AT1 reseptör blokeri olan losartan, doza bağımlı ürikosürik etkiye sahiptir. Bu etki, renin-anjiyotensin sisteminin aktivitesine ve sofra tuzu kullanımına bağlı değildir. Mekanizması henüz tam olarak net değil.

Gergin sistem

AT blokerleri reseptörleri, presinaptik adrenerjik reseptörlerin blokajı yoluyla periferik sempatik aktiviteyi inhibe ederek nörotransmisyonu yavaşlatır. İlaçların deneysel intraserebral uygulamasıyla, merkezi sempatik yanıtlar paraventriküler çekirdekler düzeyinde baskılanır. Merkezi sinir sistemi üzerindeki etki sonucunda vazopressin salınımı azalır, susama hissi azalır.

AT1 reseptör blokerlerinin kullanım endikasyonları ve yan etkileri

Şu anda, AT1 reseptör blokerlerinin kullanımının tek endikasyonu hipertansiyondur. LVH, kronik kalp yetmezliği, diyabetik nefropatisi olan hastalarda kullanımlarının uygunluğu, klinik deneyler sırasında açıklığa kavuşturulmaktadır.

Yeni antihipertansif ilaç sınıfının ayırt edici bir özelliği, plaseboya kıyasla iyi tolere edilebilirliktir. Yan etkiler onları kullanırken, kullandıklarından çok daha az görülürler. İkincisinden farklı olarak, anjiyotensin II antagonistlerinin kullanımına bradikinin birikimi ve sonuçta ortaya çıkan öksürüğün ortaya çıkması eşlik etmez. Anjiyoödem de çok daha az yaygındır.

ACE inhibitörleri gibi, bu ilaçlar da oldukça Hızlı düşüş Renin bağımlı hipertansiyon formlarında kan basıncı. Böbreklerin renal arterlerinde bilateral daralma olan hastalarda böbrek fonksiyonlarında bozulma mümkündür. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavi sırasında aldosteron salınımının inhibisyonu nedeniyle hiperkalemi gelişme riski vardır.

AT1 reseptör blokerlerinin hamilelik sırasında kullanımı, fetal gelişim bozuklukları ve ölüm olasılığı nedeniyle kontrendikedir.

Yukarıdaki istenmeyen etkilere rağmen AT1 reseptör blokerleri, en düşük advers reaksiyon insidansı ile en iyi tolere edilen antihipertansif ilaç grubudur.

AT1 reseptörü antagonistleri, hemen hemen tüm antihipertansif ilaç grupları ile iyi bir şekilde birleştirilmiştir. İle kombinasyonları özellikle etkilidir.

losartan

Bu antihipertansif ilaç sınıfının prototipi haline gelen ilk peptit olmayan AT1 reseptör blokeridir. Benzimidazolün bir türevidir, AT1 reseptörleri için agonist aktiviteye sahip değildir, AT2 reseptörlerinden 30.000 kat daha aktif bloke eder. Losartanın yarı ömrü kısadır - 1.5-2.5 saat.Karaciğerden ilk geçiş sırasında losartan, losartandan 15-30 kat daha aktif olan ve daha uzun bir yarı ömre sahip olan aktif metabolit EPX3174'ü oluşturmak üzere metabolize edilir - 6 ila 9 saat arasında losartanın biyolojik etkileri bu metabolite bağlıdır. Losartan gibi, AT1 reseptörleri için yüksek seçicilik ve agonistik aktivitenin olmaması ile karakterize edilir.

Losartanın oral biyoyararlanımı sadece %33'tür. Atılımı safra (%65) ve idrar (%35) ile gerçekleştirilir. Bozulmuş böbrek fonksiyonu ilacın farmakokinetiğini hafifçe etkilerken, karaciğer fonksiyon bozukluğu ile her iki aktif maddenin klerensi azalır ve kandaki konsantrasyonları artar.

Bazı yazarlar, ilacın dozunun günde 50 mg'ın üzerine çıkarılmasının ek bir antihipertansif etki sağlamadığına inanırken, bazıları ise doz 100 mg/gün'e çıkarıldığında kan basıncında daha belirgin bir düşüş gözlemlemişlerdir. Dozda daha fazla artış ilacın etkinliğini artırmaz.

Kronik kalp yetmezliği olan hastalarda losartan kullanımıyla ilgili büyük umutlar vardı. Temel, 48 haftalık losartan tedavisinin (50 mg/gün), 50 mg uygulanan kaptopril ile karşılaştırıldığında kronik kalp yetmezliği olan hastalarda ölüm riskinde %46 azalmaya katkıda bulunduğu ELITE çalışmasının (1997) verileridir. günde 3 defa Bu çalışma nispeten küçük bir kohort (722) hasta üzerinde yürütüldüğünden, 3152 hastayı içeren daha büyük bir çalışma ELITE II (1992) yapılmıştır. Amaç, losartanın kronik kalp yetmezliği olan hastaların prognozu üzerindeki etkisini incelemekti. Bununla birlikte, bu çalışmanın sonuçları iyimser prognozu doğrulamadı - kaptopril ve losartan ile tedavi edilen hastaların ölüm oranı hemen hemen aynıydı.

irbesartan

İrbesartan oldukça spesifik bir AT1 reseptör blokörüdür. Kimyasal yapısına göre imidazol türevlerine aittir. AT1 reseptörleri için yüksek bir afiniteye sahiptir ve losartandan 10 kat daha seçicidir.

150-300 mg/gün dozunda irbesartanın ve 50-100 mg/gün dozunda losartanın antihipertansif etkisi karşılaştırıldığında, uygulamadan 24 saat sonra irbesartanın DBP'yi losartana göre anlamlı düzeyde azalttığı kaydedildi. 4 haftalık tedaviden sonra, hedef DBP düzeyine ulaşmak için dozu artırın (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Çok sayıda çalışma, renin-anjiyotensin sisteminin aktivitesinin bloke edilmesinin, hipertansiyon, diyabetik nefropati ve proteinürisi olan hastalarda böbrekler üzerinde koruyucu bir etkiye sahip olduğunu ortaya koymuştur. Bu etki, ilaçların anjiyotensin II'nin intrarenal ve sistemik etkileri üzerindeki inaktive edici etkisine dayanmaktadır. Kendi başına koruyucu bir etkiye sahip olan kan basıncındaki sistemik bir düşüşün yanı sıra, anjiyotensin II'nin etkilerinin organ düzeyinde nötralizasyonu, efferent arteriyollerin direncini azaltmaya yardımcı olur. Bu, intraglomerüler basınçta bir azalmaya ve ardından proteinüride bir azalmaya yol açar. AT1 reseptör blokerlerinin renoprotektif etkisinin, ACE inhibitörlerinin etkisinden daha önemli olması beklenebilir. AT1 reseptörü blokerleri, seçici olarak AT1 reseptörü seviyesinde hareket eder, herhangi bir kökene sahip anjiyotensin II'nin etkilerini önledikleri için böbrek dokusundaki renin-anjiyotensin sistemini daha tamamen bloke eder.

Çeşitli çalışmalar, irbesartanın hipertansiyon ve proteinürili tip II diabetes mellituslu hastalarda renoprotektif etkisini araştırmıştır. İlaç proteinüriyi azalttı ve glomerüloskleroz sürecini yavaşlattı.

Şu anda, diyabetik nefropati ve hipertansiyonu olan hastalarda irbesartanın böbrek koruyucu etkisini incelemek için klinik çalışmalar devam etmektedir. Bunlardan biri olan IDNT, diyabetik nefropatisi olan hipertansif hastalarda irbesartan ve amlodipinin karşılaştırmalı etkinliğini inceler.

telmisartan

Telmisartan, AT1 reseptörleri üzerinde losartanınkinden 6 kat daha fazla inhibitör etkiye sahiptir. Dokulara iyi nüfuz ettiği için lipofilik bir ilaçtır.

Telmisartanın antihipertansif etkinliğinin diğer modern ilaçlarla karşılaştırılması, bunların hiçbirinden aşağı olmadığını göstermektedir.

Telmisartanın etkisi doza bağımlıdır. Günlük dozun 20 mg'dan 80 mg'a yükseltilmesi, SBP üzerindeki etkide iki kat artış ve ayrıca DBP'de daha belirgin bir azalmaya eşlik eder. Dozu günde 80 mg'ın üzerine çıkarmak, kan basıncında ek bir düşüş sağlamaz.

Valsartan

SBP ve DBP'de kalıcı bir azalma, diğer AT1 reseptör blokerlerinin yanı sıra 2-4 haftalık düzenli alımdan sonra ortaya çıkar. Etkisinin güçlenmesi 8 hafta sonra gözlenir. Kan basıncının günlük olarak izlenmesi, valsartanın normal sirkadiyen ritmi bozmadığını ve çeşitli kaynaklara göre T / R indeksinin% 60-68 olduğunu gösterir. Verimlilik cinsiyete, yaşa ve ırka bağlı değildir. Valsartan, antihipertansif etkinlikte amlodipin, hidroklorotiyazid ve lisinoprilden daha düşük değildir ve tolere edilebilirlik açısından onları aşar.

1999'da başlayan ve 31 ülkeden 14.400 hipertansiyon hastasını kapsayan VALUE çalışmasında, valsartan ve amlodipinin son noktalar üzerindeki etkisinin karşılaştırmalı bir değerlendirmesi, bunların nispeten yeni ilaçlar gibi bir risk taşıyıp taşımadığına karar vermemizi sağlayacaktır. diüretiklere kıyasla hipertansiyonlu hastalarda komplikasyon gelişimi avantajı ve.

© Site materyallerinin kullanımı sadece idare ile mutabık kalınarak.

Bilim adamları, birkaç on yıl önce kalp ve kan damarlarının patolojisinin gelişmesine yol açan tüm risk faktörlerini güvenilir bir şekilde tanımladılar. Ayrıca, bu patoloji gençlerde önemli bir rol oynamaktadır. Risk faktörleri olan bir hastada ortaya çıktıkları andan ölümcül kalp yetmezliğinin gelişmesine kadar olan süreçlerin gelişim sırasına kardiyovasküler süreklilik denir. İkincisinde, sözde "hipertansif kaskad" büyük önem taşır - hipertansiyondan muzdarip bir hastanın vücudunda daha ciddi hastalıkların (inme, kalp) ortaya çıkması için bir risk faktörü olan bir süreçler zinciri. atak, kalp yetmezliği vb.). Etkilenebilecek süreçler arasında, blokerleri aşağıda tartışılan sartanlar olan anjiyotensin II tarafından düzenlenen süreçler yer alır.

Bu nedenle, önleyici tedbirlerle kalp hastalıklarının gelişimini önlemek mümkün değilse, daha ciddi kalp hastalıklarının gelişimi erken aşamalarda “geciktirilmelidir”. Bu nedenle, hipertansiyonu olan hastalar, sol ventrikül sistolik disfonksiyonunu ve buna bağlı olumsuz sonuçları önlemek için (ilaç almak dahil) kan basıncını dikkatle izlemelidir.

Sartanların etki mekanizması - anjiyotensin II reseptör blokerleri

İnsan vücudunda meydana gelen patolojik süreçler zincirini, patogenezin bir veya başka bir bağlantısını etkileyerek arteriyel hipertansiyon ile kırmak mümkündür. Bu nedenle, hipertansiyonun nedeninin arterlerin artan tonu olduğu uzun zamandır bilinmektedir, çünkü hemodinamiğin tüm yasalarına göre sıvı, geniş olandan daha büyük bir basınç altında daha dar bir damara girer. Renin-aldosteron-anjiyotensin sistemi (RAAS), vasküler tonusun düzenlenmesinde öncü bir rol oynar. Biyokimya mekanizmalarına girmeden, anjiyotensin dönüştürücü enzimin anjiyotensin II oluşumunu desteklediğini ve ikincisinin damar duvarındaki reseptörlere etki ederek tansiyonunu artırarak arteriyel hipertansiyona neden olduğunu belirtmek yeterlidir.

Yukarıdakilere dayanarak, RAAS'ı etkileyen iki önemli ilaç grubu vardır - anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE inhibitörleri) ve anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler veya sartanlar).

İlk grup, enalapril, lisinopril, kaptopril ve diğerleri gibi ilaçları içerir.

ikinciye - sartanlar, aşağıda ayrıntılı olarak tartışılan ilaçlar - losartan, valsartan, telmisartan ve diğerleri.

Böylece sartanlar, anjiyotensin II reseptörlerini bloke ederek artan vasküler tonusu normalleştirir. Sonuç olarak, kalp kası üzerindeki yük azalır, çünkü artık kalbin kanı damarlara "itmesi" çok daha kolaydır ve kan basıncı normale döner.

çeşitli antihipertansif ilaçların RAAS üzerindeki etkisi

Ek olarak, ACE inhibitörlerinin yanı sıra sartanlar da sağlanmasına katkıda bulunur. organ koruyucu eylem, yani, gözlerin retinasını, kan damarlarının iç duvarını (yüksek kolesterol seviyelerinde ve aterosklerozda bütünlüğü son derece önemli olan intima), kalp kasının kendisini, beyni ve böbrekleri "korurlar". yüksek tansiyonun olumsuz etkileri.

Yüksek tansiyon ve ateroskleroza artan kan viskozitesi, diyabet ve sağlıksız bir yaşam tarzı ekleyin - vakaların büyük bir yüzdesinde, oldukça genç yaşta akut kalp krizi veya felç geçirebilirsiniz. Bu nedenle, sadece kan basıncını düzeltmek için değil, aynı zamanda bu tür komplikasyonları önlemek için, doktor hastanın bunları alma endikasyonlarını belirlediği takdirde sartanlar kullanılmalıdır.

Video: tatlım. anjiyotensin II ve yüksek tansiyon hakkında animasyon

Sartanları ne zaman almalısın?

Yukarıdakilere dayanarak, aşağıdaki hastalıklar anjiyotensin reseptör blokerleri almak için endikasyon görevi görür:

• özellikle sol ventrikül hipertrofisi ile birlikte. Sartanların mükemmel hipotansif etkisi, hipertansiyonlu bir hastanın vücudunda meydana gelen patogenetik süreçler üzerindeki etkilerinden kaynaklanmaktadır. Bununla birlikte, hastalar, optimal etkinin günlük alımın başlamasından birkaç hafta sonra geliştiğini, ancak yine de tüm tedavi süresi boyunca devam ettiğini hesaba katmalıdır.
• . Başta bahsedilen kardiyovasküler sürekliliğe göre, kalp ve kan damarlarındaki ve ayrıca onları düzenleyen nörohumoral sistemlerdeki tüm patolojik süreçler, er ya da geç kalbin artan yükle baş edememesine yol açar ve kalp kası basitçe yıpranır. Patolojik mekanizmaları erken evrelerde durdurmak için ACE inhibitörleri ve sartanlar vardır. Ayrıca, çok merkezli klinik çalışmalar, ACE inhibitörleri, sartanlar ve beta blokerlerin, KKY'nin ilerleme hızını önemli ölçüde azalttığını, ayrıca kalp krizi ve felç riskini minimuma indirdiğini göstermiştir.
• nefropati. Sartanların kullanımı, hipertansiyona neden olan veya hipertansiyondan kaynaklanan böbrek patolojisi olan hastalarda haklıdır.
• Tip 2 hastalarda kardiyovasküler patoloji. Sürekli sartan alımı, insülin direncindeki azalma nedeniyle vücut dokuları tarafından glikozun daha iyi kullanılmasına katkıda bulunur. Bu metabolik etki, kan şekeri seviyelerinin normalleşmesine katkıda bulunur.
• Kardiyovasküler patolojisi olan hastalarda. Bu endikasyon, sartanların yüksek kolesterol düzeyleri olan hastalarda ve ayrıca çok düşük, düşük ve yüksek yoğunluklu kolesterol (VLDL kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol) arasındaki dengesizliği olan hastalarda kan kolesterol düzeylerini normalleştirmesi gerçeğiyle belirlenir. "Kötü" kolesterolün çok düşük ve düşük yoğunluklu lipoproteinlerde ve "iyi" - yüksek yoğunluklu lipoproteinlerde bulunduğunu hatırlayın.

Sartanların herhangi bir avantajı var mı?

Bilim adamları, anjiyotensin reseptörlerini bloke eden sentetik ilaçları aldıktan sonra, diğer gruplardan doktorların pratik kullanımında ortaya çıkan bazı sorunları çözdüler.

Bu nedenle, özellikle, oldukça etkili ve güvenli olan ve hatta bir anlamda "yararlı" ilaçlar olan ACE inhibitörleri (prestarium, noliprel, enam, lisinopril, diroton), belirgin bir taraf nedeniyle hastalar tarafından genellikle zayıf bir şekilde tolere edilir. kuru kompulsif öksürükte etkilidir. Sartanlar böyle etkiler göstermezler.

(egilok, metoprolol, concor, koronal, bisoprolol) ve (verapamil, diltiazem) kalp hızını önemli ölçüde etkileyerek yavaşlatır, bu nedenle hipertansiyonu ve bradikardi ve / veya bradiaritmi gibi ritim bozuklukları olan hastaların ARB'leri reçete etmesi tercih edilir. İkincisi, kalpteki iletimi ve kalp atış hızını etkilemez. Ayrıca sartanlar vücuttaki potasyum metabolizmasını etkilemez, bu da yine kalpte iletim bozukluklarına neden olmaz.

Sartanların önemli bir avantajı, onları cinsel olarak aktif erkeklere reçete etme olasılığıdır, çünkü sartanlar, genellikle hastalar tarafından kendi başlarına alınan modası geçmiş beta blokerlerin (anaprilin, obzidan) aksine, potens ve erektil disfonksiyona neden olmaz. onlar yardım eder".

ARB'ler gibi modern ilaçların tüm bu avantajlarına rağmen, bir ilaç kombinasyonunun tüm endikasyonları ve özellikleri şu şekilde belirlenmelidir: klinik tabloyu ve belirli bir hastanın muayene sonuçlarını dikkate alarak sadece bir doktor.

Kontrendikasyonlar

Sartan kullanımına kontrendikasyonlar, bu grubun ilaçlarına karşı bireysel hoşgörüsüzlük, hamilelik, 18 yaşın altındaki çocuklar, ciddi karaciğer ve böbrek bozuklukları (karaciğer ve böbrek yetmezliği), aldosteronizm, kanın elektrolit bileşiminin ciddi bozukluklarıdır ( potasyum, sodyum), böbrek nakli sonrası durum. Bu bağlamda, istenmeyen etkilerden kaçınmak için ilaç almaya ancak bir pratisyen hekim veya kardiyolog ile görüştükten sonra başlanmalıdır.

Yan etkiler mümkün mü?

Her ilaçta olduğu gibi bu gruptan bir ilacın da yan etkileri olabilir. Bununla birlikte, ortaya çıkma sıklıkları ihmal edilebilir düzeydedir ve %1'den biraz daha fazla veya daha az sıklıkta meydana gelir. Bunlar şunları içerir:

1. Zayıflık, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon (vücut dikey pozisyonunun keskin bir şekilde benimsenmesi ile), artan yorgunluk ve diğer asteni belirtileri,
2. Göğüste, ekstremitelerin kaslarında ve eklemlerinde ağrı,
3. Karın ağrısı, mide bulantısı, mide ekşimesi, kabızlık, hazımsızlık.
4. Alerjik reaksiyonlar, burun pasajlarının mukoza zarının şişmesi, kuru öksürük, deride kızarıklık, kaşıntı.

Sartanlar arasında daha iyi ilaçlar var mı?

Anjiyotensin reseptör antagonistlerinin sınıflandırılmasına göre, bu ilaçların dört grubu ayırt edilir.

Bu, aşağıdakilere dayanan molekülün kimyasal yapısına dayanır:

• tetrazolün bifenil türevi (losartan, irbesartan, kandesartan),
• Tetrazolün (telmisartan) bifenil olmayan bir türevi,
• Bifenil olmayan netetrazol (eprosartan),
• Döngüsel olmayan bileşik (valsartan).

Sartanların kendi içlerinde kardiyolojide yenilikçi bir çözüm olmasına rağmen, aralarında bir dizi farmakolojik ve farmakodinamik özellik ve son etki açısından önceki sartanlardan önemli ölçüde üstün olan en son (ikinci) nesil ilaçlar da ayırt edilebilir. Bugüne kadar, bu ilaç telmisartandır (Rusya'daki ticari adı - "Micardis"). Bu ilaç haklı olarak en iyiler arasında en iyisi olarak adlandırılabilir.

Sartanların listesi, karşılaştırmalı özellikleri

aktif madde	Ticari isimler	Aktif maddenin bir tablet içindeki dozu, mg	Üretici ülke	Fiyat, paketteki dozaj ve miktara bağlı olarak, ovmak
losartan	bloktran Presartan Vasotenz	12.5; 25;50	Rusya Çek Cumhuriyeti, Slovakya Rusya, Slovenya İsviçre İzlanda	140-355
irbesartan	Irsar aprovel	150; 300	Rusya Fransa	684-989
kandesartan	Hiposard kandekor	8; 16; 32	Polonya Slovenya	193-336
telmisartan	Mikardiler	40; 80	Avusturya, Almanya	553-947
Telmisartan + hidroklorotiyazid	Micardis Plus	40+12.5;80+12.5	Avusturya, Almanya	553-947
Azilsartan	Edarbi	40; 80	Japonya	520-728
Eprosartan	teveten	600	Almanya, Fransa, ABD, Hollanda	1011-1767
Valsartan	Valz valsakor Diovan	40;80;160	İzlanda, Bulgaristan, Rusya, Slovenya İsviçre	283-600 1564-1942
Valsartan + hidroklorotiyazid	Vals N Valsakor N Valsacor ND	40+12.5;	İzlanda, Bulgaristan, Rusya, Slovenya	283-600

Sartanlar diğer ilaçlarla birlikte alınabilir mi?

Çoğu zaman, hipertansiyonu olan hastalarda, kombine ilaçların atanmasını gerektiren başka bazı komorbiditeler vardır. Örneğin, ritim bozukluğu olan hastalar aynı anda antiaritmikler, beta-blokerler ve anjiyotensin antagonist inhibitörleri alabilirler ve anjina pektorisli hastalar da nitrat alabilirler. Ek olarak, kardiyak patolojisi olan tüm hastaların antiplatelet ajanları (aspirin-kardiyo, trombAs, asekardol vb.) Aldığı gösterilmiştir. Bu nedenle, listelenen ilaçları alan hastalar ve sadece onları değil, bunları birlikte almaktan korkmamalıdır, çünkü sartanlar diğer kardiyak ilaçlarla tamamen uyumludur.

Açıkça istenmeyen kombinasyondan sadece sartanlar ve ACE inhibitörlerinin kombinasyonu not edilebilir, çünkü bunların etki mekanizması hemen hemen aynıdır. Böyle bir kombinasyon kontrendike olan bir şey değildir, aksine anlamsızdır.

Sonuç olarak, sartanlar da dahil olmak üzere şu veya bu ilacın klinik etkileri ne kadar çekici görünse de, her şeyden önce doktorunuza danışmalısınız. Yine, yanlış zamanda başlayan tedavi bazen sağlık ve yaşam için bir tehditle doludur ve tam tersi, kendi kendine teşhis ile birlikte kendi kendine tedavi de hastaya onarılamaz zararlar verebilir.

Video: sartanlarla ilgili dersler

Şu anda, farklı işlevleri yerine getiren iki tip anjiyotensin II reseptörü en iyi çalışılanlardır - anjiyotensin reseptörleri-1 ve -2.

Anjiyotensin reseptörleri-1 damar duvarında, adrenal bezlerde ve karaciğerde lokalizedir.

Anjiyotensin reseptörü-1 aracılı etkiler :
• Vazokonstriksiyon.
• Aldosteronun sentezinin ve salgılanmasının uyarılması.
• sodyumun tübüler geri emilimi.
• Renal kan akışında azalma.
• Düz kas hücrelerinin çoğalması.
• Kalp kasının hipertrofisi.
• Artan norepinefrin salınımı.
• Vazopressin salınımının uyarılması.
• Renin oluşumunun inhibisyonu.

Anjiyotensin reseptörleri-2, merkezi sinir sisteminde, vasküler endotelde, adrenal bezlerde, üreme organlarında (yumurtalıklar, uterus) bulunur. Dokulardaki anjiyotensin reseptörleri-2'nin sayısı sabit değildir: doku hasarı ve onarım süreçlerinin aktivasyonu ile sayıları keskin bir şekilde artar.

Anjiyotensin reseptörü-2 aracılı etkiler :
• vazodilatasyon.
• Natriüretik eylem.
• NO ve prostasiklin salınımı.
• antiproliferatif eylem.
• Apoptozun uyarılması.

Anjiyotensin II reseptörü antagonistleri, anjiyotensin reseptörleri-1 için yüksek derecede seçicilik ile ayırt edilir (seçiliğin anjiyotensin reseptörleri-1 ve -2'ye oranı 10.000-30.000: 1'dir). Bu grubun ilaçları anjiyotensin reseptörleri-1'i bloke eder.

Sonuç olarak, anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımının arka planına karşı, anjiyotensin II seviyeleri artar ve anjiyotensin reseptörleri-2'nin uyarıldığı gözlenir.

İle kimyasal yapı Anjiyotensin II reseptör antagonistleri 4 gruba ayrılabilir:

• Tetrazolün bifenil türevleri (losartan, kandesartan, irbesartan).
• Tetrazolün (telmisartan) bifenil olmayan türevleri.
• Bifenil olmayan netetrazoller (eprosartan).
• Heterosiklik olmayan türevler (valsartan).

Bu gruptaki çoğu ilaç (örn. irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan) rekabetçi olmayan anjiyotensin II reseptör antagonistleridir. Eprosartan, kandaki yüksek anjiyotensin II seviyeleri ile etkisi alt edilen tek rekabetçi antagonisttir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri, hipotansif, antiproliferatif ve natriüretik eylemler .

mekanizma hipotansif eylem anjiyotensin II reseptör antagonistleri, anjiyotensin II'nin neden olduğu vazokonstriksiyonu ortadan kaldırmak, sempatik-adrenal sistemin tonunu azaltmak, sodyum atılımını arttırmak içindir. Bu gruptaki hemen hemen tüm ilaçlar günde 1 p alındığında hipotansif etki gösterir ve 24 saat boyunca kan basıncını kontrol etmenizi sağlar.

Bu nedenle, valsartanın hipotansif etkisinin başlangıcı, alımdan en fazla 2 saat sonra - 4-6 saat içinde not edilir. İlacı aldıktan sonra antihipertansif etki 24 saatten fazla devam eder, maksimum terapötik etki 2-4 hafta sonra gelişir. tedavinin başlangıcından itibaren ve uzun süreli tedavi ile devam eder.

Kandesartan'ın antihipertansif etkisi, ilk dozdan sonra 2 saat içinde başlar.İlaçla sabit dozda devam eden tedavi sırasında, kan basıncındaki maksimum düşüş genellikle 4 hafta içinde elde edilir ve tedavi boyunca korunur.

Telmisartan almanın arka planına karşı, maksimum hipotansif etki genellikle tedavinin başlamasından 4-8 hafta sonra elde edilir.

Farmakolojik olarak, anjiyotensin II reseptörü antagonistleri, anjiyotensin reseptörleri için etki sürelerini etkileyen afinite derecelerinde farklılık gösterir. Yani, losartan için bu rakam yaklaşık 12 saat, valsartan için - yaklaşık 24 saat, telmisartan için - 24 saatten fazladır.

Antiproliferatif eylem anjiyotensin II reseptör antagonistleri, bu ilaçların organoprotektif (kardiyo- ve renoprotektif) etkilerine neden olur.

Kardiyoprotektif etki, vasküler duvarın kaslarının miyokard hipertrofisi ve hiperplazisinin gerilemesi ve ayrıca vasküler endotelyumun fonksiyonel durumunu iyileştirerek gerçekleştirilir.

Bu grup ilaçların böbrekler üzerinde uyguladığı renoprotektif etki, ACE inhibitörlerininkine yakındır, ancak bazı farklılıklar vardır. Bu nedenle, anjiyotensin II reseptör antagonistleri, ACE inhibitörlerinden farklı olarak, efferent arteriyollerin tonu üzerinde daha az belirgin bir etkiye sahiptir, renal kan akışını arttırır ve glomerüler filtrasyon hızını etkilemez.

ana farmakodinamik farklılıklar anjiyotensin II reseptörü antagonistleri ve ACE inhibitörleri şunları içerir:

• Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin atanmasıyla, anjiyotensin II'nin dokulardaki biyolojik etkilerinin, ACE inhibitörlerinin kullanımına göre daha belirgin bir şekilde ortadan kaldırıldığı gözlenir.
• Anjiyotensin II'nin anjiyotensin II reseptörleri üzerindeki uyarıcı etkisi, anjiyotensin II reseptörü antagonistlerinin damar genişletici ve antiproliferatif etkilerini arttırır.
• Anjiyotensin II reseptör antagonistleri açısından, renal hemodinamik üzerinde ACE inhibitörlerinin kullanımına göre daha hafif bir etki vardır.
• Anjiyotensin II reseptör antagonistleri reçete edilirken, kinin sisteminin aktivasyonu ile ilgili istenmeyen etkiler görülmez.

Bu ilaç grubunun renoprotektif etkisi, arteriyel hipertansiyon ve diyabetik nefropatili hastalarda mikroalbüminüride azalma ile de kendini gösterir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin renoprotektif etkileri, hipotansif etki veren dozlardan daha düşük dozlarda kullanıldıklarında gözlenir. Bu, şiddetli kronik böbrek yetmezliği veya kalp yetmezliği olan hastalarda ek klinik öneme sahip olabilir.

Natriüretik etki anjiyotensin II reseptör antagonistleri, böbreklerin distal tübüllerinde sodyum geri emilimini düzenleyen anjiyotensin reseptörleri-1'in blokajı ile ilişkilidir. Bu nedenle, bu gruptaki ilaçların kullanımının arka planına karşı, idrarda sodyum atılımı artar.

Sodyum klorür açısından düşük bir diyete uyum, anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin renal ve nörohumoral etkilerini güçlendirir: aldosteron seviyeleri daha belirgin şekilde azalır, plazma renin içeriği artar ve değişmemiş bir glomerüler filtrasyon hızının arka planına karşı natriürez uyarılır. Vücutta artan tuz alımı ile bu etkiler zayıflar.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin farmakokinetik parametrelerine, bu ilaçların lipofilikliği aracılık eder. Bu gruptaki ilaçlar arasında en hidrofilik olan losartan, en lipofilik olan ise telmisartandır.

Lipofiliteye bağlı olarak, anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin dağılım hacmi değişir. Telmisartan'da bu rakam en yüksektir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri, farmakokinetik özelliklerinde farklılık gösterir: biyoyararlanım, yarı ömür, metabolizma.

Valsartan, losartan, eprosartan, düşük ve değişken biyoyararlanım (%10-35) ile karakterize edilir. En yeni nesil anjiyotensin II reseptör antagonistlerinde (kandesartan, telmisartan), biyoyararlanım (%50-80) daha yüksektir.

Anjiyotensin II reseptör antagonisti ilaçların oral yoldan verilmesinden sonra, bu ilaçların kandaki maksimum konsantrasyonlarına 2 saat sonra ulaşılır.Uzun süreli düzenli kullanımda, durağan veya dengede, konsantrasyon 5-7 gün sonra kurulur.

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri, başlıca albümin, kısmen aı-asit glikoprotein, y-globülin ve lipoproteinler olmak üzere plazma proteinlerine yüksek derecede bağlanma (%90'dan fazla) ile karakterize edilir. Bununla birlikte, proteinlerle güçlü bir ilişki, bu gruptaki ilaçların plazma klirensini ve dağılım hacmini etkilemez.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin yarı ömrü uzundur - 9 ila 24 saat Bu özelliklerden dolayı, bu gruptaki ilaçların uygulama sıklığı 1 r / gündür.

Bu gruptaki ilaçlar, sitokrom P450'nin katılımıyla glukuronil transferaz veya karaciğerin mikrozomal sisteminin etkisi altında karaciğerde kısmi (% 20'den az) metabolizmaya maruz kalır. İkincisi, losartan, irbesartan ve kandesartanın metabolizmasında yer alır.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin eliminasyon yolu ağırlıklı olarak ekstrarenaldir - dozun %70'inden fazlası. Dozun %30'dan azı böbrekler tarafından atılır.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin farmakokinetik parametreleri

İlaç	Biyoyararlanım (%)	Plazma protein bağlanması (%)	Maksimum konsantrasyon (saat)	Yarı ömür (saat)	Dağılım hacmi (l)	Atılım (%)
						hepatik	böbrek
Valsartan	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
irbesartan	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	75 yaş üstü	20
kandesartan	42	99'dan fazla	4	9	10	68	33
losartan	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
telmisartan	42-58	98 yaş üstü	0,5-1	24	500	98 yaş üstü	1'den az
Eprosartan	13	98	1-2	5-9	13	70	30

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda losartan, valsartan ve telmisartanın biyoyararlanımında, maksimum konsantrasyonunda ve konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alanında (EAA) artış olabilir.

Bunlar renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinde etkili olan ilaçlardır. Tip 1 anjiyotensin reseptörlerini bloke ederler ve anjiyotensin II'nin vazokonstriksiyon, aldosteron, vazopressin, norepinefrin salgılanmasında artış, sodyum ve su tutma, damar duvarı ve miyokardın yeniden şekillenmesi, sempatik-adrenal sistemin aktivasyonu gibi etkilerini ortadan kaldırırlar. Sonuç olarak, anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin hipotansif, antiproliferatif, natriüretik etkileri gerçekleştirilir.

Şu anda sartana grubu, kimyasal yapı bakımından farklılık gösteren dört alt grupla temsil edilmektedir:

tetrazolün bifenil türevleri (losartan, irbesartan, kandesartan);

tetrazolün bifenil olmayan türevleri (telmisartan);

bifenil olmayan netetrazoller (eprosartan);

heterosiklik olmayan bileşikler (valsartan).

Losartan ve kandesartan ön ilaçlardır ve karaciğerde dönüşümden sonra oluşan aktif metabolitleri yoluyla etki gösterirler, ilaçların geri kalanı doğrudan aktif formlardır.

ARB'ler ayrıca reseptörlerine bağlanma biçimleri bakımından da farklılık gösterir. Losartan, valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, AT reseptörleri üzerinde rekabetçi olmayan AT II antagonistleri olarak etki ederken, eprosartan bunun aksine rekabetçi bir AT II antagonistidir. Tüm ARB'ler, AT reseptörü için AT II'ninkini binlerce kez aşan yüksek afinite ile karakterize edilir. Sartanların yardımıyla elde edilen RAAS'ın blokajı, yalnızca ana yoldan değil, aynı zamanda ek yollardan da üretilen belirli AT II reseptörleri üzerindeki etkiyi önlediğinden, olabildiğince eksiksizdir. Tip 1 AT II reseptörleri üzerindeki seçici etki, enkefalinler, bradikinin ve diğer biyolojik olarak aktif peptitlerin metabolizmasının korunması ile birleştirilir. ACE inhibitörlerinin kuru öksürük ve anjiyoödem gibi istenmeyen etkilerinin, kinin sisteminin aktivitesinde bir artış ile ilişkili olduğu unutulmamalıdır. Sınıfın bazı üyelerinin ek özellikleri vardır: periferik dokuların insüline duyarlılığından sorumlu PPARy reseptörlerine agonizm, ürikosurik etki ve sempatik sinir sistemini baskılama yeteneği. Belki de metabolizmanın ve farmakolojinin özellikleri, ilaçların vücut üzerindeki etkilerindeki farklılıkları açıklayabilir, bu da herhangi bir ilacın bazı etkilerinin bir bütün olarak gruba aktarılamamasına neden olur. Bununla birlikte, bugün bile, büyük klinik araştırmaların sonuçlarına dayanarak, tüm sartanların ortak, sınıf etkilerine sahip olduğu ve bunların en önemlisi kan basıncının istikrarlı ve uzun vadeli kontrolü olduğu söylenebilir. Ek olarak, bir dizi çalışmada AD'den bağımsız ek organ koruyucu etkiler elde edilmiştir: kardiyo koruma, nefro koruma, nöro koruma ve geliştirilmiş glisemik kontrol.

Belirteçler:

miyokard enfarktüsünden sonraki dönem;

mikroalbüminüri/proteinüri;

DM II'de nefropati;

sol ventrikül hipertrofisi;

atriyal fibrilasyon;

metabolik sendrom;

ACE inhibitörlerine karşı toleranssızlık.

Tüm ARB grubu içinde losartan, deneysel ve klinik olarak en çok çalışılanıdır. Çeşitli patolojik durumlarda tüm olumlu etkilerin gösterilmesi ona göre ve bir bütün olarak grup hakkında konuşurken referans ilaç olan odur.

Yan etkiler

Anjiyotensin II reseptör blokerleri nadiren yan etkilere neden olur. Aşağıdaki yan etkilerin tümü yalnızca izole vakalarda belirtilmiştir.

CCC'nin yanından - ortostatik reaksiyonlar, çarpıntı.

Gastrointestinal sistemden - ishal, dispepsi, mide bulantısı.

Merkezi sinir sisteminin yanından - baş ağrısı, baş dönmesi, asteni, depresyon, kasılmalar.

Kan kısmında - nötropeni, hemoglobinde azalma.

Solunum sistemi kısmında - farenjit, bronşit.

Alerjik reaksiyonlar.

Kas-iskelet sisteminden - miyalji, sırt ağrısı, artralji.

Hiperkalemi, artan alanin aminotransferaz (ALT).

Kontrendikasyonlar:

gebelik,

hiperkalemi,

bireysel hoşgörüsüzlük

Telmisartan biliyer obstrüksiyonu olan hastalarda da kontrendikedir.

ilaç etkileşimi

Bu ilaç grubunu potasyum müstahzarları ve potasyum tutucu diüretiklerle birleştirmek istenmez.

olası kombinasyonlar

Bu ilaç grubu hemen hemen tüm diğer antihipertansif ilaçlarla birleştirilebilir, ancak iki bileşenli bir tedavi rejimi ile diüretikler veya kalsiyum antagonistleri ile kombinasyon rasyonel kabul edilir. Ayrıca piyasada tüm sartanlar için diüretik hidroklorotiyazid içeren hazır dozaj formları bulunmaktadır.