Koji je najbolji amlodipin? S(–)amlodipin: nove mogućnosti farmakoterapije arterijske hipertenzije.

Za citiranje: Arsenyeva K.E. S(–)amlodipin: nove mogućnosti farmakoterapije arterijske hipertenzije // BC. 2008. br. 21. S. 1466

Kardiovaskularne bolesti su sada odgovorne za svaki treći smrtni slučaj u svijetu, a SZO predviđa da će se to povećati na 37% do 2020. godine. Vodeće mjesto među ovom patologijom pripada arterijskoj hipertenziji. Prema epidemiološkim istraživanjima, između 450 i 900 miliona ljudi pati od hipertenzije među svjetskom populacijom, a više od 3 miliona godišnje umire od komplikacija hipertenzije, koje ovu patologiju izvan okvira čisto kardiološkog problema, dajući mu multidisciplinarni karakter. Prema statistikama, više od 40 miliona pacijenata u Rusiji pati od hipertenzije, povišen nivo više od 39% muškaraca i 41% žena ima krvni pritisak.

Kako su pokazali rezultati brojnih epidemioloških studija i njihovih metaanaliza, povećana arterijski pritisak, dijastolički i sistolni, povezan je s povećanim rizikom od moždanog udara, svih oblika koronarne arterijske bolesti, CHF, kronične otkazivanja bubrega, disekcija aorte i druge lezije ekstrakardijalnih arterija i povezana je s povećanjem kardiovaskularnog mortaliteta. Štaviše, ovaj odnos je linearan, počevši od nivoa krvnog pritiska 110/70 mm Hg. . Stoga je glavni cilj liječenja bolesnika s hipertenzijom smanjenje ukupnog rizika od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta. Uz postizanje ciljnih nivoa krvnog pritiska, glavni zadatak lekara danas je da utiče na sve faktore rizika i leči prateće bolesti.
Antagonisti kalcija se široko koriste u liječenju hipertenzije. Ovi lijekovi su hemijski i farmakološki heterogena grupa lijekova koji djeluju regulacijom ulaska Ca2+ jona kroz ćelijsku membranu. Na ćelijskom nivou, antagonisti kalcijuma deluju prvenstveno tako što inhibiraju ulazak jona kalcijuma Ca2+ kroz naponsko osetljive kalcijumove kanale. Ovaj efekat je odgovoran za sposobnost antagonista kalcijuma da smanje SBP i DBP, doprinosi njihovim antiaterogenim i kardioprotektivnim svojstvima. Prednosti dugotrajne primjene antagonista kalcija su smanjenje hipertrofije vaskularnog zida uzrokovane hipertenzijom i hipertrofije lijeve komore uz poboljšanje njene dijastoličke funkcije. Dakle, kardio- i vazoprotektivna svojstva kalcijevih antagonista su posljedica sposobnosti smanjenja koncentracije Ca2+ jona u ćelijskoj citoplazmi. Kalcijumski kanali L-tipa odgovorni su za depolarizacijom izazvan ulazak Ca2+ jona u mnoge ćelije i stoga igraju glavnu ulogu u pokretanju kontrakcije srca i glatkih mišića. Zbog ovog svojstva, klinički važne klase blokatora kalcijumskih kanala 1,4-dihidropiridin, fenilalkilamin i benzodiazepin postali su moćni lijekovi za liječenje hipertenzije. Zbog visoke koncentracije u lipidnim membranama, dužeg trajanja djelovanja i sporog početka djelovanja, dihidropiridin blokatori kalcijumskih kanala su najpoželjniji za liječenje hipertenzije.
Amlodipin pripada grupi dihidropiridinskih blokatora kalcijumskih kanala koji se mogu koristiti za liječenje kardiovaskularne bolesti. Amlodipin je jedan od najprihvatljivijih lijekova iz grupe antagonista kalcija za liječenje hipertenzije. Lijek ne mijenja rad srca, ne utječe na funkciju sinusnog čvora i atrioventrikularnu provodljivost, povećava minutni volumen srca i koronarni protok krvi, ima izrazitu perifernu vazodilataciju, smanjuje potrebu miokarda za kisikom, poboljšava dijastoličku funkciju miokarda. Amlodipin se dokazao u liječenju hipertenzije kod starijih osoba, uspješno obavljajući zadatak snižavanja sistolnog krvnog tlaka i održavanja dijastoličkog krvnog tlaka na razini od najmanje 70 mm Hg. Zbog produženog poluživota amlodipina, propuštena doza nije značajna, što se smatra sigurnijim u poređenju sa kratkodjelujućim lijekovima ove klase. U rasponu doza od 2,5-10 mg dnevno, amlodipin uzrokuje značajno smanjenje krvnog tlaka. Utvrđeno je da je efikasan u smanjenju manifestacija simptomatskih i asimptomatskih epizoda ishemije kod pacijenata sa stabilna angina kada se uzima sa drugim antihipertenzivnim lekovima. Zbog postepenog početka djelovanja i dugog poluživota, amlodipin ne uzrokuje refleksnu tahikardiju ili su njegove manifestacije beznačajne. Jedna od važnih prednosti je i odsustvo apstinencijalnog sindroma. Jedan od mogućih nuspojave amlodipin su periferni edem.
Amlodipin je racemsko jedinjenje sa jednakim udjelom dva izomera (S i R). S(-)amlo-dipin je odgovoran za sva farmakodinamička dejstva posredovana blokiranjem kalcijumskih kanala, uključujući i antianginalno dejstvo. Optički izomeri (enantiomeri) racemskog lijeka imaju isti sastav i slijed hemijskih veza atoma, ali mogu imati i različite farmakološka svojstva i različiti farmakokinetički i farmakodinamički efekti. Istraživanja su pokazala da samo S (-) izomer ima vazodilatacijski efekat. Studija amlodipina je pokazala da je vezanje za dihidropiridinske receptore stereoselektivno i da je vezivanje za S (-) izomer 1000 puta jače nego za R (+) izomer. Stereoselektivnost receptora za S(-) i R(+) izomere objašnjava razlike u klirensu, bioraspoloživosti i kliničkoj aktivnosti lijeka. Upotreba čistog levorotatornog farmakološki aktivnog S(-) izomera amlodipina umjesto racemske smjese ima važne prednosti jer se potrebna doza i sistemska toksičnost mogu smanjiti. Utvrđeno je da S (-) izomer amlodipina ima veću farmakološku aktivnost. Činilo se da je oralni klirens aktivnog S-oblika podložan mnogo manjim varijacijama među pacijentima nego kod neaktivnog R(+) oblika. R (+) amlodipin se mnogo brže uklanja iz plazme nego S (-) amlodipin, sa srednjim terminalnim poluživotom od 34,9 h (R) i 49,6 h (S). Pretpostavlja se da je uočena enantioselektivnost oralnog amlodipina posljedica razlika u sistemskom klirensu enantiomera iz krvi.
Upotreba izolovanog S(-) amlodipina, farmakološki aktivnog izomera amlodipina, umjesto racemske smjese mogla bi dovesti do velikih prednosti jer se potrebna doza i sistemska toksičnost mogu smanjiti.
Kako bi se ispitala klinička efikasnost, sigurnost i podnošljivost preparata S (-) amlodipina, niz klinička istraživanja. Jedna od najvećih studija koje su trenutno u toku je multicentrična SESA studija - Sigurnost i efikasnost S(-)amlodipina. Cilj istraživanja bio je procijeniti efikasnost i podnošljivost S(-)amlodipina u liječenju esencijalnih arterijska hipertenzija. Studijom je obuhvaćeno 1859 pacijenata sa arterijskom hipertenzijom, pacijenti su podeljeni u 2 grupe koje su primale S(-) amlodipin 2,5 i 5 mg dnevno tokom 4 nedelje. U grupi S (-) amlodipina 2,5 mg došlo je do smanjenja sistolnog krvnog pritiska sa 161 na 129 mm Hg, dijastoličkog krvnog pritiska sa 100 na 84 mm Hg; u grupi S (-) amlodipina od 5 mg došlo je do smanjenja sistolnog krvnog pritiska sa 179 na 107 mm Hg, dijastoličkog krvnog pritiska sa 107 na 86 mm Hg. (Sl. 1). Ovo istraživanje je pokazalo da S(-)amlodipin ima izražen hipotenzivni efekat i efikasan je u svim stadijumima hipertenzije.
Kod 314 pacijenata uključenih u studiju, uočen je edem u vezi s primjenom racemskog amlodipina. Nakon prelaska na S(-) amlodipin, edem je ostao samo kod 4 pacijenta - smanjenje razvoja edema za 98,7% u odnosu na racemični amlodipin. Samo 30 pacijenata (1,61% slučajeva) od 1859 prijavilo je razvoj nuspojava. Sve nuspojave su bile blage i nisu zahtijevale prekid primjene lijeka. Dakle, S(-)amlodipin u dozama od 2,5 mg i 5 mg je efikasan lijek za liječenje hipertenzije sa dodatnom prednošću značajno manje neželjenih događaja (posebno edema). donjih ekstremiteta). S(-)amlodipin se dobro podnosio u liječenju hipertenzije kod starijih i senilnih pacijenata. Osim toga, nije bilo potrebno prilagođavanje doze S(-) amlodipina kod pacijenata starijih od 65 godina.
Analiza podgrupe u SESA ispitivanju - MICRO-SESA-1 - Studija sigurnosti i djelotvornosti S(-)amlodipina u liječenju izolovane sistoličke hipertenzije - izvršena je kako bi se utvrdila sigurnost i efikasnost S(-)amlodipina u liječenju Izolovana sistolna hipertenzija I i II stadijuma (ISG). U bazi podataka SESA pronađeno je 90 pacijenata sa ISH (46 muškaraca, 44 žene). prosečne starosti iznosio je 54,63±12,5 godina. ISH stadijuma ISH imalo je 54 bolesnika, 36 ISH stadijuma II. Svi pacijenti su primali S(-)amlodipin 2,5-5 mg tokom 4 sedmice. Analiza osnovnih karakteristika pacijenata sa ISH ukazala je na značajnu korelaciju između starosti i sistolnog pritiska. S(-)amlodipin značajno smanjuje sistolni krvni pritisak (SBP) u oba stadijuma ISH. Prosječno smanjenje SBP-a u odnosu na početnu vrijednost bilo je 21,50±13,85 mm Hg. sa 95% intervalom pouzdanosti od 18,63 mm Hg. (donja granica) i 24,36 mm Hg. ( gornja granica) za cijelu ISG grupu. 15,20±7,28 mm Hg (95% CI 13,26 -17,14 mmHg) i 30,94±15,97 mmHg. (95% CI 25,72-36,16) u podgrupama ICH stadijuma I i ICH stadijuma II, respektivno. Ukupna stopa odgovora na liječenje bila je 73,33% za cijelu ISH grupu, 74,07% i 72,22% u ISH stadijumu I i ISH stadijumu II podgrupama, respektivno. Pronađena je značajna korelacija između srednjeg smanjenja SBP-a i starosti, sa boljim odgovorom kod starijih pacijenata. Nijedan od pacijenata nije imao edem donjih ekstremiteta ili druge neželjene događaje. 82 od 90 pacijenata primalo je S(-)amlodipin 2,5 mg jednom dnevno, a 8 pacijenata je primalo 5 mg jednom dnevno. Stoga se S(-)amlodipin smatra sigurnim i efikasan lek za liječenje ISH stadijuma I i II bez ikakvih nuspojava. U ovoj studiji uočeno je značajno smanjenje sistolnog krvnog pritiska u svim fazama ISH. Iako je smanjenje u prvim danima liječenja u stadijumu I ISH bilo manje značajno, ukupni značaj je isti za sve stadijume ISH. Postoji značajna korelacija između starosti i prosječnog smanjenja SBP-a, pri čemu stariji pacijenti pokazuju izraženije smanjenje SBP-a u poređenju sa početnom linijom. Sličan trend je uočen u ranijim studijama. Ovi podaci su posebno vrijedni pažnje s obzirom na to da je oko 65% hipertenzije kod starijih osoba uzrokovano izolovanom sistoličkom hipertenzijom (ISH), a omjer onih s hipertenzijom prema ISH raste za 19% do 40. godine, za 34% u 50-im godinama, do 44% u šestoj deceniji, za 51% u sedmoj deceniji i za 57% kod pacijenata starijih od 80 godina, a rizik od kardiovaskularnih bolesti raste sa porastom pulsnog pritiska.
Urađena je još jedna analiza podgrupa u SESA studiji kako bi se utvrdila sigurnost i efikasnost S(-) amlodipina u liječenju hipertenzije kod starijih pacijenata - MICRO-SESA II. Baza podataka SESA identifikovala je 339 (209 muškaraca, 130 žena) starijih pacijenata sa hipertenzijom, prosečne starosti 70,4±5,37 godina. Svi pacijenti su primali S(-)amlodipin tokom 4 sedmice. Od 339 pacijenata, 260 je primalo S(-)amlodipin 2,5 mg jednom dnevno, a 79 pacijenata je primalo 5 mg jednom dnevno. Rezultati su pokazali da S(-)amlodipin značajno smanjuje sistolni i dijastolički krvni pritisak kod starijih pacijenata sa hipertenzijom. Prosječno smanjenje SBP-a nakon 28 dana bilo je 37,76±19,57 mm Hg. sa 95% intervalom pouzdanosti (CI) od 35,65 mmHg. (donja granica) i 39,88 mm Hg. (gornja granica). Prosječno smanjenje DBP-a nakon 28 dana bilo je 17,79±12,24 mm Hg. sa 95% intervalom pouzdanosti (CI) od 16,47 mmHg. (donja granica) i 19,10 mm Hg. (gornja granica). Ukupna stopa odgovora na liječenje iznosila je 96,46%. Kod 33 bolesnika sa popratnim dijabetes došlo je do izraženijeg smanjenja SBP (41,09±21,43 mm Hg; p<0,0001) и ДАД (24,06±18,77 мм рт.ст.; p<0,0001) со 100% частотой реакции на лечение. В этом анализе обнаружено, что 100% пациентов с сопутствующим са-харным диабетом отреагировали на лечение S(-) амлодипином снижением артериального давления, в то время как пациенты, не страдающие сахарным диабетом, отреагировали в 96,46% случаев. Эти данные важны с той точки зрения, что примерно у 60% пациентов с сахарным диабетом в возрасте после 75 лет развивается гипертензия. Жесткий контроль над АД у пациентов с диабетом приносит выраженную клиническую пользу. Также в данном исследовании не было выявлено периферических отеков. Таким образом, S(-)амло-ди--пин расценен, как безопасный и эффективный препарат для лечения гипертензии у пациентов пожилого возраста.
Ništa manje zanimljivo je rusko iskustvo upotrebe S(-)amlodipina. Dakle, u randomiziranom uporednom kliničkom ispitivanju S(-)amlodipina 2,5 mg (S-Numlo) i originalnog lijeka koji sadrži racemski amlodipin u dozi od 5 mg, na osnovu Federalne državne ustanove Državnog istraživačkog centra za preventivu Medicina pod rukovodstvom akad. RAMS, profesor R.G. Oganov, potvrđena je i prednost S(-)amlodipina. Istraživanjem je obuhvaćeno 36 pacijenata sa umjerenom i blagom hipertenzijom, uključujući 8 muškaraca i 28 žena. Tokom 8 nedelja, jedna grupa je primala 2,5 mg S(-) amlodipina, a kontrolna grupa 5 mg racemskog amlodipina. Nakon 4 sedmice terapije uočeno je da S(-) amlodipin 2,5 mg efikasnije snižava krvni tlak od racemskog amlodipina 5 mg (slika 2), a nakon 8 sedmica terapije hipotenzivno djelovanje S(-) amlodipina 2,5 mg i racemični amlodipin od 5 mg bio je uporediv. Zabilježena je i veća sigurnost primjene S(-)amlodipina.
Drugo randomizirano kliničko ispitivanje upoređivalo je efikasnost i sigurnost S (-) amlodipina 2,5 mg i originalnog racemskog amlodipina 5 mg u liječenju hipertenzije 1. stupnja. Glavna grupa koja je uzimala S (-) amlodipin-2,5 mg uključivala je 43 pacijenta sa arterijskom hipertenzijom I stepena: 19 muškaraca (44,2%) i 24 žene (55,8%). Prosječna starost pacijenata bila je 51,90±3,87 godina. Kontrolna grupa koja je uzimala racemični amlodipin u dozi od 5 mg uključivala je 43 pacijenta sa arterijskom hipertenzijom I stepena: 21 muškarac (48,8%) i 22 žene (51,2%). Prosječna starost pacijenata bila je 52,88±3,67 godina. Rezultati ovog istraživanja nam omogućavaju da zaključimo da S(-)amlo-dipin kod pacijenata sa blagom i umerenom AH pouzdano kontroliše nivo krvnog pritiska tokom dana, značajno smanjuje prosečni dnevni SBP i DBP, čime se sprečava rizik od vaskularnih nezgode. Farmakokinetičke metode istraživanja pokazale su da se pri uzimanju lijeka S (-) amlodipina jednom dnevno u dozi od 2,5 mg stvara maksimalna ravnotežna koncentracija u krvi, usporediva s maksimalnom ravnotežnom koncentracijom dobivenom pri uzimanju racemskog amlodipina u dozi od 5 mg jednokratno.
Kada se S(-) amlodipin koristi u liječenju arterijske hipertenzije, pacijenti dobro podnose lijek. Monoterapija sa S(-)amlodipinom ne izaziva aktivaciju simpatičko-nadbubrežnog sistema, ne utiče na metabolizam šećera i ukupnog holesterola, ne povećava nivo kreatinina u krvi, što omogućava prepisivanje ovog leka u liječenje hipertenzije u bolesnika s dijabetesom melitusom, aterogenom dislipidemijom, zatajenjem bubrega. U poređenju s racemskim amlodipinom, lijek ima izraženiji antihipertenzivni učinak nakon 4 sedmice primjene, minimalan rizik od razvoja perifernog edema, minimalan stres na jetru, metaboličku neutralnost, kliničku predvidljivost i visoku privrženost liječenju.
S(-)numlo je u Rusiji registrovan od strane Actavisa pod imenom EsCordi Cor. Escordi Cor - prvi čisti levorotirajući izomer u Rusiji, doze 2,5 i 5 mg br. 30, pokazao se kao visoko efikasan i bezbedan lek za lečenje arterijske hipertenzije.

Književnost
1. Mcahon S., Peto R., Cutler J. et al. Krvni pritisak, moždani udar i CHD. Dio 1. Produljene razlike u krvnom tlaku: Prospektivne opservacijske studije prikupljene za pristranost regresijskog razrjeđenja // Lancet. - 1990. - Vol. 335. - P. 765-774.
2. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomizirano dvostruko slijepo poređenje placeba i aktivnog liječenja za starije pacijente s izoliranom sistolnom hipertenzijom // Lancet. - 1997. - Vol. 350.-P.757-764.
3. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Učinci antihipertenzivnog liječenja ovisni o krvnom tlaku i neovisni o kliničkim događajima u ispitivanju VALUE // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 2049-2051.
4. Nailer W.G. Farmakološki aspekti antagonizma kalcija. Kratkoročne i dugoročne koristi. Drugs 1993;46 (Suppl) 2:40-7.
5. Mason RP, Mason PE. Kritika biološkog mehanizma koji povezuje antagoniste kalcija s povećanim rizikom od kardiovaskularnih događaja kod dijabetesa. Am J Cardiol. 1998 12;82(9B):29R(+)31R.
6. Abernethy DR, Soldatov NM. Strukturno-funkcionalna raznolikost ljudskog L-tipa Ca2+ kanala: perspektive za nove farmakološke ciljeve. J Pharmacol Exp Ther 2002;300(3):724-8.
7 Laurence DR et al. Informacije o arterijskoj hipertenziji, angini pektoris miokarda. Clinical Pharmacology osmo izdanje, Churchill Livingstone 1997: str. 425 - 457.
8. Webster J, Robb OJ, Jeffers TA, et al. Amlodipin jednom dnevno u liječenju blage do umjerene hipertenzije. Br J Clin
9. Amlodipin smanjuje prolaznu ishemiju miokarda kod pacijenata sa koronarnom bolešću: dvostruko slijepi anti-ishemijski program u Evropi (CAPE ispitivanje). J Am Coll Cardiol 1994; 15; 24(6):1460-7.
10. Ch. Satoskar R.S. et al. Farmakoterapija hipertenzije. U farmakologiji i farmakoterapiji, Popularni Prakashan. str. 386-417.
11 Ohmori M, Arakawa M, Harada K et al. Stereoselektivna farmakokinetika amlodipina u starijih hipertenzivnih pacijenata. American Journal of Therapeutics 2003; 10:29-31.
12. Burges RA, Gardiner DG, Gwilt M, et al Svojstva blokiranja kalcijumskih kanala amlodipina u glatkim mišićima krvnih sudova i srčanim mišićima in vitro: dokaz modulacije napona vaskularnih dihidropiridinskih receptora. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 9(1):110-9
13. SESA studija - Sigurnost i efikasnost S(-)amlodipina. JAMA-Indija. 2 (8): 87-92, avgust 2003.
14. Rocha E. et al - Izolirana sistolna hipertenzija - epidemiologija i utjecaj u kliničkoj praksi. Rev Port Cardiol. 22(l):7-23, 2003 Jan.
15. Alam M.G. — Sistolni krvni pritisak je glavna etiologija loše kontrolisane hipertenzije. Am J Hypertens. 16(2): 140-143, 2003, feb.
16. Grimm R.H. Jr i saradnici - Amlodipin naspram hlortalidona u odnosu na placebo u liječenju stadijuma I izolirane sistoličke hipertenzije. Am J Hypertens. 15(1 Pt 1):31-36, januar 2002.
17. Kanal W.B. — Prevalencija i implikacije nekontrolisane sistoličke hipertenzije. Drugs Aging.20(4):277-286, 2003.
18. Webster J. et al - poređenje amlodipina sa enalaprilom u liječenju izolirane sistoličke hipertenzije. Br J Clin Pharmacol. 35(5):499-505, maj 1993.
19. Benetos A. et al - Efikasnost, sigurnost i efekti na kvalitet života bisoprolola/hidroklorotiazida u odnosu na amlodipin kod starijih pacijenata sa sistolnom hipertenzijom. Am Heart J. 14O(4):E11, oktobar 2000.
20. Volpe M. et al — Poređenje efekata snižavanja krvnog pritiska i podnošljivosti režima zasnovanih na losartanu i amlodipinu kod pacijenata sa izolovanom sistolnom hipertenzijom. Clin Ther. 25(5): 1469-1489, maj 2003.
21. Malacco E. et al — Nasumično, dvostruko slijepo, aktivno kontrolirano, paralelno grupno poređenje valsartana i amlodipina u liječenju izolirane sistoličke hipertenzije kod starijih pacijenata: Val-Syst studija. Clin Ther. 25(ll):2765-2780, novembar 2003.
22. Grana "Klinička farmakologija" GU NTs BMT RAMS Akademik RAMS Kukes V.G. Izvještaj o rezultatima uporedne kliničke studije "S-NUMLO". Moskva 2006.
23. Izveštaj o sprovođenju kliničke studije, Federalna državna ustanova "GNITs PM Roszdrav" pod rukovodstvom akademika Ruske akademije medicinskih nauka Oganova R.G., 2006.

Yabluchansky N.I., glavni urednik Medicus Amicus

Ne možete bez amlodipina. Jedan je od najpoznatijih i široko korišćenih lekova u kardiološkim, neurološkim, terapijskim, pedijatrijskim klinikama, kao i u mnogim srodnim oblastima medicinske prakse.

Amlodipin se uspješno koristi u liječenju bolesnika s esencijalnom i simptomatskom arterijskom hipertenzijom, aterosklerozom i njenim komplikacijama (cerebrovaskularni i koronarni sindromi, bolest perifernih arterija), arterijskim lezijama kod sistemskih bolesti vezivnog tkiva, kao i kod izolovanih i komorbidnih metaboličkih dijabetes melitusa. sindroma i bronhijalne astme., kritičan u odnosu na lijekove drugih grupa sa sličnim mehanizmom djelovanja.

Posjedujući značajan terapeutski potencijal, amlodipin ima pozitivan učinak na zdravlje pacijenta općenito, na kvalitetu i trajanje njegovog života.

Farmakokinetika i farmakodinamika amlodipina

Amlodipin? dihidropiridin antagonist (blokator) sporih (L-tipa) kalcijumskih kanala. Usporavajući kinetiku intracelularnog kalcija, on inhibira kontraktilnu aktivnost vaskularnih glatkih mišićnih stanica i kao rezultat toga snižava krvni tlak u arterijama velikog kruga bez utjecaja na rad srca, provodljivost i kontraktilnost miokarda.

Pod uticajem amlodipina dolazi do smanjenja i sistoličkog i dijastoličkog krvnog pritiska.

Zbog istog djelovanja, amlodipin suzbija vazospastične reakcije kod koronarne bolesti srca, ateroskleroze cerebralnih i drugih krvnih žila. Kada se uzima oralno, amlodipin se polako i gotovo potpuno apsorbira iz probavnog trakta, bez obzira na unos hrane. Njegova bioraspoloživost dostiže 80% uz volumen distribucije od 20-21 l/kg tjelesne težine.

U krvi se 95-98% primljenog amlodipina veže za proteine ​​plazme, dok se maksimalna koncentracija u njemu postiže 6-12 sati nakon njegove primjene.

Poluvrijeme amlodipina je 35-50 sati. Stabilna ravnotežna koncentracija (stanje dinamičke ravnoteže) postiže se 7-8 dana nakon početka primjene. Trajanje djelovanja je zbog sporog oslobađanja iz veze s receptorima.

Amlodipin ne utiče na aktivnost simpatičke veze autonomnog nervnog sistema, na nivoe norepinefrina i renina u krvnoj plazmi.

Amlodipin se izlučuje bubrezima (do 10% nepromijenjen i 60% u obliku neaktivnih metabolita) i kroz probavni kanal. Biotransformacija u neaktivne metabolite događa se u jetri i produžava se u slučaju kršenja njene funkcije.

Farmakodinamički efekti amlodipina

Smanjen tonus glatkih mišića u arterijama
- smanjenje ukupnog perifernog otpora
- snižavanje krvnog pritiska
-smanjenje postopterećenja srca
- smanjenje agregacije trombocita (smanjenje rizika od tromboze)
- nema negativnog uticaja na metabolizam lipida
- održavanje ravnoteže elektrolita
- nema negativnog uticaja na tok dijabetes melitusa
- očuvanje bronhijalne prohodnosti
- održavanje performansi
- antiishemično djelovanje
- antianginalno djelovanje
- organoprotektivno djelovanje
- antiaterosklerotsko djelovanje.

Primjeri organoprotektivnog djelovanja amlodipina? kardioprotektivni (obrnuti razvoj hipertrofije lijeve komore), nefroprotektivni (smanjenje proteinurije, smanjenje hipertrofije bubrega, proliferacija mezangijalnih stanica, prevencija nefrokalcinoze smanjenjem preopterećenja stanica parenhima jonima kalcija uz usporavanje progresije kronične bubrežne insuficijencije).

Farmakodinamički učinci amlodipina u bolesnika s umjerenom arterijskom hipertenzijom godinu dana nakon početka terapije (prema studiji TOMHS)

Debljina interventrikularnog septuma, mm -0,6
Debljina stražnjeg zida lijeve komore, mm -1
Indeks mase lijeve komore, g/m? -11.2
Unutrašnji volumen lijeve komore, mm? -0.3
Unutrašnji volumen desne komore, mm? -2.8
Izlučivanje natrijuma u urinu, mmol/sat -9,4
Povećanje dijastoličkog krvnog pritiska, mm Hg. Art. -12.9
Porast sistolnog krvnog pritiska, mm Hg. Art. -15.6
Prirast otkucaja srca, otkucaja/min -1,8

Amlodipin utiče na toleranciju glukoze i može se koristiti kod pacijenata sa dijabetesom.

Može se koristiti kod pacijenata sa bronhijalnom astmom i gihtom.

Amlodipin se uzima jednom dnevno u dozi od 2,5 mg do 10 mg.

Prilikom dopunjavanja terapije tiazidnim diureticima, blokatorima beta-adrenergičkih receptora, inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima i inhibitorima angiotenzin receptora, prilagođavanje doze nije potrebno.

Amlodipin se također dobro kombinuje sa statinima, srčanim glikozidima, antagonistima aldosterona, nitratima, antiagregacijskim sredstvima itd. Među nuspojavama amlodipina koje ograničavaju njegovu kliničku primjenu su mogućnost razvoja edema nogu i hiperemije.

S (-), R (+) izomerizam amlodipina, ili "čistimo pšenicu od kukolja"

Amlodipin je odličan lijek, makar i bez nuspojava, a pokazalo se da se ovaj problem može riješiti.

Većina hemijskih jedinjenja koja postoje u prirodi imaju optički stereoizomerizam (kiralnost - od dešnjaka, levorukosti). Stereoizomeri koji ih formiraju nazivaju se i enantiomeri. Ovisno o devijaciji ravnine polariziranog snopa (desno - u smjeru kazaljke na satu, lijevo - suprotno od kazaljke na satu), dijele se na S (-) i R (+) enantiomere. U živim objektima jedan od enantiomera je obično aktivan.

Tradicionalne tehnologije u farmaceutskoj industriji uključuju dobivanje lijekova iz mješavine nerazdvojenih lijevo i desnorukih (hiralnih) molekula enantiomera u omjeru 1:1 (racemska smjesa, racemat). Istovremeno, farmakološka aktivnost većine njih povezana je s djelovanjem samo jednog enantiomera. Drugi enantiomer ima ili manju aktivnost, ili je uopće neaktivan, ili pokazuje druge farmakodinamičke efekte.

Utvrđivanje činjenice o povezanosti farmakodinamičkog učinka lijekova i optičke stereoizometrije poslužilo je kao osnova da FDA još početkom 1980-ih godina prošlog stoljeća proglasi svrsishodnost razvoja enantiometrijski čistih farmaceutskih lijekova (hiralni prekidač). Ovi procesi su se ubrzali na prijelazu u novi milenijum, kada su W. Noles, R. Noyori i B. Charples predložili inovativnu tehnologiju za odvajanje optičkih stereoizomera.

Uobičajeni amlodipin, koji se sastoji od dva lijevo-S (-) i desnoruki R (+) enantiomera u jednakim omjerima, u kojem je farmakodinamički aktivan samo lijevo-S (-) enantiomer, nije postao izuzetak u razvoju enantiometrijski čistih farmaceutskih lijekova. On je taj koji ima sposobnost da blokira spore kalcijumske kanale vaskularnih glatkih mišićnih ćelija, koji imaju 1000 puta veći afinitet za receptore kalcijumskih kanala od desnorotacionog R (+) enantiomera. Osim toga, pokazalo se da su nuspojave konvencionalnog amlodipina povezane s prisustvom desnorotatornog R (+) enantiomera u njemu.

Pozitivan rezultat savladavanja proizvodnje i uvođenja u kliničku praksu amlodipina, kojeg predstavlja samo jedan levorotirajući S (-) izomer, je dvostruko smanjenje doze lijeka i značajno smanjenje vjerovatnoće razvoja nuspojava njegovu upotrebu.

Klinička efikasnost amlodipina

Upotreba amlodipina vam omogućava da efikasno kontrolišete nivoe sistoličkog i dijastoličkog krvnog pritiska u smislu mono- i kombinovane terapije.

Monoterapija blage do umjerene arterijske hipertenzije efikasna je kod 60-70% pacijenata i često nadmašuje antihipertenzivne lijekove drugih farmakoterapijskih grupa.

Prema ACCT studiji (Amlodipine Cardiovascular Community Trial), amlodipin je podjednako efikasan kod crnaca i belaca sa snažnijim antihipertenzivnim dejstvom kod žena.

Zbog dugog poluživota, jedna doza efikasne doze amlodipina omogućava vam da kontrolišete krvni pritisak tokom dana, a antihipertenzivni efekat samog leka karakteriše linearni odnos doze i koncentracije u krvnoj plazmi, što je pogodan za odabir njegove efikasne terapeutske doze.

Uz dugotrajnu terapiju, antihipertenzivni učinak amlodipina se postepeno povećava, dostižući maksimum nakon 6 sedmica nakon početka. Stoga, uz nepotpunu kontrolu krvnog tlaka, rano povećanje doze lijeka je nepraktično.

Koronarni litički efekat amlodipina je jači što je grč koronarnih arterija veći. Sa stabilnom anginom, amlodipin značajno smanjuje učestalost, trajanje i težinu napada. Osim koronarnog litičkog djelovanja, smanjuje preopterećenje kardiomiocita kalcijem kao jedan od uzroka oštećenja kardiomiocita. U vezi sa ovim svojstvima, pronašao je primenu kod pacijenata sa stabilnom i varijantnom anginom, uključujući i one nakon infarkta miokarda.

Sličan učinak ima kod cerebrovaskularnih sindroma i aterosklerotskih lezija drugih perifernih arterija. Klinička efikasnost amlodipina je potvrđena u brojnim autoritativnim međunarodnim randomiziranim kontroliranim studijama (PRAISE-1 i 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA, itd.).

Dakle, u skladu sa podacima TOMHS studije (Treatment of blage hypertension study), pod uticajem amlodipina, efektivno se smanjuje masa miokarda leve komore i rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom i leve komore. hipertrofija je smanjena. Prema studiji PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial), dugotrajna terapija amlodipinom dovodi do regresije intima-medijalnog sloja karotidnih arterija, što potvrđuje njegovo antiaterosklerotsko djelovanje. Time se smanjuje broj hospitalizacija pacijenata zbog destabilizacije u toku angine pektoris i hronične srčane insuficijencije, kao i potrebe za operacijama revaskularizacije miokarda.

Prema studiji CAPE (Circadian Anti-ishemia Program in Europe), amlodipin je značajno smanjio učestalost epizoda depresije ST segmenta, ukupno ishemijsko vrijeme, učestalost bolnih ishemijskih epizoda i učestalost dodatne upotrebe kratkodjelujućih nitrata u pacijenata sa koronarnom bolešću srca.

Studija PRAISE I (Prospective Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study) pokazala je da kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom ishemijskog i neishemičnog porekla i ejekcionom frakcijom manjom od 30% pod uticajem amlodipina dolazi do smanjenja ukupnog broja kardiovaskularnih komplikacija za 9% i rizik od iznenadne smrti za 9%.16%.

Da li su rezultati još impresivniji kod pacijenata sa neishemijskom srčanom insuficijencijom? smanjenje ukupnog broja kardiovaskularnih komplikacija za 31% i rizik od iznenadne smrti za 46%.

Primjeri koji potvrđuju visoku kliničku učinkovitost amlodipina s niskim rizikom od neželjenih i nefatalnih ishoda, danas se ne mogu pobrojati.

Recimo koju riječ o ljevorukom S (-) amlodipinu

Jedna od najvećih je SESA studija (Safety and Efficacy of S-Amlodipine), koja pokazuje efikasnost i podnošljivost S(-) amlodipina u dnevnim dozama od 2,5 mg i 5 mg u liječenju 1859 pacijenata sa arterijskom hipertenzijom za četiri osobe. sedmice. U dozi od 2,5 mg S (-) amlodipin je omogućio smanjenje sistolnog krvnog tlaka sa 161 mm Hg. do 129 mm Hg Art., dijastolni - od 100 mm Hg. Art. do 84 mm Hg, a u dozi od 5 mg od 179 mm Hg. do 107 mm Hg i od 107 mm Hg. do 86 mm Hg

Važno je napomenuti da ako je 314 pacijenata uključenih u studiju imalo edeme u vezi sa uzimanjem racemskog amlodipina, onda su nakon prelaska na S (-) amlodipin ostali samo kod 4 pacijenta (smanjenje incidencije edema za 99%).

Ukupno, nuspojave su zabilježene kod 30 pacijenata od 1859 (1,6% slučajeva), a nijedan od njih nije zahtijevao prekid uzimanja lijeka ili bilo kakav poseban tretman.

SESA–MICRO–SESA–1 podstudija je pokazala sigurnost i efikasnost S(-)amlodipina u liječenju izolovane sistoličke hipertenzije, a SESA–MICRO–SESA II podstudija kod starijih pacijenata.

Koji je najbolji amlodipin?

Bez sumnje, amlodipin je vlasništvo moderne kliničke prakse.

A ako odaberete, onda možda između uobičajenog (racemskog) i ljevorukog S (-) amlodipina.

Ljevoruki S (-) amlodipin je bolji od racemskog.

On je nova riječ u savremenoj kliničkoj farmakologiji, iza njega je njena sadašnjost i budućnost.

Levamlodipine INN

Međunarodni naziv: Levamlodipin

Oblik doziranja: tablete

Farmakološki efekat:

BMKK, derivat dihidropiridina, S (-) izomer amlodipina; ima izraženiji farmakološki efekat od R(+) amlodipina. Blokira Ca2+ kanale, inhibira transmembranski prijelaz Ca2+ u ćeliju (u većoj mjeri u vaskularne glatke mišićne ćelije nego u kardiomiocite). Ima antianginalni učinak, kao i dugotrajno hipotenzivno djelovanje ovisno o dozi. Jedna doza osigurava klinički značajno smanjenje krvnog tlaka nakon 2-4 sata nakon primjene, koje traje 24 sata (u ležećem i stojećem položaju).

Farmakokinetika:

Apsorpcija levamlodipina u gastrointestinalnom traktu se ne mijenja s unosom hrane. Bioraspoloživost - 65%; deluje preko jetre. Cmax - 7,229-9,371 ng / ml, TCmax - 1,85-3,61 h TCss - 7 dana. Komunikacija sa proteinima - 93%. Zapremina distribucije - 21 l/kg; najveći dio se distribuira u tkivima, manji - u krvi. Prodire kroz BBB. Metabolizam se 90% odvija u jetri (spor, ali opsežan) sa stvaranjem neaktivnih metabolita. Ukupni klirens je 0,116 ml/s/kg (7 ml/min/kg, 0,42 l/h/kg). Nakon prve doze T1 / 2 - 14,62-68,88 sati, uz ponovljenu primjenu T1 / 2 - 45 sati Kod zatajenja jetre T1 / 2 - 60 sati (dugotrajna upotreba povećava kumulaciju lijeka). Kod pacijenata starijih od 65 godina T1/2 iznosi 65 sati (što nema klinički značaj). Izlučuje se putem bubrega (60% - u obliku metabolita, 10% - u nepromijenjenom obliku), crijevima (20-25%), kao i s majčinim mlijekom. Ne uklanja se hemodijalizom.

Indikacije:

Arterijska hipertenzija I st. (u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima).

Kontraindikacije:

Preosjetljivost, Prinzmetalova angina, teška arterijska hipotenzija, kolaps, kardiogeni šok, dob do 18 godina (efikasnost i sigurnost nisu utvrđene), trudnoća, dojenje. Oprez. SSSU, hronična srčana insuficijencija neishemijske etiologije u fazi dekompenzacije, umjerena arterijska hipotenzija, aortna i mitralna stenoza, HOCM, infarkt miokarda (i unutar 1 mjeseca nakon), dijabetes melitus, poremećaji metabolizma lipida, zatajenje jetre, starost.

Režim doziranja:

Unutra, početna doza je 2,5 mg 1 put dnevno, maksimalna doza je 5 mg 1 put dnevno.

Nuspojave:

Sa strane kardiovaskularnog sistema: palpitacije, otežano disanje, izrazito smanjenje krvnog pritiska, nesvjestica, vaskulitis, edem donjih ekstremiteta, krv u koži lica, rijetko - aritmija (bradikardija, ventrikularna tahikardija, fibrilacija atrija) , bol u grudima, ortostatska hipotenzija, vrlo rijetko - razvoj ili pogoršanje zatajenja srca, migrena. Od nervnog sistema: vrtoglavica, glavobolja, umor, pospanost, emocionalna labilnost; rijetko - konvulzije, gubitak svijesti, hiperestezija, nervoza, parestezija, tremor, vrtoglavica, astenija, malaksalost, nesanica, depresija, neobični snovi; vrlo rijetko - ataksija, apatija, agitacija, amnezija. Sa strane probavnog sistema: mučnina, povraćanje, bol u epigastriju; rijetko - povećana aktivnost enzima i žutica (zbog kolestaze), pankreatitis, suha usta, nadutost, hiperplazija sluznice desni, zatvor ili proljev; vrlo rijetko - gastritis, povećan apetit. Iz genitourinarnog sistema: rijetko - polakiurija, bolni nagon za mokrenjem, nokturija, smanjena potencija; vrlo rijetko - disurija, poliurija. Na dijelu kože: vrlo rijetko - kseroderma, alopecija, dermatitis, purpura, promjena boje kože. Alergijske reakcije: makulopapulozni eritematozni osip, urtikarija, pruritus, angioedem. Iz mišićno-koštanog sistema: rijetko - artralgija, artroza, mijalgija (uz dugotrajnu upotrebu); vrlo rijetko - mijastenija gravis. Od čulnih organa: oštećenje vida, konjuktivitis, diplopija, bol u oku, poremećaj akomodacije, kseroftalmija; tinitus, poremećaj ukusa, rinitis, parosmija. Ostalo: rijetko - ginekomastija, hiperurikemija, povećanje/smanjenje tjelesne težine, trombocitopenija, leukopenija, hiperglikemija, bol u leđima, dispneja, epistaksa, hiperhidroza, žeđ; veoma retko - hladan lepljivi znoj, kašalj. Simptomi: izraženo smanjenje krvnog pritiska, tahikardija, prekomerna periferna vazodilatacija. Liječenje: ispiranje želuca, aktivni ugalj, kontrola funkcija kardiovaskularnog sistema, respiratornog i ekskretornog sistema, BCC. Pacijentu je potrebno dati horizontalni položaj sa podignutim udovima; vazokonstriktorni lijekovi (u nedostatku kontraindikacija); u / u kalcijum glukonat (za eliminaciju blokade Ca2+ kanala).

Specialne instrukcije:

U periodu lečenja potrebno je kontrolisati telesnu težinu, unos Na+ (odgovarajuća dijeta), pridržavati se higijene zuba, posetiti stomatologa (radi sprečavanja bolova, krvarenja i hiperplazije sluznice desni). Kod starijih pacijenata T1/2 i klirens lijeka su produženi, stoga je potrebno pažljivo praćenje prilikom povećanja doze. Unatoč odsustvu BMCC sindroma, preporučuje se postupno smanjenje doze prije prekida liječenja. Tokom perioda liječenja potrebno je voditi računa o upravljanju vozilima i bavljenjem potencijalno opasnim aktivnostima koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pažnje i brzinu psihomotornih reakcija.

interakcija:

Inhibitori mikrosomalne oksidacije povećavaju koncentraciju lijeka u krvnoj plazmi, povećavajući rizik od nuspojava, a induktori mikrosomalnih enzima jetre ga smanjuju. Alfa-agonisti, estrogeni (retencija Na+), simpatomimetici oslabljuju hipotenzivni efekat. Tiazidni i diuretici, beta-blokatori, verapamil, ACE inhibitori, nitrati pojačavaju antianginalne i hipotenzivne efekte. Amiodaron, kinidin, alfa-blokatori, antipsihotici, BMCC mogu povećati hipotenzivni učinak. Li + preparati - rizik od povećane neurotoksičnosti (mučnina, povraćanje, dijareja, ataksija, tremor, tinitus). Ca2+ preparati mogu smanjiti efekat BMCC. Prokainamid, kinidin i drugi lijekovi koji produžavaju QT interval povećavaju negativan inotropni učinak i povećavaju rizik od značajnog produženja QT intervala.

Yabluchansky N.I., glavni urednik Medicus Amicus

Ne možete bez amlodipina. Jedan je od najpoznatijih i široko korišćenih lekova u kardiološkim, neurološkim, terapijskim, pedijatrijskim klinikama, kao i u mnogim srodnim oblastima medicinske prakse.

Amlodipin se uspješno koristi u liječenju bolesnika s esencijalnom i simptomatskom arterijskom hipertenzijom, aterosklerozom i njenim komplikacijama (cerebrovaskularni i koronarni sindromi, bolest perifernih arterija), arterijskim lezijama kod sistemskih bolesti vezivnog tkiva, kao i kod izolovanih i komorbidnih metaboličkih dijabetes melitusa. sindroma i bronhijalne astme., kritičan u odnosu na lijekove drugih grupa sa sličnim mehanizmom djelovanja.

Posjedujući značajan terapeutski potencijal, amlodipin ima pozitivan učinak na zdravlje pacijenta općenito, na kvalitetu i trajanje njegovog života.

Farmakokinetika i farmakodinamika amlodipina

Amlodipin? dihidropiridin antagonist (blokator) sporih (L-tipa) kalcijumskih kanala. Usporavajući kinetiku intracelularnog kalcija, on inhibira kontraktilnu aktivnost vaskularnih glatkih mišićnih stanica i kao rezultat toga snižava krvni tlak u arterijama velikog kruga bez utjecaja na rad srca, provodljivost i kontraktilnost miokarda.

Pod uticajem amlodipina dolazi do smanjenja i sistoličkog i dijastoličkog krvnog pritiska.

Zbog istog djelovanja, amlodipin suzbija vazospastične reakcije kod koronarne bolesti srca, ateroskleroze cerebralnih i drugih krvnih žila. Kada se uzima oralno, amlodipin se polako i gotovo potpuno apsorbira iz probavnog trakta, bez obzira na unos hrane. Njegova bioraspoloživost dostiže 80% uz volumen distribucije od 20-21 l/kg tjelesne težine.

U krvi se 95-98% primljenog amlodipina veže za proteine ​​plazme, dok se maksimalna koncentracija u njemu postiže 6-12 sati nakon njegove primjene.

Poluvrijeme amlodipina je 35-50 sati. Stabilna ravnotežna koncentracija (stanje dinamičke ravnoteže) postiže se 7-8 dana nakon početka primjene. Trajanje djelovanja je zbog sporog oslobađanja iz veze s receptorima.

Amlodipin ne utiče na aktivnost simpatičke veze autonomnog nervnog sistema, na nivoe norepinefrina i renina u krvnoj plazmi.

Amlodipin se izlučuje bubrezima (do 10% nepromijenjen i 60% u obliku neaktivnih metabolita) i kroz probavni kanal. Biotransformacija u neaktivne metabolite događa se u jetri i produžava se u slučaju kršenja njene funkcije.

Farmakodinamički efekti amlodipina

Smanjen tonus glatkih mišića u arterijama
- smanjenje ukupnog perifernog otpora
- snižavanje krvnog pritiska
-smanjenje postopterećenja srca
- smanjenje agregacije trombocita (smanjenje rizika od tromboze)
- nema negativnog uticaja na metabolizam lipida
- održavanje ravnoteže elektrolita
- nema negativnog uticaja na tok dijabetes melitusa
- očuvanje bronhijalne prohodnosti
- održavanje performansi
- antiishemično djelovanje
- antianginalno djelovanje
- organoprotektivno djelovanje
- antiaterosklerotsko djelovanje.

Primjeri organoprotektivnog djelovanja amlodipina? kardioprotektivni (obrnuti razvoj hipertrofije lijeve komore), nefroprotektivni (smanjenje proteinurije, smanjenje hipertrofije bubrega, proliferacija mezangijalnih stanica, prevencija nefrokalcinoze smanjenjem preopterećenja stanica parenhima jonima kalcija uz usporavanje progresije kronične bubrežne insuficijencije).

Farmakodinamički učinci amlodipina u bolesnika s umjerenom arterijskom hipertenzijom godinu dana nakon početka terapije (prema studiji TOMHS)

Debljina interventrikularnog septuma, mm -0,6
Debljina stražnjeg zida lijeve komore, mm -1
Indeks mase lijeve komore, g/m? -11.2
Unutrašnji volumen lijeve komore, mm? -0.3
Unutrašnji volumen desne komore, mm? -2.8
Izlučivanje natrijuma u urinu, mmol/sat -9,4
Povećanje dijastoličkog krvnog pritiska, mm Hg. Art. -12.9
Porast sistolnog krvnog pritiska, mm Hg. Art. -15.6
Prirast otkucaja srca, otkucaja/min -1,8

Amlodipin utiče na toleranciju glukoze i može se koristiti kod pacijenata sa dijabetesom.

Može se koristiti kod pacijenata sa bronhijalnom astmom i gihtom.

Amlodipin se uzima jednom dnevno u dozi od 2,5 mg do 10 mg.

Prilikom dopunjavanja terapije tiazidnim diureticima, blokatorima beta-adrenergičkih receptora, inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima i inhibitorima angiotenzin receptora, prilagođavanje doze nije potrebno.

Amlodipin se također dobro kombinuje sa statinima, srčanim glikozidima, antagonistima aldosterona, nitratima, antiagregacijskim sredstvima itd. Među nuspojavama amlodipina koje ograničavaju njegovu kliničku primjenu su mogućnost razvoja edema nogu i hiperemije.

S (-), R (+) izomerizam amlodipina, ili "čistimo pšenicu od kukolja"

Amlodipin je odličan lijek, makar i bez nuspojava, a pokazalo se da se ovaj problem može riješiti.

Većina hemijskih jedinjenja koja postoje u prirodi imaju optički stereoizomerizam (kiralnost - od dešnjaka, levorukosti). Stereoizomeri koji ih formiraju nazivaju se i enantiomeri. Ovisno o devijaciji ravnine polariziranog snopa (desno - u smjeru kazaljke na satu, lijevo - suprotno od kazaljke na satu), dijele se na S (-) i R (+) enantiomere. U živim objektima jedan od enantiomera je obično aktivan.

Tradicionalne tehnologije u farmaceutskoj industriji uključuju dobivanje lijekova iz mješavine nerazdvojenih lijevo i desnorukih (hiralnih) molekula enantiomera u omjeru 1:1 (racemska smjesa, racemat). Istovremeno, farmakološka aktivnost većine njih povezana je s djelovanjem samo jednog enantiomera. Drugi enantiomer ima ili manju aktivnost, ili je uopće neaktivan, ili pokazuje druge farmakodinamičke efekte.

Utvrđivanje činjenice o povezanosti farmakodinamičkog učinka lijekova i optičke stereoizometrije poslužilo je kao osnova da FDA još početkom 1980-ih godina prošlog stoljeća proglasi svrsishodnost razvoja enantiometrijski čistih farmaceutskih lijekova (hiralni prekidač). Ovi procesi su se ubrzali na prijelazu u novi milenijum, kada su W. Noles, R. Noyori i B. Charples predložili inovativnu tehnologiju za odvajanje optičkih stereoizomera.

Uobičajeni amlodipin, koji se sastoji od dva lijevo-S (-) i desnoruki R (+) enantiomera u jednakim omjerima, u kojem je farmakodinamički aktivan samo lijevo-S (-) enantiomer, nije postao izuzetak u razvoju enantiometrijski čistih farmaceutskih lijekova. On je taj koji ima sposobnost da blokira spore kalcijumske kanale vaskularnih glatkih mišićnih ćelija, koji imaju 1000 puta veći afinitet za receptore kalcijumskih kanala od desnorotacionog R (+) enantiomera. Osim toga, pokazalo se da su nuspojave konvencionalnog amlodipina povezane s prisustvom desnorotatornog R (+) enantiomera u njemu.

Pozitivan rezultat savladavanja proizvodnje i uvođenja u kliničku praksu amlodipina, kojeg predstavlja samo jedan levorotirajući S (-) izomer, je dvostruko smanjenje doze lijeka i značajno smanjenje vjerovatnoće razvoja nuspojava njegovu upotrebu.

Klinička efikasnost amlodipina

Upotreba amlodipina vam omogućava da efikasno kontrolišete nivoe sistoličkog i dijastoličkog krvnog pritiska u smislu mono- i kombinovane terapije.

Monoterapija blage do umjerene arterijske hipertenzije efikasna je kod 60-70% pacijenata i često nadmašuje antihipertenzivne lijekove drugih farmakoterapijskih grupa.

Prema ACCT studiji (Amlodipine Cardiovascular Community Trial), amlodipin je podjednako efikasan kod crnaca i belaca sa snažnijim antihipertenzivnim dejstvom kod žena.

Zbog dugog poluživota, jedna doza efikasne doze amlodipina omogućava vam da kontrolišete krvni pritisak tokom dana, a antihipertenzivni efekat samog leka karakteriše linearni odnos doze i koncentracije u krvnoj plazmi, što je pogodan za odabir njegove efikasne terapeutske doze.

Uz dugotrajnu terapiju, antihipertenzivni učinak amlodipina se postepeno povećava, dostižući maksimum nakon 6 sedmica nakon početka. Stoga, uz nepotpunu kontrolu krvnog tlaka, rano povećanje doze lijeka je nepraktično.

Koronarni litički efekat amlodipina je jači što je grč koronarnih arterija veći. Sa stabilnom anginom, amlodipin značajno smanjuje učestalost, trajanje i težinu napada. Osim koronarnog litičkog djelovanja, smanjuje preopterećenje kardiomiocita kalcijem kao jedan od uzroka oštećenja kardiomiocita. U vezi sa ovim svojstvima, pronašao je primenu kod pacijenata sa stabilnom i varijantnom anginom, uključujući i one nakon infarkta miokarda.

Sličan učinak ima kod cerebrovaskularnih sindroma i aterosklerotskih lezija drugih perifernih arterija. Klinička efikasnost amlodipina je potvrđena u brojnim autoritativnim međunarodnim randomiziranim kontroliranim studijama (PRAISE-1 i 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA, itd.).

Dakle, u skladu sa podacima TOMHS studije (Treatment of blage hypertension study), pod uticajem amlodipina, efektivno se smanjuje masa miokarda leve komore i rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom i leve komore. hipertrofija je smanjena. Prema studiji PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial), dugotrajna terapija amlodipinom dovodi do regresije intima-medijalnog sloja karotidnih arterija, što potvrđuje njegovo antiaterosklerotsko djelovanje. Time se smanjuje broj hospitalizacija pacijenata zbog destabilizacije u toku angine pektoris i hronične srčane insuficijencije, kao i potrebe za operacijama revaskularizacije miokarda.

Prema studiji CAPE (Circadian Anti-ishemia Program in Europe), amlodipin je značajno smanjio učestalost epizoda depresije ST segmenta, ukupno ishemijsko vrijeme, učestalost bolnih ishemijskih epizoda i učestalost dodatne upotrebe kratkodjelujućih nitrata u pacijenata sa koronarnom bolešću srca.

Studija PRAISE I (Prospective Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study) pokazala je da kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom ishemijskog i neishemičnog porekla i ejekcionom frakcijom manjom od 30% pod uticajem amlodipina dolazi do smanjenja ukupnog broja kardiovaskularnih komplikacija za 9% i rizik od iznenadne smrti za 9%.16%.

Da li su rezultati još impresivniji kod pacijenata sa neishemijskom srčanom insuficijencijom? smanjenje ukupnog broja kardiovaskularnih komplikacija za 31% i rizik od iznenadne smrti za 46%.

Primjeri koji potvrđuju visoku kliničku učinkovitost amlodipina s niskim rizikom od neželjenih i nefatalnih ishoda, danas se ne mogu pobrojati.

Recimo koju riječ o ljevorukom S (-) amlodipinu

Jedna od najvećih je SESA studija (Safety and Efficacy of S-Amlodipine), koja pokazuje efikasnost i podnošljivost S(-) amlodipina u dnevnim dozama od 2,5 mg i 5 mg u liječenju 1859 pacijenata sa arterijskom hipertenzijom za četiri osobe. sedmice. U dozi od 2,5 mg S (-) amlodipin je omogućio smanjenje sistolnog krvnog tlaka sa 161 mm Hg. do 129 mm Hg Art., dijastolni - od 100 mm Hg. Art. do 84 mm Hg, a u dozi od 5 mg od 179 mm Hg. do 107 mm Hg i od 107 mm Hg. do 86 mm Hg

Važno je napomenuti da ako je 314 pacijenata uključenih u studiju imalo edeme u vezi sa uzimanjem racemskog amlodipina, onda su nakon prelaska na S (-) amlodipin ostali samo kod 4 pacijenta (smanjenje incidencije edema za 99%).

Ukupno, nuspojave su zabilježene kod 30 pacijenata od 1859 (1,6% slučajeva), a nijedan od njih nije zahtijevao prekid uzimanja lijeka ili bilo kakav poseban tretman.

SESA–MICRO–SESA–1 podstudija je pokazala sigurnost i efikasnost S(-)amlodipina u liječenju izolovane sistoličke hipertenzije, a SESA–MICRO–SESA II podstudija kod starijih pacijenata.

Koji je najbolji amlodipin?

Bez sumnje, amlodipin je vlasništvo moderne kliničke prakse.

A ako odaberete, onda možda između uobičajenog (racemskog) i ljevorukog S (-) amlodipina.

Ljevoruki S (-) amlodipin je bolji od racemskog.

On je nova riječ u savremenoj kliničkoj farmakologiji, iza njega je njena sadašnjost i budućnost.

Uključeno u lijekove

ATH:

C.08.C.A Derivati ​​dihidropiridina

C.08.C.A.01 Amlodipin

farmakodinamika:

S(-) (levorotirajući) izomer amplodipina, selektivni blokator kalcijumskih kanala II klasa. Ima antianginalno i hipertenzivno djelovanje. Sprječava ulazak ekstracelularnog kalcija u mišićne stanice koronarnih i perifernih arterija. U visokim dozama inhibira oslobađanje kalcijevih jona iz intracelularnih depoa. Ne utiče na tonus vena.

Poboljšava koronarni protok krvi, poboljšava opskrbu krvlju ishemijskih područja miokarda, ne uzrokuje "sindrom krađe". Proširuje periferne arterije, smanjuje ukupni periferni otpor, naknadno opterećenje i potrebu miokarda za kisikom. Ne utiče na pejsmejker: sinoatrijalni i atrioventrikularni čvorovi. Ima slab antiaritmički efekat.

Poboljšava bubrežni protok krvi, izaziva umjerenu natriurezu.

Klinički efekat se primećuje 2-4 sata nakon primene i traje 1 dan.

Farmakokinetika:

Nakon oralne primjene, apsorbira se u gastrointestinalnom traktu. Maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi se postiže nakon 2-2,5 sata, veže se za proteine ​​plazme za 65%. Prodire kroz krvno-moždanu barijeru. Metabolizira se u jetri.

Poluvrijeme eliminacije je 14-19 sati, uz višekratnu upotrebu - do 45 sati.

Eliminacija kao neaktivni metaboliti: 70 % - sa izmetom, 30 % - sa urinom. Ne uklanja se hemodijalizom.

Indikacije: Koristi se za liječenje arterijske hipertenzije kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima.

IX.I10-I15.I15 Sekundarna hipertenzija

IX.I10-I15.I10 Esencijalna [primarna] hipertenzija

Kontraindikacije:

• Akutni infarkt miokarda.
• aortna stenoza.
• aortna hipotenzija.
• Individualna netolerancija.

Pažljivo:

• Stenoza mitralne valvule.
• Akutni poremećaji cerebralne cirkulacije.
• Zatajenje bubrega i jetre.

Trudnoća i dojenje: Doziranje i primjena:

Unutra ujutru u isto vreme, bez obzira na obrok 2,5 mg jednom dnevno. Ako je potrebno, doza se postepeno povećava na 5 mg dnevno. Lijek se može nastaviti neograničeno.

Najveća dnevna doza: 5 mg.

Najveća pojedinačna doza: 2,5 mg.

Nuspojave:

Centralni i periferni nervni sistem: vrtoglavica, glavobolja, uz produženu upotrebu - parestezija ekstremiteta, depresija.

Kardiovaskularni sistem: moguća egzacerbacija angine pektoris u prvim danima uzimanja lijeka, ispiranje krvi na kožu lica, tahikardija.

Mišićno-koštani sistem: mijalgija, grčevi gornjih i donjih ekstremiteta.

Probavni sustav: mučnina, hiperplazija gingive.

Urinarni sistem: rijetko - poliurija.

Alergijske reakcije.

predoziranje:

Simptomi: glavobolja, aritmija; u teškim slučajevima - gubitak svijesti, koma.

tretman: simptomatično. Antidoti su preparati kalcijuma. Hemodijaliza je neefikasna, preporučuje se plazmafereza.

interakcija:

Nekompatibilno sa alkoholom.

Uzimanje soka od grejpfruta usporava apsorpciju lijeka.

Istovremena primjena lijeka s antihipertenzivnim lijekovima, kao i inhalacijskim anesteticima, tricikličkim antidepresivima, nitratima, cimetidinom, diureticima dovodi do povećanja hipotenzivnog učinka.

Nije kompatibilan s rifampicinom, jer ubrzava metabolizam sporih blokatora kalcijevih kanala.

Levamlodipin povećava koncentraciju indirektnih antikoagulansa u plazmi.

Specialne instrukcije:

Prestanak uzimanja lijeka treba biti postepen.

Prije operacije potrebno je obavijestiti anesteziologa o pacijentu koji uzima lijek.

Instrukcije