Klinička istraživanja. Klinička ispitivanja Klinička ispitivanja lijekova

Kliničkim ispitivanjima

kliničkim ispitivanjima- naučna studija o efikasnosti, bezbednosti i podnošljivosti medicinskih proizvoda (uključujući lekove) kod ljudi. Standard dobre kliničke prakse navodi termin kao potpuni sinonim za ovaj termin. kliničkim ispitivanjima, što je, međutim, manje preferirano zbog etičkih razloga.

U zdravstvu kliničkim ispitivanjima provodi se radi prikupljanja podataka o sigurnosti i djelotvornosti novih lijekova ili uređaja. Ovakvi testovi se provode tek nakon što se prikupe zadovoljavajuće informacije o kvaliteti proizvoda, njegovoj pretkliničkoj sigurnosti i da nadležni zdravstveni organ / Etički komitet zemlje u kojoj se provodi ovo kliničko ispitivanje daju dozvolu.

Ovisno o vrsti takvog proizvoda i stupnju njegovog razvoja, istraživači upisuju zdrave dobrovoljce i/ili pacijente u početku u male pilot studije "pucanja", nakon čega slijede veće studije pacijenata, često upoređujući Novi proizvod već propisan tretman. Kako se prikupljaju pozitivni podaci o sigurnosti i djelotvornosti, broj pacijenata se obično povećava. Klinička ispitivanja mogu biti veličine od jednog centra u jednoj zemlji do multicentričnih ispitivanja koja uključuju centre u mnogim zemljama.

Potreba za kliničkim istraživanjem

Svaki novi medicinski proizvod (lijek, uređaj) mora proći klinička ispitivanja. Posebna pažnja posvećena je kliničkim ispitivanjima krajem 20. veka, u vezi sa razvojem koncepta medicine zasnovane na dokazima.

Ovlašćeni kontrolni organi

U većini zemalja svijeta, ministarstva zdravlja imaju posebna odjeljenja zadužena za provjeru rezultata kliničkih ispitivanja provedenih na novim lijekovima i izdavanje dozvola za prijem medicinskog proizvoda (lijeka, uređaja) u mreži ljekarni.

U SAD

Na primjer, u Sjedinjenim Državama takav odjel postoji Administracija hrane i droge (

U Rusiji

U Rusiji funkcije nadzora kliničkih ispitivanja koja se provode u Rusiji obavljaju savezna služba o nadzoru u oblasti zdravstvene zaštite i socijalnog razvoja (Roszdravnadzor Ruske Federacije).

Od početka ere kliničkih ispitivanja (CT) ranih 1990-ih, broj studija sprovedenih u Rusiji stalno raste iz godine u godinu. Ovo je posebno vidljivo u slučaju međunarodnih multicentričnih kliničkih ispitivanja (IMCT), čiji se broj gotovo peterostruko povećao u posljednjih deset godina, sa 75 u 1997. na 369 u 2007. godini. Udio IMCT-a u ukupnom obimu kliničkih ispitivanja u Rusiji također raste – ako je prije deset godina iznosio samo 36%, onda je 2007. njihov udio porastao na 66% od ukupnog broja kliničkih ispitivanja. Ovo je važan pozitivan pokazatelj "zdravlja" tržišta, odražavajući visok stepen povjerenje stranih sponzora u Rusiju kao tržište za klinička ispitivanja u razvoju.

Podaci dobijeni sa ruskog istraživački centri bezuslovno prihvataju strane regulatorne vlasti prilikom registracije novih lijekova. Ovo se odnosi i na američku Upravu za hranu i lijekove. prehrambeni proizvodi i lijekove (Food and Drug Administration, FDA), te Evropskoj agenciji za procjenu medicinskih proizvoda (EMEA). Na primjer, šest od 19 novih molekularnih supstanci koje je FDA odobrila 2007. godine prošlo je klinička ispitivanja uz učešće ruskih istraživačkih centara.

Drugi važan faktor u povećanju broja IMCT-a u Rusiji je rast njene komercijalne privlačnosti za strane sponzore. Stopa rasta maloprodajnog komercijalnog tržišta u Rusiji je tri do četiri puta veća od stope rasta farmaceutskih tržišta u Evropi ili Sjedinjenim Državama. U 2007. godini rast u Rusiji iznosio je 16,5%, a apsolutni obim prodaje svih lijekova dostigao je 7,8 milijardi američkih dolara. Ovaj trend će se nastaviti i ubuduće zbog efektivne tražnje stanovništva, koja će, prema prognozama stručnjaka Ministarstva ekonomije i trgovine, stalno rasti u narednih osam godina. To sugerira da ako se zajedničkim naporima učesnika na tržištu Rusija može približiti evropskim rokovima za dobijanje odobrenja za provođenje kliničkih ispitivanja, onda će sa svojim dobrim brojem pacijenata i daljnjom stabilizacijom političke i regulatorne klime uskoro postati jedan od vodeća svjetska tržišta za klinička ispitivanja.

Roszdravnadzor Ruske Federacije je 2007. godine izdao 563 dozvole za sve vrste kliničkih ispitivanja, što je 11% više nego 2006. godine. Povećanje pokazatelja treba uglavnom pripisati povećanju broja međunarodnih multicentričnih kliničkih ispitivanja (IMCT) (za 14%) i lokalno sprovedenih kliničkih ispitivanja (porast za 18% godišnje). Prema prognozama Synergy Research Group, koja provodi kvartalno praćenje tržišta kliničkih ispitivanja u Rusiji (Orange Book), u 2008. godini broj novih studija će oscilirati na nivou od 650, a do 2012. dostići hiljadu novih CT godišnje.

Praksa kontrole u drugim zemljama

Slične institucije postoje iu drugim zemljama.

Međunarodni zahtjevi

Osnova za sprovođenje kliničkih ispitivanja (testova) je dokument međunarodne organizacije "Međunarodna konferencija o harmonizaciji" (ICG). Ovaj dokument se zove "Smjernica za dobru kliničku praksu" ("Opis GCP standarda"; Good Clinical Practice se prevodi kao "Dobra klinička praksa").

Pored doktora, obično postoje i drugi specijalisti za klinička istraživanja koji rade na polju kliničkih istraživanja.

Klinička istraživanja moraju biti sprovedeni u skladu sa osnovnim etičkim principima Helsinške deklaracije, GCP standardom i važećim regulatornim zahtevima. Prije početka kliničkog ispitivanja, treba napraviti procjenu odnosa između predvidivog rizika i očekivane koristi za ispitanika i društvo. U prvom planu je princip prioriteta prava, sigurnosti i zdravlja subjekta nad interesima nauke i društva. Predmet može biti uključen u studiju samo na osnovu dobrovoljni informirani pristanak(IS), dobijeno nakon detaljnog upoznavanja sa studijskim materijalom. Ovaj pristanak ovjerava se potpisom pacijenta (subjekta, volontera).

Kliničko ispitivanje mora biti naučno opravdano i detaljno i jasno opisano u protokolu studije. Procjena ravnoteže rizika i koristi, kao i pregled i odobravanje protokola studije i druge dokumentacije u vezi sa sprovođenjem kliničkih ispitivanja, u nadležnosti su Stručnog vijeća Organizacije/Nezavisnog etičkog komiteta (IEC/IEC). Nakon odobrenja od strane IRB/IEC, kliničko ispitivanje se može nastaviti.

Vrste kliničkih studija

Pilot studija je namijenjena dobijanju preliminarnih podataka koji su važni za planiranje daljih faza istraživanja (utvrđivanje mogućnosti izvođenja studije na većem broju subjekata, veličina uzorka u budućoj studiji, potrebna istraživačka snaga i sl.).

Nasumično kliničko ispitivanje u kojem su pacijenti nasumično raspoređeni u terapijske grupe (procedura randomizacije) i imaju iste šanse da dobiju ispitivani ili kontrolni lijek (komparator ili placebo). U nerandomiziranoj studiji ne postoji postupak randomizacije.

kontrolisan(ponekad sinonim za „uporedno”) kliničko ispitivanje u kojem se ispitivani lijek čija efikasnost i sigurnost još nije u potpunosti utvrđena uspoređuje s lijekom čija je djelotvornost i sigurnost dobro poznata (uporedni lijek). Ovo može biti placebo (placebo-kontrolisano ispitivanje), standardna terapija ili nikakvo liječenje. U nekontroliranoj (nekomparativnoj) studiji, kontrolna/uporedna grupa (grupa ispitanika koji uzimaju komparativni lijek) se ne koristi. U širem smislu, kontrolisana studija se odnosi na bilo koju studiju u kojoj se kontrolišu (ako je moguće, minimiziraju ili eliminišu) potencijalni izvori pristranosti (odnosno, provodi se u strogom skladu sa protokolom, prati, itd.).

Prilikom dirigovanja paralelno studije, subjekti u različitim grupama primaju ili sam ispitivani lijek ili samo komparator/placebo. IN krst studijama, svaki pacijent prima oba upoređena lijeka, obično nasumičnim redoslijedom.

Istraživanje može biti otvoren kada svi učesnici u istraživanju znaju koji lijek pacijent prima, i slijepi(maskiran) kada se jedna (jednostruko slijepa studija) ili nekoliko strana koje učestvuju u studiji (dvostruko slijepa, trostruko slijepa ili potpuno slijepa studija) drže u mraku o raspodjeli pacijenata u grupe za liječenje.

prospective studija se provodi podjelom učesnika u grupe koje će ili neće primiti ispitivani lijek prije nego što se ishod dogodi. Nasuprot tome, u retrospektivnoj (historijskoj) studiji proučavaju se ishodi prethodnih kliničkih ispitivanja, odnosno ishodi se javljaju prije početka studije.

U zavisnosti od broja istraživačkih centara u kojima se studija sprovodi u skladu sa jedinstvenim protokolom, studije se jedan centar I multicentar. Ako se studija provodi u više zemalja, naziva se međunarodnom.

IN paralelno Studija uspoređuje dvije ili više grupa ispitanika, od kojih jedan ili više prima ispitivani lijek, a jedna grupa je kontrolna. Neke paralelne studije porede različite vrste tretman, bez uključivanja kontrolne grupe. (Ovaj dizajn se zove nezavisni grupni dizajn.)

kohorta studija je opservacijska studija u kojoj se odabrana grupa ljudi (kohorta) posmatra neko vrijeme. Uspoređuju se ishodi ispitanika u različitim podgrupama ove kohorte, onih koji su bili ili nisu bili liječeni (ili su liječeni u različitom stepenu) ispitivanim lijekom. IN prospektivna kohorta proučavaju kohorte koje se sastoje u sadašnjosti i posmatraju ih u budućnosti. U retrospektivnoj (ili istorijskoj) kohortnoj studiji, kohorta se bira iz arhivskih zapisa i prati kroz njihove rezultate od tada do danas. Kohortna ispitivanja se ne koriste za testiranje droga, već za određivanje rizika od faktora izloženosti koji se ne mogu kontrolisati ili etički kontrolirati (pušenje, višak kilograma itd).

U studiji kontrola slučaja(sinonim: studija slučaja) uporedite ljude s određenom bolešću ili ishodom („slučaj“) s ljudima u istoj populaciji koji nemaju tu bolest ili koji ne doživljavaju taj ishod („kontrola“), kako bi se identificirala povezanost između ishoda i prethodnog izloženost određenim faktorima rizika.faktora. U studiji serije slučajeva, posmatrano je nekoliko pojedinaca, koji obično primaju isti tretman, bez upotrebe kontrolne grupe. Prikaz slučaja (sinonimi: prikaz slučaja, istorija bolesti, opis pojedinačnog slučaja) je studija liječenja i ishoda kod jedne osobe.

Dvostruko slijepo, randomizirano, placebo kontrolirano ispitivanje- metoda ispitivanja medicinskog proizvoda (ili tehnike liječenja), koja uzima u obzir i isključuje iz rezultata utjecaj na pacijenta kako nepoznatih faktora tako i faktora psihološkog utjecaja. Svrha ispitivanja je samo da se testira učinak lijeka (ili tehnike) i ništa drugo.

Prilikom testiranja lijeka ili tehnike, eksperimentatori obično nemaju dovoljno vremena i mogućnosti da pouzdano utvrde da li testirana tehnika daje dovoljan učinak, pa se statističke metode koriste u ograničenom kliničkom ispitivanju. Mnoge bolesti je veoma teško izlečiti i lekari moraju da se bore za svaki korak ka oporavku. Stoga se testom promatraju različiti simptomi bolesti i kako se oni mijenjaju s izlaganjem.

Okrutnu šalu može odigrati činjenica da mnogi simptomi nisu striktno povezani s bolešću. Oni nisu jasni za različiti ljudi i podložni su uticaju psihe čak i pojedinačne osobe: pod uticajem ljubaznih reči lekara i/ili lekarskog poverenja, pacijentov stepen optimizma, simptomi i dobrobit se mogu poboljšati, objektivni pokazatelji imuniteta često se povećavaju . Također je moguće da neće biti stvarnog poboljšanja, ali će se povećati subjektivni kvalitet života. Faktori koji se ne uzimaju u obzir, kao što su rasa, starost, pol, itd., takođe mogu uticati na simptome, što će takođe ukazivati ​​na nešto drugo osim na dejstvo ispitivanog leka.

Da bi se uklonili ovi i drugi efekti koji podmazuju utjecaj terapijske tehnike, koriste se sljedeće tehnike:

• istražuje se placebo kontrolisano. To jest, pacijenti su podijeljeni u dvije grupe, jedna - glavna - prima ispitivani lijek, a druga, kontrolna grupa, dobiva placebo - lutku.

• istražuje se slijepi(engleski) single blind). To jest, pacijenti nisu svjesni da neki od njih primaju placebo, a ne novi lijek koji se ispituje. Kao rezultat toga, pacijenti u placebo grupi također misle da se liječe, a u stvari primaju lutku. Stoga se pozitivna dinamika placebo efekta odvija u obje grupe i ispada iz poređenja.

IN dvostruko slijepo(double blind) studija, ne samo pacijenti, već i doktori i medicinske sestre koji pacijentima daju lijekove, pa čak i menadžment klinike, sami ne znaju šta im daju – da li je ispitivani lijek ili placebo stvaran. Time se eliminiše pozitivan uticaj poverenja od strane lekara, menadžmenta klinike i medicinskog osoblja.

1. Klinička ispitivanja lijekova za medicinska upotreba, uključujući međunarodne multicentre, multicentre, postregistraciju, sprovode se u jednoj ili više medicinskih organizacija u skladu sa pravilima dobre kliničke prakse koje je odobrio nadležni savezni izvršni organ, odnosno za sledeće svrhe:

1) utvrđivanje sigurnosti lijekova za zdrave dobrovoljce i (ili) njihove podnošljivosti od strane zdravih dobrovoljaca, izuzev takvih ispitivanja lijekova proizvedenih izvan Ruska Federacija;

3) obezbjeđenje medicinski proizvod i njegova efikasnost kod pacijenata sa određenom bolešću, profilaktička efikasnost imunobioloških lekova kod zdravih dobrovoljaca;

4) proučavanje mogućnosti proširenja indikacija za medicinsku upotrebu i utvrđivanje ranije nepoznatih nuspojava registrovanih lekova.

2. U pogledu generičkih medicinskih proizvoda za medicinsku upotrebu, studije bioekvivalencije i (ili) terapijske ekvivalencije sprovode se u skladu sa procedurom koju utvrđuje nadležni savezni izvršni organ.

3. Organizovanje sprovođenja kliničkih ispitivanja medicinskog proizvoda za medicinsku upotrebu može se vršiti od:

1) proizvođač leka ili lice koje on ovlasti;

2) obrazovne organizacije više obrazovanje, organizacije dodatnog stručnog obrazovanja;

(pogledajte tekst u prethodnom izdanju)

3) istraživačke organizacije.

4. Klinička ispitivanja lijeka za medicinsku upotrebu sprovode se na osnovu dozvole za sprovođenje kliničkog ispitivanja lijeka koju izdaje nadležni savezni organ izvršne vlasti. Ovlašćeni savezni organ izvršne vlasti vodi registar izdatih dozvola za sprovođenje kliničkog ispitivanja leka, koji sadrži naznaku njihove namene ili namene, na način koji propisuje ovaj organ.

(pogledajte tekst u prethodnom izdanju)

(pogledajte tekst u prethodnom izdanju)

6. Proizvođač medicinskog proizvoda može uključiti pravna lica bilo kojeg organizacionog i pravnog oblika u organizovanje kliničkih ispitivanja medicinskog proizvoda za medicinsku upotrebu, pod uslovom da su ta ispitivanja u skladu sa zahtjevima ovog saveznog zakona.

7. Klinička ispitivanja lijekova za medicinsku upotrebu sprovode se u medicinskim organizacijama akreditovanim od nadležnog federalnog izvršnog organa na način koji utvrđuje Vlada Ruske Federacije.

8. Lista medicinske organizacije ovlašteni za provođenje kliničkih ispitivanja lijekova za medicinsku upotrebu, te registar izdatih dozvola za provođenje kliničkih ispitivanja lijekova objavljuje i objavljuje nadležni savezni organ izvršne vlasti na način koji propisuje na svojoj službenoj internet stranici na Internetu.

Kliničkim ispitivanjima lijekovi(GCP). Faze GCP

Proces stvaranja novih lijekova odvija se u skladu sa međunarodnim standardima GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Internship) i GCP (Dobra klinička praksa).

Klinička ispitivanja lijekova uključuju sistematsko proučavanje ispitivanog lijeka na ljudima kako bi se testirao terapeutski efekat ili otkrivanje neželjene reakcije, kao i proučavanje apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja iz organizma kako bi se utvrdila njena efikasnost i sigurnost.

Klinička ispitivanja lijeka su neophodan korak u razvoju svakog novog lijeka, odnosno proširenju indikacija za upotrebu lijeka koji je već poznat liječnicima. U početnim fazama razvoja lijeka provode se kemijska, fizička, biološka, ​​mikrobiološka, ​​farmakološka, ​​toksikološka i druga ispitivanja na tkivima (in vitro) ili na laboratorijskim životinjama. Reč je o takozvanim pretkliničkim studijama, čija je svrha da se naučnim metodama dobiju procene i dokazi o efikasnosti i bezbednosti lekova. Međutim, ove studije ne mogu pružiti pouzdane informacije o tome kako će proučavani lijekovi djelovati na ljude, budući da se tijelo laboratorijskih životinja razlikuje od ljudskog tijela kako po farmakokinetičkim karakteristikama tako i po odgovoru organa i sistema na lijekove. Stoga je neophodno provesti klinička ispitivanja lijekova na ljudima.

Klinička studija (test) lijeka je sustavno proučavanje lijeka kroz njegovu primjenu kod osobe (pacijenta ili zdravog dobrovoljca) u cilju procjene njegove sigurnosti i djelotvornosti, kao i utvrđivanja ili potvrđivanja njegovog kliničkog, farmakološkog , farmakodinamička svojstva, procjena apsorpcije, distribucije, metabolizma, izlučivanja i interakcija s drugim lijekovima. Odluku o pokretanju kliničkog ispitivanja donosi naručilac, koji je odgovoran za organizaciju, kontrolu i finansiranje ispitivanja. Odgovornost za praktično izvođenje studije je na istraživaču. Sponzor su po pravilu farmaceutske kompanije – proizvođači lijekova, međutim, istraživač može biti i sponzor ako je studija pokrenuta na njegovu inicijativu i on snosi punu odgovornost za njeno provođenje.

Klinička ispitivanja moraju biti sprovedena u skladu sa osnovnim etičkim principima Helsinške deklaracije, GSP (Dobra klinička praksa, Dobra klinička praksa) pravilima i važećim regulatornim zahtevima. Prije početka kliničkog ispitivanja, treba izvršiti procjenu odnosa između predvidivog rizika i očekivane koristi za subjekta i društvo. U prvom planu je princip prioriteta prava, sigurnosti i zdravlja subjekta nad interesima nauke i društva. Subjekt se može uključiti u studiju samo na osnovu dobrovoljnog informiranog pristanka (IK), dobijenog nakon detaljnog upoznavanja sa studijskim materijalom. Pacijenti (dobrovoljci) koji učestvuju u ispitivanju novog lijeka trebaju dobiti informacije o prirodi i moguće posljedice testiranja, očekivanu efikasnost leka, stepen rizika, zaključiti ugovor o životnom i zdravstvenom osiguranju na način propisan zakonom, a tokom ispitivanja biti pod stalnim nadzorom kvalifikovanog osoblja. U slučaju opasnosti po zdravlje ili život pacijenta, kao i na zahtjev pacijenta ili njegovog zakonskog zastupnika, rukovodilac kliničkog ispitivanja je dužan da obustavi ispitivanje. Osim toga, klinička ispitivanja se obustavljaju u slučaju nedostatka ili nedovoljne efikasnosti lijeka, kao i kršenja etičkih standarda.

Prva faza kliničkih ispitivanja lijekova provodi se na 30 - 50 volontera. Sljedeća faza je prošireno testiranje na bazi 2-5 klinika u kojima je uključen veliki broj (nekoliko hiljada) pacijenata. Istovremeno se pune individualne kartice pacijentima sa detaljnim opisom rezultata raznih studija - testova krvi, urina, ultrazvuka itd.

Svaki lijek prolazi kroz 4 faze (faze) kliničkih ispitivanja.

Faza I. Prvo iskustvo sa novim aktivna supstanca u osobi. Najčešće studije počinju sa volonterima (odrasli zdravi muškarci). Glavni cilj istraživanja je odlučiti da li nastaviti s radom na novom lijeku i, ako je moguće, utvrditi doze koje će se primjenjivati ​​kod pacijenata u fazi II kliničkih ispitivanja. Tokom ove faze, istraživači dobijaju preliminarne podatke o sigurnosti novog lijeka i po prvi put opisuju njegovu farmakokinetiku i farmakodinamiku kod ljudi. Ponekad nije moguće provesti studije faze I na zdravim dobrovoljcima zbog toksičnosti ovog lijeka (liječenje onkološke bolesti, SIDA). U ovom slučaju se provode neterapeutske studije uz sudjelovanje pacijenata s ovom patologijom u specijaliziranim ustanovama.

Faza II Ovo je obično prvo iskustvo upotrebe kod pacijenata sa bolešću za koju je lek namenjen. Druga faza je podijeljena na IIa i IIb. Faza IIa je terapijska pilot studija (pilot studije), jer rezultati dobijeni u njima omogućavaju optimalno planiranje za naredne studije. Faza IIb je veća studija na pacijentima s bolešću koja je glavna indikacija za novi lijek. Glavni cilj je dokazati efikasnost i sigurnost lijeka. Rezultati ovih studija (pivotal trial) služe kao osnova za planiranje studija faze III.

Faza III. Multicentrična ispitivanja koja uključuju velike (i moguće različite) grupe pacijenata (prosječno 1000-3000 ljudi). Glavni cilj je dobiti dodatne podatke o sigurnosti i efikasnosti razne forme lijeka, prirodu najčešćih nuspojava itd. Najčešće su klinička ispitivanja ove faze dvostruko slijepa, kontrolirana, randomizirana, a uvjeti istraživanja su što je moguće bliži uobičajenoj stvarnoj rutinskoj medicinskoj praksi. Podaci dobijeni u III fazi kliničkih ispitivanja su osnova za izradu uputstva za upotrebu lijeka i donošenje odluke o njegovoj registraciji od strane Farmakološkog odbora. Preporuka za kliničku upotrebu u medicinskoj praksi smatra se opravdanom ako novi lijek:

• - efikasniji od poznatih lijekova sličnog djelovanja;
• - ima bolju toleranciju od poznatih lijekova (sa istom efikasnošću);
• - efikasan u slučajevima kada je liječenje poznatim lijekovima neuspješno;
• - isplativije, ima jednostavniju metodu liječenja ili pogodniji oblik doziranja;
• - u kombinovanoj terapiji povećava efikasnost postojećih lekova bez povećanja njihove toksičnosti.

Faza IV Studije se provode nakon pokretanja tržišta lijekova kako bi se dobile detaljnije informacije o dugotrajnoj primjeni kod različitih grupa pacijenata i sa različitim faktorima rizika itd. a time i potpunije procijeniti strategiju upotrebe lijeka. Učestvovanje u studiji veliki broj pacijenata, omogućava identifikaciju prethodno nepoznatih i rijetko javljanih nuspojava.

Ako će se lijek koristiti za novu indikaciju koja još nije registrirana, tada se za to provode dodatne studije, počevši od faze II. Najčešće se u praksi provodi otvorena studija u kojoj liječnik i pacijent znaju način liječenja (istraživački lijek ili komparativni lijek).

U jednom slijepom testu pacijent ne zna koji lijek uzima (može biti placebo), a u dvostruko slijepom testu toga nisu svjesni ni pacijent ni ljekar, već samo direktor ispitivanja ( u modernom kliničkom ispitivanju novog lijeka četiri strane: sponzor studije (najčešće je to farmaceutska proizvodna kompanija), monitor je ugovorna istraživačka organizacija, istraživač doktor, pacijent). Osim toga, moguće su i trostruko slijepe studije kada ni ljekar, ni pacijent, ni oni koji organizuju studiju i obrađuju njene podatke, ne znaju koji je tretman za određenog pacijenta.

Ako liječnici znaju koji pacijent se liječi kojim lijekom, oni mogu nehotice ocijeniti liječenje na osnovu svojih preferencija ili objašnjenja. Upotreba slijepih metoda povećava pouzdanost rezultata kliničkog ispitivanja, eliminirajući utjecaj subjektivnih faktora. Ako pacijent zna da prima novi lijek koji obećava, onda učinak liječenja može biti povezan s njegovim uvjeravanjem, zadovoljstvom da je postignut najpoželjniji mogući tretman.

Placebo (latinski placere - voljeti, biti cijenjen) označava lijek koji očigledno nema nikakva ljekovita svojstva.Veliki enciklopedijski rečnik definiše placebo kao „dozni oblik koji sadrži neutralne supstance. Koriste se za proučavanje uloge sugestije u terapijskom dejstvu bilo koje medicinske supstance, kao kontrola u proučavanju efikasnosti novih lekova. ispitivanje kvaliteta lijekova

Negativni placebo efekti se nazivaju nocebos. Ako pacijent zna koje nuspojave lijek ima, onda se u 77% slučajeva javljaju kada uzima placebo. Vjerovanje u jedan ili drugi efekat može uzrokovati pojavu nuspojave. Prema Svetu medicinsko udruženječlanu 29. Helsinške deklaracije, "... upotreba placeba je opravdana ako ne dovodi do povećanog rizika od nanošenja ozbiljne ili nepovratne štete po zdravlje...", odnosno ako pacijent ne ostaju bez efikasnog lečenja.

Postoji termin "potpune slijepe studije" kada sve strane u studiji nemaju informacije o vrsti liječenja kod određenog pacijenta dok se ne završi analiza rezultata.

Randomizirana kontrolirana ispitivanja služe kao standard za kvalitetu naučnog istraživanja efikasnosti liječenja. Za studiju, pacijenti se prvo biraju iz velikog broja ljudi sa stanjem koje se proučava. Zatim se ovi pacijenti nasumično dijele u dvije grupe, uporedive po glavnim prognostičkim znakovima. Grupe se formiraju nasumično (randomizacija) korištenjem tablica slučajnih brojeva u kojima svaka cifra ili svaka kombinacija cifara ima jednaku vjerovatnoću odabira. To znači da će pacijenti u jednoj grupi, u prosjeku, imati iste karakteristike kao pacijenti u drugoj. Osim toga, prije randomizacije, treba osigurati da se karakteristike bolesti za koje se zna da imaju snažan utjecaj na ishod javljaju s jednakom učestalošću u liječenim i kontrolnim grupama. Da biste to učinili, prvo morate rasporediti pacijente u podgrupe sa istom prognozom i tek onda ih randomizirati zasebno u svakoj podgrupi – stratificirana randomizacija. Eksperimentalna grupa (grupa za liječenje) prolazi kroz intervenciju za koju se očekuje da će biti korisna. Kontrolna grupa (uporedna grupa) je u potpuno istim uslovima kao i prva grupa, samo što njeni pacijenti ne primaju intervenciju studije.

U martu 2017. LABMGMU je prošao međunarodnu reviziju. Njegove aktivnosti revidirala je poznata transnacionalna kompanija FormaliS, specijalizovana za revizije farmaceutskih preduzeća, kao i kompanija koje sprovode pretklinička i klinička ispitivanja.
FormaliS kompanijama vjeruju najveće farmaceutske kompanije u Evropi, Aziji, Sjevernoj i Latinskoj Americi. FormaliS sertifikat je svojevrsni znak kvaliteta koji kompaniji koja je prošla reviziju obezbeđuje dobru reputaciju u međunarodnoj farmaceutskoj zajednici.
Danas u studiju "LABMGMU" predsednik kompanije FormaliS Jean-Paul Eycken.

Dragi Jean-Paul, recite nam nešto o vašoj kompaniji. Kada je nastao? Koje su njegove nadležnosti i prioriteti?

FormaliS je osnovan 2001. godine, prije više od 15 godina. Naša uprava se nalazi u Luksemburgu. Ali kancelarije FormaliS-a nalaze se širom sveta - u SAD, u Brazilu, na Tajlandu, u evropskim zemljama.
Djelatnost naše kompanije usmjerena je na kontrolu kvaliteta lijekova koji ulaze na farmaceutsko tržište. Ne miješamo se u proizvodnju, već se bavimo isključivo kontrolom kvaliteta - vršimo revizije farmaceutskih kompanija i provodimo obuke.

- Da li vas na inspekcije pozivaju farmaceutske kompanije iz cijelog svijeta?

Da. Ali, kao što znate, 90 posto farmaceutskog poslovanja koncentrisano je u Japanu, Sjedinjenim Državama, ali iu Evropi. Velike multinacionalne farmaceutske kompanije s kojima FormaliS sarađuje mogu provoditi međunarodna ispitivanja u bilo kojoj zemlji - na primjer, u Poljskoj, Kanadi, Rusiji, SAD-u. Tako sam putovao sa revizijskim provjerama u različite zemlje svijeta.

- Da li već dugo sarađujete sa ruskim farmaceutskim kompanijama?

Ugovorna istraživačka organizacija LABMGMU postala je prva ruska kompanija koja me je pozvala na reviziju.
Bio sam u Rusiji nekoliko puta - u Moskvi, u Sankt Peterburgu, u Rostovu. Sprovedene revizije u ime američkih i zapadnoevropskih sponzorskih kompanija koje sprovode međunarodna multicentrična klinička ispitivanja, uključujući i ruske medicinske ustanove. Moje revizije su osigurale povjerenje sponzora u potpunu usklađenost tekućih studija sa zakonodavstvom i međunarodnim pravilima GCP, GMP i GLP.

Da li revizije često naručuju ugovorne istraživačke organizacije?

Rijetko. Ugovorne istraživačke organizacije koje naručuju međunarodnu reviziju - ne više od 15 posto. U većini slučajeva FormaliS posluje sa farmaceutskim i biotehnološkim kompanijama, kompanijama koje proizvode medicinski aparati, dodaci ishrani koji razvijaju i registruju nove proizvode. Njih je 85 posto. Smjer revizije zavisi od želja klijenta. Oni poznaju svoj proizvod i žele ga iznijeti na globalno farmaceutsko tržište. Žele biti sigurni da su istraživanja o njihovom proizvodu pouzdana, visokog kvaliteta. Kompanija kao što je Formalis je dovedena da izvrši reviziju ugovorne istraživačke organizacije.
LABMGMU je, kao što sam rekao, generalno prva ruska organizacija sa kojom sam potpisao ugovor o reviziji. A činjenica da je LABMGMU naručio ovakvu reviziju svjedoči o visokoj stručnosti njegovog menadžmenta i pruža dobre izglede. Sprovođenje međunarodne revizije postavlja čvrst temelj, pouzdanu osnovu za razvoj svake ugovorne istraživačke organizacije.

- Na šta revizori obraćaju posebnu pažnju prilikom obavljanja revizije?

I kupci kompanije FormaliS i mi, revizori, radimo jednu zajedničku stvar - lansiramo nove lijekove na farmaceutsko tržište. A zdravlje pacijenata ovisi o kvaliteti lijekova koje dajemo u život. Svaki revizor bi ovo trebao znati. Ako vidi opasnost za volontere, za pacijente. Ne samo oni koji su uključeni u klinička ispitivanja. Govorim o ljudima koji će se u budućnosti liječiti novim lijekovima. Prije puštanja lijeka na tržište moramo učiniti sve da se uvjerimo u njegovu efikasnost i sigurnost, u pouzdanost pretkliničkih i kliničkih studija. Stoga je veoma važno poštovati pravila i zakone koji regulišu promet lijekova.
Kada provjerim ugovornu istraživačku organizaciju, klinički centar ili laboratoriju, obraćam pažnju ne samo na nivo stručnog znanja, obučenosti i radnog iskustva zaposlenih u kompaniji u kojoj obavljam reviziju, već i na njihovu motivaciju. Motivacija i empatija su veoma važni. Motivacija - uradi Dobar posao. Potreban je sistem rada u skladu sa međunarodnim standardima. Ako imate motivisano osoblje, možete postići odlične rezultate.

- A kakvo značenje u ovom slučaju stavljate u ovu riječ?

U farmaceutskom biznisu motivacija je želja da se prilikom kreiranja i registracije lijeka pažljivo sprovedu sva istraživanja u skladu sa svim pravilima, da se ne zanemari nijedna sitnica, kako bi se osiguralo da je novi lijek efikasan i siguran. U farmaceutskom biznisu, poštovanje pravila je ključ sigurnosti pacijenata.
- Postoji li razlika između revizije koju provodite po nalogu sponzora i revizije koju provodite po nalogu ugovorne istraživačke organizacije?
- Sve revizije su različite jer je svaka revizija jedinstvena. Ne postoje dvije iste, jer u našem poslovanju nema obrazaca. Zavisi od vrste organizacije koja se revidira. To može biti ugovorna istraživačka organizacija, medicinska ustanova, laboratorija. Svaka situacija je drugačija. Na primjer, ugovorna istraživačka organizacija u SAD-u i Rusiji: različiti regulatorni zahtjevi, drugačiji jezik, različiti ljudi.

Jean-Paul, po vašem mišljenju, na šta bi sponzori trebali obratiti posebnu pažnju pri odabiru ugovorne istraživačke organizacije za klinička ispitivanja?

Prije svega, potrebno je sagledati motivaciju zaposlenih u kompaniji i nivo njihove stručne osposobljenosti. Kako se pridržavaju zakona i dobre prakse. Takođe je važno da kompanija ima mogućnost prikupljanja podataka iz studija sprovedenih u različitim zemljama u jedinstvenu bazu podataka za generalizaciju i analizu. I ove informacije bi trebale biti dostupne u svim zemljama prometa lijeka koji se priprema za ulazak na tržište. Lijek koji nije dovoljno ispitan ne bi trebao ući na farmaceutsko tržište.
Ovo je važno, jer zdravlje miliona ljudi zavisi od kvaliteta leka koji ulazi na farmaceutsko tržište.

- Hvala vam puno, Jean-Paul, što ste odvojili vrijeme za intervju.

Bilo mi je zadovoljstvo raditi sa osobljem LABMGMU-a. Oni su pravi profesionalci i zaista sam uživao u radu sa njima.

Poglavlje 3. KLINIČKA ISTRAŽIVANJA LEKOVA

Poglavlje 3. KLINIČKA ISTRAŽIVANJA LEKOVA

Pojavi novih lijekova prethodi dug ciklus studija, čiji je zadatak dokazati efikasnost i sigurnost novog lijeka. Principi pretkliničkih istraživanja na laboratorijskim životinjama bili su optimalno razvijeni, ali je 1930-ih postalo jasno da se rezultati dobijeni u eksperimentima na životinjama ne mogu direktno prenijeti na ljude.

Prve kliničke studije na ljudima provedene su ranih 1930-ih (1931 - prva randomizirana slijepa studija sanokrizina** 3, 1933 - prva placebo kontrolirana studija kod pacijenata s anginom pektoris). Trenutno je sprovedeno nekoliko stotina hiljada kliničkih ispitivanja (30.000-40.000 godišnje) širom sveta. Svakom novom lijeku prethodi u prosjeku 80 različitih studija koje uključuju više od 5.000 pacijenata. Ovo značajno produžava period razvoja novih lijekova (u prosjeku 14,9 godina) i zahtijeva značajne troškove: proizvodne kompanije troše u prosjeku 900 miliona dolara samo na klinička ispitivanja. Međutim, samo klinička ispitivanja garantuju tačne i pouzdane informacije o sigurnosti i efikasnosti nova droga.

Prema međunarodnim smjernicama za dobru kliničku praksu (Međunarodni standard za klinička istraživanja: ICH / GCP), pod kliničkim ispitivanjima znači „proučavanje sigurnosti i/ili djelotvornosti ispitivanog proizvoda na ljudima, čiji je cilj identificiranje ili potvrđivanje kliničkih, poželjnih farmakodinamičkih svojstava ispitivanog proizvoda i/ili provedeno s ciljem identifikacije nuspojave i/ili u svrhu proučavanja njegove apsorpcije, distribucije, biotransformacije i izlučivanja.”

Svrha kliničkog ispitivanja- dobijanje pouzdanih podataka o efikasnosti i bezbednosti leka, bez izlaganja

dok pacijenti (subjekata studije) nerazuman rizik. Konkretnije, studija može imati za cilj proučavanje farmakoloških učinaka lijeka na ljude, utvrđivanje terapijske (terapijske) djelotvornosti ili potvrđivanje djelotvornosti u usporedbi s drugim lijekovima, kao i utvrđivanje terapijske upotrebe - niše koju ovaj lijek može zauzeti u modernim farmakoterapija. Osim toga, studija može biti faza u pripremi lijeka za registraciju, promovirati marketing već registrovanog lijeka ili biti alat za rješavanje naučnih problema.

3.1. STANDARDI U KLINIČKOM ISTRAŽIVANJU

Prije pojave jedinstvenih standarda za klinička ispitivanja, pacijenti koji su primali nove lijekove često su bili u ozbiljnom riziku povezanom s uzimanjem nedovoljno efikasnih i opasnih lijekova. Na primjer, početkom dvadesetog vijeka. u brojnim zemljama heroin se koristio kao lijek protiv kašlja; 1937. u SAD-u je nekoliko desetina djece umrlo nakon uzimanja paracetamol sirupa, koji je uključivao otrovni etilen glikol*; i 1960-ih u Njemačkoj i Velikoj Britaniji, žene koje su uzimale talidomid* tokom trudnoće rodile su oko 10.000 djece sa teškim malformacijama udova. Nepravilno planiranje istraživanja, greške u analizi rezultata i direktne falsifikata izazvali su niz drugih humanitarnih katastrofa, koje su postavile pitanje zakonske zaštite interesa pacijenata koji učestvuju u istraživanju i potencijalnih korisnika droga.

Danas je potencijalni rizik od propisivanja novih lijekova znatno manji, budući da državni organi koji daju odobrenje za njihovu primjenu imaju mogućnost procijeniti rezultate upotrebe novog lijeka kod hiljada pacijenata tokom kliničkih ispitivanja koja se izvode po jedinstvenom standardu.

Trenutno se sva klinička ispitivanja provode prema jednom međunarodnom standardu koji se zove GCP. , koju je razvila Uprava za kontrolu droga

sredstva i prehrambeni proizvodi vlade SAD-a, SZO i Evropske unije 1980-1990-ih. GCP standard reguliše planiranje i provođenje kliničkih ispitivanja, a takođe obezbeđuje višestepenu kontrolu bezbednosti pacijenata i tačnosti dobijenih podataka.

GCP standard uzima u obzir etičke zahtjeve za provođenje istraživanja koja uključuju ljude, koje je formulirao Helsinška deklaracija Svjetske medicinske asocijacije"Preporuke za liječnike uključene u biomedicinska istraživanja koja uključuju ljude". Konkretno, učešće u kliničkim ispitivanjima može biti samo dobrovoljno; tokom ispitivanja pacijenti ne bi trebali primati novčane nagrade. Potpisivanjem pristanka da postane učesnik u studiji, pacijent dobija tačne i detaljne informacije o mogućem riziku za svoje zdravlje. Osim toga, pacijent se može povući iz studije u bilo koje vrijeme bez navođenja razloga.

Klinička farmakologija, koja proučava farmakokinetiku i farmakodinamiku lijekova direktno kod bolesne osobe, imala je veliki značaj u kreiranju GCP standarda i cjelokupnog modernog koncepta kliničkih ispitivanja lijekova.

Odredbe međunarodnog standarda ICH GCP se ogledaju u Savezni zakon "O prometu lijekova"(br. 61-FZ od 12. aprila 2010. godine) i Državni standard "Dobra klinička praksa"(GOST R 52379-2005), prema kojem se u našoj zemlji provode klinička ispitivanja lijekova. Dakle, postoji pravni osnov za međusobno priznavanje rezultata kliničkih ispitivanja od strane različitih zemalja, kao i za velika međunarodna klinička ispitivanja.

3.2. PLANIRANJE I IZVOĐENJE KLINIČKIH STUDIJA

Planiranje kliničkog ispitivanja uključuje nekoliko koraka.

Definicija istraživačkog pitanja. Na primjer, da li lijek X zapravo značajno snižava krvni tlak kod hipertenzivnih pacijenata, ili lijek X zapravo snižava krvni tlak efikasnije od lijeka Y?

pitanja, na primjer: može li lijek Z smanjiti smrtnost kod pacijenata s hipertenzijom (glavno pitanje), kako lijek Z utječe na učestalost hospitalizacija, koliki je udio pacijenata sa umjerenom hipertenzijom kod kojih lijek Z može pouzdano kontrolisati krvni tlak (dodatna pitanja ). Istraživačko pitanje odražava pretpostavku od koje istraživači polaze. (hipoteza istraživanja); u našem primjeru, hipoteza je da lijek Z, koji ima sposobnost snižavanja krvnog tlaka, može smanjiti rizik od komplikacija povezanih s hipertenzijom, bolestima i samim tim može smanjiti učestalost smrti.

Izbor dizajna studija. Studija može uključiti nekoliko grupa za poređenje (lijek A i placebo, ili lijek A i lijek B). Studije u kojima ne postoji grupa za poređenje ne daju pouzdane informacije o djelovanju lijekova, a trenutno se takve studije praktički ne provode.

Određivanje veličine uzorka. Autori protokola moraju predvidjeti tačan broj pacijenata koji će biti potreban za dokazivanje početne hipoteze (veličina uzorka se izračunava matematički na osnovu zakona statistike). Studija može obuhvatiti od nekoliko desetina (u slučaju kada je učinak lijeka značajno izražen) do 30.000-50.000 pacijenata (ako je učinak lijeka manje izražen).

Određivanje trajanja studije. Trajanje studije ovisi o vremenu početka efekta. Na primjer, bronhodilatatori poboljšavaju stanje pacijenata bronhijalna astma samo nekoliko minuta nakon uzimanja, a pozitivan učinak inhalacijskih glukokortikoida kod ovih pacijenata je moguće registrovati tek nakon nekoliko sedmica. Osim toga, brojne studije zahtijevaju promatranje relativno rijetkih događaja: ako se očekuje da će ispitivani lijek biti u stanju smanjiti broj egzacerbacija bolesti, potrebno je dugotrajno praćenje kako bi se potvrdio ovaj učinak. U savremenim studijama, period praćenja kreće se od nekoliko sati do 5-7 godina.

Odabir populacije pacijenata. Da bi ušli u studiju pacijenata s određenim karakteristikama, programeri kreiraju jasne kriterije. Oni uključuju dob, spol, trajanje i težinu bolesti, prirodu prethodne

tretman, prateće bolesti, što može uticati na procjenu djelovanja lijekova. Kriterijumi za uključivanje trebaju osigurati homogenost pacijenata. Na primjer, ako su pacijenti s blagom (graničnom) hipertenzijom i pacijenti s vrlo visokim krvnim tlakom istovremeno uključeni u studiju o hipertenziji, ispitivani lijek će drugačije utjecati na ove pacijente, što otežava dobivanje pouzdanih rezultata. Osim toga, studije obično ne uključuju trudnice i osobe s ozbiljnim bolestima koje negativno utječu na opće stanje i prognozu pacijenta.

Metode za procjenu efikasnosti liječenja. Programeri bi trebali odabrati indikatore efikasnosti lijeka, u našem primjeru treba razjasniti kako će se tačno procijeniti hipotenzivni učinak - jednim mjerenjem krvnog tlaka; izračunavanjem prosječne dnevne vrijednosti krvnog pritiska; Učinkovitost liječenja će se procjenjivati ​​po utjecaju na kvalitetu života pacijenta ili po sposobnosti lijekova da spriječe manifestacije komplikacija hipertenzije.

Metode procjene sigurnosti. Trebalo bi razmotriti procjenu sigurnosti liječenja i kako registrirati nuspojave za ispitivane proizvode.

Faza planiranja završava se pisanjem protokola - glavnog dokumenta koji predviđa proceduru izvođenja studije i svih istraživačkih postupaka. dakle, protokol studija"opisuje ciljeve, metodologiju, statističke aspekte i organizaciju studije." Protokol se dostavlja na uvid državnim regulatornim tijelima i nezavisnoj etičkoj komisiji, bez čijeg odobrenja je nemoguće nastaviti studiju. Internom (monitoring) i eksternom (revizijom) kontrolom izvođenja studije ocjenjuje se, prije svega, usklađenost postupanja istražitelja sa procedurom opisanom u protokolu.

Uključivanje pacijenata u studiju- čisto dobrovoljno. Preduvjet za uključivanje je upoznavanje pacijenta s mogućim rizicima i koristima koje može izvući sudjelovanjem u studiji, kao i potpisivanje informirani pristanak. ICH GCP pravila ne dozvoljavaju korištenje materijalnih poticaja za privlačenje pacijenata da učestvuju u studiji (izuzetak je napravljen za zdrave dobrovoljce uključene u proučavanje farmakokinetike ili bioekvivalencije lijekova). Pacijent mora ispuniti kriterije za uključivanje/isključivanje. Obično

ne dozvoljavaju učešće u studijama trudnica, dojilja, pacijenata kod kojih može biti promenjena farmakokinetika ispitivanog leka, pacijenata sa alkoholizmom ili zavisnošću od droga. Onesposobljeni pacijenti ne bi trebali biti uključeni u studiju bez pristanka njegovatelja, vojnog osoblja, zatvorenika, osoba alergičnih na ispitivani lijek ili pacijenata koji istovremeno sudjeluju u drugoj studiji. Pacijent ima pravo odustati od studije u bilo kojem trenutku bez navođenja razloga.

Dizajn studija. Studije u kojima svi pacijenti primaju isti tretman trenutno se praktično ne provode zbog malog broja dokaza dobijenih rezultata. Najčešća komparativna studija u paralelnim grupama (interventna grupa i kontrolna grupa). Placebo (placebo-kontrolisana studija) ili drugi aktivni lijek može se koristiti kao kontrola.

Uporedne studije dizajna zahtijevaju randomizacija- raspoređivanje učesnika u eksperimentalne i kontrolne grupe nasumično, što minimizira pristrasnost i pristrasnost. Istraživač može, u principu, imati pristup informacijama o tome koji lijek pacijent prima (ovo može biti potrebno ako se pojave ozbiljne nuspojave), ali u tom slučaju pacijenta treba isključiti iz studije.

Individualna registracijska karta. Individualna registracijska kartica podrazumijeva se kao "štampani, optički ili elektronski dokument kreiran da zabilježi sve informacije koje se traže u protokolu o svakom predmetu studije". Na osnovu individualne registracijske kartice kreira se istraživačka baza podataka za statističku obradu rezultata.

3.3. FAZE KLINIČKOG ISPITIVANJA LIJEKA

I proizvođač i društvo su zainteresirani za dobivanje najtočnijeg i potpune informacije o kliničkoj farmakologiji, terapijskoj efikasnosti i sigurnosti novog lijeka u toku studija pre registracije. Priprema

registracioni dosije je nemoguć bez odgovora na ova pitanja. Zbog toga registraciji novog lijeka prethodi nekoliko desetina različitih studija, a svake godine se povećava i broj studija i broj njihovih sudionika, a ukupan ciklus studija novog lijeka obično prelazi 10 godina. Stoga je razvoj novih lijekova moguć samo u velikim farmaceutskim kompanijama, a ukupni troškovi istraživačkog projekta u prosjeku premašuju 900 miliona dolara.

Prve, pretkliničke studije počinju ubrzo nakon sinteze novog, potencijalno efikasnog molekula. Njihova je suština testirati hipotezu o predloženom farmakološkom djelovanju novog spoja. Paralelno se proučava toksičnost spoja, njegovo onkogeno i teratogeno djelovanje. Sva ova istraživanja izvode se na laboratorijskim životinjama, a njihovo ukupno trajanje je 5-6 godina. Kao rezultat ovog rada, od 5-10 hiljada novih spojeva, odabrano je oko 250.

Zapravo, klinička ispitivanja su uslovno podeljena u četiri perioda ili faze.

I faza kliničkih ispitivanja, obično se provodi na 28-30 zdravih dobrovoljaca. Svrha ove faze je dobivanje informacija o podnošljivosti, farmakokinetici i farmakodinamici novog lijeka, pojašnjavanje režima doziranja i dobivanje podataka o sigurnosti lijeka. Proučavanje terapijskog učinka lijeka u ovoj fazi nije potrebno, jer se kod zdravih dobrovoljaca obično ne uočava niz klinički važnih svojstava novog lijeka.

Studije faze I počinju proučavanjem sigurnosti i farmakokinetike pojedinačne doze, čiji izbor koristi podatke dobivene iz bioloških modela. U budućnosti se proučava farmakokinetika lijeka s ponovljenom primjenom, izlučivanje i metabolizam novog lijeka (red kinetičkih procesa), njegova distribucija u tekućinama, tjelesnim tkivima i farmakodinamika. Obično se sve ove studije provode za različite doze, oblike doziranja i načine primjene. Tokom studija I faze moguće je procijeniti i učinak na farmakokinetiku i farmakodinamiku novog lijeka drugih lijekova, funkcionalno stanje organizma, unos hrane itd.

Važan cilj kliničkih ispitivanja faze I je identifikovanje potencijalne toksičnosti i neželjenih efekata, ali ove studije su kratke i provode se na ograničenom broju učesnika, tako da tokom ove faze samo većina

česte i teške nuspojave povezane s upotrebom novog lijeka.

U nekim slučajevima (onkološki lijekovi, lijekovi za liječenje HIV infekcije) studije faze I mogu se provesti kod pacijenata. To vam omogućava da ubrzate stvaranje novog lijeka i ne izlažete volontere nerazumnom riziku, iako se ovaj pristup može smatrati prije izuzetkom.

Studije I faze dopustiti:

Procijeniti podnošljivost i sigurnost novog lijeka;

U nekim slučajevima, da biste stekli predstavu o njegovoj farmakokinetici (kod zdravih ljudi, što prirodno ima ograničenu vrijednost);

Odredite glavne farmakokinetičke konstante (C max ,

C1);

Usporedite farmakokinetiku novog lijeka koristeći različite oblike doziranja, puteve i metode primjene.

Studije faze II- prve studije na pacijentima. Obim ovih studija je mnogo veći nego u fazi I: 100-200 pacijenata (ponekad i do 500). U fazi II pojašnjava se efikasnost i sigurnost novog lijeka, kao i raspon doza za liječenje pacijenata. Ove studije pružaju informacije uglavnom o farmakodinamici novog lijeka. Uporedni dizajn i uključivanje kontrolne grupe (što nije tipično za studije faze I) smatraju se obaveznim uslovima za sprovođenje studija faze II.

Studije III faze planirani su za veliki broj pacijenata (do 10.000 ljudi i više), a uslovi za njihovu realizaciju su što bliži uobičajenim uslovima za lečenje određenih bolesti. Studije u ovoj fazi (obično nekoliko paralelnih ili uzastopnih studija) su velike (u punom obimu), randomizirane i komparativne. Predmet proučavanja nije samo farmakodinamika novog lijeka, već i njegova klinička efikasnost 1 .

1 Na primjer, cilj proučavanja novog antihipertenzivnog lijeka u fazama I-II je da se dokaže njegova sposobnost snižavanja krvnog tlaka, a u studiji faze III cilj je proučavanje djelovanja lijekova na hipertenziju. U potonjem slučaju, uz smanjenje krvnog tlaka, pojavljuju se i druge točke za procjenu učinka, a posebno smanjenje mortaliteta od kardiovaskularnih bolesti, prevencija komplikacija hipertenzije, povećanje kvalitete života pacijenata itd. .

U studijama faze III, lijek se upoređuje u smislu efikasnosti i sigurnosti s placebom (placebom kontrolirana studija) ili/i sa drugim markerskim lijekom (lijekom koji se obično koristi u ovoj kliničkoj situaciji i sa dobro poznatim terapijskim svojstvima).

Podnošenje prijave za registraciju lijekova od strane kompanije-programera ne znači završetak istraživanja. Studije faze III završene prije podnošenja prijave nazivaju se studijama faze III, a one završene nakon podnošenja prijave se nazivaju studije faze III. Potonji se provode kako bi se dobile potpunije informacije o kliničkoj i farmakoekonomskoj djelotvornosti lijekova. Takve studije mogu proširiti indikacije za imenovanje novog lijeka. Dodatne studije mogu pokrenuti državni organi nadležni za proces registracije, ako rezultati prethodnih studija ne dozvoljavaju da nedvosmisleno govorimo o svojstvima i sigurnosti novog lijeka.

Rezultati studija III faze postaju odlučujući prilikom odlučivanja o registraciji novog lijeka. Takva odluka se može donijeti ako lijek:

Efikasniji od već poznatih lijekova sličnog djelovanja;

Ima efekte koji nisu karakteristični za postojeće lijekove;

Ima povoljniji oblik doziranja;

Povoljniji u farmakoekonomskom smislu ili dozvoljava upotrebu jednostavnijih metoda liječenja;

Ima prednosti kada se kombinuje sa drugim lekovima;

Ima lakši način za korištenje.

Studije faze IV. Konkurencija s novim lijekovima tjera nas da nastavimo istraživanja i nakon registracije novog lijeka (postmarketinške studije) kako bismo potvrdili učinkovitost lijeka i njegovo mjesto u farmakoterapiji. Osim toga, studije faze IV omogućavaju da se odgovori na neka pitanja koja se javljaju tokom upotrebe lijekova (optimalno trajanje liječenja, prednosti i nedostaci novog lijeka u odnosu na druge, uključujući novije lijekove, karakteristike propisivanja kod starijih osoba, djece , dugoročni učinci liječenja, nove indikacije itd.).

Ponekad se studije faze IV provode mnogo godina nakon registracije lijeka. Primjer takvog zakašnjenja više od 60 godina

Klinička ispitivanja svih faza se izvode u službeno certificiranim državnim organima kontrola 2 centra ( medicinskih centara, bolnice, poliklinike) koje poseduju odgovarajuću naučnu i dijagnostičku opremu i mogućnost da obezbede kvalifikovane medicinsku njegu pacijenata sa NLR.

Studije bioekvivalencije. Većina lijekova na farmaceutskom tržištu su generički (generički) lijekovi. farmakološki efekat i klinička efikasnost lijekova koji su dio ovih lijekova, po pravilu su prilično dobro proučeni. Međutim, djelotvornost generičkih lijekova može značajno varirati.

Registracija generičkih lijekova može biti pojednostavljena (u smislu vremena i obima studija). Da se donese striktno opravdan zaključak o kvaliteti ovih sredstava omogućavaju studije bioekvivalencije. U ovim studijama, generički lijek se upoređuje sa originalnim lijekom u smislu bioraspoloživosti (upoređuju se udio lijeka koji dospijeva u sistemsku cirkulaciju i brzina kojom se ovaj proces odvija). Ako dva lijeka imaju istu bioraspoloživost, oni su bioekvivalentni. U isto vrijeme, pretpostavlja se da bioekvivalentni lijekovi imaju istu efikasnost i sigurnost 3 .

Bioekvivalencija se proučava na malom broju zdravih dobrovoljaca (20-30), uz korištenje standardnih procedura za proučavanje farmakokinetike (izgradnja farmakokinetičke krive, proučavanje vrijednosti AUC, T max, C max).

max

1 Predloženo kliničku praksu prije oko 100 godina, ovi lijekovi svojevremeno nisu prošli proces registracije i klinička ispitivanja, što je zahtijevalo njihovo sveobuhvatno istraživanje nakon više od 60 godina. Savremeni sistem registracije novih lijekova pojavio se 60-ih godina XX vijeka, stoga oko 30-40% lijekova koji se danas koriste nije uvjerljivo proučeno. Njihovo mjesto u farmakoterapiji može biti predmet rasprave. U literaturi na engleskom jeziku za ove lijekove se koristi izraz „lijekovi siročad“, jer je rijetko moguće pronaći izvore finansiranja za istraživanje takvih lijekova.

2 U našoj zemlji - Ministarstvo zdravlja i socijalnog razvoja Ruske Federacije.

3 Međutim, ne može se tvrditi da dva farmaceutski ekvivalentna lijeka (sa istom djelotvornošću i sigurnošću) uvijek imaju istu farmakokinetiku i uporedivu bioraspoloživost.

3.4. ETIČKI ASPEKTI KLINIČKOG

ISTRAŽIVANJE

Najvažniji princip medicinske etike formuliran je prije skoro 2500 godina. Hipokratova zakletva kaže: "Obavezujem se da sve ovo činim prema svojim sposobnostima i znanju za dobrobit bolesnika i da se uzdržavam od svega što mu može naškoditi." Zahtjevi medicinske deontologije su od posebnog značaja pri provođenju kliničkih ispitivanja lijekova jer se sprovode na ljudima i utiču na ljudska prava na zdravlje i život. Stoga su medicinsko-pravni i medicinsko-deontološki problemi od velikog značaja u kliničkoj farmakologiji.

Prilikom provođenja kliničkih ispitivanja lijekova (i novih i već proučavanih, ali koji se koriste za nove indikacije) treba se voditi prvenstveno interesima pacijenta. Dozvolu za provođenje kliničkih ispitivanja lijekova uzimaju nadležni organi (u Ruskoj Federaciji - Ministarstvo zdravlja i socijalnog razvoja Rusije) nakon detaljnog proučavanja ukupnosti podataka dobijenih tokom pretkliničkog ispitivanja lijeka. Međutim, bez obzira na dozvolu državnih organa, studiju mora odobriti i etička komisija.

Etički pregled kliničkih ispitivanja provodi se u skladu s principima Helsinške deklaracije Svjetskog medicinskog udruženja „Preporuke za liječnike uključene u biomedicinska istraživanja koja uključuju ljude“ (prvo usvojena na 18. Svjetskoj medicinskoj skupštini u Helsinkiju 1964. godine, a zatim je više puta dopunjavan i revidiran).

Helsinška deklaracija navodi da cilj biomedicinskih istraživanja na ljudima treba da bude unapređenje dijagnostičkih, terapijskih i preventivnih postupaka, kao i rasvetljavanje etiologije i patogeneze bolesti. Svjetska medicinska skupština pripremila je preporuke za ljekara prilikom provođenja kliničkih ispitivanja.

Zahtjevi Helsinške deklaracije uzeti su u obzir u Federalnom zakonu Ruske Federacije "O prometu lijekova". Konkretno, pravno je potvrđeno sljedeće.

Učešće pacijenata u kliničkim ispitivanjima lijekova može biti samo dobrovoljno.

Pacijent daje pismeni pristanak za učešće u kliničkim ispitivanjima lijekova.

Pacijenta treba informisati o prirodi studije i mogućem riziku za njegovo zdravlje.

Pacijent ima pravo odbiti sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima lijekova u bilo kojoj fazi njihovog provođenja.

Prema etičkim zahtjevima, klinička ispitivanja lijekova u odnosu na maloljetnike (osim onih slučajeva kada je ispitivani lijek namijenjena isključivo za liječenje dječjih bolesti) i trudnice su neprihvatljiva. Zabranjeno je provođenje kliničkih ispitivanja lijekova na maloljetnicima bez roditelja, nesposobnim licima, zatvorenicima, vojnim licima i dr. Svi učesnici kliničkih ispitivanja moraju biti osigurani.

Pitanjima etičkog pregleda kliničkih ispitivanja u našoj zemlji bavi se etički komitet Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja Rusije, kao i lokalni etički komiteti pri medicinskim i naučnim medicinskim ustanovama. Etički komitet se rukovodi glavnim međunarodnim principima za provođenje kliničkih ispitivanja, kao i važećim zakonodavstvom i propisima Ruske Federacije.

3.5. POSTUPAK REGISTRACIJE NOVIH LJEKOVA

Prema Federalnom zakonu "O prometu lijekova" (br. 61-FZ od 12. aprila 2010.), "Lijekovi se mogu proizvoditi, prodavati i koristiti na teritoriji Ruske Federacije ako su registrovani od strane savezne službe za kvalitet lijekova. kontrolni organ." Državna registracija podliježu:

Nove droge;

Nove kombinacije ranije registrovanih lijekova;

Lijekovi koji su prethodno registrovani, ali proizvedeni u drugim zemljama dozni oblici ili u novoj dozi;

generički lijekovi.

Državnu registraciju lijekova vrši Ministarstvo zdravlja i socijalnog razvoja Rusije, koje odobrava i uputstva za upotrebu lijekova, a registrovani lijekovi se upisuju u državni registar.

Klinička farmakologija i farmakoterapija: udžbenik. - 3. izd., revidirano. i dodatne / ed. V. G. Kukes, A. K. Starodubtsev. - 2012. - 840 str.: ilustr.