Jaký je nejlepší amlodipin? S(–)amlodipin: nové možnosti farmakoterapie arteriální hypertenze.

Pro citaci: Arsenyeva K.E. S(–)amlodipin: nové možnosti farmakoterapie arteriální hypertenze // BC. 2008. č. 21. S. 1466

Kardiovaskulární onemocnění jsou nyní celosvětově zodpovědná za jedno ze tří úmrtí a WHO předpovídá, že se to do roku 2020 zvýší na 37 %. Vedoucí místo mezi touto patologií patří arteriální hypertenzi. Podle epidemiologických studií trpí hypertenzí 450 až 900 milionů lidí ve světové populaci a více než 3 miliony ročně zemřou na komplikace hypertenze, tuto patologii přesahuje rámec čistě kardiologického problému a dává mu multidisciplinární charakter. Podle statistik trpí hypertenzí v Rusku více než 40 milionů pacientů, zvýšená hladina více než 39 % mužů a 41 % žen má krevní tlak.

Jak ukázaly výsledky četných epidemiologických studií a jejich metaanalýz, došlo k nárůstu arteriální tlak, jak diastolický, tak systolický, je spojen se zvýšeným rizikem cévní mozkové příhody, všech forem onemocnění koronárních tepen, CHF, chronických selhání ledvin, disekce aorty a další léze extrakardiálních tepen a je spojena se zvýšením kardiovaskulární mortality. Tento vztah je navíc lineární, počínaje hodnotou krevního tlaku 110/70 mm Hg. . Hlavním cílem léčby pacienta s hypertenzí je proto snížení celkového rizika kardiovaskulární morbidity a mortality. Spolu s dosahováním cílových hodnot krevního tlaku je dnes hlavním úkolem lékaře ovlivnit všechny rizikové faktory a léčit komorbidity.
Antagonisté vápníku se široce používají při léčbě hypertenze. Tyto léky jsou chemicky a farmakologicky heterogenní skupinou léků, které působí regulací vstupu Ca2+ iontů přes buněčnou membránu. Na buněčné úrovni působí antagonisté vápníku primárně inhibicí vstupu vápníkových iontů Ca2+ přes napěťově citlivé vápníkové kanály. Tento účinek je zodpovědný za schopnost antagonistů vápníku snižovat SBP a DBP, přispívá k jejich antiaterogenním a kardioprotektivním vlastnostem. Výhodou dlouhodobého užívání antagonistů vápníku je snížení hypertenzí indukované hypertrofie cévní stěny a hypertrofie levé komory se zlepšením její diastolické funkce. Kardio- a vazoprotektivní vlastnosti kalciových antagonistů jsou tedy dány schopností snižovat koncentraci Ca2+ iontů v buněčné cytoplazmě. Kalciové kanály typu L jsou zodpovědné za depolarizací indukovaný vstup Ca2+ iontů do mnoha buněk, a proto hrají hlavní roli při spouštění srdečních kontrakcí a kontrakcí hladkého svalstva. Díky této vlastnosti se klinicky důležité třídy blokátorů kalciových kanálů 1,4-dihydropyridin, fenylalkylamin a benzodiazepin staly účinnými léky pro léčbu hypertenze. Vzhledem k jejich vysoké koncentraci v lipidových membránách, delšímu trvání účinku a pomalému nástupu účinku jsou dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu nejvýhodnější pro léčbu hypertenze.
Amlodipin patří do skupiny dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, které lze použít k léčbě kardiovaskulární choroby. Amlodipin je jedním z nejpřijatelnějších léků ze skupiny antagonistů vápníku pro léčbu hypertenze. Lék nemění srdeční frekvenci, neovlivňuje funkci sinusového uzlu a atrioventrikulárního vedení, zvyšuje srdeční výdej a koronární průtok krve, má výraznou periferní vazodilataci, snižuje potřebu kyslíku myokardem, zlepšuje diastolickou funkci myokardu. Amlodipin se osvědčil při léčbě hypertenze u starších osob, úspěšně plní úkol snížit systolický krevní tlak a udržovat diastolický krevní tlak na úrovni alespoň 70 mm Hg. Vzhledem k prodlouženému poločasu amlodipinu není vynechaná dávka významná, což je považováno za bezpečnější ve srovnání s krátkodobě působícími léky této třídy. V rozmezí dávek 2,5-10 mg denně způsobuje amlodipin významný pokles krevního tlaku. Bylo zjištěno, že je účinný při snižování projevů jak symptomatických, tak asymptomatických epizod ischemie u pacientů s stabilní angina pectoris při současném užívání s jinými antihypertenzivy. Vzhledem k pozvolnému nástupu účinku a dlouhému poločasu nevyvolává amlodipin reflexní tachykardii nebo jsou jeho projevy nevýznamné. Jednou z důležitých výhod je také absence abstinenčního syndromu. Jeden z možných vedlejší efekty amlodipin jsou periferní edémy.
Amlodipin je racemická sloučenina se stejným podílem dvou izomerů (S a R). S(-)amlo-dipin je zodpovědný za všechny farmakodynamické účinky zprostředkované blokádou kalciových kanálů, včetně antianginózního účinku. Optické izomery (enantiomery) racemického léčiva mají stejné složení a sekvenci chemických vazeb atomů, ale oba mohou mít různé farmakologické vlastnosti a různé farmakokinetické a farmakodynamické účinky. Studie ukázaly, že pouze S (-) izomer má vazodilatační účinek. Studie amlodipinu ukázala, že vazba na dihydropyridinové receptory je stereoselektivní a vazba na S (-) izomer byla 1000krát silnější než u R (+) izomeru. Stereoselektivita receptorů pro S(-) a R(+) izomery vysvětluje rozdíly v clearance, biologické dostupnosti a klinické aktivitě léčiva. Použití čistého levotočivého farmakologicky aktivního S(-) izomeru amlodipinu místo racemické směsi má důležité výhody, protože lze snížit potřebnou dávku a systémovou toxicitu. Bylo zjištěno, že S (-) izomer amlodipinu má větší farmakologickou aktivitu. Zdá se, že perorální clearance aktivní S-formy podléhá mnohem menším změnám mezi pacienty než u neaktivní R(+) formy. R (+) amlodipin byl z plazmy odstraněn mnohem rychleji než S (-) amlodipin, s průměrnými terminálními poločasy 34,9 h (R) a 49,6 h (S). Bylo navrženo, že pozorovaná enantioselektivita perorálního amlodipinu je způsobena rozdíly v systémové clearance enantiomerů z krve.
Použití izolovaného S(-) amlodipinu, farmakologicky aktivního izomeru amlodipinu, místo racemické směsi by mohlo vést k velkým výhodám, protože by mohla být snížena požadovaná dávka a systémová toxicita.
Za účelem studia klinické účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti přípravků S (-) amlodipinu byla vytvořena řada klinický výzkum. Jednou z největších aktuálně probíhajících studií je multicentrická studie SESA – Safety and Efficacy of S(-)amlodipine. Cílem studie bylo zhodnotit účinnost a snášenlivost S(-)amlodipinu při léčbě esenciálních arteriální hypertenze. Studie zahrnovala 1859 pacientů s arteriální hypertenzí, pacienti byli rozděleni do 2 skupin užívajících S(-) amlodipin 2,5 a 5 mg denně po dobu 4 týdnů. Ve skupině S (-) amlodipinem 2,5 mg došlo k poklesu systolického krevního tlaku ze 161 na 129 mm Hg, diastolického krevního tlaku ze 100 na 84 mm Hg; ve skupině S (-) amlodipinem 5 mg došlo k poklesu systolického krevního tlaku ze 179 na 107 mm Hg, diastolického krevního tlaku ze 107 na 86 mm Hg. (Obr. 1). Tato studie zjistila, že S (-) amlodipin má výrazný hypotenzní účinek a je účinný ve všech stádiích hypertenze.
U 314 pacientů zařazených do studie byl zaznamenán edém v souvislosti s použitím racemického amlodipinu. Po jejich převedení na S(-) amlodipin zůstal edém pouze u 4 pacientů – pokles rozvoje edému o 98,7 % ve srovnání s racemickým amlodipinem. Pouze 30 pacientů (1,61 % případů) z 1859 hlásilo rozvoj nežádoucích účinků. Všechny nežádoucí účinky byly mírné a nevyžadovaly přerušení léčby. S(-)amlodipin v dávkách 2,5 mg a 5 mg je tedy účinným lékem pro léčbu hypertenze s další výhodou významně menšího počtu nežádoucích účinků (zejména edému). dolní končetiny). S(-)amlodipin byl dobře snášen při léčbě hypertenze u starších a senilních pacientů. Navíc u pacientů starších 65 let nebyla nutná úprava dávky S (-) amlodipinu.
Byla provedena analýza podskupin ve studii SESA - MICRO-SESA-1 - Studie bezpečnosti a účinnosti S(-)amlodipinu v léčbě izolované systolické hypertenze - za účelem stanovení bezpečnosti a účinnosti S(-)amlodipinu v léčbě izolované systolické hypertenze (ISG) stadia I a II. V databázi SESA bylo nalezeno 90 pacientů s ISH (46 mužů, 44 žen), jejich průměrný věk byla 54,63±12,5 let. 54 pacientů mělo ISH stadium I, 36 pacientů mělo ISH stadium II. Všichni pacienti dostávali S(-)amlodipin 2,5-5 mg po dobu 4 týdnů. Analýza výchozích charakteristik pacientů s ISH ukázala významnou korelaci mezi věkem a systolickým tlakem. S(-)amlodipin významně snížil systolický krevní tlak (SBP) v obou stadiích ISH. Průměrný pokles SBP ve srovnání s výchozí hodnotou byl 21,50±13,85 mm Hg. s 95% intervalem spolehlivosti 18,63 mm Hg. (spodní mez) a 24,36 mm Hg. ( horní hranice) pro celou skupinu ISG. 15,20 ± 7,28 mm Hg (95% CI 13,26 -17,14 mmHg) a 30,94±15,97 mmHg. (95% CI 25,72-36,16) v podskupinách ICH stadia I a ICH stadia II, resp. Celková míra léčebné odpovědi byla 73,33 % pro celou skupinu ISH, 74,07 % a 72,22 % v podskupině ISH stadia I a ISH stadia II, v tomto pořadí. Byla nalezena významná korelace mezi průměrným poklesem SBP a věkem, s lepší odpovědí u starších pacientů. U žádného z pacientů se nevyskytl edém dolních končetin nebo jiné nežádoucí příhody. 82 z 90 pacientů dostávalo S(-)amlodipin 2,5 mg jednou denně a 8 pacientů dostávalo 5 mg jednou denně. S(-)amlodipin je tedy považován za bezpečný a účinný lék pro léčbu ISH stadia I a II bez jakýchkoli vedlejších účinků. V této studii byl zaznamenán významný pokles systolického krevního tlaku ve všech stádiích ISH. Přestože pokles v prvních dnech léčby ve stadiu I ISH byl méně významný, celkový význam je stejný pro všechna stadia ISH. Existuje významná korelace mezi věkem a průměrným poklesem STK, přičemž starší pacienti vykazují výraznější pokles STK ve srovnání s výchozí hodnotou. Podobný trend byl pozorován v dřívějších studiích. Tyto údaje jsou zvláště pozoruhodné vzhledem k tomu, že asi 65 % hypertenze u starších osob je způsobeno izolovanou systolickou hypertenzí (ISH) a poměr osob s hypertenzí k ISH se zvyšuje o 19 % ve věku 40 let, o 34 % v 50. v šesté dekádě o 44 %, v sedmé dekádě o 51 % a u pacientů starších 80 let o 57 % a se zvýšením pulzního tlaku se zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění.
Další podskupinová analýza ve studii SESA byla provedena za účelem zjištění bezpečnosti a účinnosti S(-) amlodipinu v léčbě hypertenze u starších pacientů – MICRO-SESA II. Databáze SESA identifikovala 339 (209 mužů, 130 žen) starších pacientů s hypertenzí, jejich průměrný věk byl 70,4±5,37 let. Všichni pacienti dostávali S(-)amlodipin po dobu 4 týdnů. Z 339 pacientů dostávalo 260 S(-)amlodipin 2,5 mg jednou denně a 79 pacientů dostávalo 5 mg jednou denně. Výsledky ukázaly, že S(-)amlodipin významně snížil systolický a diastolický krevní tlak u starších pacientů s hypertenzí. Průměrný pokles SBP po 28 dnech byl 37,76±19,57 mm Hg. s 95% intervalem spolehlivosti (CI) 35,65 mmHg. (spodní limit) a 39,88 mm Hg. (horní limit). Průměrný pokles DBP po 28 dnech byl 17,79±12,24 mm Hg. s 95% intervalem spolehlivosti (CI) 16,47 mmHg. (spodní mez) a 19,10 mm Hg. (horní limit). Celková míra odpovědi na léčbu byla 96,46 %. U 33 pacientů s konkomit cukrovka došlo k výraznějšímu poklesu SBP (41,09±21,43 mm Hg; p<0,0001) и ДАД (24,06±18,77 мм рт.ст.; p<0,0001) со 100% частотой реакции на лечение. В этом анализе обнаружено, что 100% пациентов с сопутствующим са-харным диабетом отреагировали на лечение S(-) амлодипином снижением артериального давления, в то время как пациенты, не страдающие сахарным диабетом, отреагировали в 96,46% случаев. Эти данные важны с той точки зрения, что примерно у 60% пациентов с сахарным диабетом в возрасте после 75 лет развивается гипертензия. Жесткий контроль над АД у пациентов с диабетом приносит выраженную клиническую пользу. Также в данном исследовании не было выявлено периферических отеков. Таким образом, S(-)амло-ди--пин расценен, как безопасный и эффективный препарат для лечения гипертензии у пациентов пожилого возраста.
Neméně zajímavá je ruská zkušenost s použitím S(-)amlodipinu. Takže v randomizované srovnávací klinické studii S (-) amlodipinu 2,5 mg (S-Numlo) a originálního léku obsahujícího racemický amlodipin v dávce 5 mg na základě federálního státního ústavu Státního výzkumného centra pro prevenci Medicína pod vedením akad. RAMS, profesor R.G. Oganov, byla také potvrzena výhoda S (-) amlodipinu. Do studie bylo zařazeno 36 pacientů se středně těžkou a mírnou hypertenzí, z toho 8 mužů a 28 žen. Po dobu 8 týdnů jedna skupina dostávala 2,5 mg S(-) amlodipinu a kontrolní skupina dostávala 5 mg racemického amlodipinu. Po 4 týdnech terapie bylo zjištěno, že S (-) amlodipin 2,5 mg snižuje krevní tlak účinněji než racemický amlodipin 5 mg (obr. 2) a po 8 týdnech terapie hypotenzní účinek S (-) amlodipinu 2,5 mg a racemický amlodipin 5 mg byl srovnatelný. Byla také zaznamenána větší bezpečnost použití S (-) amlodipinu.
Další randomizovaná klinická studie porovnávala účinnost a bezpečnost S (-) amlodipinu 2,5 mg a původního racemického amlodipinu 5 mg v léčbě hypertenze 1. stupně. Hlavní skupina užívající S (-) amlodipin-2,5 mg zahrnovala 43 pacientů s arteriální hypertenzí I. stupně: 19 mužů (44,2 %) a 24 žen (55,8 %). Průměrný věk pacientů byl 51,90±3,87 let. Kontrolní skupina užívající racemický amlodipin 5 mg zahrnovala 43 pacientů s arteriální hypertenzí I. stupně: 21 mužů (48,8 %) a 22 žen (51,2 %). Průměrný věk pacientů byl 52,88±3,67 let. Výsledky této studie nám umožňují dojít k závěru, že S(-)amlo-dipin u pacientů s mírnou a středně těžkou AH spolehlivě kontroluje hladinu krevního tlaku během dne, významně snižuje průměrný denní STK a DBP, čímž předchází riziku cévních nehody. Farmakokinetické výzkumné metody prokázaly, že při užívání léku S (-) amlodipin jednou denně v dávce 2,5 mg se v krvi vytvoří maximální rovnovážná koncentrace, srovnatelná s maximální rovnovážnou koncentrací získanou při užívání racemického amlodipinu v dávce 5 mg jednou.
Při použití S (-) amlodipinu v léčbě arteriální hypertenze je lék pacienty dobře snášen. Monoterapie S (-) amlodipinem nezpůsobuje aktivaci sympatiko-nadledvinového systému, neovlivňuje metabolismus cukru a celkového cholesterolu, nezvyšuje hladinu kreatininu v krvi, což umožňuje předepisovat tento lék v léčba hypertenze u pacientů s diabetes mellitus, aterogenní dyslipidemií, renálním selháním. Ve srovnání s racemickým amlodipinem má lék výraznější antihypertenzní účinek po 4 týdnech užívání, minimální riziko rozvoje periferního edému, minimální zátěž jater, metabolickou neutralitu, klinickou předvídatelnost a vysokou adherenci k léčbě.
S(-)numlo je registrována v Rusku společností Actavis pod názvem EsCordi Cor. Escordi Cor - první čistý levotočivý izomer v Rusku, dávkování 2,5 a 5 mg č. 30, se ukázal jako vysoce účinný a bezpečný lék pro léčbu arteriální hypertenze.

Literatura
1. Mcahon S., Peto R., Cutler J. a kol. Krevní tlak, mrtvice a ICHS. Část 1. Prodloužené rozdíly v krevním tlaku: Prospektivní observační studie shromážděné pro zkreslení regresního ředění // Lancet. - 1990. - Sv. 335. - S. 765-774.
2. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. a kol. Randomizované dvojitě zaslepené srovnání placeba a aktivní léčby u starších pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí // Lancet. - 1997. - Sv. 350, str. 757-764.
3. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. a kol. Účinky antihypertenzní léčby na klinické příhody závislé a nezávislé na krevním tlaku ve studii VALUE // Lancet. - 2004. - Sv. 363. - S. 2049-2051.
4. Nailer W.G. Farmakologické aspekty antagonismu vápníku. Krátkodobé a dlouhodobé výhody. Drugs 1993;46 (Suppl) 2:40-7.
5. Zedník RP, Zedník PE. Kritika biologického mechanismu spojujícího antagonisty vápníku se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod u diabetu. Am J Cardiol. 1998 12;82(9B):29R(+)31R.
6. Abernethy DR, Soldatov NM. Strukturně-funkční diverzita lidského Ca2+ kanálu L-typu: perspektivy pro nové farmakologické cíle. J Pharmacol Exp Ther 2002;300(3):724-8.
7 Laurence DR a kol. Arteriální hypertenze, informace o myokardu anginy pectoris. Klinická farmakologie osmé vydání, Churchill Livingstone 1997: str. 425–457.
8. Webster J, Robb OJ, Jeffers TA a kol. Amlodipin jednou denně k léčbě mírné až středně těžké hypertenze. Br J Clin
9. Amlodipin snižuje přechodnou ischemii myokardu u pacientů s onemocněním koronárních tepen: dvojitě zaslepený antiischemický program v Evropě (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994; 15; 24(6):1460-7.
10. Ch. Satoskar R.S. a kol. Farmakoterapie hypertenze. In Farmakologie a farmakoterapeutika, Populární Prakashan. str. 386-417.
11 Ohmori M, Arakawa M, Harada K a kol. Stereoselektivní farmakokinetika amlodipinu u starších pacientů s hypertenzí. American Journal of Therapeutics 2003; 10:29-31.
12. Burges RA, Gardiner DG, Gwilt M, et al Vlastnosti amlodipinu blokující kalciový kanál v hladkém svalstvu cév a srdečním svalu in vitro: důkazy napěťové modulace vaskulárních dihydropyridinových receptorů. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 9(1):110-9
13. Studie SESA - Bezpečnost a účinnost S(-)Amlodipinu. JAMA-Indie. 2 (8): 87-92, srpen 2003.
14. Rocha E. et al - Izolovaná systolická hypertenze - epidemiologie a dopad v klinické praxi. Rev Port Cardiol. 22(l):7-23, leden 2003.
15. Alam M.G. — Systolický krevní tlak je hlavní etiologií špatně kontrolované hypertenze. Am J Hypertens. 16(2): 140-143, 2003, únor.
16. Grimm R.H. Jr et al - Amlodipin versus chlorthalidon versus placebo při léčbě izolované systolické hypertenze stadia I. Am J Hypertens. 15(1 Pt 1):31-36, leden 2002.
17. Kannel W.B. — Prevalence a důsledky nekontrolované systolické hypertenze. Stárnutí drog.20(4):277-286, 2003.
18. Webster J. et al - srovnání amlodipinu s enalaprilem v léčbě izolované systolické hypertenze. Br J Clin Pharmacol. 35(5):499-505, květen 1993.
19. Benetos A. et al - Účinnost, bezpečnost a účinky na kvalitu života bisoprololu/hydrochlorothiazidu versus amlodipin u starších pacientů se systolickou hypertenzí. Am Heart J. 14O(4):E11, říjen 2000.
20. Volpe M. et al — Srovnání účinků na snížení krevního tlaku a snášenlivosti režimů na bázi losartanu a amlodipinu u pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí. Clin Ther. 25(5): 1469-1489, květen 2003.
21. Malacco E. et al – Randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované srovnání paralelních skupin valsartanu a amlodipinu při léčbě izolované systolické hypertenze u starších pacientů: studie Val-Syst. Clin Ther. 25(ll):2765-2780, listopad 2003.
22. Obor "Klinická farmakologie" GU NTs BMT RAMS Akademik RAMS Kukes V.G. Zpráva o výsledcích srovnávací klinické studie „S-NUMLO“. Moskva 2006.
23. Zpráva o provedení klinické studie, Federální státní instituce „GNITs PM Roszdrav“ pod vedením akademika Ruské akademie lékařských věd Oganova R.G., 2006

Yabluchansky N.I., šéfredaktor Medicus Amicus

Bez amlodipinu se neobejdete. Je to jeden z nejznámějších a nejrozšířenějších léků na kardiologických, neurologických, terapeutických, pediatrických ambulancích a také v mnoha příbuzných oblastech lékařské praxe.

Amlodipin se s úspěchem používá při léčbě pacientů s esenciální a symptomatickou arteriální hypertenzí, aterosklerózou a jejími komplikacemi (cerebrovaskulární a koronární syndromy, onemocnění periferních tepen), arteriálními lézemi u systémových onemocnění pojiva a také u izolovaných a komorbidních s metabolickým diabetes mellitus syndrom a bronchiální astma, kritické ve vztahu k lékům jiných skupin s podobným mechanismem účinku.

Amlodipin, který má významný terapeutický potenciál, má pozitivní vliv na zdraví pacienta obecně, na kvalitu a délku jeho života.

Farmakokinetika a farmakodynamika amlodipinu

Amlodipin? dihydropyridinový antagonista (blokátor) pomalých kalciových kanálů (typu L). Tím, že zpomaluje kinetiku intracelulárního vápníku, inhibuje kontraktilní aktivitu buněk hladkého svalstva cév a v důsledku toho snižuje krevní tlak v tepnách velkého kruhu bez ovlivnění srdeční frekvence, vodivosti a kontraktility myokardu.

Pod vlivem amlodipinu se snižuje systolický i diastolický krevní tlak.

Díky stejnému účinku amlodipin tlumí vazospastické reakce při ischemické chorobě srdeční, ateroskleróze mozkových a jiných cév. Při perorálním podání se amlodipin pomalu a téměř úplně vstřebává z trávicího traktu, bez ohledu na příjem potravy. Jeho biologická dostupnost dosahuje 80 % při distribučním objemu 20-21 l/kg tělesné hmotnosti.

V krvi se 95–98 % přijatého amlodipinu váže na plazmatické bílkoviny, přičemž maximální koncentrace v něm je dosaženo za 6–12 hodin po jeho podání.

Poločas amlodipinu je 35-50 hodin. Stabilní rovnovážné koncentrace (ustáleného stavu) je dosaženo 7-8 dní po zahájení podávání. Doba působení je způsobena pomalým uvolňováním ze spojení s receptory.

Amlodipin neovlivňuje aktivitu sympatiku autonomního nervového systému, hladiny norepinefrinu a reninu v krevní plazmě.

Amlodipin se vylučuje ledvinami (až 10 % v nezměněné podobě a 60 % ve formě neaktivních metabolitů) a trávicím traktem. Biotransformace na neaktivní metabolity se vyskytuje v játrech a je prodloužena v případě porušení její funkce.

Farmakodynamické účinky amlodipinu

Snížený tonus hladkého svalstva v tepnách
- pokles celkového periferního odporu
- snížení krevního tlaku
-snížit afterload na srdce
- snížení agregace krevních destiček (snížení rizika trombózy)
- žádný negativní vliv na metabolismus lipidů
- udržování rovnováhy elektrolytů
- žádný negativní vliv na průběh diabetes mellitus
- zachování průchodnosti průdušek
- udržení výkonu
- antiischemické působení
- antianginózní účinek
- organoprotektivní působení
- antiaterosklerotické působení.

Příklady organoprotektivního účinku amlodipinu? kardioprotektivní (reverzní rozvoj hypertrofie levé komory), nefroprotektivní (pokles proteinurie, pokles renální hypertrofie, proliferace mesangiálních buněk, prevence nefrokalcinózy snížením přetížení buněk parenchymu ionty vápníku se zpomalením progrese chronického selhání ledvin).

Farmakodynamické účinky amlodipinu u pacientů se středně těžkou arteriální hypertenzí jeden rok po zahájení terapie (podle studie TOMHS)

Tloušťka mezikomorové přepážky, mm -0,6
Tloušťka zadní stěny levé komory, mm -1
Hmotnostní index levé komory, g/m? -11.2
Vnitřní objem levé komory, mm? -0,3
Vnitřní objem pravé komory, mm? -2.8
Vylučování sodíku močí, mmol/hod -9,4
Zvýšení diastolického krevního tlaku, mm Hg. Umění. -12.9
Zvýšení systolického krevního tlaku, mm Hg. Umění. -15.6
Přírůstek srdeční frekvence, tepy/min -1,8

Amlodipin ovlivňuje glukózovou toleranci a může být použit u diabetických pacientů.

Může být použit u pacientů s bronchiálním astmatem a dnou.

Amlodipin se užívá jednou denně v dávce 2,5 mg až 10 mg.

Při doplnění léčby thiazidovými diuretiky, blokátory beta-adrenergních receptorů, inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu a inhibitory angiotenzinových receptorů není úprava dávky nutná.

Amlodipin se také dobře kombinuje se statiny, srdečními glykosidy, antagonisty aldosteronu, nitráty, protidestičkovými látkami atd. Mezi vedlejší účinky amlodipinu, které omezují jeho klinické použití, patří možnost rozvoje otoku nohou a hyperémie.

S (-), R (+) izomerie amlodipinu nebo „čistíme pšenici od plev“

Amlodipin je výborný lék, i když jen bez vedlejších účinků, a ukazuje se, že tento problém lze vyřešit.

Většina chemických sloučenin, které existují v přírodě, má optický stereoizomerismus (chiralita - z praváctví, leváctví). Stereoizomery, které je tvoří, se také nazývají enantiomery. Podle odchylky roviny polarizovaného paprsku (vpravo - ve směru hodinových ručiček, vlevo - proti směru hodinových ručiček) se dělí na S (-) a R (+) enantiomery. V živých objektech je obvykle aktivní jeden z enantiomerů.

Tradiční technologie ve farmaceutickém průmyslu zahrnují získávání léčiv ze směsi neoddělených levotočivých a pravotočivých (chirálních) molekul enantiomerů v poměru 1:1 (racemická směs, racemát). Farmakologická aktivita většiny z nich je přitom spojena s působením pouze jednoho enantiomeru. Druhý enantiomer má buď menší aktivitu, nebo je vůbec neaktivní, nebo vykazuje jiné farmakodynamické účinky.

Zjištění skutečnosti vztahu mezi farmakodynamickým účinkem léčiv a optickou stereoisometrií posloužilo jako základ pro to, že FDA již na počátku 80. let minulého století deklarovala účelnost vývoje enantiometricky čistých farmaceutických léčiv (chirální přepínač). Tyto procesy se zrychlily na přelomu současného tisíciletí, kdy W. Noles, R. Noyori a B. Charpless navrhli inovativní technologii separace optických stereoizomerů.

Obvyklý amlodipin, skládající se ze dvou levostranných S (-) a pravotočivých R (+) enantiomerů ve stejných poměrech, ve kterých je farmakodynamicky aktivní pouze levostranný S (-) enantiomer, se ve vývoji nestal výjimkou. enantiometricky čistých farmaceutických léků. Je to on, kdo má schopnost blokovat pomalé vápníkové kanály buněk hladkého svalstva cév, má 1000krát větší afinitu k receptorům vápníkových kanálů než pravotočivý R (+) enantiomer. Kromě toho se ukázalo, že vedlejší účinky konvenčního amlodipinu jsou spojeny s přítomností pravotočivého R (+) enantiomeru v něm.

Pozitivním výsledkem zvládnutí výroby a zavedení do klinické praxe amlodipinu, reprezentovaného pouze jedním levotočivým S (-) izomerem, je dvojnásobné snížení dávkování léku a výrazné snížení pravděpodobnosti rozvoje nežádoucích účinků jeho použití.

Klinická účinnost amlodipinu

Užívání amlodipinu umožňuje efektivně kontrolovat hladiny systolického a diastolického krevního tlaku v rámci mono- a kombinované terapie.

Monoterapie mírné až středně těžké arteriální hypertenze je účinná u 60–70 % pacientů a často překonává antihypertenziva jiných farmakoterapeutických skupin.

Podle studie ACCT (Amlodipin Cardiovascular Community Trial) je amlodipin stejně účinný u černochů i bělochů se silnějším antihypertenzním účinkem u žen.

Vzhledem k dlouhému poločasu rozpadu vám jediná dávka účinné dávky amlodipinu umožňuje kontrolovat krevní tlak po celý den a antihypertenzní účinek samotného léku je charakterizován lineárním vztahem mezi dávkou a koncentrací v krevní plazmě, což je vhodné pro volbu jeho účinné terapeutické dávky.

Při dlouhodobé terapii se antihypertenzní účinek amlodipinu postupně zvyšuje, maxima dosahuje po 6 týdnech od jeho zahájení. Proto při neúplné kontrole krevního tlaku je včasné zvýšení dávky léku nepraktické.

Koronární lytický účinek amlodipinu je tím silnější, čím větší je spasmus koronárních tepen. Při stabilní angíně amlodipin významně snižuje frekvenci, trvání a závažnost záchvatů. Kromě koronárního lytického působení snižuje přetížení kardiomyocytů vápníkem jako jednu z příčin poškození kardiomyocytů. V souvislosti s těmito vlastnostmi našel uplatnění u pacientů se stabilní i variantní angínou, včetně těch po infarktu myokardu.

Obdobně působí u cerebrovaskulárních syndromů a aterosklerotických lézí jiných periferních tepen. Klinická účinnost amlodipinu byla potvrzena v mnoha autoritativních mezinárodních randomizovaných kontrolovaných studiích (PRAISE-1 a 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA atd.).

V souladu s daty studie TOMHS (Léčba mírné hypertenze studie) je tedy pod vlivem amlodipinu účinně redukována hmota myokardu levé komory a riziko rozvoje kardiovaskulárních komplikací u pacientů s arteriální hypertenzí a levou komorou. hypertrofie je snížena. Podle studie PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) vede dlouhodobá terapie amlodipinem k regresi intima-mediální vrstvy karotických tepen, což potvrzuje jeho antiaterosklerotický účinek. Snižuje se tak počet hospitalizací pacientů z důvodu destabilizace při angine pectoris a chronického srdečního selhání i nutnost revaskularizačních operací myokardu.

Podle studie CAPE (Circadian Anti-ishemia Program in Europe) amlodipin významně snížil frekvenci epizod deprese ST segmentu, celkový ischemický čas, frekvenci bolestivých ischemických epizod a frekvenci dodatečného užívání krátkodobě působících nitrátů v pacientů s ischemickou chorobou srdeční.

Studie PRAISE I (Prospective Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study) prokázala, že u pacientů s chronickým srdečním selháním ischemického i neischemického původu a ejekční frakcí nižší než 30 % pod vlivem amlodipinu dochází k poklesu celkového počtu kardiovaskulárních komplikací o 9 % a riziko náhlé smrti o 9 %, 16 %.

Jsou výsledky ještě působivější u pacientů s neischemickým srdečním selháním? snížení celkového počtu kardiovaskulárních komplikací o 31 % a rizika náhlé smrti o 46 %.

Příklady potvrzující vysokou klinickou účinnost amlodipinu s nízkým rizikem vedlejších a nefatálních následků dnes nelze spočítat.

Řekněme si pár slov o levorukém S (-) amlodipinu

Jednou z největších je studie SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipin), která prokazuje účinnost a snášenlivost S (-) amlodipinu v denních dávkách 2,5 mg a 5 mg při léčbě 1859 pacientů s arteriální hypertenzí po dobu čtyř týdnů. V dávce 2,5 mg S (-) amlodipin umožnil dosáhnout snížení systolického krevního tlaku ze 161 mm Hg. až 129 mm Hg Art., diastolický - od 100 mm Hg. Umění. do 84 mm Hg a při dávce 5 mg od 179 mm Hg. až 107 mm Hg a od 107 mm Hg. až 86 mm Hg

Je důležité si uvědomit, že pokud 314 pacientů zařazených do studie mělo otoky v souvislosti s užíváním racemického amlodipinu, tak po přechodu na S (-) amlodipin zůstaly pouze u 4 pacientů (pokles výskytu otoků o 99 %).

Celkem byly nežádoucí účinky zaznamenány u 30 pacientů z 1859 (1,6 % případů) a žádný z nich nevyžadoval vysazení léku ani žádnou speciální léčbu.

Podstudie SESA–MICRO–SESA–1 prokázala bezpečnost a účinnost S(-)amlodipinu v léčbě izolované systolické hypertenze a podstudie SESA–MICRO–SESA II u starších pacientů.

Jaký je nejlepší amlodipin?

Není pochyb o tom, že amlodipin je majetkem moderní klinické praxe.

A pokud si vyberete, tak třeba mezi obvyklým (racemickým) a levorukým S (-) amlodipinem.

Levotočivý S (-) amlodipin je lepší než racemický.

Je novým slovem v moderní klinické farmakologii, stojí za ním její současnost i budoucnost.

Levamlodipin INN

Mezinárodní název: Levamlodipin

Dávková forma: tablety

Farmakologický účinek:

BMKK, derivát dihydropyridinu, S (-) izomer amlodipinu; má výraznější farmakologický účinek než R (+) amlodipin. Blokuje Ca2+ kanály, inhibuje transmembránový přechod Ca2+ do buňky (ve větší míře do buněk hladkého svalstva cév než do kardiomyocytů). Má antianginózní účinek a také dlouhodobý hypotenzní účinek závislý na dávce. Jednorázová dávka poskytuje klinicky významný pokles krevního tlaku po 2-4 hodinách po podání, který přetrvává po dobu 24 hodin (v poloze na zádech i vestoje).

Farmakokinetika:

Absorpce levamlodipinu v gastrointestinálním traktu se s příjmem potravy nemění. Biologická dostupnost - 65 %; působí přes játra. Cmax - 7,229-9,371 ng/ml, TCmax - 1,85-3,61 h. TCss - 7 dní. Komunikace s proteiny - 93%. Distribuční objem - 21 l/kg; většina je distribuována v tkáních, menší - v krvi. Proniká přes BBB. Metabolismus probíhá z 90 % v játrech (pomalý, ale rozsáhlý) s tvorbou neaktivních metabolitů. Celková clearance je 0,116 ml/s/kg (7 ml/min/kg, 0,42 l/h/kg). Po první dávce T1/2 - 14,62-68,88 hod., při opakovaném podání T1/2 - 45 hod. Při jaterním selhání T1/2 - 60 hod. (dlouhodobé užívání zvyšuje kumulaci léčiva). U pacientů starších 65 let je T1/2 65 hodin (což nemá klinický význam). Vylučuje se ledvinami (60 % – ve formě metabolitů, 10 % – nezměněno), střevy (20–25 %) a také mateřským mlékem. Neodstraňuje se hemodialýzou.

Indikace:

Arteriální hypertenze I st. (v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy).

Kontraindikace:

Hypersenzitivita, Prinzmetalova angina pectoris, těžká arteriální hypotenze, kolaps, kardiogenní šok, věk do 18 let (účinnost a bezpečnost nebyla stanovena), těhotenství, kojení.S opatrností. SSSU, chronické srdeční selhání neischemické etiologie ve stadiu dekompenzace, středně těžká arteriální hypotenze, aortální a mitrální stenóza, HOCM, infarkt myokardu (a do 1 měsíce po), diabetes mellitus, poruchy metabolismu lipidů, jaterní selhání, stáří.

Dávkovací režim:

Uvnitř je počáteční dávka 2,5 mg 1krát denně, maximální dávka je 5 mg 1krát denně.

Vedlejší efekty:

Ze strany kardiovaskulárního systému: bušení srdce, dušnost, výrazné snížení krevního tlaku, mdloby, vaskulitida, edém dolních končetin, krev na kůži obličeje, vzácně - arytmie (bradykardie, komorová tachykardie, fibrilace síní) , bolest na hrudi, ortostatická hypotenze, velmi vzácně - rozvoj nebo exacerbace srdečního selhání, migréna. Z nervového systému: závratě, bolesti hlavy, únava, ospalost, emoční labilita; zřídka - křeče, ztráta vědomí, hyperestezie, nervozita, parestézie, třes, vertigo, astenie, malátnost, nespavost, deprese, neobvyklé sny; velmi zřídka - ataxie, apatie, agitovanost, amnézie. Z trávicího systému: nevolnost, zvracení, bolest v epigastriu; zřídka - zvýšená aktivita enzymů a žloutenka (v důsledku cholestázy), pankreatitida, sucho v ústech, plynatost, hyperplazie sliznice dásní, zácpa nebo průjem; velmi zřídka - gastritida, zvýšená chuť k jídlu. Z genitourinárního systému: zřídka - polakisurie, bolestivé nutkání močit, nykturie, snížená potence; velmi zřídka - dysurie, polyurie. Na straně kůže: velmi zřídka - xeroderma, alopecie, dermatitida, purpura, změna barvy kůže. Alergické reakce: makulopapulózní erytematózní vyrážka, kopřivka, pruritus, angioedém. Z muskuloskeletálního systému: zřídka - artralgie, artróza, myalgie (při dlouhodobém užívání); velmi zřídka - myasthenia gravis. Ze smyslových orgánů: porucha zraku, konjunktivitida, diplopie, bolest oka, porucha akomodace, xeroftalmie; tinnitus, poruchy chuti, rýma, parosmie. Ostatní: zřídka - gynekomastie, hyperurikémie, přírůstek / pokles hmotnosti, trombocytopenie, leukopenie, hyperglykémie, bolesti zad, dušnost, epistaxe, hyperhidróza, žízeň; velmi zřídka - studený lepkavý pot, kašel.Předávkování. Příznaky: výrazný pokles krevního tlaku, tachykardie, nadměrná periferní vazodilatace. Léčba: výplach žaludku, aktivní uhlí, kontrola funkcí kardiovaskulárního systému, dýchacího a vylučovacího systému, BCC. Je nutné poskytnout pacientovi vodorovnou polohu se zvednutými končetinami; vazokonstrikční léky (při absenci kontraindikací); v / v glukonátu vápenatém (k odstranění blokády Ca2 + kanálů).

Speciální instrukce:

Po dobu léčby je nutné kontrolovat tělesnou hmotnost, příjem Na+ (vhodná strava), dodržovat dentální hygienu, navštěvovat zubního lékaře (pro prevenci bolestivosti, krvácení a hyperplazie sliznice dásní). U starších pacientů je T1/2 a clearance léku prodloužena, proto je při zvyšování dávky nutné pečlivé sledování. I přes nepřítomnost BMCC syndromu se před ukončením léčby doporučuje postupné snižování dávek. Během léčby je třeba dávat pozor na řízení vozidel a provádění potenciálně nebezpečných činností, které vyžadují zvýšenou koncentraci pozornosti a rychlost psychomotorických reakcí.

Interakce:

Inhibitory mikrosomální oxidace zvyšují koncentraci léčiva v krevní plazmě, čímž zvyšují riziko nežádoucích účinků, a induktory mikrosomálních jaterních enzymů ji snižují. Alfa-agonisté, estrogeny (retence Na +), sympatomimetika oslabují hypotenzní účinek. Thiazidy a diuretika, beta-blokátory, verapamil, ACE inhibitory, nitráty zvyšují antianginózní a hypotenzní účinky. Amiodaron, chinidin, alfa-blokátory, antipsychotika, BMCC mohou zvýšit hypotenzní účinek. Přípravky Li + - riziko zvýšené neurotoxicity (nauzea, zvracení, průjem, ataxie, třes, tinitus). Přípravky obsahující Ca2+ mohou snížit účinek BMCC. Prokainamid, chinidin a další léky prodlužující QT interval zvyšují negativně inotropní účinek a zvyšují riziko významného prodloužení QT intervalu.

Yabluchansky N.I., šéfredaktor Medicus Amicus

Amlodipin, který má významný terapeutický potenciál, má pozitivní vliv na zdraví pacienta obecně, na kvalitu a délku jeho života.

Farmakokinetika a farmakodynamika amlodipinu

Pod vlivem amlodipinu se snižuje systolický i diastolický krevní tlak.

V krvi se 95–98 % přijatého amlodipinu váže na plazmatické bílkoviny, přičemž maximální koncentrace v něm je dosaženo za 6–12 hodin po jeho podání.

Amlodipin neovlivňuje aktivitu sympatiku autonomního nervového systému, hladiny norepinefrinu a reninu v krevní plazmě.

Farmakodynamické účinky amlodipinu

Farmakodynamické účinky amlodipinu u pacientů se středně těžkou arteriální hypertenzí jeden rok po zahájení terapie (podle studie TOMHS)

Amlodipin ovlivňuje glukózovou toleranci a může být použit u diabetických pacientů.

Může být použit u pacientů s bronchiálním astmatem a dnou.

Amlodipin se užívá jednou denně v dávce 2,5 mg až 10 mg.

S (-), R (+) izomerie amlodipinu nebo „čistíme pšenici od plev“

Amlodipin je výborný lék, i když jen bez vedlejších účinků, a ukazuje se, že tento problém lze vyřešit.

Klinická účinnost amlodipinu

Užívání amlodipinu umožňuje efektivně kontrolovat hladiny systolického a diastolického krevního tlaku v rámci mono- a kombinované terapie.

Monoterapie mírné až středně těžké arteriální hypertenze je účinná u 60–70 % pacientů a často překonává antihypertenziva jiných farmakoterapeutických skupin.

Podle studie ACCT (Amlodipin Cardiovascular Community Trial) je amlodipin stejně účinný u černochů i bělochů se silnějším antihypertenzním účinkem u žen.

Jsou výsledky ještě působivější u pacientů s neischemickým srdečním selháním? snížení celkového počtu kardiovaskulárních komplikací o 31 % a rizika náhlé smrti o 46 %.

Příklady potvrzující vysokou klinickou účinnost amlodipinu s nízkým rizikem vedlejších a nefatálních následků dnes nelze spočítat.

Řekněme si pár slov o levorukém S (-) amlodipinu

Celkem byly nežádoucí účinky zaznamenány u 30 pacientů z 1859 (1,6 % případů) a žádný z nich nevyžadoval vysazení léku ani žádnou speciální léčbu.

Podstudie SESA–MICRO–SESA–1 prokázala bezpečnost a účinnost S(-)amlodipinu v léčbě izolované systolické hypertenze a podstudie SESA–MICRO–SESA II u starších pacientů.

Jaký je nejlepší amlodipin?

Není pochyb o tom, že amlodipin je majetkem moderní klinické praxe.

A pokud si vyberete, tak třeba mezi obvyklým (racemickým) a levorukým S (-) amlodipinem.

Levotočivý S (-) amlodipin je lepší než racemický.

Je novým slovem v moderní klinické farmakologii, stojí za ním její současnost i budoucnost.

Zahrnuto v lécích

ATH:

C.08.C.A Dihydropyridinové deriváty

C.08.C.A.01 Amlodipin

Farmakodynamika:

S(-) (levotočivý) izomer amplodipinu, selektivní blokátor kalciových kanálů II třída. Má antianginózní a hypertenzní účinek. Zabraňuje vstupu extracelulárního vápníku do svalových buněk koronárních a periferních tepen. Ve vysokých dávkách inhibuje uvolňování vápenatých iontů z intracelulárních zásob. Neovlivňuje tonus žil.

Zvyšuje koronární průtok krve, zlepšuje prokrvení ischemických oblastí myokardu, nezpůsobuje "steal syndrom". Rozšiřuje periferní tepny, snižuje celkový periferní odpor, afterload a spotřebu kyslíku myokardu. Neovlivňuje kardiostimulátor: sinoatriální a atrioventrikulární uzliny. Má slabý antiarytmický účinek.

Zvyšuje průtok krve ledvinami, způsobuje střední natriurézu.

Klinický účinek je pozorován 2-4 hodiny po podání a trvá 1 den.

Farmakokinetika:

Po perorálním podání se vstřebává v gastrointestinálním traktu. Maximální koncentrace v krevní plazmě je dosaženo po 2-2,5 hod. Na plazmatické bílkoviny se váže ze 65 %. Proniká hematoencefalickou bariérou. Metabolizováno v játrech.

Poločas rozpadu je 14-19 hod. Při opakovaném použití - až 45 hod.

Odstranění jako neaktivní metabolity: 70 % - s výkaly, 30 % - s močí. Neodstraňuje se hemodialýzou.

Indikace: Používá se k léčbě arteriální hypertenze v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy.

IX.I10-I15.I15 Sekundární hypertenze

IX.I10-I15.I10 Esenciální [primární] hypertenze

Kontraindikace:

Akutní infarkt myokardu.
aortální stenóza.
aortální hypotenze.
Individuální nesnášenlivost.

Opatrně:

Stenóza mitrální chlopně.
Akutní poruchy cerebrální cirkulace.
Selhání ledvin a jater.

Těhotenství a kojení: Dávkování a podávání:

Uvnitř ráno ve stejnou dobu, bez ohledu na jídlo 2,5 mg jednou denně. V případě potřeby se dávka postupně zvyšuje na 5 mg denně. Droga může pokračovat neomezeně dlouho.

Nejvyšší denní dávka: 5 mg.

Nejvyšší jednotlivá dávka: 2,5 mg.

Vedlejší efekty:

Centrální a periferní nervový systém: závratě, bolesti hlavy, při dlouhodobém užívání - parestézie končetin, deprese.

Kardiovaskulární systém: možná exacerbace anginy pectoris v prvních dnech užívání léku, návaly krve na kůži obličeje, tachykardie.

Muskuloskeletální systém: myalgie, křeče horních a dolních končetin.

Zažívací ústrojí: nevolnost, hyperplazie dásní.

Močový systém: zřídka - polyurie.

Alergické reakce.

Předávkovat:

Příznaky: bolest hlavy, arytmie; v těžkých případech - ztráta vědomí, kóma.

Léčba: symptomatická. Antidota jsou přípravky vápníku. Hemodialýza je neúčinná, doporučuje se plazmaferéza.

Interakce:

Neslučitelné s alkoholem.

Užívání grapefruitové šťávy zpomaluje vstřebávání léku.

Současné užívání léku s antihypertenzivy, stejně jako inhalačními anestetiky, tricyklickými antidepresivy, nitráty, cimetidinem, diuretiky vede ke zvýšení hypotenzního účinku.

Není kompatibilní s rifampicinem, protože urychluje metabolismus pomalých blokátorů kalciových kanálů.

Levamlodipin zvyšuje plazmatické koncentrace nepřímých antikoagulancií.

Speciální instrukce:

Ukončení užívání léku by mělo být postupné.

Před operací je nutné informovat anesteziologa o tom, že pacient lék užívá.

Instrukce

Podobné články

Diskutujte:

Váhy podepisují kompatibilitu v lásce a manželství: V představiteli tohoto...
Slučitelnost Ryb v lásce a manželství: Partneři, kteří se narodili ve znamení zvěrokruhu Ryby, mají mnoho společného....
Kavkazská válka (krátce): Se vstupem na počátku XIX století. do Ruska zakavkazské chanáty a ...
Cvičení na páteř podle Norbekova vše: Podívejte se hluboko do sebe, tam jsou kořeny všech vašich selhání, nemocí a ...