Angiotenzin: sinteza hormona, funkcije, blokatori receptora. Fiziološki efekti angiotenzina II posredovani preko AT receptora Indikacije i kontraindikacije

To jest, oni su:

smanjiti otpor arteriola

povećati lozu venske krvi,

povećati minutni volumen srca, srčani indeks,

smanjiti renovaskularni otpor,

dovesti do povećanja natiureze (izlučivanja natrijuma urinom).

Koncentracija renina u krvi raste zbog negativne povratne sprege između konverzije AI u AII. Nivoi angiotenzina I takođe rastu iz sličnog razloga. Količina AII i aldosterona se smanjuje, dok se bradikinin povećava zbog smanjenja njegove inaktivacije, koja se provodi uz sudjelovanje ACE.

U normalnim uslovima, angiotenzin II ima sledeće dejstvo na organizam:

1. Djeluje kao vazokonstriktor (sužava krvne sudove).

Kao rezultat ovog efekta dolazi do porasta krvnog tlaka i pojave arterijske hipertenzije. Osim toga, sužavanje eferentnih arteriola bubrega dovodi do povećanja perfuzijskog tlaka u glomerulima ovih organa;

2. Dovodi do remodeliranja (promjene veličine) i hipertrofije ventrikula srca;

3. Dovodi do aktivacije procesa oslobađanja kora nadbubrežne žlijezde – aldosteron, hormon koji djeluje u bubrežnim tubulima i dovodi do zadržavanja jona natrijuma i hlorida u organizmu i povećava izlučivanje kalijuma. Natrijum zadržava vodu, što dovodi do povećanja volumena krvi, a samim tim i do povećanja krvnog pritiska.

4. Stimuliše zadnju hipofizu, što dovodi do oslobađanja vazopresina (također poznatog kao antidiuretski hormon (ADH)) i dovodi do zadržavanja vode kroz djelovanje na bubrege.

5. Smanjuje nivo bubrežne protein kinaze.

Primjena ACE inhibitora smanjuje djelovanje angiotenzina II, što rezultira smanjenjem krvnog tlaka.

Mehanizam djelovanja renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema na organizam i djelovanje ACE inhibitora na njega.

Epidemiološki i klinička istraživanja pokazalo da ACE inhibitori usporavaju razvoj dijabetičke nefropatije. Ovaj mehanizam djelovanja ACE inhibitora koristi se za prevenciju dijabetesa otkazivanja bubrega.

Također se može reći da su ACE inhibitori učinkoviti ne samo za liječenje hipertenzije, već i za upravljanje nekim od simptoma kod osoba s normalnim krvnim tlakom.

Primjena maksimalne doze ACE inhibitora za takve bolesnike (uključujući i za prevenciju dijabetičke nefropatije, kongestivne srčane insuficijencije, prevenciju kardiovaskularnih poremećaja) je opravdana, jer ovi lijekovi poboljšavaju kliničko stanje pacijenata, bez obzira na njihov učinak na arterijski pritisak.

Ovaj tretman obično zahtijeva pažljiva i postupna titracija doze lijeka kako bi se spriječile posljedice brzog pada krvnog tlaka (vrtoglavica, gubitak svijesti itd.).

ACE inhibitori takođe uzrokuju povećanje aktivnosti centralnog parasimpatičkog sistema kod zdravih ljudi i osoba sa srčanom insuficijencijom, dok povećavaju varijabilnost srčanog ritma. Ovo može smanjiti učestalost malignih aritmija i smanjiti rizik od iznenadne smrti.

Jedan od ACE inhibitora, enalapril, je također smanjuje srčanu kaheksiju kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom.

kaheksija je vrlo loš prognostički znak kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom. ACE inhibitori se također trenutno koriste za poboljšanje mišićne slabosti i iscrpljenosti kod starijih pacijenata bez zatajenja srca.

Nuspojave.

Tipične nuspojave koje se javljaju pri upotrebi ACE inhibitora uključuju:

hipotenzija

• hiperkalemija

  glavobolja

  vrtoglavica

  umor

• otkazivanja bubrega.

Podaci iz nekih studija također pokazuju da ACE inhibitori mogu povećati bol uzrokovanu upalom.

Perzistentni suhi kašalj je relativno česta nuspojava ACE inhibitora za koju se smatra da je povezana s povećanjem proizvodnje bradikinina, iako su neki istraživači osporili njegovu ulogu u izazivanju ovih simptoma. Pacijenti koji razviju kašalj često počinju koristiti antagoniste receptora angiotenzina II.

Osip i poremećaj okusa, koji su rijetki kod većine ACE inhibitora, često se javljaju kod kaptoprila i pripisuju se njegovim sulfhidrilnim česticama. To je razlog smanjenja učestalosti primjene kaptoprila u kliničkim uvjetima, iako se lijek i dalje koristi u scintigrafiji bubrega.

Jedna od najopasnijih nuspojava djelovanja svih ACE inhibitora je zatajenje bubrega, čiji uzrok danas nije u potpunosti poznat. Neki istraživači vjeruju da je to zbog njihovog učinka na indirektne homeostatske funkcije angiotenzina II, kao što je bubrežni protok krvi.

Bubrežni protok krvi može biti poremećen djelovanjem angiotenzina II, jer ovaj enzim sužava eferentne arteriole glomerula bubrega, čime se povećava brzina glomerularne filtracije (GFR). Dakle, snižavanjem nivoa angiotenzina II ACE inhibitori mogu smanjiti GFR, što je svojevrsni indikator funkcionalnosti bubrega.

Preciznije, ACE inhibitori mogu uzrokovati ili pogoršati zatajenje bubrega kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije. Ovaj problem se smatra posebno značajnim kada pacijent istovremeno uzima NSAIL (nesteroidne antiinflamatorne lekove) i diuretike. Uostalom, paralelna upotreba ova tri lijeka značajno povećava rizik od razvoja zatajenja bubrega.

Osim toga, vrijedno je napomenuti da ACE inhibitori mogu dovesti do hiperkalijemije. Supresija djelovanja angiotenzina II dovodi do smanjenja nivoa aldosterona, koji je zauzvrat odgovoran za povećanje izlučivanja kalija, zbog čega ACE inhibitori u konačnici mogu uzrokovati zadržavanje kalija u tijelu.

Ako je ovaj učinak umjeren, onda može biti koristan za organizam, međutim teška hiperkalijemija može uzrokovati poremećaje ritma i provodljivosti srca, kao i druge ozbiljne komplikacije.

Teška alergijska reakcija na lijekove, koja se može javiti vrlo rijetko, zahvata crijevni zid i shodno tome može uzrokovati bol u trbuhu.

Takođe, kod nekih pacijenata se javlja angioedem zbog povećanja nivoa bradikinina. Međutim, smatra se da je ovakva negativna reakcija uzrokovana genetskom predispozicijom pacijenta, pa se zato bradikinin razgrađuje sporije nego što bi trebalo.

Ako trudnice uzimaju ACE inhibitore tokom prvog tromjesečja trudnoće, to može uzrokovati ozbiljne urođene mane, mrtvorođenost i neonatalnu smrt.

Uobičajene fetalne abnormalnosti uključuju:

Hipotenzija

displazija bubrega,

anurija (oligurija),

niska voda,

intrauterina retardacija rasta,

hipoplazija pluća,

otvoreni duktus arteriosus,

Nepotpuna osifikacija lobanje.

Kontraindikacije i mjere opreza

ACE inhibitori su kontraindicirani kod pacijenata sa:

pojava Quinckeovog edema u prošlosti, koji je povezan s upotrebom ACE inhibitora;

stenoza bubrežne arterije (bilateralna ili jednostrana);

preosjetljivost na ACE inhibitore;

ACE inhibitore treba oprezno koristiti kod pacijenata sa:

oštećena bubrežna funkcija;

stenoza aortnog zalistka ili poremećen odliv srca;

hipovolemija ili dehidracija;

hemodijaliza pomoću poliakrilonitrilnih membrana visokog protoka.

ACE inhibitori su lijekovi kategorije D, odnosno njihovu upotrebu treba da izbegavaju žene koje planiraju trudnoću u bliskoj budućnosti.

Osim toga, upute za ove lijekove ukazuju da značajno povećavaju rizik od urođenih mana ako se uzimaju u drugom ili trećem trimestru trudnoće.

Njihova primjena u prvom tromjesečju također je povezana s rizikom od ozbiljnih kongenitalnih malformacija, posebno za poremećaje kardiovaskularnog i centralnog nervni sistem.

Preparate kalija treba koristiti vrlo oprezno i ​​pod nadzorom ljekara, zbog mogućnosti razvoja hiperkalijemije zbog primjene ACE inhibitora.

Klasifikacija.

ACE inhibitori se mogu podijeliti u tri grupe zavisno od njihove molekularne strukture:

captopril (žig Capoten), prvi ACE inhibitor;

zofenopril.

enalapril (vasoket/renitek);

ramipril (Altace / Tritace / Ramace / Ramiwin);

Quinapril (Accupril);

perindopril (Prestarium / Coversyl / Aceon);

lizinopril (Listril / Lopril / Novatek / Prinivil / Zestril);

benazepril (Lotensin);

imidapril (Tanatril);

zofenopril (Zofecard);

Jedini član ove grupe je fosinopril (Monopril).

prirodnog porekla

Kazekinini (kasokinini) i laktokinini (laktokinini) su produkti razgradnje kazeina i surutke. U prirodnim uslovima (u ljudskom tijelu) nastaju nakon konzumiranja mliječnih proizvoda, surutke, odnosno do njihovog stvaranja u prirodi dolazi nakon konzumiranja mliječnih proizvoda, posebno fermentisanog mlijeka. Njihov uticaj na krvni pritisak još nije u potpunosti utvrđen.

Laktotripeptidi Val-Pro-Pro i Ile-Pro-Pro, koji se formiraju od probiotika Lactobacillus helveticus ili se dobijaju iz kazeina, takođe dovode do ACE inhibicije i imaju antihipertenzivne funkcije.

ACE ekvivalenti.

ACE inhibitori imaju različite jačine i, shodno tome, različite početne doze. Dozu lijeka treba prilagoditi u zavisnosti od odgovora organizma na djelovanje lijeka, koji se manifestira u prvih pet do deset dana od početka liječenja.

Doze ACE inhibitora kod arterijske hipertenzije.

Doze ACE inhibitora za arterijsku hipertenziju
Ime	Ekvivalentno dnevna doza	Doziranje
		Počni	Svakodnevna upotreba	Maksimalna doza
Benazepril
Captopril	50 mg (25 mg dva puta dnevno)	12,5-25 mg (dva ili tri puta dnevno)	25-50 mg (dva do tri puta dnevno)
Enalapril
Fosinopril
lizinopril
Moexipril
Perindopril
Quinapril
Ramipril
Trandolapril

1998. je obilježena 100. godišnjica otkrića renina od strane švedskog fiziologa R. Tigerstedta. Gotovo 50 godina kasnije, 1934. godine, Goldblatt i saradnici su, koristeći model renin-zavisne hipertenzije, prvi put dokazali ključnu ulogu ovog hormona u regulaciji krvnog pritiska. Sinteza angiotenzina II od strane Brown-Menendez (1939) i Page (1940) bila je još jedan korak ka procjeni fiziološke uloge sistema renin-angiotenzin. Razvoj prvih inhibitora renin-angiotenzin sistema 70-ih godina (teprotid, saralazin, a potom kaptopril, enalapril i dr.) omogućio je po prvi put uticaj na funkcije ovog sistema. Sljedeći razvoj bio je stvaranje spojeva koji selektivno blokiraju receptore angiotenzina II. Njihova selektivna blokada je fundamentalno novi pristup eliminaciji negativnih efekata aktivacija renin-angiotenzin sistema. Stvaranje ovih lijekova otvorilo je nove izglede u liječenju hipertenzije, zatajenja srca i dijabetičke nefropatije.

U skladu sa klasičnim konceptima, glavni efektorski hormon renin-angiotenzin sistema, angiotenzin II, nastaje u sistemskoj cirkulaciji kao rezultat kaskade biohemijskih reakcija. Godine 1954. L. Skeggs i grupa stručnjaka iz Klivlenda otkrili su da je angiotenzin prisutan u cirkulirajućoj krvi u dva oblika: u obliku dekapeptida i oktapeptida, kasnije nazvanog angiotenzin I i angiotenzin II.

Angiotenzin I nastaje kao rezultat njegovog cijepanja od angiotenzinogena koji proizvode stanice jetre. Reakcija se odvija pod dejstvom renina. Nakon toga, ovaj neaktivni dekaptid je izložen ACE i, u procesu hemijske transformacije, pretvara se u aktivni oktapeptid angiotenzin II, koji je snažan vazokonstriktorni faktor.

Pored angiotenzina II, fiziološke efekte sistema renin-angiotenzin vrši nekoliko drugih bioloških sistema. aktivne supstance. Najvažniji od njih je angiotenzin(1-7), koji se formira uglavnom iz angiotenzina I, a takođe (u manjoj meri) iz angiotenzina II. Heptapeptid(1-7) ima vazodilatatorno i antiproliferativno dejstvo. On, za razliku od angiotenzina II, ne utiče na lučenje aldosterona.

Pod uticajem proteinaza iz angiotenzina II nastaje još nekoliko aktivnih metabolita - angiotenzin III, ili angiotenzin (2-8) i angiotenzin IV, odnosno angiotenzin (3-8). Angiotenzin III je povezan sa procesima koji povećavaju krvni pritisak – stimulacijom angiotenzinskih receptora i stvaranjem aldosterona.

Istraživanja u poslednje dve decenije pokazala su da se angiotenzin II formira ne samo u sistemskoj cirkulaciji, već iu različitim tkivima, gde se nalaze sve komponente renin-angiotenzinskog sistema (angiotenzinogen, renin, ACE, angiotenzinski receptori) i otkrivena je i ekspresija gena renina i angiotenzina II. Značaj tkivnog sistema je zbog njegove vodeće uloge u patogenetskim mehanizmima nastanka bolesti. kardiovaskularnog sistema na nivou organa.

U skladu sa konceptom dvokomponentnog sistema renin-angiotenzin, sistemskoj vezi pripisuje se vodeća uloga u njegovim kratkoročnim fiziološkim efektima. Tkivna veza renin-angiotenzin sistema obezbeđuje dugotrajan efekat na funkciju i strukturu organa. Vazokonstrikcija i oslobađanje aldosterona kao odgovor na stimulaciju angiotenzinom su trenutni odgovori koji se javljaju u roku od nekoliko sekundi, u skladu s njihovom fiziološkom ulogom, a to je održavanje cirkulacije nakon gubitka krvi, dehidracije ili ortostatskih promjena. Ostali efekti - hipertrofija miokarda, zatajenje srca - razvijaju se tokom dužeg perioda. Za patogenezu hronične bolesti kardiovaskularnog sistema, spori odgovori koji se izvode na nivou tkiva važniji su od brzih odgovora ostvarenih sistemskom vezom renin-angiotenzin sistema.

Pored ACE-zavisne konverzije angiotenzina I u angiotenzin II, uspostavljeni su alternativni putevi njegovog stvaranja. Utvrđeno je da se akumulacija angiotenzina II nastavlja, uprkos skoro potpuna blokada ACE sa svojim inhibitorom enalaprilom. Nakon toga je utvrđeno da na nivou tkivne veze renin-angiotenzin sistema dolazi do stvaranja angiotenzina II bez sudjelovanja ACE. Pretvaranje angiotenzina I u angiotenzin II vrši se uz učešće drugih enzima - tonina, himaza i katepsina. Ove specifične proteinaze su sposobne ne samo da pretvore angiotenzin I u angiotenzin II, već i da odcijepe angiotenzin II direktno od angiotenzinogena bez učešća renina. U organima i tkivima vodeće mjesto zauzimaju ACE nezavisni putevi za stvaranje angiotenzina II. Dakle, u ljudskom miokardu oko 80% se formira bez sudjelovanja ACE.

Angiotenzin II receptori

Glavni efekti angiotenzina II se ostvaruju kroz njegovu interakciju sa specifičnim ćelijskim receptorima. Trenutno je identifikovano nekoliko tipova i podtipova angiotenzinskih receptora: AT1, AT2, AT3 i AT4. Kod ljudi su pronađeni samo AT1 i AT2 receptori. Prvi tip receptora je podijeljen u dva podtipa - AT1A i AT1B. Prethodno se smatralo da podtipovi AT1A i AT2B postoje samo kod životinja, ali su sada identificirani i kod ljudi. Funkcije ovih izoforma nisu sasvim jasne. AT1A receptori dominiraju u ćelijama glatkih mišića krvnih sudova, srcu, plućima, jajnicima i hipotalamusu. Dominacija AT1A receptora u glatkim mišićima krvnih sudova ukazuje na njihovu ulogu u procesima vazokonstrikcije. Zbog činjenice da AT1B receptori prevladavaju u nadbubrežnim žlijezdama, maternici, prednjoj hipofizi, može se pretpostaviti da su uključeni u procese hormonske regulacije. Pretpostavlja se prisustvo AT1C, podtipa receptora kod glodara, ali njihova tačna lokalizacija nije utvrđena.

Poznato je da su svi kardiovaskularni i ekstrakardijalni efekti angiotenzina II posredovani pretežno preko AT1 receptora.

Nalaze se u tkivima srca, jetre, mozga, bubrega, nadbubrežnih žlijezda, materice, endotelnih i glatkih mišićnih ćelija, fibroblasta, makrofaga, perifernih simpatičkih nerava, u provodnom sistemu srca.

O AT2 receptorima se zna mnogo manje nego o AT1 receptorima. AT2 receptor je prvi put kloniran 1993. godine i utvrđena je njegova lokalizacija na X hromozomu. U organizmu odrasle osobe, AT2 receptori su prisutni u visokim koncentracijama u nadbubrežnoj meduli, u maternici i jajnicima, nalaze se iu vaskularnom endotelu, srcu i raznim područjima mozga. U embrionalnim tkivima AT2 receptori su mnogo šire zastupljeni nego kod odraslih i u njima su dominantni. Ubrzo nakon rođenja, AT2 receptor se "isključuje" i aktivira u određenim patološkim stanjima, kao što su ishemija miokarda, zatajenje srca i vaskularno oštećenje. Činjenica da su AT2 receptori najšire prisutni u tkivima fetusa i da njihova koncentracija naglo opada u prvim sedmicama nakon rođenja ukazuje na njihovu ulogu u procesima povezanim s rastom, diferencijacijom i razvojem stanica.

Smatra se da AT2 receptori posreduju apoptozu – programiranu smrt ćelije, što je prirodna posledica procesa njene diferencijacije i razvoja. Zbog toga stimulacija AT2 receptora ima antiproliferativni efekat.

AT2 receptori se smatraju fiziološkom protivtežom AT1 receptorima. Čini se da kontroliraju prekomjerni rast posredovan preko AT1 receptora ili drugih faktora rasta i također utječu na vazokonstriktorski učinak stimulacije AT1 receptora.

Vjeruje se da je glavni mehanizam vazodilatacije nakon stimulacije AT2 receptora stvaranje dušikovog oksida (NO) u vaskularnom endotelu.

Efekti angiotenzina II

Srce

Utjecaj angiotenzina II na srce ostvaruje se i direktno i indirektno - kroz povećanje simpatičke aktivnosti i koncentracije aldosterona u krvi, povećanje naknadnog opterećenja zbog vazokonstrikcije. Direktan efekat angiotenzina II na srce je inotropni efekat, kao i povećanje rasta kardiomiocita i fibroblasta, što doprinosi hipertrofiji miokarda.

Angiotenzin II je uključen u napredovanje srčane insuficijencije, uzrokujući takve štetne efekte kao što je povećanje pre- i naknadnog opterećenja na miokard kao rezultat venokonstrikcije i sužavanja arteriola, praćeno povećanjem venskog povrata krvi u srce i povećanje sistemskog vaskularnog otpora; zadržavanje tekućine u tijelu ovisno o aldosteronu, što dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi; aktivacija simpatičko-nadbubrežnog sistema i stimulacija procesa proliferacije i fibroelastoze u miokardu.

Plovila

U interakciji sa AT, vaskularnim receptorima, angiotenzin II ima vazokonstriktorski efekat, što dovodi do povećanja krvnog pritiska.

Povećanju OPSS-a doprinose i hipertrofija i hiperplazija glatkih mišićnih ćelija izazvana angiotenzinom II, hiperprodukcija kolagena vaskularnim zidom, stimulacija sinteze endotelina i inaktivacija NO-indukovane vaskularne relaksacije.

Vazokonstriktorni efekti angiotenzina II u različitim dijelovima vaskularnog korita nisu isti. Najizraženija vazokonstrikcija zbog svog djelovanja na AT receptore uočena je u žilama peritoneuma, bubrega i kože. Manje značajan vazokonstriktorski učinak očituje se na žilama mozga, pluća, srca i skeletnih mišića.

bubrezi

Efekti angiotenzina II na bubrege igraju značajnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska. Aktivacija AT1 receptora u bubrezima doprinosi zadržavanju natrijuma i, posljedično, tečnosti u tijelu. Ovaj proces se ostvaruje povećanjem sinteze aldosterona i direktnim djelovanjem angiotenzina II na proksimalni dio descendentnog tubula nefrona.

Bubrežni sudovi, posebno eferentne arteriole, izuzetno su osjetljivi na angiotenzin II. Povećanjem otpora aferentnih bubrežnih žila, angiotenzin II uzrokuje smanjenje bubrežnog krvotoka i smanjenje brzine glomerularna filtracija, a sužavanje eferentnih arteriola doprinosi povećanju glomerularnog pritiska i pojavi proteinurije.

Lokalno stvaranje angiotenzina II ima odlučujući uticaj na regulaciju funkcije bubrega. Djeluje direktno na bubrežne tubule kako bi povećao reapsorpciju Na+, potaknuo kontrakciju mezangijalnih ćelija, što smanjuje ukupnu površinu glomerula.

Nervni sistem

Efekti izazvani uticajem angiotenzina II na centralni nervni sistem manifestuju se centralnim i perifernim reakcijama. Djelovanje angiotenzina na centralne strukture uzrokuje povećanje krvnog tlaka, stimulira oslobađanje vazopresina i adrenokortikotropnog hormona. Aktivacija angiotenzinskih receptora u perifernim dijelovima nervnog sistema dovodi do povećane simpatičke neurotransmisije i inhibicije ponovnog preuzimanja norepinefrina u nervnim završecima.

Drugi vitalni efekti angiotenzina II su stimulacija sinteze i oslobađanja aldosterona u glomerularnoj zoni nadbubrežnih žlijezda, učešće u procesima upale, aterogeneze i regeneracije. Sve ove reakcije igraju važnu ulogu u patogenezi bolesti kardiovaskularnog sistema.

Lijekovi koji blokiraju receptore angiotenzina II

Već duže vrijeme pokušavaju se postići blokada renin-angiotenzin sistema na nivou receptora. Godine 1972. sintetiziran je peptid antagonist angiotenzina II saralazin, ali ga on nije pronašao. terapeutsku upotrebu zbog kratkog poluživota, djelomične agonističke aktivnosti i potrebe intravenozno davanje. Osnova za stvaranje prvog nepeptidnog blokatora angiotenzinskih receptora bila su istraživanja japanskih naučnika, koji su 1982. godine dobili podatke o sposobnosti derivata imidazola da blokiraju AT1 receptore. Godine 1988. grupa istraživača pod vodstvom R. Timmermansa sintetizirala je nepeptidni antagonist angiotenzina II losartan, koji je postao prototip nova grupa antihipertenzivi. U ordinaciji se koristi od 1994. godine.

Nakon toga je sintetiziran niz blokatora AT1 receptora, ali trenutno kliničku primjenu pronašao samo nekoliko droga. Razlikuju se po bioraspoloživosti, brzini apsorpcije, distribuciji u tkivu, brzini eliminacije, prisutnosti ili odsustvu aktivnih metabolita.

Glavni efekti blokatora AT1 receptora

Efekti antagonista angiotenzina II su zbog njihove sposobnosti da se vežu za specifične receptore potonjeg. Uz visoku specifičnost i prevenciju djelovanja angiotenzina II na tkivnom nivou, ovi lijekovi pružaju potpuniju blokadu renin-angiotenzin sistema u odnosu na ACE inhibitore. Prednost blokatora AT1 receptora u odnosu na ACE inhibitore je i odsustvo povećanja nivoa kinina tokom njihove upotrebe. Ovo izbjegava takve neželjene neželjene reakcije uzrokovane akumulacijom bradikinina, kao što su kašalj i angioedem.

Blokada AT1 receptora antagonistima angiotenzina II dovodi do supresije njegovih glavnih fizioloških efekata:

• vazokonstrikcija
• sinteza aldosterona
• oslobađanje kateholamina iz nadbubrežnih žlijezda i presinaptičkih membrana
• oslobađanje vazopresina
• usporavanje procesa hipertrofije i proliferacije u vaskularnom zidu i miokardu

Hemodinamski efekti

Glavni hemodinamski učinak blokatora AT1 receptora je vazodilatacija i, posljedično, smanjenje krvnog tlaka.

Antihipertenzivna efikasnost lijekova ovisi o početnoj aktivnosti renin-angiotenzin sistema: kod pacijenata s visokom aktivnošću renina oni djeluju jače.

Mehanizmi putem kojih antagonisti angiotenzina II smanjuju vaskularni otpor, sljedeće:

• supresija vazokonstrikcije i hipertrofije vaskularnog zida uzrokovane angiotenzinom II
• smanjena reapsorpcija Na+ zbog direktnog djelovanja angiotenzina II na bubrežne tubule i kroz smanjeno oslobađanje aldosterona
• eliminacija simpatičke stimulacije zbog angiotenzina II
• regulacija baroreceptorskih refleksa inhibicijom struktura renin-angiotenzin sistema u moždanom tkivu
• povećanje sadržaja angiotenzina koji stimuliše sintezu vazodilatatornih prostaglandina
• smanjeno oslobađanje vazopresina
• modulirajući efekat na vaskularni endotel
• povećano stvaranje dušikovog oksida u endotelu zbog aktivacije AT2 receptora i bradikininskih receptora povećan nivo cirkulirajući angiotenzin II

Svi blokatori AT1 receptora imaju dugotrajno antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 sata, manifestuje se nakon 2-4 nedelje terapije i dostiže maksimum do 6-8 nedelje lečenja. Većina lijekova ima smanjenje krvnog tlaka ovisno o dozi. Ne remete njen normalan dnevni ritam. Dostupna klinička zapažanja pokazuju da se pri dugotrajnoj primjeni blokatora angiotenzinskih receptora (2 godine ili više) ne razvija otpornost na njihovo djelovanje. Otkazivanje terapije ne dovodi do "povratnog" povećanja krvnog pritiska. Blokatori AT1 receptora ne smanjuju krvni pritisak ako je u granicama normale.

U poređenju sa antihipertenzivnim lijekovima drugih klasa, uočeno je da blokatori AT1 receptora, koji imaju sličan antihipertenzivni učinak, uzrokuju manje nuspojava i pacijenti ih bolje podnose.

Djelovanje na miokard

Smanjenje nivoa krvnog pritiska uz upotrebu blokatora AT1 receptora nije praćeno povećanjem broja otkucaja srca. To može biti zbog smanjenja periferne simpatičke aktivnosti i centralnog djelovanja lijekova zbog inhibicije aktivnosti tkivne veze renin-angiotenzin sistema na nivou moždanih struktura.

Od posebnog značaja je blokada aktivnosti ovog sistema direktno u miokardu i vaskularnom zidu, što doprinosi regresiji hipertrofije miokarda i vaskularnog zida. Blokatori AT1 receptora ne samo da inhibiraju faktore rasta čije je djelovanje posredovano aktivacijom AT1 receptora, već djeluju i na AT2 receptore. Supresija AT1 receptora doprinosi povećanju stimulacije AT2 receptora zbog povećanja sadržaja angiotenzina II u krvnoj plazmi. Stimulacija AT2 receptora usporava rast i hiperplaziju glatkih mišića krvnih sudova i endotelnih ćelija, a takođe inhibira sintezu kolagena fibroblastima.

Učinak blokatora AT1 receptora na procese hipertrofije i remodeliranja miokarda je od terapijskog značaja u liječenju ishemijske i hipertenzivne kardiomiopatije, kao i kardioskleroze kod pacijenata sa koronarnom bolešću. Eksperimentalne studije su pokazale da lijekovi ove klase povećavaju koronarnu rezervu. To je zbog činjenice da fluktuacije u koronarnom protoku krvi zavise od tonusa koronarnih žila, dijastoličkog perfuzijskog tlaka, krajnjeg dijastoličkog tlaka u faktorima LV moduliranih antagonistima angiotenzina II. Blokatori AT1 receptora također neutraliziraju učešće angiotenzina II u procesima aterogeneze, smanjujući aterosklerotične lezije srčanih žila.

Djelovanje na bubrege

Bubrezi su ciljni organ kod hipertenzije, na čiju funkciju značajno utiču blokatori AT1 receptora. Blokada AT1 receptora u bubrezima doprinosi smanjenju tonusa eferentnih arteriola i povećanju protoka bubrežne plazme. U ovom slučaju, brzina glomerularne filtracije se ne mijenja ili povećava.

Blokatori AT1 receptora, doprinoseći dilataciji eferentnih bubrežnih arteriola i smanjenju intraglomerularnog pritiska, kao i suzbijanju renalnih efekata angiotenzina II (povećana reapsorpcija natrijuma, disfunkcija mezangijalnih ćelija, aktivacija glomerularne skleroze), sprečavaju napredovanje skleroze zatajenje bubrega. Selektivnim smanjenjem tonusa eferentnih arteriola i, posljedično, smanjenjem intraglomerularnog tlaka, lijekovi smanjuju proteinuriju u bolesnika s hipertenzivnom i dijabetičkom nefropatijom.

Međutim, mora se imati na umu da kod pacijenata sa jednostranom stenozom bubrežne arterije, blokatori AT1 receptora mogu uzrokovati povećanje nivoa kreatinina u plazmi i akutno zatajenje bubrega.

Blokada AT receptora ima umjereno natriuretsko djelovanje kroz direktnu supresiju reapsorpcije natrijuma u proksimalnom tubulu, kao i zbog inhibicije sinteze i oslobađanja aldosterona. Smanjenje reapsorpcije natrijuma izazvane aldosteronom u distalnom tubulu doprinosi određenom diuretičkom efektu.

Losartan, jedini blokator AT1 receptora, ima urikozurični efekat koji zavisi od doze. Ovaj efekat ne zavisi od aktivnosti sistema renin-angiotenzin i upotrebe kuhinjske soli. Njegov mehanizam još nije potpuno jasan.

Nervni sistem

Blokatori AT receptora usporavaju neurotransmisiju inhibiranjem periferne simpatičke aktivnosti kroz blokadu presinaptičkih adrenergičkih receptora. Eksperimentalnom intracerebralnom primjenom lijekova, centralni simpatički odgovori su potisnuti na nivou paraventrikularnih jezgara. Kao rezultat djelovanja na centralni nervni sistem, smanjuje se oslobađanje vazopresina, smanjuje se osjećaj žeđi.

Indikacije za upotrebu blokatora AT1 receptora i nuspojave

Trenutno je jedina indikacija za upotrebu blokatora AT1 receptora hipertenzija. Izvodljivost njihove upotrebe kod pacijenata sa LVH, hroničnom srčanom insuficijencijom, dijabetičkom nefropatijom razjašnjava se tokom kliničkih ispitivanja.

Posebnost nove klase antihipertenzivnih lijekova je dobra podnošljivost uporediva s placebom. Nuspojave kada ih koristite, primjećuju se mnogo rjeđe nego kada ih koristite. Za razliku od potonjeg, primjena antagonista angiotenzina II nije praćena akumulacijom bradikinina i pojavom nastalog kašlja. Angioedem je takođe mnogo rjeđi.

Kao i ACE inhibitori, ovi lijekovi mogu uzrokovati prilično brzi pad BP u renin-ovisnim oblicima hipertenzije. Kod pacijenata sa obostranim suženjem bubrežnih arterija bubrega moguće je pogoršanje bubrežne funkcije. Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom postoji rizik od razvoja hiperkalemije zbog inhibicije oslobađanja aldosterona tokom lečenja.

Upotreba blokatora AT1 receptora u trudnoći je kontraindicirana zbog mogućnosti razvoja fetalnih poremećaja i smrti.

Uprkos gore navedenim nuspojavama, blokatori AT1 receptora su grupa antihipertenzivnih lijekova koja se najdobro toleriše sa najmanjom incidencom neželjenih reakcija.

Antagonisti AT1 receptora dobro se kombiniraju sa gotovo svim grupama antihipertenzivnih lijekova. Posebno je efikasna njihova kombinacija sa.

Losartan

To je prvi nepeptidni blokator AT1 receptora, koji je postao prototip ove klase antihipertenzivnih lijekova. Derivat je benzimidazola, nema agonističku aktivnost za AT1 receptore, koji blokira 30.000 puta aktivnije od AT2 receptora. Poluživot losartana je kratak - 1,5-2,5 sata.Tokom prvog prolaska kroz jetru, losartan se metabolizira u aktivni metabolit EPX3174, koji je 15-30 puta aktivniji od losartana i ima duži poluvijek - od 6 do 9 sati biološki efekti losartana su posljedica ovog metabolita. Kao i losartan, karakteriše ga visoka selektivnost za AT1 receptore i odsustvo agonističke aktivnosti.

Oralna bioraspoloživost losartana je samo 33%. Njegovo izlučivanje se vrši žučom (65%) i urinom (35%). Oštećena bubrežna funkcija blago utječe na farmakokinetiku lijeka, dok se kod disfunkcije jetre smanjuje klirens oba djelatna sredstva, a povećava se njihova koncentracija u krvi.

Neki autori smatraju da povećanje doze lijeka na više od 50 mg dnevno ne daje dodatni antihipertenzivni učinak, dok su drugi primijetili značajnije smanjenje krvnog tlaka kada se doza poveća na 100 mg / dan. Daljnje povećanje doze ne povećava efikasnost lijeka.

Velike nade polagale su se na primjenu losartana kod pacijenata s kroničnom srčanom insuficijencijom. Osnova su bili podaci studije ELITE (1997.), u kojoj je terapija losartanom (50 mg/dan) tokom 48 tjedana doprinijela smanjenju rizika od smrti za 46% kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom u poređenju sa kaptoprilom, primenjenim u dozi od 50 mg. 3 puta dnevno. Budući da je ova studija sprovedena na relativno maloj kohorti (722) pacijenata, sprovedena je veća studija ELITE II (1992), koja je obuhvatila 3152 pacijenta. Cilj je bio ispitati učinak losartana na prognozu bolesnika s kroničnom srčanom insuficijencijom. Međutim, rezultati ove studije nisu potvrdili optimističnu prognozu – smrtnost pacijenata liječenih kaptoprilom i losartanom bila je gotovo ista.

Irbesartan

Irbesartan je visokospecifičan blokator AT1 receptora. Po svojoj hemijskoj strukturi spada u derivate imidazola. Ima visok afinitet za AT1 receptore i 10 puta je selektivniji od losartana.

Upoređujući antihipertenzivni učinak irbesartana u dozi od 150-300 mg/dan i losartana u dozi od 50-100 mg/dan, uočeno je da 24 sata nakon primjene irbesartan značajno smanjuje DBP od losartana. Nakon 4 sedmice terapije, povećajte dozu kako biste postigli ciljni nivo DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Brojnim studijama utvrđeno je da blokada aktivnosti renin-angiotenzin sistema ima zaštitni učinak na bubrege kod pacijenata sa hipertenzijom, dijabetičkom nefropatijom i proteinurijom. Ovaj efekat se zasniva na inaktivirajućem dejstvu lekova na intrarenalne i sistemske efekte angiotenzina II. Uz sistemsko smanjenje krvnog pritiska, koje samo po sebi ima zaštitni efekat, neutralizacija dejstva angiotenzina II na nivou organa pomaže u smanjenju otpora eferentnih arteriola. To dovodi do smanjenja intraglomerularnog tlaka s naknadnim smanjenjem proteinurije. Može se očekivati ​​da renoprotektivni efekat blokatora AT1 receptora može biti značajniji od dejstva ACE inhibitora. Blokatori AT1 receptora selektivno deluju na nivou AT1 receptora, potpunije blokiraju sistem renin-angiotenzin u tkivu bubrega, jer sprečavaju efekte angiotenzina II bilo kog porekla.

Nekoliko studija je ispitivalo renoprotektivni efekat irbesartana kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetesom melitusom tipa II sa proteinurijom. Lijek je smanjio proteinuriju i usporio procese glomeruloskleroze.

Trenutno su u toku kliničke studije za proučavanje renoprotektivnog efekta irbesartana kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom i hipertenzijom. Jedan od njih, IDNT, ispituje komparativnu efikasnost irbesartana i amlodipina kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Telmisartan

Telmisartan ima inhibitorni efekat na AT1 receptore, 6 puta veći od losartana. To je lipofilni lijek, zbog čega dobro prodire u tkiva.

Poređenje antihipertenzivne efikasnosti telmisartana s drugim modernim lijekovima pokazuje da nije inferioran ni jednom od njih.

Učinak telmisartana ovisi o dozi. Povećanje dnevne doze sa 20 mg na 80 mg je praćeno dvostrukim povećanjem učinka na SBP, kao i značajnijim smanjenjem DBP-a. Povećanje doze za više od 80 mg dnevno ne dovodi do dodatnog smanjenja krvnog pritiska.

Valsartan

Uporno smanjenje SBP i DBP javlja se nakon 2-4 sedmice redovnog uzimanja, kao i drugih blokatora AT1 receptora. Jačanje efekta se opaža nakon 8 sedmica. Dnevno praćenje krvnog pritiska pokazuje da valsartan ne remeti normalni cirkadijalni ritam, a T/R indeks je, prema različitim izvorima, 60-68%. Efikasnost ne zavisi od pola, starosti i rase. Valsartan nije inferioran u antihipertenzivnoj efikasnosti od amlodipina, hidroklorotiazida i lizinoprila, nadmašujući ih u podnošljivosti.

U studiji VALUE, koja je započela 1999. godine i uključuje 14.400 pacijenata sa hipertenzijom iz 31 zemlje, komparativna procjena efikasnosti efekta valsartana i amlodipina na krajnje tačke omogućit će nam da odlučimo da li oni, kao i relativno novi lijekovi, imaju rizik prednost razvoja komplikacija kod pacijenata sa hipertenzijom u odnosu na diuretike i.

© Korišćenje materijala sajta samo u dogovoru sa administracijom.

Naučnici su prije nekoliko desetljeća pouzdano identificirali sve faktore rizika koji dovode do razvoja patologije srca i krvnih žila. Štaviše, ova patologija igra važnu ulogu kod mladih ljudi. Redoslijed razvoja procesa kod bolesnika s faktorima rizika od trenutka njihovog nastanka do razvoja terminalne srčane insuficijencije naziva se kardiovaskularni kontinuum. U potonjem, pak, od velike je važnosti takozvana “hipertenzivna kaskada” – lanac procesa u tijelu pacijenta koji boluje od hipertenzije, što je faktor rizika za nastanak ozbiljnijih bolesti (moždani udar, srčani udar). napad, zatajenje srca itd.). Među procesima na koje se može uticati su oni koji su regulisani angiotenzinom II, čiji su blokatori sartani o kojima se govori u nastavku.

Dakle, ako preventivnim mjerama nije bilo moguće spriječiti nastanak srčanih oboljenja, razvoj težih srčanih oboljenja treba „odgoditi“ u ranim fazama. Zato bolesnici s hipertenzijom trebaju pažljivo pratiti brojke krvnog tlaka (uključujući i uzimanje lijekova) kako bi spriječili sistoličku disfunkciju lijeve klijetke i nastale štetne posljedice.

Mehanizam djelovanja sartana - blokatora receptora angiotenzina II

Moguće je prekinuti patološki lanac procesa koji se javljaju u ljudskom tijelu s arterijskom hipertenzijom utječući na jednu ili drugu kariku patogeneze. Dakle, odavno je poznato da je uzrok hipertenzije povećan tonus arterija, jer, prema svim zakonima hemodinamike, tekućina ulazi u uži sud pod većim pritiskom nego u širok. Sistem renin-aldosteron-angiotenzin (RAAS) igra vodeću ulogu u regulaciji vaskularnog tonusa. Ne upuštajući se u mehanizme biohemije, dovoljno je napomenuti da enzim koji konvertuje angiotenzin potiče stvaranje angiotenzina II, a potonji, djelujući na receptore u vaskularnom zidu, povećava njegovu napetost, što rezultira arterijskom hipertenzijom.

Na osnovu prethodno navedenog, postoje dvije važne grupe lijekova koji utiču na RAAS - inhibitori enzima konvertujućeg angiotenzina (ACE inhibitori) i blokatori receptora angiotenzina II (ARB, ili sartani).

U prvu grupu spadaju lijekovi kao što su enalapril, lizinopril, kaptopril i mnogi drugi.

Do drugog - sartani, lijekovi o kojima se detaljnije govori u nastavku - losartan, valsartan, telmisartan i drugi.

Dakle, sartani blokiraju receptore za angiotenzin II, čime se normalizuje povećan vaskularni tonus. Kao rezultat toga, smanjuje se opterećenje srčanog mišića, jer je sada srcu mnogo lakše "gurati" krv u žile, a krvni tlak se vraća u normalu.

efekat različitih antihipertenziva na RAAS

Osim toga, sartani, kao i ACE inhibitori, doprinose obezbjeđivanju organoprotektivno djelovanje, odnosno "štite" mrežnicu očiju, unutrašnji zid krvnih sudova (intima, čiji je integritet izuzetno važan kod visokog holesterola i kod ateroskleroze), sam srčani mišić, mozak i bubrege od štetni efekti visokog krvnog pritiska.

Uz visok krvni pritisak i aterosklerozu dodajte povećanu viskoznost krvi, dijabetes i nezdrav način života - u velikom procentu slučajeva možete dobiti akutni srčani ili moždani udar u prilično mladoj dobi. Stoga, ne samo za korekciju nivoa krvnog pritiska, već i za prevenciju ovakvih komplikacija, sartane treba koristiti ako je lekar odredio pacijentu indikacije za njihovo uzimanje.

Video: dušo. animacija o angiotenzinu II i visokom krvnom pritisku

Kada treba uzeti sartane?

Na osnovu navedenog, sljedeće bolesti djeluju kao indikacije za uzimanje blokatora angiotenzinskih receptora:

• posebno u kombinaciji sa hipertrofijom lijeve komore. Izvrstan hipotenzivni učinak sartana je posljedica njihovog djelovanja na patogenetske procese koji se odvijaju u tijelu bolesnika s hipertenzijom. Međutim, pacijenti trebaju uzeti u obzir da se optimalni učinak razvija nakon nekoliko sedmica od početka dnevnog uzimanja, ali se ipak zadržava tokom cijelog perioda liječenja.
• . Prema na početku spomenutom kardiovaskularnom kontinuumu, svi patološki procesi u srcu i krvnim žilama, kao i u neurohumoralnim sistemima koji ih regulišu, prije ili kasnije dovode do toga da srce ne može podnijeti povećano opterećenje, a srčani mišić se jednostavno istroši. Da bi se patološki mehanizmi zaustavili u ranim fazama, postoje ACE inhibitori i sartani. Osim toga, multicentrične kliničke studije su pokazale da ACE inhibitori, sartani i beta-blokatori značajno smanjuju stopu progresije CHF, kao i rizik od srčanog i moždanog udara na minimum.
• Nefropatija. Primjena sartana je opravdana kod pacijenata sa patologijom bubrega, koja je uzrokovana ili je rezultat hipertenzije.
• Kardiovaskularna patologija kod pacijenata sa tipom 2. Stalni unos sartana doprinosi boljem iskorišćavanju glukoze u tjelesnim tkivima zbog smanjenja inzulinske rezistencije. Ovaj metabolički efekat doprinosi normalizaciji nivoa glukoze u krvi.
• Kardiovaskularna patologija kod pacijenata sa. Ova indikacija je određena činjenicom da sartani normalizuju nivo holesterola u krvi kod pacijenata sa visokim nivoom holesterola, kao i sa neravnotežom između holesterola veoma niske, niske i visoke gustine (VLDL holesterol, LDL holesterol, HDL holesterol). Podsjetimo da se "loš" holesterol nalazi u lipoproteinima vrlo niske i niske gustine, a "dobar" - u lipoproteinima visoke gustine.

Postoje li neke prednosti za sartane?

Nakon što su dobili sintetičke lijekove koji blokiraju receptore angiotenzina, naučnici su riješili neke probleme koji se javljaju u praktičnoj upotrebi ljekara iz drugih grupa.

Dakle, posebno ACE inhibitore (prestarium, noliprel, enam, lizinopril, diroton), koji su prilično učinkoviti i sigurni, štoviše, u određenom smislu, čak i "korisni" lijekovi, pacijenti vrlo često loše podnose zbog izražene strane. efekat kod suvog kompulzivnog kašlja. Sartani ne pokazuju takve efekte.

(egilok, metoprolol, concor, coronal, bisoprolol) i (verapamil, diltiazem) značajno utiču na rad srca, usporavajući ga, pa se pacijentima sa hipertenzijom i smetnjama ritma kao što su bradikardija i/ili bradijaritmija poželjno prepisuju ARB. Potonji ne utiču na provodljivost u srcu i na brzinu otkucaja srca. Osim toga, sartani ne utiču na metabolizam kalijuma u organizmu, što opet ne uzrokuje smetnje provodljivosti u srcu.

Važna prednost sartana je mogućnost propisivanja muškarcima koji su seksualno aktivni, jer sartani ne izazivaju potenciju i erektilnu disfunkciju, za razliku od zastarjelih beta-blokatora (anaprilin, obzidan), koje pacijenti često uzimaju sami, jer oni “pomažu”.

Uprkos svim ovim prednostima modernih lijekova kao što su ARB, sve indikacije i karakteristike kombinacije lijekova treba odrediti samo liječnik, uzimajući u obzir kliničku sliku i rezultate pregleda određenog pacijenta.

Kontraindikacije

Kontraindikacije za upotrebu sartana su individualna netolerancija na lijekove ove grupe, trudnoća, djeca mlađa od 18 godina, teška oštećenja jetre i bubrega (zatajenje jetre i bubrega), aldosteronizam, teški poremećaji elektrolitnog sastava krvi ( kalijum, natrijum), stanje nakon transplantacije bubrega. S tim u vezi, uzimanje lijekova treba započeti tek nakon konsultacije sa liječnikom opće prakse ili kardiologom kako bi se izbjegli neželjeni efekti.

Da li su neželjeni efekti mogući?

Kao i kod svakog lijeka, lijek iz ove grupe također može imati nuspojave. Međutim, učestalost njihovog pojavljivanja je zanemarljiva i javlja se sa učestalošću nešto većom ili manjom od 1%. To uključuje:

1. Slabost, vrtoglavica, ortostatska hipotenzija (sa oštrim usvajanjem vertikalnog položaja tijela), povećan umor i drugi znakovi astenije,
2. Bol u grudima, mišićima i zglobovima ekstremiteta,
3. Bol u trbuhu, mučnina, žgaravica, zatvor, dispepsija.
4. Alergijske reakcije, oticanje sluzokože nosnih puteva, suhi kašalj, crvenilo kože, svrbež.

Ima li boljih lijekova među sartanima?

Prema klasifikaciji antagonista angiotenzinskih receptora razlikuju se četiri grupe ovih lijekova.

Ovo se zasniva na hemijskoj strukturi molekula zasnovanoj na:

• bifenil derivat tetrazola (losartan, irbesartan, kandesartan),
• Ne-bifenil derivat tetrazola (telmisartan),
• Ne-bifenil netetrazol (eprosartan),
• Neciklično jedinjenje (valsartan).

Unatoč činjenici da su sartani sami po sebi inovativno rješenje u kardiologiji, među njima se mogu izdvojiti i lijekovi najnovije (druge) generacije, koji su po brojnim farmakološkim i farmakodinamičkim svojstvima i krajnjim efektima znatno superiorniji od dosadašnjih sartana. Do danas je ovaj lijek telmisartan (trgovački naziv u Rusiji - "Micardis"). Ovaj lijek se s pravom može nazvati najboljim među najboljima.

Spisak sartana, njihove uporedne karakteristike

Aktivna supstanca	Trgovačka imena	Doziranje aktivne supstance u tableti, mg	Zemlja proizvođača	Cijena, ovisno o dozi i količini u pakovanju, rub
Losartan	Blocktran Presartan Vasotenz	12.5; 25;50	Rusija Češka Republika, Slovačka Rusija, Slovenija Switzerland Island	140-355
Irbesartan	Irsar Aprovel	150; 300	Rusija Francuska	684-989
Candesartan	Hyposard Kandecor	8; 16; 32	Poljska Slovenija	193-336
Telmisartan	Micardis	40; 80	Austrija, Njemačka	553-947
Telmisartan + hidroklorotiazid	Micardis Plus	40+12.5;80+12.5	Austrija, Njemačka	553-947
Azilsartan	Edarbi	40; 80	Japan	520-728
Eprosartan	Teveten	600	Njemačka, Francuska, SAD, Holandija	1011-1767
Valsartan	Valz Valsacor Diovan	40;80;160	Island, Bugarska, Rusija, Slovenija Switzerland	283-600 1564-1942
Valsartan + hidroklorotiazid	Walz N Valsakor N Valsacor ND	40+12.5;	Island, Bugarska, Rusija, Slovenija	283-600

Da li se sartani mogu uzimati sa drugim lekovima?

Često pacijenti s hipertenzijom imaju neke druge komorbiditete koji zahtijevaju imenovanje kombiniranih lijekova. Na primjer, pacijenti s poremećajima ritma mogu istovremeno primati antiaritmike, beta-blokatore i inhibitore antagonista angiotenzina, a pacijenti sa anginom pektoris mogu primati i nitrate. Osim toga, svim pacijentima sa srčanom patologijom je pokazano da uzimaju antiagregacijske agense (aspirin-kardio, tromboAss, acekardol, itd.). Stoga pacijenti koji primaju navedene lijekove i ne samo oni ne treba da se plaše zajedničkog uzimanja, jer sartani su u potpunosti kompatibilni s drugim kardiološkim lijekovima.

Od jasno nepoželjne kombinacije može se izdvojiti samo kombinacija sartana i ACE inhibitora, jer je njihov mehanizam djelovanja gotovo isti. Takva kombinacija nije nešto što je kontraindicirano, već je besmisleno.

U zaključku, treba napomenuti da bez obzira koliko se klinički učinci ovog ili onog lijeka, uključujući sartane činili privlačnim, prije svega, trebate se posavjetovati sa svojim liječnikom. Opet, liječenje započeto u pogrešno vrijeme ponekad je opasno po zdravlje i život, i obrnuto, samoliječenje, zajedno sa samodijagnozom, također može uzrokovati nepopravljivu štetu pacijentu.

Video: predavanja o sartanima

Trenutno su najbolje proučena dva tipa receptora angiotenzina II, koji obavljaju različite funkcije - angiotenzin receptori-1 i -2.

Angiotenzinski receptori-1 lokalizirani su u vaskularnom zidu, nadbubrežnim žlijezdama i jetri.

Efekti posredovani angiotenzinskim receptorom-1 :
• Vazokonstrikcija.
• Stimulacija sinteze i lučenja aldosterona.
• tubularna reapsorpcija natrijuma.
• Smanjen bubrežni protok krvi.
• Proliferacija glatkih mišićnih ćelija.
• Hipertrofija srčanog mišića.
• Povećano oslobađanje norepinefrina.
• Stimulacija oslobađanja vazopresina.
• Inhibicija stvaranja renina.

Angiotenzinski receptori-2 prisutni su u centralnom nervnom sistemu, vaskularnom endotelu, nadbubrežnim žlezdama, reproduktivnim organima (jajnici, materica). Broj angiotenzinskih receptora-2 u tkivima nije konstantan: njihov broj naglo raste s oštećenjem tkiva i aktivacijom reparativnih procesa.

Angiotenzin receptor-2 posredovani efekti :
• Vazodilatacija.
• Natriuretsko djelovanje.
• Oslobađanje NO i prostaciklina.
• antiproliferativno dejstvo.
• Stimulacija apoptoze.

Antagoniste receptora angiotenzina II odlikuje visok stepen selektivnosti za angiotenzinske receptore-1 (odnos selektivnosti prema angiotenzinskim receptorima-1 i -2 je 10.000-30.000:1). Lijekovi ove grupe blokiraju receptore angiotenzina-1.

Kao rezultat toga, na pozadini upotrebe antagonista angiotenzina II receptora, nivoi angiotenzina II se povećavaju i uočava se stimulacija angiotenzinskih receptora-2.

By hemijska struktura Antagonisti receptora angiotenzina II mogu se podijeliti u 4 grupe:

• Bifenil derivati ​​tetrazola (losartan, kandesartan, irbesartan).
• Ne-bifenil derivati ​​tetrazola (telmisartan).
• Ne-bifenil netetrazoli (eprosartan).
• Neheterociklički derivati ​​(valsartan).

Većina lijekova iz ove grupe (npr. irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan) su nekonkurentni antagonisti receptora angiotenzina II. Eprosartan je jedini kompetitivni antagonist čije djelovanje je prevladano visokim nivoom angiotenzina II u krvi.

Antagonisti receptora angiotenzina II imaju hipotenzivno, antiproliferativno i natriuretsko djelovanje .

Mehanizam hipotenzivno dejstvo Antagonisti receptora angiotenzina II eliminišu vazokonstrikciju uzrokovanu angiotenzinom II, smanjuju tonus simpatičko-nadbubrežnog sistema, povećavaju izlučivanje natrijuma. Gotovo svi lijekovi iz ove grupe pokazuju hipotenzivni učinak kada se uzimaju 1p / dan i omogućavaju vam kontrolu krvnog tlaka 24 sata.

Dakle, početak hipotenzivnog efekta valsartana bilježi se u roku od 2 sata, maksimalno - 4-6 sati nakon uzimanja. Nakon uzimanja lijeka, antihipertenzivno djelovanje traje duže od 24 sata.Maksimalni terapijski efekat se razvija nakon 2-4 sedmice. od početka liječenja i traje dugotrajnom terapijom.

Početak antihipertenzivnog efekta kandesartana razvija se u roku od 2 sata nakon prve doze.U toku nastavka terapije lijekom u fiksnoj dozi, maksimalno smanjenje krvnog tlaka obično se postiže u roku od 4 sedmice i održava se tokom liječenja.

Na pozadini uzimanja telmisartana, maksimalni hipotenzivni učinak obično se postiže 4-8 sedmica nakon početka liječenja.

Farmakološki, antagonisti receptora angiotenzina II razlikuju se po stepenu afiniteta za angiotenzin receptore, što utiče na trajanje njihovog delovanja. Dakle, za losartan je ova brojka otprilike 12 sati, za valsartan - oko 24 sata, za telmisartan - više od 24 sata.

Antiproliferativno djelovanje Antagonisti receptora angiotenzina II uzrokuju organoprotektivne (kardio- i renoprotektivne) efekte ovih lijekova.

Kardioprotektivni efekat se ostvaruje regresijom hipertrofije miokarda i hiperplazije mišića vaskularnog zida, kao i poboljšanjem funkcionalnog stanja vaskularnog endotela.

Renoprotektivni učinak koji ova grupa lijekova ima na bubrege je blizak ACE inhibitorima, ali postoje neke razlike. Dakle, antagonisti receptora angiotenzina II, za razliku od ACE inhibitora, imaju manje izražen učinak na tonus eferentnih arteriola, povećavaju bubrežni protok krvi i ne utiču na brzinu glomerularne filtracije.

Do glavnog razlike u farmakodinamici Antagonisti receptora angiotenzina II i ACE inhibitori uključuju:

• Imenovanjem antagonista receptora angiotenzina II uočava se izraženija eliminacija bioloških efekata angiotenzina II u tkivima nego kod upotrebe ACE inhibitora.
• Stimulativni efekat angiotenzina II na receptore angiotenzina II pojačava vazodilatacijske i antiproliferativne efekte antagonista receptora angiotenzina II.
• Sa strane antagonista receptora angiotenzina II, postoji blaži učinak na bubrežnu hemodinamiku nego u pozadini primjene ACE inhibitora.
• Kada se propisuju antagonisti receptora angiotenzina II, nema neželjenih efekata povezanih sa aktivacijom kininskog sistema.

Renoprotektivni učinak ove grupe lijekova očituje se i smanjenjem mikroalbuminurije kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom i dijabetičkom nefropatijom.

Renoprotektivni efekti antagonista receptora angiotenzina II uočeni su kada se koriste u nižim dozama od doza koje daju hipotenzivni efekat. Ovo može biti od dodatnog kliničkog značaja kod pacijenata sa teškim hroničnim zatajenjem bubrega ili srčanom insuficijencijom.

Natriuretsko djelovanje Antagonisti receptora angiotenzina II povezani su sa blokadom receptora angiotenzina-1, koji regulišu reapsorpciju natrijuma u distalnim tubulima bubrega. Stoga, na pozadini upotrebe lijekova ove grupe, povećava se izlučivanje natrija u urinu.

Usklađenost sa ishranom sa niskim sadržajem natrijum hlorida pojačava bubrežne i neurohumoralne efekte antagonista receptora angiotenzina II: nivoi aldosterona se značajno smanjuju, sadržaj renina u plazmi se povećava, a natriureza se stimuliše na pozadini nepromenjene brzine glomerularne filtracije. Sa povećanim unosom soli u organizam, ovi efekti slabe.

Farmakokinetički parametri antagonista receptora angiotenzina II posredovani su lipofilnošću ovih lijekova. Losartan je najhidrofilniji, a telmisartan najlipofilniji među lijekovima ove grupe.

U zavisnosti od lipofilnosti, volumen distribucije antagonista receptora angiotenzina II se mijenja. Kod telmisartana je ova brojka najveća.

Antagonisti receptora angiotenzina II razlikuju se po svojim farmakokinetičkim karakteristikama: bioraspoloživost, poluvrijeme, metabolizam.

Valsartan, losartan, eprosartan karakteriše niska i varijabilna bioraspoloživost (10-35%). Kod antagonista receptora angiotenzina II najnovije generacije (kandesartan, telmisartan) bioraspoloživost (50-80%) je veća.

Nakon oralne primjene antagonista receptora angiotenzina II, maksimalne koncentracije ovih lijekova u krvi se postižu nakon 2 sata.Uz dugotrajnu redovnu upotrebu, stacionarnu ili ravnotežnu, koncentracija se uspostavlja nakon 5-7 dana.

Antagoniste receptora angiotenzina II karakteriše visok stepen vezivanja za proteine ​​plazme (više od 90%), uglavnom albumin, delimično sa α1-kiselim glikoproteinom, γ-globulinom i lipoproteinima. Međutim, jaka povezanost s proteinima ne utiče na klirens iz plazme i volumen distribucije lijekova u ovoj grupi.

Antagonisti receptora angiotenzina II imaju dugo poluvrijeme - od 9 do 24 sata.Zbog ovih karakteristika, učestalost primjene lijekova ove grupe je 1 r / dan.

Lijekovi ove grupe prolaze kroz djelomični (manje od 20%) metabolizam u jetri pod djelovanjem glukuronil transferaze ili mikrozomalnog sistema jetre uz sudjelovanje citokroma P450. Potonji je uključen u metabolizam losartana, irbesartana i kandesartana.

Put eliminacije antagonista receptora angiotenzina II je pretežno ekstrarenalni – više od 70% doze. Manje od 30% doze izlučuje se bubrezima.

Farmakokinetički parametri antagonista receptora angiotenzina II

Droga	Bioraspoloživost (%)	Vezivanje za proteine ​​plazme (%)	Maksimalna koncentracija (h)	Poluživot (h)	Volumen distribucije (l)	Izlučivanje (%)
						Hepatične	bubrežni
Valsartan	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Irbesartan	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Preko 75	20
Candesartan	42	Preko 99	4	9	10	68	33
Losartan	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Telmisartan	42-58	Preko 98	0,5-1	24	500	Preko 98	Manje od 1
Eprosartan	13	98	1-2	5-9	13	70	30

Kod pacijenata s teškom insuficijencijom jetre može doći do povećanja bioraspoloživosti, maksimalne koncentracije i površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) losartana, valsartana i telmisartana.

To su lijekovi koji djeluju na sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Blokiraju receptore angiotenzina tipa 1 i eliminišu efekte angiotenzina II kao što su vazokonstrikcija, pojačano lučenje aldosterona, vazopresina, norepinefrina, zadržavanje natrijuma i vode, remodeliranje vaskularnog zida i miokarda, aktivacija simpatičko-nadbubrežnog sistema. Kao rezultat, ostvaruju se hipotenzivni, antiproliferativni, natriuretički efekti antagonista receptora angiotenzina II.

Trenutno je grupa sartana predstavljena sa četiri podgrupe koje se razlikuju po hemijskoj strukturi:

bifenil derivati ​​tetrazola (losartan, irbesartan, kandesartan);

ne-bifenil derivati ​​tetrazola (telmisartan);

ne-bifenil netetrazoli (eprosartan);

neheterociklična jedinjenja (valsartan).

Losartan i kandesartan su prolijekovi i djeluju preko svojih aktivnih metabolita koji nastaju nakon konverzije u jetri, ostali lijekovi su direktno aktivni oblici.

ARB se takođe razlikuju po načinu na koji se vezuju za svoje receptore. Losartan, valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan djeluju na AT receptore kao nekonkurentni AT II antagonisti, dok je eprosartan, naprotiv, kompetitivni antagonist AT II. Sve ARB karakteriše visok afinitet za AT receptor, koji je hiljadama puta veći od AT II. Blokada RAAS-a, postignuta uz pomoć sartana, je što je moguće potpunija, jer sprečava uticaj na specifične AT II receptore, koji se proizvodi ne samo kroz glavne, već i kroz dodatne puteve. Selektivni efekat na receptore tipa 1 AT II kombinovan je sa očuvanjem metabolizma enkefalina, bradikinina i drugih biološki aktivnih peptida. Treba napomenuti da su takvi neželjeni efekti ACE inhibitora kao što su suhi kašalj i angioedem povezani sa povećanjem aktivnosti kininskog sistema. Neki članovi klase imaju dodatna svojstva: agonizam prema PPARγ receptorima odgovornim za osjetljivost perifernih tkiva na inzulin, urikozurički efekat i sposobnost depresije simpatičkog nervnog sistema. Možda posebnosti metabolizma i farmakologije objašnjavaju razlike u djelovanju lijekova na organizam, zbog čega se neki od učinaka bilo kojeg pojedinačnog lijeka ne mogu prenijeti na grupu u cjelini. Međutim, već danas, na osnovu rezultata velikih kliničkih ispitivanja, može se tvrditi da svi sartani imaju zajedničke, klasne efekte, od kojih je glavno stabilna i dugotrajna kontrola krvnog pritiska. Osim toga, u brojnim studijama dobiveni su dodatni organoprotektivni efekti neovisni o AD: kardioprotekcija, nefroprotekcija, neuroprotekcija i poboljšana kontrola glikemije.

Indikacije:

period nakon infarkta miokarda;

mikroalbuminurija/proteinurija;

nefropatija u DM II;

hipertrofija lijeve komore;

atrijalna fibrilacija;

metabolički sindrom;

netolerancija na ACE inhibitore.

Od cijele grupe ARB-a, losartan je najviše proučavan eksperimentalno i klinički. Za njega se pokazuje čitav niz pozitivnih efekata u različitim patološkim stanjima, a upravo je on referentni lijek kada se govori o grupi u cjelini.

Nuspojave

Blokatori receptora angiotenzina II rijetko izazivaju nuspojave. Sve sljedeće nuspojave su zabilježene samo u izolovanim slučajevima.

Sa strane CCC - ortostatske reakcije, palpitacije.

Iz gastrointestinalnog trakta - dijareja, dispepsija, mučnina.

Sa strane centralnog nervnog sistema - glavobolja, vrtoglavica, astenija, depresija, konvulzije.

Sa strane krvi - neutropenija, smanjenje hemoglobina.

Sa strane respiratornog sistema - faringitis, bronhitis.

Alergijske reakcije.

Iz mišićno-koštanog sistema - mijalgija, bol u leđima, artralgija.

Hiperkalijemija, povećana alanin aminotransferaza (ALT).

Kontraindikacije:

trudnoća,

hiperkalijemija,

individualna netolerancija.

Telmisartan je također kontraindiciran kod pacijenata sa bilijarnom opstrukcijom.

interakcija lijekova

Nepoželjno je kombinirati ovu grupu lijekova s ​​preparatima kalija i diureticima koji štede kalij.

Moguće kombinacije

Ova skupina lijekova može se kombinirati s gotovo svim drugim antihipertenzivnim lijekovima, međutim, s dvokomponentnim režimom liječenja, kombinacija s diureticima ili antagonistima kalcija smatra se racionalnom. Štaviše, za sve sartane na tržištu postoje gotovi oblici doziranja sa diuretikom hidroklorotiazidom.