sindrom endotelne disfunkcije. Endotelna disfunkcija: manifestacije, pregledi, liječenje

Tatjana Khmara, kardiolog, I.V. Davydovskog o neinvazivnoj metodi za dijagnosticiranje ateroskleroze u ranoj fazi i odabiru individualnog programa aerobnih vježbi za period oporavka pacijenata s infarktom miokarda.

Do danas je FMD test (procjena funkcije endotela) „zlatni standard“ za neinvazivnu procjenu stanja endotela.

ENDOTELIJALNA DISFUNKCIJA

Endotel je jedan sloj ćelija koji oblaže unutrašnju površinu krvnih sudova. Endotelne ćelije obavljaju mnoge funkcije vaskularnog sistema, uključujući vazokonstrikciju i vazodilataciju, za kontrolu krvnog pritiska.

Svi kardiovaskularni faktori rizika (hiperholesterolemija, arterijska hipertenzija, poremećena tolerancija glukoze, pušenje, dob, prekomjerna težina, sjedilački način života, kronične upale i drugi) dovode do disfunkcije endotelnih stanica.

Endotelna disfunkcija je važan prekursor i rani marker ateroskleroze, omogućava prilično informativnu procjenu izbora terapije za arterijsku hipertenziju (ako je izbor liječenja adekvatan, tada žile pravilno reagiraju na terapiju), a također često omogućava pravovremeno otkrivanje i korekcija impotencije u ranim fazama.

Procjena stanja endotelnog sistema i osnova FMD testa, koji vam omogućava da identifikujete faktore rizika za razvoj kardiovaskularne bolesti.

KAKO SE IZVODIFMD TEST:

Neinvazivna FMD metoda uključuje test na opterećenje krvnih žila (slično stres testu). Slijed testa se sastoji od sljedećih koraka: mjerenje početnog promjera arterije, stezanje brahijalne arterije na 5-7 minuta i ponovno mjerenje promjera arterije nakon uklanjanja stezaljke.

Tokom kompresije, volumen krvi u žili se povećava i endotel počinje proizvoditi dušikov oksid (NO). Tijekom otpuštanja stezaljke, protok krvi se obnavlja i žila se širi zbog nakupljenog dušikovog oksida i naglog povećanja brzine protoka krvi (za 300-800% od početne). Nakon nekoliko minuta ekspanzija žile dostiže svoj vrhunac, tako da je glavni parametar koji se prati ovom tehnikom povećanje prečnika brahijalne arterije (%FMD je obično 5-15%).

Klinička statistika pokazuje da je kod osoba s povećanim rizikom od razvoja kardiovaskularnih bolesti stepen vazodilatacije (% FMD) niži nego kod zdravih ljudi zbog činjenice da je poremećena funkcija endotela i proizvodnja dušikovog oksida (NO).

KADA IZVRŠITI STRES TEST PUDOVA

Procjena funkcije endotela je početna tačka da se shvati šta se dešava sa vaskularnim sistemom tela čak i pri početnoj dijagnozi (na primer, pacijent ima nejasan bol u grudima). Sada je uobičajeno gledati početno stanje endotelnog kreveta (da li postoji grč ili ne) - to vam omogućava da shvatite što se događa s tijelom, da li postoji arterijska hipertenzija, da li postoji vazokonstrikcija, da li postoje bilo kakve bolove povezane sa ishemijska bolest srca.

Endotelna disfunkcija je reverzibilna. Uz korekciju faktora rizika koji su doveli do poremećaja, funkcija endotela se normalizuje, što omogućava praćenje efikasnosti primenjene terapije i uz redovno merenje endotelne funkcije, odabir individualnog programa aerobnih vežbi.

IZBOR INDIVIDUALNOG PROGRAMA AEROBNE FIZIČKE AKTIVNOSTI

Ne utiče svako opterećenje dobro na krvne sudove. Previše intenzivna vježba može dovesti do endotelne disfunkcije. Posebno je važno razumjeti granice opterećenja za pacijente u periodu oporavka nakon operacije srca.

Za takve pacijente u Gradskoj kliničkoj bolnici. I.V. Davydovsky, pod vodstvom šefa Univerzitetske klinike za kardiologiju, profesora A.V. Shpektra, razvio je posebnu metodu za odabir individualnog programa fizičke aktivnosti. Kako bismo odabrali optimalnu fizičku aktivnost za pacijenta, mjerimo %FMD očitanja u mirovanju, uz minimalan fizički napor i na granici opterećenja. Tako se određuju i donja i gornja granica opterećenja i odabire se pacijent individualni program opterećuje najfiziološkije za svaku osobu.

Dokazano je da su endotelne stanice vaskularnog korita, sintetizirajući medijatore lokalnog djelovanja, morfofunkcionalno orijentirane na optimalnu regulaciju krvotoka organa. Ukupna masa endotela kod ljudi kreće se od 1600-1900 g, što je čak i više od mase jetre. Budući da endotelne ćelije luče veliki broj različitih supstanci u krv i okolna tkiva, stoga se njihov kompleks može smatrati najvećim endokrinim sistemom.

U patogenezi i klinici arterijske hipertenzije, ateroskleroze, dijabetes melitusa i njihovih komplikacija, jedan od važnih aspekata je kršenje strukture i funkcije endotela. Kod ovih bolesti javlja se kao primarni ciljni organ, budući da je endotelna obloga krvnih sudova uključena u regulaciju vaskularni tonus, hemostaza, imuni odgovor, migracija krvnih zrnaca u vaskularni zid, sinteza inflamatornih faktora i njihovih inhibitora, obavlja barijerne funkcije.

Trenutno se endotelna disfunkcija podrazumijeva kao neravnoteža između medijatora koji normalno osiguravaju optimalan tok svih endotelnih procesa.

Poremećaji u proizvodnji, djelovanju, uništavanju endotelnih vazoaktivnih faktora uočavaju se istovremeno s abnormalnom vaskularnom reaktivnošću, promjenama u strukturi i rastu krvnih žila, koje su praćene vaskularnim oboljenjima.

Patogenetska uloga endotelne disfunkcije (EDF) dokazana je u nizu najčešćih bolesti i patoloških stanja: ateroskleroza, arterijska hipertenzija, plućna hipertenzija, zatajenje srca, dilatirana kardiomiopatija, gojaznost, hiperlipidemija, dijabetes melitus, hiperhomocisteinemija. Tome doprinose takvi promjenjivi faktori rizika za kardiovaskularne bolesti kao što su pušenje, hipokinezija, opterećenje solima, razne intoksikacije, poremećaji metabolizma ugljikohidrata, lipida, proteina, infekcije itd.

Liječnici se u pravilu suočavaju s pacijentima kod kojih su posljedice endotelne disfunkcije već postale simptomi kardiovaskularnih bolesti. Racionalna terapija treba biti usmjerena na otklanjanje ovih simptoma ( kliničke manifestacije endotelna disfunkcija može biti vazospazam i tromboza).

Liječenje endotelne disfunkcije usmjereno je na obnavljanje dilatacijskog vaskularnog odgovora.

Lijekovi koji mogu utjecati na funkciju endotela mogu se podijeliti u 4 glavne kategorije:

1. zamjena prirodnih projektivnih endotelnih supstanci (stabilni analozi PGI2, nitrovazodilatatori, r-tPA);

2. inhibitori ili antagonisti endotelnih konstriktorskih faktora (inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE), antagonisti receptora angiotenzina II, inhibitori TxA2 sintetaze i antagonisti TxP2 receptora);

3. citoprotektivne supstance: hvatači slobodnih radikala superoksid dismutaza i probukol, lazaroidni inhibitor proizvodnje slobodnih radikala;

4. lijekovi za snižavanje lipida.

ACE inhibitori.

Učinak ACE inhibitora na funkciju endotela je najopširnije proučavan. Veliki značaj endotela u nastanku kardiovaskularnih bolesti proizilazi iz činjenice da se glavni dio ACE nalazi na membrani endotelnih stanica. 90% ukupnog volumena renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) je u organima i tkivima (10% u plazmi), stoga je hiperaktivacija RAAS-a neophodan uslov za endotelnu disfunkciju.

Učešće ACE u regulaciji vaskularnog tonusa ostvaruje se kroz sintezu snažnog vazokonstriktora angiotenzina II (AII), koji djeluje stimulacijom AT1 receptora vaskularnih glatkih mišićnih ćelija. Osim toga, ATII stimulira oslobađanje endotelina-1. Istovremeno, stimulišu se procesi oksidativnog stresa, sintetiziraju se brojni faktori rasta i mitogeni (bFGF – faktor rasta fibroblasta, PDGF – faktor rasta trombocita, TGF-b1 – transformirajući faktor rasta beta, itd.), pod čijim utjecajem nastaje promjena strukture vaskularnog zida.

Drugi mehanizam, više povezan sa samom endotelnom disfunkcijom, povezan je sa svojstvom ACE-a da ubrza razgradnju bradikinina. Drugi glasnici bradikinina su NO, prostaglandini, prostaciklin, tkivni aktivator plazminogena, endotelni hiperpolarizacijski faktor. Povećanje aktivnosti ACE smještenog na površini endotelnih stanica katalizira razgradnju bradikinina s razvojem njegovog relativnog nedostatka. Nedostatak adekvatne stimulacije bradikininskih B2 receptora u endotelnim ćelijama dovodi do smanjenja sinteze endotelnog relaksacionog faktora (EGF) - NO i povećanja tonusa vaskularnih glatkih mišićnih ćelija.

Poređenje učinka ACE inhibitora na endotel s drugim antihipertenzivnim lijekovima pokazuje da jednostavna normalizacija tlaka za obnavljanje funkcije endotela nije dovoljna. Mnoge studije su pokazale da ACE inhibitori mogu ublažiti proces ateroskleroze čak iu uslovima stabilnog krvnog pritiska i lipidnog profila. Najbolji "uspjeh" u ovom pravcu imaju ACE inhibitori, koji imaju najveći afinitet za tkivni (endotelni) RAAS.

Među poznatim ACE inhibitorima, kinaprilat (aktivni metabolit kinaprila) ima najveći afinitet za tkivni RAAS, koji je, u smislu afiniteta tkiva, 2 puta veći od perindoprilata, 3 puta veći od ramiprilata i 15 puta veći od enalaprilata. Mehanizam pozitivnog djelovanja kinaprila na endotelnu disfunkciju povezan je ne samo s njegovim modulirajućim djelovanjem na metabolizam bradikinina i poboljšanjem funkcije B2 receptora, već i sa sposobnošću ovog lijeka da obnovi normalnu aktivnost endotelnog muskarinskog (M) receptore, što dovodi do posredovane arterijske dilatacije zbog receptor-zavisnog povećanja sinteze EGF-NO. Trenutno postoje dokazi da kinapril ima direktan modulirajući efekat na sintezu EGF-NO.

Sposobnost poboljšanja funkcije endotela pokazuju i drugi ACE inhibitori sa visokim afinitetom za tkivni RAAS, posebno perindopril, ramipril i rjeđe enalapril.

Dakle, uzimanje ACE inhibitora eliminiše vazokonstriktorne efekte, sprečava ili usporava remodeliranje zidova krvnih sudova i srca. Primjetne morfofunkcionalne promjene u endotelu treba očekivati ​​nakon otprilike 3-6 mjeseci uzimanja ACE inhibitora.

lijekovi za snižavanje lipida.

Trenutno je najpopularnija teorija da se ateroskleroza smatra reakcijom na oštećenje vaskularnog zida (prvenstveno endotela). Hiperholesterolemija je najvažniji štetni faktor.

Najbogatije čestice lipoproteina (LP) su lipoproteini niske gustine (LDL), koji nose oko 70% holesterola u plazmi (holesterola).

Na površini endotela nalaze se specijalizirani receptori za različite makromolekule, posebno za LDL. Pokazalo se da hiperholesterolemija mijenja strukturu endotela: povećava se sadržaj kolesterola i omjer holesterol/fosfolipidi u membrani endotelnih stanica, što dovodi do narušavanja barijerne funkcije endotela i povećanja njegove permeabilnosti. na LDL. Kao rezultat, dolazi do prekomjerne infiltracije LDL-a. Prilikom prolaska kroz endotel, LDL prolazi kroz oksidaciju, a u intimu prodiru uglavnom oksidirani oblici LDL-a koji sami štetno djeluju na strukturne elemente endotela i intime. Kao rezultat modifikacije (oksidacije) LDL-a uz pomoć "receptora za čišćenje", dolazi do masivnog nekontrolisanog nakupljanja holesterola u vaskularnom zidu sa stvaranjem pjenastih ćelija - monocita, koji prodiru u endotel, akumuliraju se u subendotelnom prostoru i stiču svojstva makrofaga koji hvataju lipide. Uloga makrofaga nije time iscrpljena. Oni luče biološki aktivna jedinjenja, uključujući hemotaksine, mitogene i faktore rasta koji stimulišu migraciju glatkih mišićnih ćelija i fibroblasta iz medija u intimu, njihovu proliferaciju, replikaciju i sintezu vezivnog tkiva.

Peroksidom modificirani LDL je najeterogeniji. Imaju direktan citotoksični učinak, uzrokujući oštećenje endotela, stimuliraju adheziju monocita na njegovoj površini, stupaju u interakciju s faktorima koagulacije krvi, aktivirajući ekspresiju tromboplastina i inhibitora aktivacije plazminogena.

Peroksidom modifikovani LDL igraju direktnu ulogu u razvoju endotelne disfunkcije, inhibirajući proizvodnju endotelnog relaksacionog faktora - NO i uzrokujući povećanje proizvodnje endotelina - potencijalnog vazokonstriktora.

U ranim fazama aterosklerozu predstavljaju takozvane lipidne trake, koje sadrže pjenaste ćelije bogate holesterolom i njegovim esterima. Nakon toga se oko zone nakupljanja lipida razvija vezivno tkivo i formira se fibrozni aterosklerotski plak.

Prema trenutno prihvaćenom konceptu, klinički i prognostički značaj koronarne ateroskleroze određen je stadijem razvoja i morfološkim karakteristikama aterosklerotskih plakova.

U ranim fazama formiranja sadrže veliku količinu lipida i imaju tanku vezivnotkivnu kapsulu. To su takozvani ranjivi ili žuti plakovi. Tanka vezivnotkivna membrana žutih plakova može biti oštećena kako zbog utjecaja hemodinamskih faktora (pad tlaka u posudi, kompresija i istezanje stijenke), tako i zbog činjenice da se makrofagi i mastociti nalaze u blizini membrane. proizvode proteinaze koje mogu uništiti zaštitni intersticijski matriks. Erozija ili ruptura vezivnotkivne kapsule žutih plakova nastaje na rubu plaka u blizini intaktnog segmenta koronarne arterije. Povreda integriteta fibrozne kapsule dovodi do kontakta detritusa i lipida sadržanih u plaku s trombocitima i do trenutnog stvaranja tromba. Oslobađanje vazoaktivnih supstanci trombocitima može dovesti do spazma koronarne arterije. Kao rezultat toga, razvija se akutni koronarni sindrom - nestabilna angina pektoris ili infarkt miokarda male žarišta (s parijetalnom trombozom koronarne arterije), infarkt miokarda velikog žarišta (s okluzivnom koronarnom arterijom). Iznenadna smrt može biti još jedna manifestacija rupture aterosklerotskog plaka.

U kasnijim fazama razvoja, fibrozni plakovi su guste, krute formacije koje imaju jaku vezivnotkivnu kapsulu i sadrže relativno malo lipida i dosta fibroznog tkiva – bijelih plakova. Takvi plakovi su koncentrično locirani, uzrokuju hemodinamski značajno (za 75% ili više) suženje koronarne arterije i stoga su morfološki supstrat. stabilna angina voltaža.

Mogućnost rupture guste fibrozne kapsule bijelog plaka nije isključena, ali je mnogo manje vjerovatna nego kod žutog plaka.

Zbog značaja koji se trenutno pridaje ranjivim (žutim) plakovima u nastanku akutnog koronarnog sindroma, prevencija njihovog nastanka se smatra glavnim ciljem terapije za snižavanje lipida u primarnoj, a posebno sekundarnoj prevenciji koronarne bolesti. Terapija statinima može stabilizirati aterosklerotski plak, odnosno ojačati njegovu kapsulu i smanjiti vjerojatnost rupture.

Iskustvo primjene različitih lijekova za snižavanje lipida pokazuje da se u mnogim slučajevima povoljan učinak liječenja pacijenata uočava već u prvim sedmicama, kada se ne može govoriti o regresiji aterosklerotskih lezija. Pozitivan učinak lijekova za snižavanje lipida u ranim periodima njihove upotrebe prvenstveno je posljedica činjenice da smanjenje nivoa LDL kolesterola u krvi dovodi do poboljšanja funkcije endotela, smanjenja broja adhezivnih molekula, normalizacija sistema koagulacije krvi i obnavljanje stvaranja NO potisnutog kod hiperholesterolemije.

Kod hiperholesterolemije, stvaranje NO je potisnuto i arterijski odgovor na djelovanje vazodilatatora kao što je acetilkolin je izopačen. Smanjenje nivoa holesterola u krvi omogućava vam da vratite sposobnost arterija da se prošire kada su izložene biološkim aktivne supstance. Drugi razlog za blagotvorno dejstvo terapije za snižavanje lipida je poboljšanje difuzije kiseonika kroz zid kapilara uz smanjen nivo holesterola i LDL.

Naravno, za 1,5-2 mjeseca liječenja sredstvima za snižavanje lipida, aterosklerotski plakovi se ne mogu smanjiti u veličini. Funkcionalna klasa angine prvenstveno zavisi od sklonosti arterija ka spazmu, od početnog vaskularnog tonusa, koji je prvenstveno određen oksigenacijom glatkih mišićnih ćelija. Veza između koncentracije lipida u krvi i oksigenacije endotela vaskularnog zida dokazana je brojnim studijama.

U prisustvu hiperlipidemije između krvi i endotelnog omotača žile stvara se svojevrsna dinamička barijera lipoproteina, koja, smještena duž periferije krvotoka, služi kao prepreka kisiku iz eritrocita do vaskularnog endotela i izvan. Ako je ova prepreka difuziji kiseonika značajna, vaskularni tonus će se povećati, a spremnost za regionalni vaskularni spazam će se povećati.

Posebno važan rezultat terapije za snižavanje lipida je smanjenje mortaliteta od kardiovaskularnih bolesti i ukupne smrtnosti. Utvrđen je u mnogima fundamentalno istraživanje o primarnoj i sekundarnoj prevenciji ateroskleroze i bolesti koronarnih arterija, kod kojih je terapija za snižavanje holesterola u trajanju od oko 5 godina dovela do smanjenja mortaliteta od kardiovaskularnih bolesti za 30-42% i ukupnog mortaliteta za 22-30%.

Antioksidansi.

Postoje brojni dokazi da slobodni radikali, lipidna peroksidacija i oksidativna modifikacija LDL-a igraju ulogu u pokretanju aterosklerotskog procesa. Oksidirani LDL je vrlo toksičan za stanice i može biti odgovoran za oštećenje endotelnog sloja i smrt glatkih mišićnih stanica.

Peroksidom modificirani LDL usporava stvaranje ili inaktivira NO. Kod hiperholesterolemije i ateroskleroze u razvoju, kada je povećana proizvodnja superoksidnog radikala od strane endotelnih ćelija i makrofaga, stvaraju se uslovi za direktnu interakciju NO sa superoksidnim radikalom da nastane peroksinitrat (ONNN-), koji takođe ima jak oksidacioni potencijal. U isto vrijeme, prebacivanje NO na stvaranje peroksinitrata lišava ga mogućnosti da pokaže zaštitni učinak na endotel.

Brojne eksperimentalne i kliničke studije pokazale su da antioksidansi inhibiraju modifikaciju LDL-a, smanjuju njihov ulazak u arterijski zid, te na taj način sprječavaju razvoj ateroskleroze.

Smanjenje koncentracije lipida u krvi povlači i smanjenje produkata peroksidacije lipida, koji štetno djeluju na endotel. Nije iznenađujuće da kombinovana primjena lijekova za snižavanje kolesterola iz grupe inhibitora GMC-CoA reduktaze i antioksidansa (probucol) ima izraženiji zaštitni učinak na endotel od samih ovih lijekova.

Postoje dokazi da makrofagi, prekursori patuljastih stanica, ne fagocitiraju nativni, nepromijenjeni LDL, već samo progutaju modificirani LDL, nakon čega se transformiraju u pjenaste stanice. Upravo oni, podvrgnuti LDL peroksidaciji, zarobljeni od strane makrofaga, imaju vodeću ulogu u razvoju endotelne disfunkcije i napredovanju ateroskleroze.

Antioksidansi štite LDL od peroksidacije, a time i od intenzivnog preuzimanja LDL-a od strane makrofaga, smanjujući tako stvaranje pjenastih stanica, oštećenje endotela i mogućnost infiltracije lipida u intimu.

Slobodni peroksidni radikali inaktiviraju NO-sintetazu. Ovaj efekat je u osnovi pozitivnog dejstva antioksidansa na funkciju regulacije tonusa endotela.

Jedan od najpoznatijih antioksidansa je vitamin E – alfa-tokoferol. Postoje brojne studije koje su pokazale da vitamin E u dozi od 400-800-1000 IU dnevno (100 IU odgovara 100 mg tokoferola) smanjuje osjetljivost LDL-a na oksidaciju i štiti od razvoja endotelne disfunkcije. i progresija ateroskleroze - IHD.

U velikim dozama (1 g dnevno) antioksidativno dejstvo je takođe askorbinska kiselina- Vitamin C, koji također značajno smanjuje osjetljivost LDL-a na oksidaciju.

Sličan učinak na LDL ima i beta-karoten - provitamin A, tako da beta-karoten, poput vitamina C i E, inhibira oksidaciju LDL-a i može se smatrati jednim od sredstava za prevenciju ateroskleroze.

Istovremena dugotrajna primjena vitamina C i E u preventivne svrhe smanjuje rizik od smrti od koronarne arterijske bolesti za 53%.

Posebno treba istaći antioksidativna svojstva probukola. Probukol je slab lijek za snižavanje lipida. Efekat probukola nije povezan sa smanjenjem nivoa lipida u krvi. U krvi se vezuje za lipoproteine, uključujući LDL, štiteći ih od modifikacije peroksida i na taj način pokazujući antioksidativni učinak. Probukol se dozira po 0,5 2 puta dnevno. Nakon tretmana od 4-6 mjeseci, potrebno je napraviti pauzu u prijemu nekoliko mjeseci.

Među antioksidansima posebno se izdvaja poznati lijek preductal (trimetazidin, Servier, Francuska). Upotreba preductala temelji se na njegovoj sposobnosti da smanji oštećenje stanica uzrokovano slobodnim radikalima.

Sada je jasno da je ateroskleroza proces koji karakteriziraju osnovni obrasci svojstveni svakoj upali: izlaganje štetnom faktoru (oksidirani LDL), ćelijska infiltracija, fagocitoza i formiranje vezivnog tkiva.

Sada je poznato da trimetazidin značajno smanjuje proizvodnju malondialdehidnih i dienskih konjugata. Osim toga, maksimalno sprječava nedostatak intracelularnog glutationa (prirodnog intracelularnog “hvatača” slobodnih radikala) i povećava omjer reduciranog/oksidiranog glutationa. Ovi podaci ukazuju da se, na pozadini trimetazidina, u manjoj mjeri javlja povećanje oksidativne aktivnosti stanica.

Djelovanje trimetazidina također se proteže na agregaciju trombocita. Ovaj efekat je posledica inhibicije kaskade arahidonske kiseline i time smanjenja proizvodnje tromboksana A2. U budućnosti se to očituje smanjenjem agregacije trombocita uzrokovanom kolagenom.

Dobijeni su i podaci prema kojima trimetazidin sprječava aktivaciju neutrofila.

Hormonska nadomjesna terapija kod žena (HRT).

HNL kod žena nakon menopauze trenutno se smatra jednim od važnih područja u prevenciji i liječenju koronarne arterijske bolesti i arterijske hipertenzije.

Dostupni podaci o vazoprotektivnom dejstvu estrogena ukazuju da se pod uticajem estrogena povećava sinteza prostaciklina, smanjuju adhezivna svojstva trombocita, makrofaga i leukocita, holesterola i LDL.

Prema placebom kontrolisanoj studiji HERZ, HNL povećava bazalne nivoe NO i time snižava krvni pritisak.

Obećavajući smjerovi u liječenju endotelne disfunkcije.

Velike nade se polažu u aktivaciju sistema L-arginin/NO/gvanilat ciklaze egzogenim faktorima. Kao aktivatori mogu se koristiti nitrozotiol, natrijum nitroprusid, L-arginin, protoporfirin X, disulfid itd.

Obećavajuća je primjena lijeka bosentan, koji je blokator endotelinskih receptora.

Dobili smo i ohrabrujuće rezultate iz eksperimentalnih i kliničkih ispitivanja rekombinantnih gena koji kodiraju sintezu endotelnih faktora rasta VEGF i bFGF. Jednostruka transendokardijalna injekcija DNK ovih gena u zonu hibernirajućeg miokarda kod jednog broja pacijenata sa IHD izazvala je značajno povećanje perfuzije, ejekcione frakcije lijeve komore nakon 3-6 mjeseci, smanjila učestalost napadaja angine i povećala toleranciju na opterećenje . Primetan klinički efekat postignut je uvođenjem ovih lekova u ishemijska tkiva pacijenata sa obliterirajućom aterosklerozom arterija donjih ekstremiteta.

Od lijekovi Posebnu pažnju zaslužuje lijek nebivolol (Nebilet, Berlin-Chemie, Njemačka), koji je predstavnik treće generacije visoko selektivnih b-blokatora. Ovaj agens ima modulirajući efekat na oslobađanje NO iz vaskularnog endotela, praćeno fiziološkom vazodilatacijom. Ovo izaziva opuštanje koronarnih arterija ovisno o endotelu. Pre- i naknadno opterećenje, krajnji dijastolički pritisak u lijevoj komori su blago smanjeni, dijastolna disfunkcija srca je eliminisana.

Normalizacija endotelne funkcije se u nekim slučajevima postiže kao rezultat korekcije faktora rizika i nemedikamentoznih metoda lečenja (gubitak težine sa početnom gojaznošću, opterećenje soli, prestanak pušenja, zloupotreba alkohola, eliminacija raznih intoksikacija, uključujući infektivnu genezu, povećan fizička aktivnost, fizioterapijski i balneološki zahvati itd.).

Za liječenje bolesnika s homozigotnom i heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, rezistentnih na dijetalnu terapiju i lijekove za snižavanje lipida, koristi se LDL afereza. Suština metode je u ekstrakciji lijekova koji sadrže apo-B iz krvi primjenom ekstrakorporalnog vezivanja sa imunosorbentima ili dekstrancelulozom. Neposredno nakon ove procedure, nivo LDL holesterola se smanjuje za 70-80%. Efekat intervencije je privremen, zbog čega su potrebne redovne doživotne ponovljene sesije u intervalima od 2 nedelje-1 mesec. Zbog složenosti i visoke cijene ove metode liječenja može se koristiti u vrlo ograničenom krugu pacijenata.

Dakle, postojeći arsenal lijekova i nemedikamentnih metoda liječenja već danas omogućava niz bolesti za efikasno korigiranje endotelne disfunkcije.

Procjena i korekcija endotelne disfunkcije danas je novi i najperspektivniji pravac u razvoju kardiologije.

  1. Status Općih Uslova web stranice
    1. Opšti uslovi veb-sajta neće uticati na uslove bilo kog ugovora o prevozu, ili na neki drugi način, sa Emirates Shipping Lineom, niti su deo njih.
  2. Korištenje web stranice
    1. Ovi uslovi se primjenjuju samo na one dijelove web stranice za koje nije potreban digitalni certifikat ili drugi sigurnosni uređaj ili mjera za pristup; reference na "web stranicu" ovdje će se tumačiti u skladu s tim.
    2. Ova web stranica je dostupna od strane Emirates Shipping Line DMCEST (“Emirates Shipping Lines”). Bilo koja strana koja pristupa ili pregledava ovu web stranicu ili preuzima ili koristi bilo koju informaciju, podatke, tekst, slike, video ili audio ili bilo koji drugi materijal dostupan od Emirates Shipping Linesa putem ili generiranog, objavljenog ili učitanog na web stranicu (“Sadržaj”) ili na drugi način traženje, korištenje ili primanje bilo kojih usluga ili objekata ("Usluge") putem web stranice ("Korisnik") može to učiniti samo podložno: (1) dolje navedenim odredbama i uvjetima i (2) svim dodatnim uputama, odredbama ili uvjetima na web stranici koje se odnose na određeni Sadržaj ili Usluge koje Korisnik koristi (takva dodatna uputstva, odredbe i uvjeti koji imaju prednost u odnosu na dolje navedene odredbe i uvjete u mjeri u kojoj postoje nedosljednosti), zajedno pod nazivom „Opći uslovi web stranice“. Pristup ili korištenje ove web stranice ili bilo kojeg sadržaja ili usluga dostupnih putem nje smatrat će se da korisnik prihvaća Opće uvjete web stranice i da se slaže sa njima.
    3. Ako Korisnik pristupa web stranici ili prima ili koristi Sadržaj ili Usluge u ime bilo koje druge strane (uključujući bilo koje korporativno tijelo), ta strana će također biti vezana Općim uslovima web stranice kao da je ta strana Korisnik. Korisnik jamči i izjavljuje da je ovlašten od bilo koje takve strane da tu stranu obavezuje na Opće uslove web stranice.
  3. Greške
    1. Line će uložiti razumne napore da osigura da Sadržaj tačno odražava ili (1) relevantni dio zapisa Emirates Shipping Line-a koji se čuvaju na kompjuterskim sistemima Emirates Shipping Linea ili (2) informacije primljene od strane koja nije Emirates Shipping Line. Emirates Shipping Line ne jamči da je Sadržaj tačan, dovoljan, bez grešaka, potpun ili ažuriran u trenutku kada mu se pristupa. Korisnik treba da se dodatno raspita kako bi se uverio u tačnost i potpunost bilo kog Sadržaja pre nego što se osloni na njega. Određeni sadržaj može biti označen samo kao indikativni, u kom slučaju Emirates Shipping Line ne daje nikakva jamstva u pogledu njegovog kvaliteta, tačnosti, potpunosti ili rokova.
    2. Osim kako je navedeno u Općim uslovima web stranice, Emirates Shipping Line neće imati nikakvu odgovornost za kršenje bilo koje podrazumijevane garancije, odredbe ili uvjeta koji bi se inače mogli primijeniti, uključujući (bez ograničenja) u vezi s radom, kvalitetom ili prikladnošću u svrhu web stranicu ili bilo koji sadržaj, korisnički materijal ili uslugu, ili korištenje razumne vještine i pažnje.
    3. Korisnik je odgovoran za tačnost i potpunost bilo kojeg Korisničkog materijala. Korisnik će osigurati da Korisnički materijali ne narušavaju bilo koje pravo intelektualne svojine ili druga prava bilo koje treće strane i da nisu klevetnički, nezakoniti, nemoralni ili na bilo koji drugi način koji bi mogli narušiti ili narušiti bilo koje pravo ili zahtjev ili dovesti do bilo kakvog zahtjeva za gubitak ili štetu od strane bilo koje treće strane. Korisnik će obeštetiti Emirates Shipping Line i njene filijale, saradnike i agente od bilo kakvih potraživanja, gubitaka, radnji, postupaka, štete ili drugih obaveza (uključujući štetu ili nadoknadu koju plaća Emirates Shipping Line za kompromitovanje ili namirenje potraživanja), i sve pravne troškove ili druge troškove koje pretrpi Emirates Shipping Line ili njene filijale i suradnici kao rezultat bilo kakvog stvarnog ili potencijalnog kršenja svojih obaveza od strane Korisnika prema ovoj klauzuli 4.3.
  4. Autorska prava/druga prava
    1. Vlasništvo svih autorskih prava, prava na baze podataka, patenata, trgovačkih ili uslužnih znakova, naziva proizvoda ili prava na dizajn (bilo registrovanih ili neregistrovanih), poslovnih tajni i povjerljivih informacija i svih sličnih prava koja postoje na bilo kojoj teritoriji sada ili u budućnosti („Prava intelektualne svojine ”) i slična prava i interesi u svim nazivima domena, zaštitnim znakovima, logotipima, brendiranju koji se pojavljuju na web stranici i svim sadržajima, ili na drugi način koji se odnose na strukturu web stranice i Usluge koje nudi Emirates Shipping Line putem web stranice, pripada Emiratesu Shipping Line ili njeni davaoci licence.
    2. Korisnik može koristiti ovu web stranicu i sadržaj i usluge dostupne putem web stranice samo u svrhe koje su razumno predviđene na ovoj web stranici ili u druge svrhe koje se razumno mogu očekivati ​​u toku njegovog odnosa s Emirates Shipping Lineom iu skladu sa bilo kojim procedurama s vremena na vrijeme na snazi ​​na web stranici. Korisnik ne može pristupiti nijednom dijelu web stranice za koju je naznačeno da je pristup ograničen osim ako korisnik nije pribavio odgovarajuću autorizaciju i bilo koji relevantan pristupni uređaj (kao što je digitalni certifikat) od Emirates Shipping Line-a. Korisnik ne smije: (1) koristiti ili dozvoliti bilo kojoj drugoj strani da koristi sve ili bilo koji dio web stranice, sadržaja ili usluga u vezi s aktivnostima koje krše bilo koje relevantne zakone, krše prava treće strane ili krše bilo koje primjenjive standarde, sadržaj zahtjevi ili kodeksi; (2) objaviti, otpremiti, privremeno pohraniti na (ako postoji takva mogućnost) ili prenijeti putem web stranice sve informacije, materijale ili sadržaje koji bi mogli biti ili bi mogli potaknuti ponašanje koje može biti nezakonito, prijeteće, uvredljivo, klevetničko, opsceno , vulgarno, diskriminatorno, pornografsko, profano ili nepristojno; (3) koristiti web stranicu u svrhu ili kao sredstvo za slanje 'plamen' ili 'spam' e-poruka.
    3. Korisnik će osigurati odricanje od bilo kakvih moralnih prava na bilo koju informaciju, podatke ili drugi sadržaj ili materijale koje je objavio ili učitao na web stranicu („Korisnički materijali“). Korisnik ovim neopozivo ovlašćuje Emirates Shipping Line i njene nosioce licenci da koriste bilo koji Korisnički materijal u sve razumne poslovne svrhe, uključujući bez ograničenja kopiranje, izmjene, ugradnju u druge materijale, objavljivanje ili na drugi način davanje trećim stranama (i dozvoljavajući takvim trećim stranama da koriste i podlicencirati Korisnički materijal) bilo gdje u svijetu bilo koji takav Korisnički materijal. Korisnik je saglasan da preduzme sve korake (uključujući popunjavanje bilo kojeg daljnjeg dokumenta) koji mogu biti potrebni u bilo kojoj jurisdikciji da bi se ova klauzula primijenila.
    4. Emirates Shipping Line ne jamči niti izjavljuje da korištenje sadržaja ili usluga dostupnih putem web stranice od strane korisnika ili bilo koje druge strane neće narušiti prava trećih strana.
  5. hiperveze
    1. Web stranica može sadržavati određene linkove ili reference na web stranice kojima upravljaju treće strane. Emirates Shipping Line ne daje nikakva jamstva ili izjave u vezi bilo koje web stranice treće strane kojoj Korisnik može pristupiti putem ove web stranice ili kojoj Korisnik može koristiti ili pristupiti da omogući pristup ili korištenje ove web stranice i bilo kojeg njenog sadržaja ili usluga. Svaka takva web stranica je potpuno odvojena i neovisna od ove web stranice i Emirates Shipping Line nema nikakvu kontrolu nad sadržajem ili radom takve web stranice. Emirates Shipping Line ne podržava web stranicu treće strane i ne prihvata nikakvu odgovornost za postojanje, rad, sadržaj ili korištenje takve web stranice.
    2. Korisnik može postaviti hiperveze na bilo koje neograničeno područje ove web stranice pod uvjetom da se pridržava sljedećih uslova ili bilo kojih drugih uslova koji se povremeno objavljuju na web stranici. Korisnik: (1) može na bilo koji način replicirati bilo koji Sadržaj koji se pojavljuje na web stranici, ali ne smije, osim ako uz prethodni pismeni dogovor Emirates Shipping Linea; (2) ne smije stvoriti granično okruženje ili pretraživač oko ili na drugi način uokviriti bilo koji Sadržaj ili stvoriti bilo kakav utisak da je Sadržaj isporučen ili u vlasništvu bilo koje strane osim Emirates Shipping Line-a; (3) ne smije predstavljati obmanjujuće ili lažne informacije o Emirates Shipping Lineu, njegovim uslugama ili Sadržaju; (4) ne smije lažno predstavljati odnos Emirates Shipping Line-a s korisnikom koji povezuje (ili bilo kojom trećom stranom); (6) ne smije stvoriti nikakve implikacije ili zaključke da Emirates Shipping Line podržava Korisnika povezivanja ili njegove usluge (ili bilo koju treću stranu); (6) ne smije koristiti ili reproducirati logotip, robne marke ili naziv Emirates Shipping Line-a; (7) ne smije pružati ili prikazivati ​​bilo kakav sadržaj koji bi se mogao protumačiti kao opscen, klevetnički, klevetnički, neukusan, uvredljiv, diskriminatorski, pornografski ili neprikladan na bilo koji drugi način; (8) ne smije prikazivati ​​ili pružati materijale, sadržaj ili bilo šta drugo što bi moglo prekršiti bilo koje zakone bilo koje jurisdikcije ili narušiti bilo koje pravo intelektualne svojine; i (9) mora jasno naznačiti da web-stranicu Emirates Shipping Line upravlja Emirates Shipping Line i da nije pod kontrolom niti na drugi način povezana ili povezana s povezanom web-stranicom, te da se odredbe i uvjeti Emirates Shipping Line primjenjuju u odnosu na bilo kakvo korištenje Web stranica kompanije Emirates Shipping Line.
    3. Korisnik mora odmah na zahtjev ukloniti sve veze postavljene na ili na bilo koje područje ove web stranice. Korisnik neće dozvoliti bilo kojoj trećoj strani agregatoru informacija da pristupi ili preuzme informacije sa ove web stranice u ime Korisnika. Korisnik ne smije ni na koji način pokretati softverske programe, skripte, makroe ili slične materijale protiv ili u vezi s bilo kojim dijelom web stranice jer bi to moglo ugroziti, ugroziti ili ometati stabilnost i rad web stranice ili narušiti prava na ili u vezi sa web stranicu ili bilo koji materijal koji se na njemu pojavljuje.
  6. sigurnost
    1. Korisnik je saglasan da će se pridržavati svih razumnih uputa koje Emirates Shipping Line može izdati u vezi sa sigurnošću web stranice.
    2. Korisnik mora osigurati da ne učini ništa za vrijeme ili nakon bilo kakvog pristupa ili korištenja web stranice, sadržaja ili usluga što bi moglo dovesti do sigurnosti web stranice, sistema ili sigurnosti Emirates Shipping Line-a ili bilo kojih drugih korisnika web stranice. web stranicu, ili bilo koje klijente Emirates Shipping Linea ili povezane ili povezane kompanije, kompromitovane.
    3. I Korisnik i Emirates Shipping Line će poduzeti sve razumne mjere predostrožnosti kako bi osigurale da komunikacija putem web stranice i njenih vlastitih sistema nije pod utjecajem kompjuterskih virusa ili drugih destruktivnih ili ometajućih komponenti, te da osiguraju da se takve komponente ne prenose na ili preko Emirates Shippinga Linija ili web stranica.
  7. Odgovornost
    1. Potpuna odgovornost Emirates Shipping Line-a, njenih filijala, saradnika i agenata prema Korisniku i bilo kojoj osobi koja djeluje u ime Korisnika, bez obzira na to koja proizlazi iz ili u vezi s Općim uslovima web stranice i/ili web-stranice, usluga ili sadržaja (uključujući u vezi do nemara) neće, u zbiru, u vezi sa bilo kojim potraživanjem ili nizom povezanih potraživanja proizašlih iz istog razloga u bilo kojoj kalendarskoj godini, ne prelaziti 600 USD (petsto američkih dolara).
    2. Korisnik će osigurati da se protiv Emirates Shipping Line-a, njenih filijala, saradnika ili agenata ne podnose zahtjevi za više od ukupnog ograničenja odgovornosti navedenog u klauzuli 7.1.
    3. Korisniku se savjetuje da pribavi, ako smatra odgovarajućim, pokriće osiguranja o svom trošku, posebno za svaki gubitak koji prelazi gore navedeno u klauzuli 7.1.
    4. Ništa u Opštim uslovima veb lokacije ne isključuje odgovornost za smrt ili ličnu povredu koja je posledica nemara ili prevare od strane Emirates Shipping Line.
    5. Osim kako je navedeno u Općim uslovima web stranice, Emirates Shipping Line, njene podružnice, suradnici i zastupnici neće imati nikakvu odgovornost u pogledu korištenja Sadržaja, Usluga ili web stranice, bez obzira na to kako bi nastala.
  8. Razno
    1. Upotreba ove web stranice ili sadržaja ili usluga može biti podložna određenim zakonskim ili regulatornim zahtjevima u određenim jurisdikcijama. Korisnik može pristupiti ili koristiti web stranicu, sadržaj ili usluge samo u mjeri u kojoj je takav pristup ili korištenje dozvoljeno u jurisdikciji u kojoj pristupa ili koristi web stranicu, sadržaj ili usluge.
    2. Emirates Shipping Line neće biti odgovoran za bilo kakav gubitak (uključujući bez ograničenja gubitak dobiti), štetu, kašnjenje ili neuspjeh u obavljanju bilo koje svoje dužnosti u vezi s Općom web-stranicom uzrokovanu u cijelosti ili djelomično djelovanjem bilo koje vlade ili vladine agencije , prirodna pojava, zakon ili propis (ili bilo koja promjena u njihovom tumačenju), zabrana, valutno ograničenje, sankcije, kontrola razmjene, industrijska akcija (bez obzira da li uključuje svoje osoblje ili ne), rat, teroristička akcija, kvar opreme, prekid u opskrbi električnom energijom ili bilo šta što je van njegove razumne kontrole.
    3. Opšti uslovi veb sajta zamenjuju sve prethodne sporazume, komunikacije, predstavljanja i rasprave između strana u vezi sa veb lokacijom. Nijedna strana neće imati pravo na tužbu protiv Emirates Shipping Line koja proizilazi iz bilo kakvog prethodnog sporazuma, komunikacije, zastupanja i diskusije u vezi s web-stranicom (osim u slučaju lažnog lažnog predstavljanja), i nijedna strana se nije oslonila na bilo kakve uslove, garancije, izjave ili drugim uslovima osim onih koji su izričito navedeni u Opštim uslovima veb stranice. Nijedna izmjena ili odricanje od Općih uslova web stranice neće biti obavezujuće za Emirates Shipping Line osim ako nije u pisanoj formi i dogovoreno od strane ovlaštenog predstavnika Emirates Shipping Linea.
    4. Reference u Općim uvjetima web-mjesta na 'pismeno' ili 'pisano' uključuju komunikaciju putem e-pošte ili drugog elektroničkog oblika. Reference u Opštim uslovima veb lokacije na jedninu uključuju množinu i obrnuto.
    5. Svaka od odredbi Općih uslova web stranice može se odvojiti od ostalih i ako jedna ili više njih postane ništava, nezakonita ili neprovediva, na ostale to neće utjecati ni na koji način.
    6. Prava kompanije Emirates Shipping Line prema Opštim uslovima veb stranice mogu se koristiti koliko god je potrebno i kumulativna su i ne isključuju njena prava prema bilo kom važećem zakonu. Svako kašnjenje u ostvarivanju ili neostvarivanje nekog takvog prava ne predstavlja odricanje od tog prava.
    7. Korisnik ne može ustupiti, odvojiti se ili na drugi način prenijeti bilo koje pravo ili pogodnost prema bilo kojoj odredbi Općih uslova web stranice bez prethodne pismene saglasnosti Emirates Shipping Line-a.
    8. U skladu sa klauzulom 1, Emirates Shipping Line može u bilo koje vrijeme i bez prethodne najave ili odgovornosti promijeniti, prekinuti, poboljšati ili ukloniti Sadržaj ili bilo koju uslugu av 幸运飞船 dostupne putem web stranice ili Općih uslova web stranice.
    9. Emirates Shipping Line može pomoći ili sarađivati ​​s vlastima u bilo kojoj jurisdikciji u vezi sa bilo kojim smjerom ili zahtjevom za otkrivanje ličnih ili drugih informacija u vezi sa bilo kojim korisnikom ili korištenjem web stranice, sadržaja ili usluga.
    10. Povezane kompanije, saradnici i agenti kompanije Emirates Shipping Line (“Relevantne treće strane”) imat će koristi od svih odredbi Općih uslova web stranice za koje je izraženo da su u njihovu korist, kao i klauzule zakona i nadležnosti. Ulaskom u Opće uslove web stranice, Emirates Shipping Line to čini (u mjeri u kojoj su takve odredbe) ne samo u svoje ime već i kao agent i povjerenik za takve osobe
    11. U meri u kojoj klauzula 8.10 nije delotvorna za pružanje takve pogodnosti bilo kojoj Relevantnoj trećoj strani, takva Relevantna treća strana može sprovoditi takve odredbe u svoje ime u skladu sa Zakonom o ugovorima (prava trećih strana) iz 1999. Opšti uslovi veb-sajta mogu biti izmenjeni ili ukinuti, sporazumno ili u skladu sa njihovim uslovima, bez pristanka bilo koje relevantne treće strane.
    12. Opći uslovi za web stranicu podliježu engleskom zakonu i svaki spor, zahtjev, pitanje izgradnje ili tumačenje koji proizlazi iz ili se odnosi na web stranicu, uključujući Opće uslove web stranice, podliježu isključivoj nadležnosti engleskih sudova.

Početkom 1980-ih, Furchgott i Zawadzki su otkrili da acetilholin daje vazodilataciju samo u intaktnom endotelu. Od tog vremena, nivo znanja o funkcijama i patofiziologiji endotela eksponencijalno je porastao.

Danas znamo šta radi endotel ključna funkcija u regulaciji vaskularnog tonusa, vaskularnom rastu, u procesima adhezije leukocita i u ravnoteži profibrinolitičke i protrombogene aktivnosti. Odlučujuću ulogu ima dušikov oksid (NO) koji nastaje u endotelu. Dušikov oksid ima važnu funkciju u regulaciji koronarnog krvotoka, odnosno širi ili sužava lumen krvnih žila u skladu sa potrebama. Povećanje protoka krvi, na primjer, tokom vježbanja, zbog sila smicanja krvi koja teče, dovodi do mehaničke iritacije endotela. Ova mehanička stimulacija stimulira sintezu NO, koji, napuštajući lumen, uzrokuje opuštanje vaskularnih mišića i tako djeluje kao vazodilatator. Drugi faktori, na primer, acetilholin, koji takođe utiče na sintezu NO preko specifičnih receptora, istovremeno imaju sposobnost da izazovu vazokonstrikciju direktno kroz kontrakcije glatkih mišićnih ćelija (slika 1). Ako su funkcije endotela normalne, tada vazodilatacijski učinak acetilholina nadmašuje. Kada je endotel oštećen, ravnoteža se poremeti u pravcu vazokonstrikcije. Ova neravnoteža između vazodilatacije i vazokonstrikcije karakterizira stanje koje se naziva endotelna disfunkcija. U praksi to znači: intrakoronarna primjena acetilholina u zdrav endotel i njegova normalna funkcija uzrokuje proširenje koronarnih arterija. A s razvojem arterioskleroze ili u prisustvu koronarnih faktora rizika, uočava se paradoksalna vazokonstrikcija.

Uzroci endotelne disfunkcije

Nezaštićeni položaj endotela, koji poput jednoćelijskog unutrašnjeg sloja iznutra prekriva zidove krvnih sudova, čini ga ranjivim na različite uticaje i poznate faktore kardiovaskularnog rizika. Tako se, na primjer, kod hiperholesterolemije, lipoproteinski holesterol niske gustoće nakuplja na zidovima krvnih žila. Kolesterol lipoproteina niske gustoće se oksidira, a oslobađaju se kisikovi radikali, koji opet privlače monocite. Mogu prodrijeti u vaskularni zid i stupiti u interakciju s oksidiranim lipoproteinima niske gustoće i pojačati oslobađanje kisikovih radikala. Dakle, endotel je izložen oksidativnom stresu. Oksidativni stres se podrazumijeva kao povećana razgradnja NO od strane kisikovih radikala, što dovodi do slabljenja vazodilatacije. Shodno tome, pacijenti sa hiperholesterolemijom pokazuju paradoksalnu vazokonstrikciju nakon stimulacije acetilkolinom.

Arterijska hipertenzija također mijenja morfologiju i funkciju endotela. U poređenju sa pacijentima sa normalnim pritiskom, u ovim slučajevima se razvija povećana interakcija trombocita i monocita sa endotelnim ćelijama, i visok krvni pritisak krv favorizira osim oksidativnog stresa na zidu žila, kao rezultat toga, smanjuje se vazodilatacija ovisno o endotelu. S godinama se endotelna sinteza NO smanjuje, a podjednako se razvija i povećana reaktivnost endotela u odnosu na vazokonstriktivne faktore. Pušenje je značajan štetan faktor za funkciju endotela. Nakon konzumiranja nikotina, u perifernoj krvi dolazi do udvostručavanja cirkulirajućih endotelnih ćelija, a to je znak pojačanog ćelijskog ciklusa i deskvamacije („deskvamacije“) endotela. Već u mladosti pušači pokazuju povećanu ranjivost endotela i tendenciju povećanja endotelne disfunkcije u skladu s godinama i količinom unesenog nikotina.

Pacijenti sa dijabetesom često imaju izrazito ubrzani oblik arteriosklerotskih promjena. Kao uzrok je disfunkcija endotela uzrokovana kronično povišenim nivoom šećera u krvi. U eksperimentalnim studijama pokazano je da povećana koncentracija glukoze dovodi do paradoksalne vazokonstrikcije kao reakcije na primjenu acetilholina. Očigledno, uzročnu ulogu ovdje ne igra toliko kršenje metabolizma NO, koliko povećano stvaranje prostaglandina koji djeluju kao vazokonstriktori, koji se suprotstavljaju vazodilataciji koja se prenosi NO. Uz klasične faktore rizika za aterosklerotske vaskularne promjene, na razvoj endotelne disfunkcije sa smanjenom aktivnošću sinteze NO može utjecati i nedostatak fizičke pokretljivosti.

Terapijske strategije za endotelnu disfunkciju

Cilj terapije endotelne disfunkcije je otklanjanje paradoksalne vazokonstrikcije i, uz pomoć povećane dostupnosti NO u zidu krvnog suda, stvaranje zaštitnog okruženja protiv aterosklerotskih promjena. Glavni zadaci za efikasnu terapiju je eliminacija kardiovaskularnih faktora rizika i poboljšanje dostupnosti endogenog NO zbog stimulacije NO sintetaze ili inhibicije razgradnje NO (Tabela 1).

Nemedikamentni tretmani za endotelnu disfunkciju uključuju: dijetnu terapiju koja ima za cilj snižavanje nivoa holesterola u serumu, sistematsko vežbanje i izbegavanje konzumiranja cigareta i alkohola. Smatra se da upotreba antioksidansa, poput vitamina E i C, može poboljšati situaciju sa endotelnom disfunkcijom.Tako Levine GE i sar. (1996) su pokazali da je nakon oralne primjene 2 g vitamina C kod pacijenata s koronarnom bolešću, došlo do značajnog kratkoročnog poboljšanja endotelno zavisne vazodilatacije Arteria brachialis u reaktivnoj hiperemiji. Osim toga, autori su raspravljali o hvatanju kisikovih radikala vitaminom C kao mehanizmu djelovanja, a time i o boljoj dostupnosti NO. Prema nekim autorima, postoje i osnove za primjenu blokatora kalcijumskih kanala i nadomjesne terapije estrogenom u odnosu na pozitivan učinak na endotelnu disfunkciju. Međutim, još uvijek nije bilo moguće detaljno objasniti mehanizam djelovanja. Za terapijski učinak na koronarni tonus odavno se koriste nitrati koji, bez obzira na funkcionalno stanje endotela, mogu donirati NO zidovima krvnih žila (slika 1). Ali iako su nitrati, zbog ekspanzije stenotičnih vaskularnih segmenata i njihovog hemodinamskog djelovanja, svakako djelotvorni u smanjenju ishemije miokarda, oni ne dovode do dugoročnog poboljšanja endotelno prenosive regulacije žila koronarnog vaskularnog korita. Kao što su Harrison DG i Bates JN (1999) ustanovili, ritam promjena u vaskularnom tonusu vođen potražnjom, koji je kontroliran endogenim NO, nije podložan stimulaciji egzogeno primijenjenim NO. Sa stanovišta uticaja na uzrok endotelne disfunkcije, poboljšanje se može postići smanjenjem povišenog nivoa holesterola i odgovarajućeg oksidativnog stresa u vaskularnom zidu. A zapravo, već je pokazano da je nakon 6 mjeseci terapije inhibitorima koenzima A reduktaze humanog gonadotropnog hormona bilo moguće postići poboljšanje vazomotornog odgovora koronarnih arterija (Anderson TJ et al. (1995) , Egashira K. i drugi (1994)). Gould KL et al. (1994) su pokazali da je vrlo dramatično smanjenje holesterola već nakon 6 sedmica dovelo do funkcionalnog poboljšanja perfuzije miokarda pod vježbanjem.

Uloga reninangiotenzinskog sistema (RAS) u odnosu na endotelnu disfunkciju uglavnom se zasniva na vazokonstriktorskoj efikasnosti angiotenzina II. Jedna od prvih studija koja je pokazala poboljšanje endotelne disfunkcije sa ACE inhibitorom kvinaprilom bila je studija TREND (završena 1996.). Nakon 6 mjeseci terapije kinaprilom, u ovoj studiji uočeno je značajno poboljšanje paradoksalne acetilholinom posredovane epikardijalne koronarne vazokonstrikcije u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Predlaže se da se ovaj rezultat računa zbog smanjenog stvaranja angiotenzina II. Kao dodatni efekat, smanjena degradacija bradikinina koji deluje vazodilatatorno inhibicijom enzima koji konvertuje angiotenzin može igrati značajnu ulogu u poboljšanju vazodilatacije posredovane endotelom tokom terapije ACE inhibitorom. Dovršeno je još jedno istraživanje (Quo Vadis (1998)) koje je pokazalo da su pacijenti sa CAD nakon premosnice koronarne arterije koji su bili liječeni ACE inhibitorom kinaprilom razvili ishemijske komplikacije mnogo rjeđe od pacijenata koji nisu primali takav tretman. Da li je poboljšanje endotelne disfunkcije s inhibitorima humane gonadotropin A reduktaze i ACE inhibitorima epifenomen ili da li blagotvorno djelovanje ove dvije klase supstanci igra uzročnu ulogu u produžavanju životnog vijeka pacijenata sa koronarnom bolešću (4S studije, SOLVD, SAVE, KONSENSUS II). U ovom trenutku, ova pitanja ostaju otvorena.

Praktični značaj endotelne disfunkcije leži u razumijevanju neravnoteže između vaskularnih zaštitnih faktora i faktora vaskularnog oštećenja. Dijagnoza oštećenja endotela na temelju paradoksalne vazokonstrikcije, na primjer, uz uvođenje acetilkolina, može se provesti i prije pojave makroskopski vidljivog oštećenja žile. To omogućava, posebno kod pacijenata sa rizikom, kao što su oni sa porodičnom hiperholesterolemijom ili arterijska hipertenzija, minimiziranjem faktora rizika i specifičnih farmakoloških efekata (inhibitori koenzima A reduktaze humanog ganadotropin hormona, ACE inhibitor, antioksidansi, inhibitori sinteze holesterola, itd.) kako bi se pobijedila endotelna disfunkcija ili je barem smanjila, a možda čak i poboljšala prognoza kod takvih pacijenata .

Catad_tema Arterijska hipertenzija - članci

Endotelna disfunkcija kao novi koncept prevencije i liječenja kardiovaskularnih bolesti

Kraj 20. stoljeća obilježen je ne samo intenzivnim razvojem temeljnih koncepata o patogenezi arterijske hipertenzije (AH), već i kritičkom revizijom mnogih ideja o uzrocima, mehanizmima razvoja i liječenju ove bolesti.

Trenutno se AH smatra najkompleksnijim kompleksom neurohumoralnih, hemodinamskih i metaboličkih faktora, čiji se odnos vremenom transformiše, što ne određuje samo mogućnost prelaska sa jedne varijante toka AH na drugu kod istog pacijenta. , ali i namjerno pojednostavljivanje ideja o monoterapijskom pristupu. , pa čak i o upotrebi najmanje dva lijekovi sa specifičnim mehanizmom delovanja.

Pageova takozvana "mozaična" teorija, kao odraz ustaljenog tradicionalnog konceptualnog pristupa proučavanju AH, koji je bazirao AH na određenim kršenjima mehanizama regulacije krvnog tlaka, dijelom može biti argument protiv upotrebe jednog antihipertenzivnog lijeka. za liječenje AH. Pritom se rijetko uzima u obzir tako važna činjenica da se u svojoj stabilnoj fazi hipertenzija javlja uz normalnu ili čak smanjenu aktivnost većine sistema koji regulišu krvni pritisak.

Trenutno se ozbiljna pažnja u stavovima o hipertenziji pridaje metaboličkim faktorima, čiji se broj, međutim, povećava sa akumulacijom znanja i mogućnostima laboratorijske dijagnostike (glukoza, lipoproteini, C-reaktivni protein, tkivni aktivator plazminogena, insulin , homocistein i drugi).

Mogućnosti 24-satnog praćenja krvnog pritiska, čiji je vrhunac uveden u kliničku praksu 1980-ih, pokazao je značajan patološki doprinos poremećene 24-časovne varijabilnosti krvnog pritiska i karakteristika cirkadijalnih ritmova krvnog pritiska, posebno izraženog predjutarnjeg porasta. , visoki cirkadijalni gradijenti krvnog tlaka i izostanak noćnog smanjenja krvnog tlaka, što je u velikoj mjeri povezano s fluktuacijama vaskularnog tonusa.

Ipak, do početka novog vijeka jasno se iskristalisao pravac, koji je u velikoj mjeri uključivao akumulirano iskustvo fundamentalnih istraživanja, s jedne strane, i usmjerio pažnju kliničara na novi objekt – endotel – kao ciljni organ AH, prvi koji dolazi u kontakt sa biološki aktivnim supstancama i najranije oštećen kod hipertenzije.

S druge strane, endotel implementira mnoge karike u patogenezi hipertenzije, direktno sudjelujući u porastu krvnog tlaka.

Uloga endotela u kardiovaskularnoj patologiji

U obliku poznatom ljudskom umu, endotel je organ težine 1,5-1,8 kg (uporedivo s težinom, na primjer, jetre) ili kontinuirani monosloj endotelnih stanica dug 7 km, ili zauzima površinu od fudbalsko igralište ili šest teniskih terena. Bez ovih prostornih analogija, bilo bi teško zamisliti da tanka polupropusna membrana koja odvaja protok krvi od dubokih struktura žile kontinuirano proizvodi ogromnu količinu najvažnijih biološki aktivnih supstanci, te tako predstavlja gigantski parakrini organ raspoređen. na cijeloj teritoriji ljudskog tijela.

Barijerna uloga vaskularnog endotela kao aktivnog organa određuje njegovu glavnu ulogu u ljudskom tijelu: održavanje homeostaze regulacijom ravnotežnog stanja suprotnih procesa - a) vaskularni tonus (vazodilatacija/vazokonstrikcija); b) anatomska strukturažile (sinteza/inhibicija faktora proliferacije); c) hemostaza (sinteza i inhibicija faktora fibrinolize i agregacije trombocita); d) lokalna upala (proizvodnja pro- i anti-inflamatornih faktora).

Treba napomenuti da je svaka od četiri funkcije endotela, koja određuje trombogenost vaskularnog zida, upalne promjene, vazoreaktivnost i stabilnost aterosklerotskog plaka, direktno ili indirektno povezana s razvojem i napredovanjem ateroskleroze, hipertenzije i njenog komplikacije. Zaista, nedavne studije su pokazale da se pukotine plaka koje dovode do infarkta miokarda ne javljaju uvijek u zoni maksimalne stenoze koronarne arterije, naprotiv, često se javljaju na mjestima malog suženja - manje od 50% prema angiografiji.

Dakle, proučavanje uloge endotela u patogenezi kardiovaskularnih bolesti (KVB) dovelo je do shvaćanja da endotel reguliše ne samo periferni protok krvi, već i druge važne funkcije. Zato je koncept endotela kao mete za prevenciju i liječenje patoloških procesa koji dovode do ili implementiraju KVB postao objedinjujući.

Razumijevanje višestruke uloge endotela, već na kvalitativno novoj razini, opet dovodi do dobro poznate, ali zaboravljene formule „ljudsko zdravlje je određeno zdravljem njegovih krvnih žila“.

Naime, do kraja 20. stoljeća, odnosno 1998. godine, nakon što su F. Murad, Robert Furschgot i Luis Ignarro dobili Nobelovu nagradu za medicinu, formirana je teorijska osnova za novi pravac fundamentalnih i kliničkih istraživanja u ovoj oblasti. hipertenzije i drugih KVB - razvojno učešće endotela u patogenezi hipertenzije i drugih KVB, kao i načini za efikasnu korekciju njegove disfunkcije.

Vjeruje se da liječnička ili neliječnička intervencija u ranim fazama (prije bolesti ili ranoj fazi bolesti) može odgoditi njen početak ili spriječiti napredovanje i komplikacije. Vodeći koncept preventivne kardiologije zasniva se na procjeni i korekciji tzv. kardiovaskularnih faktora rizika. Objedinjujući princip za sve takve faktore je da prije ili kasnije, direktno ili indirektno, svi oni uzrokuju oštećenje vaskularnog zida, a prije svega njegovog endotelnog sloja.

Stoga se može pretpostaviti da su ujedno i faktori rizika za endotelnu disfunkciju (DE) kao najranije faze oštećenja vaskularnog zida, a posebno ateroskleroze i hipertenzije.

DE je, prije svega, neravnoteža između proizvodnje vazodilatacijskih, angioprotektivnih, antiproliferativnih faktora s jedne strane (NO, prostaciklin, tkivni aktivator plazminogena, C-tip natriuretski peptid, endotelni hiperpolarizirajući faktor) i vazokonstriktivnih, protrombotičkih, proliferativnih faktora, s druge strane (endotelin, superoksid anion, tromboksan A2, inhibitor tkivnog aktivatora plazminogena). Istovremeno, mehanizam njihove konačne implementacije je nejasan.

Jedno je jasno - prije ili kasnije, kardiovaskularni faktori rizika poremete delikatnu ravnotežu između bitne funkcije endotela, koji se u konačnici ostvaruje u progresiji ateroskleroze i kardiovaskularnih incidenata. Stoga je teza o potrebi korekcije endotelne disfunkcije (tj. normalizacije endotelne funkcije) kao pokazatelja adekvatnosti antihipertenzivne terapije postala osnova jednog od novih kliničkih pravaca. Evolucija zadataka antihipertenzivne terapije konkretizovana je ne samo na potrebu normalizacije nivoa krvnog pritiska, već i na normalizaciju funkcije endotela. Zapravo, to znači da se snižavanje krvnog tlaka bez korekcije endotelne disfunkcije (DE) ne može smatrati uspješno riješenim kliničkim problemom.

Ovaj zaključak je fundamentalan i zbog toga što su glavni faktori rizika za aterosklerozu, kao što su hiperholesterolemija, hipertenzija, dijabetes melitus, pušenje, hiperhomocisteinemija, praćeni kršenjem endotelijum zavisne vazodilatacije – kako u koronarnoj tako i u perifernoj cirkulaciji. I iako doprinos svakog od ovih faktora razvoju ateroskleroze nije u potpunosti utvrđen, to ne mijenja preovlađujuće ideje.

Među obiljem biološki aktivnih supstanci koje proizvodi endotel, najvažniji je dušikov oksid – NO. Nagrađeno je otkriće ključne uloge NO u kardiovaskularnoj homeostazi nobelova nagrada 1998. godine. Danas je to najistraženiji molekul uključen u patogenezu AH i KVB općenito. Dovoljno je reći da je poremećeni odnos između angiotenzina II i NO sasvim sposoban da odredi razvoj hipertenzije.

Normalno funkcionalni endotel karakterizira kontinuirana bazalna proizvodnja NO endotelnom NO sintetazom (eNOS) iz L-arginina. Ovo je neophodno za održavanje normalnog bazalnog vaskularnog tonusa. Istovremeno, NO ima angioprotektivna svojstva, inhibirajući proliferaciju vaskularnih glatkih mišića i monocita, te na taj način sprječava patološko restrukturiranje vaskularnog zida (remodeliranje), progresiju ateroskleroze.

NO ima antioksidativni učinak, inhibira agregaciju i adheziju trombocita, interakcije endotela i leukocita i migraciju monocita. Dakle, NO je univerzalni ključni angioprotektivni faktor.

Kod kronične KVB u pravilu dolazi do smanjenja sinteze NO. Postoji nekoliko razloga za to. Ukratko, očito je da je smanjenje sinteze NO obično povezano s poremećenom ekspresijom ili transkripcijom eNOS, uključujući metaboličko porijeklo, smanjenjem dostupnosti zaliha L-arginina za endotelni NOS, ubrzanim metabolizmom NO (sa povećanim stvaranjem slobodnih radikali) ili kombinacija oboje.

Unatoč raznovrsnosti NO efekata, Dzau i Gibbons uspjeli su shematski formulirati glavne kliničke posljedice kroničnog nedostatka NO u vaskularnom endotelu, čime su prikazali stvarne posljedice DE u modelu koronarne bolesti srca i skrenuli pažnju na izuzetan značaj njegovog korekcija u najranijim mogućim fazama.

Iz šeme 1 slijedi važan zaključak: NO ima ključnu angioprotektivnu ulogu čak iu ranim fazama ateroskleroze.

Šema 1. MEHANIZMI ENDOTELNE DISFUNKCIJE
ZA KARDIOVASKULARNE BOLESTI

Dakle, dokazano je da NO smanjuje adheziju leukocita na endotel, inhibira transendotelnu migraciju monocita, održava normalnu endotelnu permeabilnost za lipoproteine ​​i monocite i inhibira oksidaciju LDL u subendotelu. NO je u stanju da inhibira proliferaciju i migraciju glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova, kao i njihovu sintezu kolagena. Primjena inhibitora NOS nakon vaskularne balon angioplastike ili u uvjetima hiperholesterolemije dovela je do hiperplazije intime, i obrnuto, upotreba L-arginina ili NO donora smanjila je težinu inducirane hiperplazije.

NO ima antitrombotička svojstva, inhibira adheziju trombocita, aktivaciju i agregaciju, aktivirajući tkivni aktivator plazminogena. Postoje jake indikacije da je NO važan faktor koji modulira trombotski odgovor na rupturu plaka.

I naravno, NO je moćan vazodilatator koji modulira vaskularni tonus, što dovodi do vazorelaksacije indirektno kroz povećanje nivoa cGMP-a, održavajući bazalni vaskularni tonus i obavljajući vazodilataciju kao odgovor na različite stimuluse - stres smicanja krvi, acetilholin, serotonin.

Oslabljena vazodilatacija zavisna od NO i paradoksalna vazokonstrikcija epikardijalnih sudova od posebnog je kliničkog značaja za nastanak ishemije miokarda u uslovima psihičkog i fizičkog stresa, odnosno hladnog stresa. A s obzirom na to da perfuziju miokarda regulišu rezistivne koronarne arterije, čiji tonus zavisi od vazodilatatornog kapaciteta koronarnog endotela, čak i u odsustvu aterosklerotskih plakova, nedostatak NO u koronarnom endotelu može dovesti do ishemije miokarda.

Procjena funkcije endotela

Smanjenje sinteze NO glavni je faktor u razvoju DE. Stoga se čini da ništa nije jednostavnije od mjerenja NO kao markera endotelne funkcije. Međutim, nestabilnost i kratak životni vijek molekula ozbiljno ograničavaju primjenu ovog pristupa. Ispitivanje stabilnih metabolita NO u plazmi ili urinu (nitrati i nitriti) ne može se rutinski koristiti u klinici zbog izuzetno visokih zahtjeva za pripremu pacijenta za studiju.

Osim toga, malo je vjerovatno da će samo proučavanje metabolita dušikovog oksida pružiti vrijedne informacije o stanju sistema koji proizvode nitrate. Stoga, ako je nemoguće istovremeno proučavati aktivnost NO-sintetaza, uz pažljivo kontrolisan proces pripreme bolesnika, najviše pravi način procjena endotelnog stanja in vivo je studija endotelno zavisne vazodilatacije brahijalne arterije primjenom infuzije acetilholina ili serotonina, ili primjenom venookluzivne pletizmografije, kao i korištenjem najnovijih tehnika - uzoraka sa reaktivnom hiperemijom i primjenom visoke - ultrazvuk rezolucije.

Pored ovih metoda, nekoliko supstanci se smatra potencijalnim markerima DE, čija proizvodnja može odražavati funkciju endotela: tkivni aktivator plazminogena i njegov inhibitor, trombomodulin, von Willebrand faktor.

Terapijske strategije

Procjena DE kao kršenja vazodilatacije ovisne o endotelu zbog smanjenja sinteze NO, zauzvrat, zahtijeva reviziju terapijskih strategija za utjecaj na endotel kako bi se spriječilo ili smanjilo oštećenje vaskularnog zida.

Već je pokazano da poboljšanje endotelne funkcije prethodi regresiji strukturnih aterosklerotskih promjena. Utjecaj na loše navike – prestanak pušenja – dovodi do poboljšanja funkcije endotela. Masna hrana doprinosi pogoršanju funkcije endotela kod naizgled zdravih osoba. Unos antioksidansa (vitamina E, C) doprinosi korekciji funkcije endotela i inhibira zadebljanje intime karotidne arterije. Fizičke vježbe poboljšavaju stanje endotela čak i kod zatajenja srca.

Poboljšana kontrola glikemije kod pacijenata sa šećernom bolešću je sama po sebi faktor u korekciji DE, a normalizacija lipidnog profila kod pacijenata sa hiperholesterolemijom dovela je do normalizacije endotelne funkcije, što je značajno smanjilo incidencu akutnih kardiovaskularnih incidenata.

Istovremeno, takav „specifičan“ učinak, usmjeren na poboljšanje sinteze NO, kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću ili hiperholesterolemijom, kao npr. zamjenska terapija L-arginin - supstrat NOS - sintetaze - takođe dovodi do korekcije DE. Slični podaci dobiveni su primjenom najvažnijeg kofaktora NO-sintetaze - tetrahidrobiopterina - kod pacijenata sa hiperholesterolemijom.

Kako bi se smanjila degradacija NO, upotreba vitamina C kao antioksidansa također je poboljšala funkciju endotela kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, dijabetes melitusom, pušenjem, arterijskom hipertenzijom, koronarnom bolešću. Ovi podaci ukazuju na realnu mogućnost uticaja na sistem sinteze NO, bez obzira na razloge koji su uzrokovali njegov nedostatak.

Trenutno se gotovo sve grupe lijekova testiraju na njihovu aktivnost u odnosu na sistem sinteze NO. Indirektni učinak na DE kod IHD već je pokazano za ACE inhibitore koji poboljšavaju endotelnu funkciju indirektno kroz indirektno povećanje sinteze NO i smanjenje degradacije NO.

Pozitivni efekti na endotel su takođe postignuti sa kliničkim ispitivanjima antagonisti kalcija, međutim, mehanizam ovog efekta nije jasan.

Novim smjerom u razvoju farmaceutskih proizvoda, po svemu sudeći, treba smatrati stvaranje posebne klase učinkovitih lijekova koji direktno reguliraju sintezu endotelnog NO i time direktno poboljšavaju funkciju endotela.

U zaključku želimo naglasiti da poremećaji vaskularnog tonusa i kardiovaskularnog remodeliranja dovode do oštećenja ciljnih organa i komplikacija hipertenzije. Postaje očigledno da biološki aktivne supstance koje regulišu vaskularni tonus istovremeno moduliraju niz važnih ćelijskih procesa, kao što su proliferacija i rast glatkih mišića krvnih sudova, rast mezanginalnih struktura, stanje ekstracelularnog matriksa, određujući time brzinu progresije hipertenzije. i njegove komplikacije. Endotelna disfunkcija, kao najranija faza oštećenja krvnih žila, prvenstveno je povezana s nedostatkom sinteze NO, najvažnijeg faktora-regulatora vaskularnog tonusa, ali još važnijeg faktora od kojeg zavise strukturne promjene vaskularnog zida.

Stoga bi korekcija DE kod AH i ateroskleroze trebalo da bude rutinski i obavezan deo terapijskih i preventivnih programa, kao i strogi kriterijum za procenu njihove efikasnosti.

Književnost

1. Yu.V. Postnov. Izvorima primarne hipertenzije: bioenergetski pristup. Kardiologija, 1998, N 12, S. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Obavezna uloga endotelnih ćelija u relaksaciji glatkih mišića arterija acetilkolinom. Priroda. 1980:288:373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatorne funkcije vaskularnog endotela. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Stimulacija endotelinske mRNA i sekrecije u stanicama glatkih mišića krvnih žila štakora: nova autokrina funkcija. Regulacija ćelije. 1990; 1:649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Biologija endotela. Clin. Cardiol, 1997; 10 (dodatak 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Efekti ramiprila na fibrinolitičku ravnotežu plazme kod pacijenata sa akutnim prednjim infarktom miokarda. Tiraž, 1997; 96:442-447.
7 Cooke J.P, Tsao P.S. Da li je NO endogeni antiaterogeni molekul? Arterioscler. Thromb. 1994; 14:653-655.
8. Davies M.J., Thomas A.S. Pukotine plaka - uzrok akutnog infarkta miokarda, iznenadne ishemijske smrti i krešendo angine. Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mehanizmi koji dovode do infarkta miokarda: Uvidi iz studija vaskularne biologije. Tiraž, 1994:90:2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Disrupcija koronarnog plaka. Tiraž, 1995; 92:657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Angiografska progresija koronarne arterijske bolesti i razvoj infarkta miokarda. J.Amer. Coll. cardiol. 1988; 92:657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Prethodno postojeće koronarne stenoze kod pacijenata sa prvim infarktom miokarda nisu neophodno teške. Europ. Heart J. 1988, 9:1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M., Applegate RG et al. Može li koronarna angiografija predvidjeti mjesto naknadnog infarkta miokarda kod pacijenata sa mils do umjerenom koronarnom bolešću? Tiraž 1988:78:1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Odnos mjesta akutnog infarkta miokarda prema najtežoj stenozi koronarne arterije na prethodnoj angiografiji. amer. J. Cardiol. 1992; 69:729-732.
15 Furchgott RF, Vanhoutte PM. Faktori opuštanja i kontrakcije iz endotela. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Vane JR. Anggard EE, Batting RM. Regulatorne funkcije vaskularnog endotela. New Engl. J. Med. 1990; 323:27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vaskularni endotel: vazoaktivni medijatori. Prog. Cardiovase. Dis., 1996; 39:229-238.
18. Stroes ES, Koomans HA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Vaskularna funkcija u podlaktici pacijenata s hiperholesterolemijom bez i na lijekovima za snižavanje lipida. Lancet, 1995; 346:467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts, GF, Cockroft JR, Ritter JM. Poremećaj endotela - zavisna vazodilatacija otpornih sudova podlaktice kod hiperholesterolemije. Lancet, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Uloga dušikovog oksida u endotelijum-ovisnoj vazodilataciji hiperholesterolemičnih pacijenata, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormalna endotelna vaskularna relaksacija u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom. New Engl. J. Med. 1990; 323:22-27.
22. Treasure CB, Manoukian SV, Klem JL. et al. Odgovor epikardne koronarne arterije na acetilkliolin je poremećen kod hipertenzivnih pacijenata. Circ. Research 1992; 71:776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. Poremećena vazodilatacija zavisna od endotela kod pacijenata sa dijabetes melitusom zavisnim od insulina. Tiraž, 1993; 88:2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el. Vitamin C poboljšava vazodilataciju zavisnu od enootela kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji nije nezavisan od insulina. J.Clin. Investig. 1996:97:22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Dugotrajno pušenje cigareta narušava nezavisnu funkciju koronarnih arterijskih vazodilatatora endotela. Tiraž, 1995:92:1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Pušenje cigareta potencira endotelno dislunciranje otpornih sudova podlaktice kod pacijenata sa hiperholesterolemijom. Uloga oksidiranog LDL-a. cirkulacija. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A., Ornland T, Gerhard M. et al. Hiperhomocisteinemija je povezana sa poremećenom funkcijom vazodilatacije ovisne o enaothcliurn kod ljudi. Circulation, 1997:95:1119-1121.
28. Vallence P., Coller J., Moncada S. Infects of endothelium-derived azot oksid na perifejalni arteriolarni tonus u čovjeka. Lancet. 1989; 2:997-999.
29. Mayer B., Werner ER. U potrazi za funkcijom tetrahidrobioptkrina u biosintezi dušikovog oksida. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcija endotelne disfunkcije u koronarnoj mikrocirkulaciji hiperholesterolemičnih pacijenata pomoću L-arginina. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Hiperholesterolemija povećava proizvodnju anjona superoksida eiidotelija. J.Clin. Invest. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Fiziološke posljedice povećanog vaskularnog oksidativnog stresa kod hiperholesterolemije i ateroskleroze: Implikacije za oštećenu vazomociju. amer. J. Cardiol. 1995, 75:75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Endotel i faktori rasta u vaskularnom remodeliranju hipertenzije. Hypertension, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons G.H., Dzau VJ. Koncept vaskularnog remodeliranja u nastajanju. New Engl. J. Med., 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Relaksirajući faktor iz endotela iz plućne arterije i vene posjeduje farmakološka i hemijska svojstva identična onima radikala dušikovog oksida. Cirkul. Istraživanja. 1987; 61:866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Oslobađanje dušikovog oksida je odgovorno za biološku aktivnost opuštajućeg faktora iz endotela. Priroda. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoksalna vazokonstrikcija izazvana acetilkolinom u aterosklerotskim koronarnim arterijama. New Engl. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE et al. Kritična uloga enzima koji konvertuje angiotenzin u tkivu kao što je otkriveno ciljanjem gena kod miševa. J.Clin. Invest. 1997:99:2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotenzin, ACE-inhibitori i endotelna kontrola vazomotornog tonusa. osnovna istraživanja. cardiol. 1993; 88(SI): 15-24.
40. Vaughan D.E. Funkcija endotela, fibrinoliza i inhibicija enzima koji konvertuje angiotenzin. Clin. kardiologija. 1997; 20(SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotenzin II reguliše ekspresiju inhibitora aktivatora plazminogena-1 u kultivisanim endotelnim ćelijama. J.Clin. Invest. 1995; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR et al. Stimulacija inhibitora aktivatora plazminogena in vivo infuzijom angiotenzina II. cirkulacija. 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotenzin II stimuliše aktivnost NADH i NADH oksidaze u kultivisanim vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama. Circ. Res. 1994; 74:1141-1148.
44 Griendling KK, Alexander RW. Oksidativni stres i kardiovaskularne bolesti. cirkulacija. 1997; 96:3264-3265.
45Hamson DG. Funkcija endotela i oksidativni stres. Clin. cardiol. 1997; 20(SII): II-11-II-17.
46. ​​Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Dušikov oksid: endogeni modulator adhezije leukocita. Proc. Natl. Akad. sci. SAD, 1991; 88:4651-4655.
47. Lefer AM. Dušikov oksid: prirodni inhibitor leukocita, Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Dušikov oksid modulira ekspresiju monocitnog hemoattraktantnog proteina I u kultivisanim ljudskim endotelnim ćelijama. Circ. Res. 1995; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Dušikov oksid reguliše hemotaktički protein-1 monocita. cirkulacija. 1997; 97:934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Inhibicija oksidacije lipoproteina niske gustine dušičnim oksidom: potencijalna uloga u aterogenezi. FEBS Lett, 1993; 334:170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Dušikov oksid modulira mikrovaskularnu permeabilnost. amer. J Physiol. 1992; 262: H611-H615.
52. Austin M. A. Trigliceridi u plazmi i koronarna bolest srca. Artcrioscler. Thromb. 1991; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Reverzibilnost dušikovog oksida inhibira migraciju kultiviranih vaskularnih glatkih mišićnih stanica. Circ. Res. 1996:78:225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Inhibicija rasta glatkih mišićnih ćelija azot oksidom i aktivacija cAMP zavisne protein kinaze pomoću cGMP. amer. J Physiol. 1994; 267: C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Jedinjenja koja stvaraju dušikov oksid inhibiraju sintezu ukupnog proteina i kolagena u kultiviranim glatkim stanicama krvnih žila. Cirkul. Res. 1995; 76:305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-arginin inhibira hiperplaziju intime izazvanu balonskim kateterom. Biochem. Biophys. Res. komun. 1993; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Hronična inhibicija proizvodnje dušikovog oksida ubrzava stvaranje neointime i narušava funkciju endotela kod hiperholesterolemičnih zečeva. Arterioscler Thromb. 1994; 14:753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginin poboljšava vazorelaksaciju ovisnu o endotelu i smanjuje hiperplaziju intime nakon balon angioplastike. Arterioscler. Thromb. 1994:14:938-943.
59 De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Dušikov oksid djeluje kao inhibitor adhezije trombocita u uvjetima protoka. Tiraž, 1992; 85:2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Endotelijum-ovisna inhibicija agregacije trombocita. Brit. J Pharmacol. 1986; 88:411-415.
61. Stamler JS. Redox signalizacija: nitrozilacija i srodne ciljne interakcije sa dušičnim oksidom. Cell, 1994; 74:931-938.
62 Shah P.K. Novi uvidi u patogenezu i prevenciju akutnih koronarnih simptoma. amer. J. Cardiol. 1997:79:17-23.
63. Rapoport RM, Dražnin MB, Murad F. Endotelijum zavisna relaksacija u aorti pacova može biti posredovana cikličnom fosforvijacijom proteina koji je defektan od GMO Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Dušikov oksid je odgovoran za proširenje ljudskih perifernih arterija in vivo ovisno o protoku. Tiraž, 1995:91:1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoksalna vazokonstrikcija izazvana acetilkolinom u atlijerosklerotskim koronarnim arterijama. New Engl. J. Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Nema funkcionalnog uključivanja 5-hidroksitriptainin la receptora u dilataciju ovisnu o dušikovom oksidu uzrokovanu serotoninom u vaskularnom krevetu podlaktice. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994; 24:454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Uloga poremećene vazodilatacije zavisne od endotela u isknemičnim manifestacijama koronarne arterijske bolesti. Tiraž, 1993, 87(S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Dokaz poremećene vazodilatacije ovisne o endokliju kod pacijenata sa anginom pektoris i normalnim koronarnim angiozrnama. New Engl. J. Mod. 1993; 328: 1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Mikrovaskularna distribucija koronarnog vaskularnog otpora u kucanju lijeve komore. amer. J Physiol. 1986; 251: 11779-11788.
70 Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. Poremećaj endotelijum-ovisna vazodilatacija koronarnih rezistentnih sudova je povezana sa ishemijom miokarda izazvanom vežbanjem. cirkulacija. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Pouzdan marker disfunkcije endotelnih ćelija: postoji li? Brit. J. Haematol. 1995; 90:244-248.
72 Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Funkcionalno poboljšanje prethodi strukturnoj regresiji ateroskleroze. Tiraž, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT i dr. Rana endotelna disfunkcija predviđa razvoj ottransplantacijske koronarne arterijske bolesti u prvoj godini nakon transplantacije. Circulation 1996; 93:457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Pušenje cigareta povezano je s dozom povezanim i potencijalno reverzibilnim oštećenjem endotela ovisne dilatacije kod zdravih mladih odraslih osoba. Tiraž, 1993; 88:2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinić GD. Utjecaj pojedinačnog obroka s visokim udjelom masti na endotelnu sklonost kod zdrave osobe. amer. J. Cardiol. 1997; 79:350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Utjecaj dodatnog unosa vitamina antioksidansa na debljinu intima-medija zida karotidne arterije u kontroliranom kliničkom ispitivanju snižavanja kolesterola. Circulation, 1996:94:2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Askorbinska kiselina poništava endotelnu vazomotornu disfunkciju kod pacijenata s koronarnom arterijskom disazom. Circulation 1996; 93:1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Fizički trening poboljšava endotelnu funkciju kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom. Tiraž, 1996; 93:210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Rana ateroskleroza je retardirana poboljšanom dugotrajnom kontrolom glukoze u krvi kod pacijenata sa IDDM. Diabetes, 1996; 45: 1253-1258.
80. Skandinavski Simvastatin Sunnval Study Investigators. Snižavanje holesterola u randomiseci studiji kod 4444 pacijenata sa koronarnom bolešću srca: Skandinavska studija preživljavanja sinivastatina (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcija endotelne disfunkcije u koronarnoj mikrocirkulaciji pacijenata sa hiperholesterolemijom pomoću L-arginina. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L-arginin poboljšava vazodilataciju ovisnu o endotelu kod ljudi s hiperholesterolemijom. J.Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Obnavljanje vazodilatacije ovisne o endotkliju nakon ozljede reperlizije tetrahidrobiopterinom. Tiraž, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA et al. Vitamin C poboljšava vazodilataciju ovisnu o endotelu u žilama podlaktice kod ljudi s hiperholesterolemijom. Tiraž, 1997:95:2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Vitamin C poboljšava vazodilataciju ovisnu o endotelu kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji nije nezavisan od inzulina. J.Clin. Invest. 1996:97:22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Antioksidans vitamin C poboljšava endotelnu disfunkciju kod kroničnih pušača. Tiraž, 1996:94:6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitamin C poboljšava endotelnu ctysfubction epikardijalnih koronarnih arterija kod hipertenzivnih pacijenata. Tiraž, 1997:96:1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Inhibicija enzima koji konvertuje angiotenzin sa kinaprilom poboljšava endotelnu vazomotornu distunciju kod pacijenata sa koronarnom bolešću, studija TREND. Tiraž, 1996: 94: 258-265.
89 Rajagopalan S, Harrison DG. Poništavanje endotelne disfunkcije ACE inhibitorima. Novi TREND? Tiraž, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el. Antiaterosklerotski efekti nikardipina i nifedipina kod kunića hranjenih holesterolom. Arteriosclerosis 1985:5:250-255.
91. Berk BC, Alexander RW. Biologija vaskularnog zida u hipertenziji. U: Renner R.M., ur. Bubreg. Philadelphia: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotenzin II stimuliše sintezu proteina ekstracelularnog matriksa putem indukcije iz transformišućeg faktora rasta B u mezangijalnim ćelijama glomerula pacova. J.Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Da li je arterijski pritisak jedini faktor odgovoran za hipertenzivnu srčanu hipertropiju? amer. J. Cardiol. 1979:44:959-963.
94. Frohlich ED. Pregled hemoilinamičnih faktora povezanih s hipertrofijom lijeve komore. J. Mol. ćelija. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Nebivolol vazodilatirala vaskulaturu ljudske podlaktice, dokaz za L-arginin/NO-ovisni mccahanizam. J Pharmacol. Ekspert. Ther. 1995, Sep; 274(3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Beta-blokatori treće generacije inhibiraju proizvodnju mRNK oslobađanja endotela-I i proliferaciju glatkih mišića koronarnih mišića i endotelnih ćelija. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, novembar: 36 (5 Suppl.): S401-403.

Slični članci
Diskusija:
Kontakti O projektu i izdanju Oglašavanje na web stranici Mapa sajta

2023 dvezhizni.ru. Medicinski portal.