Vaskularni endotel i njegova uloga u regulaciji vaskularnog tonusa. Metoda za neinvazivno određivanje funkcije endotela i uređaj za njeno sprovođenje Funkcije endotela
Ranije smo primijetili da endotel vaskularnog zida ima značajan utjecaj na sastav krvi. Poznato je da je promjer prosječne kapilare 6-10 µm, njena dužina je oko 750 µm. Ukupni poprečni presjek vaskularnog kreveta je 700 puta veći od prečnika aorte. Ukupna površina mreže kapilara je 1000 m 2 . Ako se uzme u obzir da su u razmjenu uključeni pre- i postkapilarni sudovi, ova vrijednost se udvostručuje. Postoje desetine, a najvjerovatnije stotine biohemijskih procesa povezanih sa međućelijskim metabolizmom: njegova organizacija, regulacija, implementacija. Prema modernim konceptima, endotel je aktivan endokrini organ, najveći u tijelu i difuzno rasprostranjen po svim tkivima. Endotel sintetizira spojeve važne za zgrušavanje krvi i fibrinolizu, adheziju i agregaciju trombocita. Regulator je aktivnosti srca, vaskularnog tonusa, krvnog pritiska, filtracijske funkcije bubrega i metaboličke aktivnosti mozga. Kontroliše difuziju vode, jona, metaboličkih proizvoda. Endotel reaguje na mehanički pritisak krvi (hidrostatski pritisak). S obzirom na endokrine funkcije endotela, britanski farmakolog, laureat nobelova nagrada John Wayne je endotel nazvao "maestrom cirkulacije".
Endotel sintetiše i luči veliki broj biološki aktivni spojevi koji se oslobađaju prema trenutnoj potrebi. Funkcije endotela određene su prisustvom sljedećih faktora:
1. kontrola kontrakcije i opuštanja mišića vaskularnog zida, što određuje njegov tonus;
2. učestvuje u regulaciji tečnog stanja krvi i doprinosi trombozi;
3. kontrola rasta vaskularnih ćelija, njihova popravka i zamjena;
4. učešće u imunološkom odgovoru;
5. Učestvovanje u sintezi citomedina ili ćelijskih medijatora koji obezbeđuju normalnu aktivnost vaskularnog zida.
Dušikov oksid. Jedna od najvažnijih molekula koje proizvodi endotel je dušikov oksid, konačna tvar koja obavlja mnoge regulatorne funkcije. Sinteza dušikovog oksida se vrši iz L-arginina pomoću konstitutivnog enzima NO-sintaze. Do danas su identificirane tri izoforme NO sintaza, od kojih je svaki proizvod posebnog gena, kodiran i identificiran u različite vrstećelije. Endotelne ćelije i kardiomiociti imaju tzv NO sintaza 3 (ecNOs ili NOs3)
Dušikov oksid je prisutan u svim tipovima endotela. Čak iu mirovanju, endoteliocit sintetizira određenu količinu NO, održavajući bazalni vaskularni tonus.
Sa kontrakcijom mišićnih elemenata žile, smanjenjem djelomične napetosti kisika u tkivu kao odgovorom na povećanje koncentracije acetilholina, histamina, noradrenalina, bradikinina, ATP-a itd., dolazi do sinteze i izlučivanja NO od strane endotel se povećava. Proizvodnja dušikovog oksida u endotelu također ovisi o koncentraciji kalmodulina i jona Ca 2+.
Funkcija NO se svodi na inhibiciju kontraktilnog aparata glatkih mišićnih elemenata. U tom slučaju se aktivira enzim gvanilat ciklaza i formira se posrednik (glasnik) - ciklički 3/5/-gvanozin monofosfat.
Utvrđeno je da inkubacija endotelnih ćelija u prisustvu jednog od proinflamatornih citokina, TNFa, dovodi do smanjenja vitalnosti endotelnih ćelija. Ali ako se stvaranje dušikovog oksida poveća, tada ova reakcija štiti endotelne stanice od djelovanja TNFa. Istovremeno, inhibitor adenilat ciklaze 2/5/-dideoksiadenozin u potpunosti potiskuje citoprotektivni efekat donora NO. Stoga, jedan od puteva djelovanja NO može biti cGMP-zavisna inhibicija degradacije cAMP-a.
Šta radi NO?
Dušikov oksid inhibira adheziju i agregaciju trombocita i leukocita, što je povezano sa stvaranjem prostaciklina. Istovremeno, inhibira sintezu tromboksana A 2 (TxA 2). Dušikov oksid inhibira aktivnost angiotenzina II, što uzrokuje povećanje vaskularnog tonusa.
NO regulira lokalni rast endotelnih stanica. Budući da je spoj slobodnih radikala visoke reaktivnosti, NO stimulira toksični učinak makrofaga na tumorske stanice, bakterije i gljivice. Dušikov oksid djeluje protiv oksidativnog oštećenja stanica, vjerovatno zbog regulacije mehanizama intracelularne sinteze glutationa.
Sa slabljenjem proizvodnje NO povezana je pojava hipertenzije, hiperholesterolemije, ateroskleroze, kao i spastičnih reakcija koronarnih žila. Osim toga, poremećaj stvaranja dušikovog oksida dovodi do endotelne disfunkcije u pogledu stvaranja biološki aktivnih spojeva.
Endotelin. Jedan od najaktivnijih peptida koje luči endotel je vazokonstriktorni faktor endotelin, čije se djelovanje manifestira u izuzetno malim dozama (milioniti dio mg). U tijelu postoje 3 izoforme endotelina, koje se međusobno vrlo malo razlikuju po svom hemijskom sastavu, sadrže po 21 aminokiselinski ostatak i značajno se razlikuju po mehanizmu djelovanja. Svaki endotelin je proizvod posebnog gena.
endotelin 1 - jedini iz ove porodice, koji se formira ne samo u endotelu, već iu ćelijama glatkih mišića, kao i u neuronima i astrocitima mozga i kičmena moždina, mezangijalne ćelije bubrega, endometrijuma, hepatocite i epitelne ćelije mliječne žlijezde. Glavni stimulansi za stvaranje endotelina 1 su hipoksija, ishemija i akutni stres. Do 75% endotelina 1 luče endotelne ćelije prema glatkim mišićnim ćelijama vaskularnog zida. U ovom slučaju, endotelin se veže za receptore na njihovoj membrani, što na kraju dovodi do njihovog sužavanja.
endotelin 2 - glavno mjesto njegovog formiranja su bubrezi i crijeva. U malim količinama nalazi se u materici, posteljici i miokardu. Praktično se ne razlikuje od endotelina 1 po svojim svojstvima.
Endotelin 3 stalno cirkuliše u krvi, ali nije poznat izvor njegovog nastanka. Nalazi se u visokim koncentracijama u mozgu, gdje se smatra da regulira funkcije kao što su proliferacija i diferencijacija neurona i astrocita. Štaviše, nalazi se u gastrointestinalnog trakta, pluća i bubrega.
Uzimajući u obzir funkcije endotelina, kao i njihovu regulatornu ulogu u međućelijskim interakcijama, mnogi autori smatraju da ove peptidne molekule treba klasifikovati kao citokine.
Sintezu endotelina stimulišu trombin, adrenalin, angiotenzin, interleukin-I (IL-1) i različiti faktori rasta. U većini slučajeva, endotelin se izlučuje iz endotela prema unutra, u mišićne ćelije, gdje se nalaze receptori osjetljivi na njega. Postoje tri tipa endotelinskih receptora: A, B i C. Svi se nalaze na ćelijskim membranama različitih organa i tkiva. Endotelni receptori su glikoproteini. Večina sintetiziranog endotelina stupa u interakciju sa EtA receptorima, a manji interagira sa receptorima tipa EtV. Djelovanje endotelina 3 je posredovano preko EtS receptora. Istovremeno su u stanju stimulirati sintezu dušikovog oksida. Shodno tome, uz pomoć istog faktora, regulišu se 2 suprotne vaskularne reakcije - kontrakcija i relaksacija, koje se ostvaruju različitim mehanizmima. Međutim, treba napomenuti da se u prirodnim uvjetima, kada se koncentracija endotelina polako akumulira, uočava vazokonstriktorski učinak zbog kontrakcije glatkih mišića krvnih žila.
Endotelin je svakako uključen koronarna bolest srca, akutnog infarkta miokarda, srčanih aritmija, aterosklerotskog oštećenja krvnih žila, plućne i srčane hipertenzije, ishemijskog oštećenja mozga, dijabetesa i drugih patoloških procesa.
Trombogene i trombogene osobine endotela. Endotel igra izuzetno važnu ulogu u održavanju krvne tečnosti. Oštećenje endotela neizbježno dovodi do adhezije (ljepljenja) trombocita i leukocita, zbog čega nastaju bijeli (koji se sastoje od trombocita i leukocita) ili crveni (uključujući crvena krvna zrnca) trombi. U vezi s navedenim, možemo pretpostaviti da se endokrina funkcija endotela svodi, s jedne strane, na održavanje tečnog stanja krvi, as druge strane na sintezu i oslobađanje faktora koji mogu dovesti do zaustaviti krvarenje.
Faktori koji doprinose zaustavljanju krvarenja trebaju uključivati kompleks spojeva koji dovode do adhezije i agregacije trombocita, stvaranja i očuvanja fibrinskog ugruška. Jedinjenja koja osiguravaju tečno stanje krvi uključuju inhibitore agregacije i adhezije trombocita, prirodne antikoagulanse i faktore koji dovode do rastvaranja fibrinskog ugruška. Zadržimo se na karakteristikama navedenih spojeva.
Poznato je da su tromboksan A 2 (TxA 2), von Willebrand faktor (vWF), faktor aktivacije trombocita (PAF), adenozin difosforna kiselina (ADP) među supstancama koje induciraju adheziju i agregaciju trombocita i koje formira endotel.
TxA 2, uglavnom se sintetizira u samim trombocitima, međutim, ovo jedinjenje može se formirati i iz arahidonske kiseline, koja je dio endotelnih stanica. Djelovanje TxA 2 očituje se u slučaju oštećenja endotela, zbog čega dolazi do ireverzibilne agregacije trombocita. Treba napomenuti da TxA 2 ima prilično jak vazokonstrikcijski učinak i ima važnu ulogu u nastanku koronarnog spazma.
vWF se sintetizira netaknutim endotelom i potreban je i za adheziju i agregaciju trombocita. Različite žile su sposobne sintetizirati ovaj faktor u različitom stupnju. Visok nivo prenosne RNK vWF pronađen je u endotelu krvnih sudova pluća, srca i skeletnih mišića, dok je njena koncentracija u jetri i bubrezima relativno niska.
PAF proizvode mnoge ćelije, uključujući endoteliocite. Ovo jedinjenje podstiče ekspresiju glavnih integrina uključenih u procese adhezije i agregacije trombocita. PAF ima širok spektar aktivnosti i igra važnu ulogu u regulaciji fiziološke funkcije organizma, kao i u patogenezi mnogih patoloških stanja.
Jedno od jedinjenja uključenih u agregaciju trombocita je ADP. Kada je endotel oštećen, oslobađa se uglavnom adenozin trifosfat (ATP), koji se pod dejstvom stanične ATPaze brzo pretvara u ADP. Ovo posljednje pokreće proces agregacije trombocita, koji je reverzibilan u ranim fazama.
Djelovanju spojeva koji potiču adheziju i agregaciju trombocita suprotstavljaju se faktori koji inhibiraju ove procese. Oni su prvenstveno prostaciklin ili prostaglandin I 2 (PgI 2). Sinteza prostaciklina intaktnim endotelom odvija se stalno, ali njegovo oslobađanje se opaža samo u slučaju djelovanja stimulativnih agenasa. PgI 2 inhibira agregaciju trombocita stvaranjem cAMP. Osim toga, inhibitori adhezije i agregacije trombocita su dušikov oksid (vidi gore) i ekto-ADPaza, koja cijepa ADP na adenozin, koji služi kao inhibitor agregacije.
Doprinosni faktori zgrušavanje krvi. Ovo bi trebalo uključiti tkivni faktor, koji se pod utjecajem različitih agonista (IL-1, IL-6, TNFa, adrenalina, lipopolisaharida (LPS) gram-negativnih bakterija, hipoksije, gubitka krvi) intenzivno sintetizira u endotelnim stanicama i ulazi u krvotok. Faktor tkiva (FIII) pokreće takozvani ekstrinzični put koagulacije krvi. U normalnim uslovima, tkivni faktor ne formiraju endotelne ćelije. Međutim, sve stresne situacije, mišićna aktivnost, razvoj upalnih i zarazne bolesti dovesti do njegovog stvaranja i stimulacije procesa zgrušavanja krvi.
TO faktori koji sprečavaju zgrušavanje krvi odnose prirodni antikoagulansi. Treba napomenuti da je površina endotela prekrivena kompleksom glikozaminoglikana s antikoagulansnim djelovanjem. To uključuje heparan sulfat, dermatan sulfat, sposoban da se veže za antitrombin III, kao i da poveća aktivnost kofaktora heparina II i time poveća antitrombogeni potencijal.
Endotelne ćelije sintetiziraju i luče 2 inhibitora ekstrinzičnog puta (TFPI-1 I TFPI-2), blokira stvaranje protrombinaze. TFPI-1 je u stanju da veže faktore VIIa i Xa na površini tkivnog faktora. TFPI-2, kao inhibitor serinskih proteaza, neutralizira faktore koagulacije uključene u vanjske i unutrašnje puteve stvaranja protrombinaze. Istovremeno je i slabiji antikoagulant od TFPI-1.
Sintetiziraju se endotelne ćelije antitrombin III (A-III), koji u interakciji s heparinom neutralizira trombin, faktore Xa, IXa, kalikrein itd.
Konačno, prirodni antikoagulansi koje sintetiše endotel uključuju trombomodulin-protein C (PtC) sistem,što takođe uključuje protein S (PtS). Ovaj kompleks prirodnih antikoagulansa neutrališe faktore Va i VIIIa.
Faktori koji utiču na fibrinolitičku aktivnost krvi. Endotel sadrži kompleks spojeva koji potiču i sprječavaju otapanje fibrinskog ugruška. Prije svega, treba istaći aktivator tkivnog plazminogena (TPA, TPA) je glavni faktor koji pretvara plazminogen u plazmin. Osim toga, endotel sintetizira i luči aktivator plazminogena urokinaze. Poznato je da se potonji spoj također sintetiše u bubrezima i izlučuje urinom.
Istovremeno, endotel sintetizira i inhibitori tkivnog aktivatora plazminogena (ITAP, ITPA) I, II i III tipa. Svi se razlikuju po svojoj molekularnoj težini i biološkoj aktivnosti. Najproučavaniji od njih je tip I ITAP. Konstantno ga sintetiziraju i luče endoteliociti. Drugi ITAP igraju manje istaknutu ulogu u regulaciji fibrinolitičke aktivnosti krvi.
Treba napomenuti da u fiziološka stanja djelovanje aktivatora fibrinolize prevladava nad utjecajem inhibitora. Sa stresom, hipoksijom, fizička aktivnost uz ubrzanje koagulacije krvi, bilježi se aktivacija fibrinolize, koja je povezana s oslobađanjem TPA iz endotelnih stanica. U međuvremenu, tPA inhibitori se nalaze u višku u endoteliocitima. Njihova koncentracija i aktivnost dominiraju nad djelovanjem tPA, iako je unos u krvotok u prirodnim uvjetima značajno ograničen. Sa smanjenjem zaliha tPA, što se uočava razvojem upalnih, infektivnih i onkoloških bolesti, sa patologijom kardiovaskularnog sistema. vaskularni sistem, tijekom normalne, a posebno patološke trudnoće, kao i kod genetski uvjetovane insuficijencije, počinje da dominira djelovanje ITAP-a, zbog čega se, uz ubrzanje zgrušavanja krvi, razvija inhibicija fibrinolize.
Faktori koji regulišu rast i razvoj vaskularnog zida. Poznato je da endotel sintetizira vaskularni faktor rasta. Istovremeno, endotel sadrži spoj koji inhibira angiogenezu.
Jedan od glavnih faktora angiogeneze je tzv faktor rasta vaskularnog endotela ili VGEF(od riječi faktor endotelnih stanica vaskularnog rasta), koji ima sposobnost induciranja kemotakse i mitogeneze EC i monocita i igra važnu ulogu ne samo u neoangiogenezi, već iu vaskulogenezi (ranom formiranju krvnih žila u fetusu). Pod njegovim uticajem se pojačava razvoj kolaterala i održava integritet endotelnog sloja.
Faktor rasta fibroblasta (FGF) je povezan ne samo sa razvojem i rastom fibroblasta, već učestvuje i u kontroli tonusa glatkih mišićnih elemenata.
Jedan od glavnih inhibitora angiogeneze koji utiče na adheziju, rast i razvoj endotelnih ćelija je trombospondin. To je sintetizirani glikoprotein ćelijskog matriksa razne vrstećelije, uključujući endotelne ćelije. Sintezu trombospondina kontrolira onkogen P53.
Faktori koji utiču na imunitet. Poznato je da endotelne ćelije igraju izuzetno važnu ulogu u ćelijskom i humoralnom imunitetu. Utvrđeno je da su endoteliociti ćelije koje predstavljaju antigen (APC), odnosno da su u stanju da prerađuju antigen (Ag) u imunogeni oblik i „prezentuju“ ga T- i B-limfocitima. Površina endotelnih ćelija sadrži i HLA klase I i II, koji služi neophodno stanje za prezentaciju antigena. Iz vaskularnog zida, a posebno iz endotela, izolovan je kompleks polipeptida koji pojačava ekspresiju receptora na T- i B-limfocitima. U isto vrijeme, endotelne stanice su sposobne proizvoditi brojne citokine koji doprinose razvoju upalni proces. Takva jedinjenja uključuju IL-1 a i b, TNFa, IL-6, a- i b-hemokini i drugi. Pored toga, endotelne ćelije luče faktore rasta koji utiču na hematopoezu. To uključuje faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF, G-CSF), faktor stimulacije kolonija makrofaga (M-CSF, M-CSF), faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF, G-MSSF) i druge. Nedavno je iz vaskularnog zida izolovano jedinjenje polipeptidne prirode koje naglo pojačava procese eritropoeze i doprinosi eliminaciji hemolitička anemija uzrokovano uvođenjem ugljičnog tetrahlorida.
Citomedini. Vaskularni endotel, kao i druge ćelije i tkiva, izvor je ćelijskih medijatora - citomedina. Pod uticajem ovih jedinjenja, koji su kompleks polipeptida molekulske težine od 300 do 10.000 D, dolazi do normalizacije kontraktilne aktivnosti glatkih mišićnih elemenata vaskularnog zida, tako da krvni pritisak ostaje u granicama normale. Citomedini iz krvnih žila pospješuju procese regeneracije i popravke tkiva i, eventualno, osiguravaju rast krvnih žila kada su oštećeni.
Brojnim istraživanjima utvrđeno je da svi biološki aktivni spojevi sintetizirani endotelom ili nastali u procesu djelomične proteolize, pod određenim uvjetima, mogu ući u vaskularni krevet i na taj način utjecati na sastav i funkcije krvi.
Naravno, predstavili smo daleko od potpune liste faktora koje sintetiše i luči endotel. Međutim, ovi podaci su dovoljni da se zaključi da je endotel moćna endokrina mreža koja regulira brojne fiziološke funkcije.
Tatjana Khmara, kardiolog, I.V. Davidovskog o neinvazivnoj metodi za dijagnosticiranje ateroskleroze na rana faza i izbor individualnog programa aerobnih vežbi za period oporavka pacijenata sa infarktom miokarda.
Do danas je FMD test (procjena funkcije endotela) „zlatni standard“ za neinvazivnu procjenu stanja endotela.
ENDOTELIJALNA DISFUNKCIJA
Endotel je jedan sloj ćelija koji oblaže unutrašnju površinu krvnih sudova. Endotelne ćelije obavljaju mnoge funkcije vaskularnog sistema, uključujući vazokonstrikciju i vazodilataciju, za kontrolu krvni pritisak.
Svi kardiovaskularni faktori rizika (hiperholesterolemija, arterijska hipertenzija, poremećena tolerancija glukoze, pušenje, godine, prekomjerna težina, sjedilački način života, kronične upale itd.) dovode do disfunkcije endotelnih stanica.
Endotelna disfunkcija je važan prekursor i rani marker ateroskleroze, omogućava prilično informativnu procjenu izbora terapije za arterijsku hipertenziju (ako je izbor liječenja adekvatan, onda žile pravilno reagiraju na terapiju), a također često omogućava pravovremeno otkrivanje i korekcija impotencije u ranim fazama.
Procjena stanja endotelnog sistema činila je osnovu FMD testa, koji vam omogućava da identifikujete faktore rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti.
KAKO SE IZVODIFMD TEST:
Neinvazivna FMD metoda uključuje test na opterećenje krvnih žila (slično stres testu). Slijed testa se sastoji od sljedećih koraka: mjerenje početnog promjera arterije, stezanje brahijalne arterije na 5-7 minuta i ponovno mjerenje promjera arterije nakon uklanjanja stezaljke.
Tokom kompresije, volumen krvi u žili se povećava i endotel počinje proizvoditi dušikov oksid (NO). Tijekom otpuštanja stezaljke, protok krvi se obnavlja i žila se širi zbog nakupljenog dušikovog oksida i naglog povećanja brzine protoka krvi (za 300-800% od početne). Nakon nekoliko minuta ekspanzija žile dostiže svoj vrhunac, tako da je glavni parametar koji se prati ovom tehnikom povećanje promjera brahijalne arterije (%FMD je obično 5-15%).
Klinička statistika pokazuje da je kod osoba sa povećanim rizikom od razvoja kardiovaskularnih bolesti stepen vazodilatacije (% FMD) niži nego kod zdravih ljudi zbog činjenice da je poremećena funkcija endotela i proizvodnja dušikovog oksida (NO).
KADA IZVRŠITI STRES TEST PUDOVA
Procjena funkcije endotela je početna tačka da se shvati šta se dešava sa vaskularnim sistemom tela čak i pri početnoj dijagnozi (na primer, pacijent ima nejasan bol u grudima). Sada je uobičajeno gledati početno stanje endotelnog kreveta (da li postoji grč ili ne) - to vam omogućava da shvatite što se događa s tijelom, da li postoji arterijska hipertenzija, da li postoji vazokonstrikcija, da li postoje bilo kakve bolove povezane sa koronarnom bolešću srca.
Endotelna disfunkcija je reverzibilna. Uz korekciju faktora rizika koji su doveli do poremećaja, funkcija endotela se normalizuje, što omogućava praćenje efikasnosti primenjene terapije i uz redovno merenje endotelne funkcije, odabir individualnog programa aerobnih vežbi.
IZBOR INDIVIDUALNOG PROGRAMA AEROBNE FIZIČKE AKTIVNOSTI
Ne utiče svako opterećenje dobro na krvne sudove. Previše intenzivna vježba može dovesti do endotelne disfunkcije. Posebno je važno razumjeti granice opterećenja za pacijente u period oporavka nakon operacije srca.
Za takve pacijente u Gradskoj kliničkoj bolnici. I.V. Davydovsky, pod vodstvom šefa Univerzitetske klinike za kardiologiju, profesora A.V. Shpektra, razvio je posebnu metodu za odabir individualnog programa fizičke aktivnosti. Kako bismo odabrali optimalnu fizičku aktivnost za pacijenta, mjerimo %FMD očitanja u mirovanju, uz minimalan fizički napor i na granici opterećenja. Dakle, i donji i gornja granica opterećenje, a za pacijenta se bira individualni program opterećuje najfiziološkije za svaku osobu.
Endotel - unutarnja obloga krvnih žila - uvjetno se naziva najveća endokrina žlijezda: sastoji se od otprilike 1,6x10 3 ćelija, ukupne težine oko 1 kg i ukupne površine od oko 900 m 2.
Endoteliociti imaju izraženu metaboličku aktivnost i obavljaju se razne funkcije povezana sa održavanjem homeostaze održavanjem dinamičke ravnoteže brojnih višesmjernih procesa (Buvaltsev V.I. 2001; Zadionchenko V.S., 2002; Petrishchev N.N., 2003; Storozhakov G.I. et al., 2003; EsperR.J., And TJ06, Vererson20S. , 2002;):
Vaskularni tonus (vazodilatacija / vazokonstrikcija);
Procesi hemostaze (sinteza i inhibicija faktora agregacije trombocita, pro- i
Antikoagulansi, faktori fibrinolize);
Lokalna upala (proizvodnja pro- i antiinflamatornih faktora, regulacija
Vaskularna permeabilnost, procesi adhezije leukocita);
Anatomska struktura i vaskularno remodeliranje (sinteza/inhibicija faktora
proliferacija).
Fig.7. Poprečni presjek žile (gore lijevo) i mikrostruktura endotelnih stanica.
Postoji veliki broj stimulansa koji izazivaju sekretornu reakciju endotelne ćelije (Storožakov G.I. et al., 2003; CinesD.B., 1998; VermaS., AndersonT.J., 2002;). Budući da je u stalnom direktnom kontaktu sa krvlju, endotel prima signale i na humoralni način: pod uticajem supstanci koje kruže krvlju (kateholamini, vazopresin, acetilkolin, bradikinin, histamin, itd.), i uz direktnu interakciju krvnih zrnaca. (trombociti, leukociti, eritrociti) sa osjetljivim strukturama endoteliocita, kao i s promjenom naprezanja smicanja (s promjenom linearne brzine protoka krvi).
Endotel i regulacija vaskularnog tonusa
Endotel aktivno učestvuje u regulaciji vaskularnog tonusa, proizvodeći različite biološki aktivne supstance. Prema svom djelovanju vazoaktivne tvari se dijele na vazokonstriktore i vazodilatatore. Međutim, ne mogu se sve vazoaktivne supstance jasno pripisati ovim grupama, budući da, kao prvo, za brojne supstance postoji nekoliko tipova receptora: preko nekih od njih posredovani su vazokonstriktorni efekti, a preko drugih vazodilatacioni efekti; osim toga, aktivacija receptora istog tipa, smještenih na endotelu i na vaskularnim glatkim mišićnim stanicama, često uzrokuje suprotan učinak; drugo, princip antagonističke regulacije se kontinuirano provodi u krvnim žilama, budući da je djelovanje vazokonstriktornih faktora gotovo uvijek praćeno istovremenom stimulacijom stvaranja i vazodilatacijskih supstanci.
Normalno, kao odgovor na gore navedene podražaje, endotelne ćelije reaguju povećanjem sinteze niza supstanci, što dovodi do opuštanja ili kontrakcije glatkih mišićnih ćelija vaskularnog zida (Storožakov G.I. et al., 2003; Petrishchev N.N., 2003; FaraciF.M., HeistadD., 1998; VermaS., Anderson T.J., 2002.). Široki spektar supstance sa vazokonstriktorskom i vazodilatatornom aktivnošću koje luče endoteliociti prikazane su u tabeli 1.
Tab. 1. Faktori koji se sintetiziraju u endotelu i regulišu njegovu funkciju
Faktori kontrakcije i opuštanja vaskularnog zida
Faktori koji utječu na vaskularni rast
Faktori koji utiču na upalu
Vazodilatacija ovisna o endotelu povezana je sa sintezom u endotelu uglavnom tri glavne supstance: dušikovog oksida (NO), endotelnog hiperpolarizirajućeg faktora (EDHF) i prostaciklina. Azot oksid se sintetizira u endotelnim stanicama pomoću enzima endotelne NO-sintaze iz L-arginina (Adams M.R. et al., 1997; Moncada S. et al., 1997). Poluživot molekula NO je samo nekoliko sekundi. Postoje dva nivoa njegovog lučenja - bazalni i stimulisani (Moncada S. et al., 1997). NO je snažan vazodilatator, dok njegova bazalna sekrecija određuje održavanje normalnog vaskularnog tonusa u mirovanju (Buvaltsev V.I., 2001; Petrishchev N.N., 2003; Faraci F.M., Heistad D., 1998; Verma S., AndersonT.J.;, 200.; EspcrRJ et al., 2006).
Normalno, NO nije samo snažan vazodilatator, već takođe inhibira procese remodeliranja vaskularnog zida, potiskujući proliferaciju ćelija glatkih mišića (Moncada S. et al., 1997). Sprečava adheziju i agregaciju trombocita, adheziju monocita, štiti vaskularni zid od patološkog restrukturiranja i kasnijeg razvoja ateroskleroze i aterotromboze (Zadionchenko V.S. et al., 2002; Buvaltsev V.I. 2003; Novikova N.A., Verma20 i dr. ., 2003; Landmesser U. et al., 2004; Esper R.J. et al., 2006).
Ostali vazodilatatori uključuju prostaciklin. U stalnoj regulaciji vaskularnog tonusa glavnu ulogu imaju dušikov oksid i EDHF, dok prostaciklin nastaje uglavnom stimulacijom humoralnim faktorima kao što su bradikinin, acetilholin ili povećanjem smicanja.
Endotel može uzrokovati vazokonstrikciju, što je povezano s nedostatkom oslobađanja faktora relaksacije ili sprječavanjem njihovog djelovanja (na primjer, sa smanjenjem bazalne sekrecije NO), te s oslobađanjem vlastitih konstriktorskih sredstava (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A. , 1999; Storozhakov G. I. et al., 2003; Esper R. J. et al., 2006). Najistraženiji predstavnik ove klase, endotelin-1, aktivira receptore na glatkim mišićnim ćelijama, stimulirajući upornu vazokonstrikciju i proliferaciju srednje membrane malih krvnih žila. Inzulin stimuliše lučenje endotelina.
Ostali vazokonstriktorni agensi uključuju tromboksan A 2 , prostaglandin F 2 , koji djeluju direktno na glatke mišićne stanice. Posljednja dva faktora su istovremeno faktori koji pospješuju proliferaciju glatkih mišićnih elemenata vaskularnog zida.
Endotel i tromborezistencija vaskularnog zida
Sve supstance koje luči endotel i koje su uključene u hemostazu i trombozu mogu se, u određenoj meri, uslovno podeliti u dve grupe - trombogene i atrombogene. Supstance koje indukuju adheziju i agregaciju trombocita uključuju von Willebrand faktor (vF), faktor aktiviranja trombocita, adenozin difosfornu kiselinu (ADP), tromboksan A2. Adhezija trombocita na endotel i subendotelni matriks je početna faza hemostaze i tromboze. Normalno, ne dolazi do adhezije trombocita na intaktni endotel, a pod patološkim stanjima, adhezija je obično ograničena na područje uz područje oštećenja vaskularnog zida. To je zbog stvaranja prostaciklina, NO, ekto-ADPaze i drugih faktora koji inhibiraju adheziju i agregaciju trombocita od strane endotelnih stanica.
Tabela 2. Faktori hemostaze i antitromboze
Adhezija i agregacija trombocita dovodi do stvaranja trombocitnog tromba, koji je, u uslovima normalne endotelne funkcije, čvrsto povezan sa vaskularnim zidom. Ova faza hemostaze povezana je sa aktivacijom prokoagulanata u plazmi i stvaranjem trombina, faktora koji uzrokuje ireverzibilnu agregaciju trombocita, kao i ključnog enzima u sistemu zgrušavanja krvi, pod čijim uticajem se fibrinogen pretvara u fibrin. Trombin je također aktivator endoteliocita. U uslovima oštećenja tkivni faktor se oslobađa iz endotela, koji pokreće spoljašnji (brzi) put koagulacije krvi. Inhibitori stvaranja trombina (inhibitor tkivnog faktora, trombomodulin, proteoglikani itd.) sprječavaju prekomjerno stvaranje fibrina na luminalnoj površini krvnih žila u slučaju oštećenja vaskularnog zida, kao i (zajedno sa plazma inhibitorima trombinogeneze) dramatičnu intravaskularnu koagulaciju krvi. Konačno, u endotelu se formiraju aktivatori i inhibitori fibrinolize.
Tromboregulatori utiču ne samo na hemostazu, već i na druge procese: permeabilnost vaskularnog zida, vazomotorne reakcije (prostaciklin, NO, tromboksan A 2), angiogenezu, proliferaciju ćelija (aktivator tkivnog plazminogena) itd. Izvori tromboregulatora, pod određenim uslovima, mogu biti leukociti, makrofagi i druge ćelije.
Na luminalnoj površini endotela nalaze se receptori za mnoge biološki aktivne supstance koje kruže krvlju, kao i za tromboregulatore. Njihovom interakcijom sa endotelnim receptorima vrši se para- i autokrina regulacija njihovog formiranja i sekrecije. Osim toga, na površini endotela postoje mjesta vezivanja za plazma prokoagulanse, antikoagulanse i druge proteine plazme. Tromboregulatori endotelnog porijekla (tkivni faktor, prostaciklin, tkivni aktivator plazminogena i njegov inhibitor), koji imaju relativno dug biološki poluvijek, imaju ne samo lokalni, već i sistemski učinak na krvne stanice i krvne sudove. Ovo se prvenstveno odnosi na supstance koje luči endotel, a koje imaju i direktan uticaj na hemostazu (vW, trombomodulin) i indirektan (endotelin-1, superoksid anion itd.).
U regulaciji hemostatske funkcije endotela veliki značaj imaju hormone (vazopresin, estrogeni, itd.), citokine (interleukin-1, faktor nekroze tumora alfa), hemodinamske faktore. U fiziološkim uvjetima, formiranje atrombogenih tvari u endotelu prevladava nad stvaranjem trombogenih, što osigurava očuvanje tekućeg stanja krvi u slučaju oštećenja vaskularnog zida. Izlučivanje atrombogenih supstanci određuje tromborezistencija krvnih žila.
Endotel, adhezija i agregacija trombocita
Formiranje hemostatskog čepa počinje kontaktom trombocita s trombogenom površinom (adhezija); naknadni rast tromba ovisi o međusobnoj interakciji trombocita (agregacija). Na površini trombocita nalaze se adhezioni receptori koji pripadaju porodici β3 i β1 integrina i koji su u interakciji sa adhezivnim ekstracelularnim proteinima (fibronektin, kolagen, fibrinogen, trombospondin, laminin, von Willebrand faktor itd.).
Von Willebrand faktor posreduje u inicijalnom kontaktu trombocita sa subendotelom i sintetizira se u endotelu i megakariocitima (Verweij C.L., 1998). von Willebrand faktor se izlučuje u plazmu i subendotel, a takođe se deponuje u Weibel-Paladeovim tijelima u endoteliocitima. Kada je vaskularni zid oštećen, von Willebrand faktor koji se oslobađa iz endotelnih ćelija vezuje se za subendotelni matriks (faza 1), prolazi kroz konformacijske promjene (faza 2) i vezuje se za receptor (glikoprotein Ib) trombocita (faza 3). Ovo vezivanje, koje je početak adhezije trombocita, dovodi do povećanja ulaska jona kalcijuma i ekspresije glikoproteina IIb/IIIa. Von Willebrand faktor je u interakciji sa ovim receptorima; ova faza se završava široko rasprostranjenom, ireverzibilnom adhezijom i agregacijom trombocita. Adhezija trombocita posredovana von Willebrand faktorom najintenzivnije se javlja pri visokim brzinama smicanja, tj. u arterijama. Kod mnogih bolesti praćenih akutnim i kroničnim oštećenjem endotela ( dijabetes, ateroskleroza), značajno je povećan nivo von Willebrand faktora u krvi, što se smatra pokazateljem endotelne disfunkcije. Uočeno je povećanje sinteze i sekrecije von Willebrandovog faktora pod utjecajem adrenalina, vazopresina (Petrishchev N.N., 2003).
Faktori koji stimulišu adheziju i agregaciju trombocita i formiraju se u endotelu takođe uključuju faktor aktivacije trombocita, ADP, tromboksan A2.
Faktor aktiviranja trombocita, formiran u endotelu, stupa u interakciju sa odgovarajućim receptorima trombocita, uzrokuje ekspresiju glikoproteina IIb/IIIa, nakon čega slijedi aktivacija adhezije i agregacije trombocita. Adenozin difosforna kiselina, oslobođena iz oštećenih endoteliocita i drugih ćelija, kovalentno se vezuje za receptore trombocita. Pod uticajem ADP-a povećava se intracelularna koncentracija jona kalcijuma, što je u osnovi njegovog proagregantnog delovanja (Feoktistov I., Biaggoni I., 1997).
Tromboksan A 2 je metabolički produkt arahidonske kiseline. Interakcija sa receptorima trombocita, na kraju izaziva povećanje intracelularne koncentracije jona kalcijuma, aktivaciju i agregaciju trombocita (Harder D.R. et al., 1997). Za razliku od prostaciklina, tromboksan A 2 ima vrlo kratko biološko poluvrijeme, pa je njegovo djelovanje uglavnom lokalno) Suslina ZA, 1990; Walch L. et al., 2000). Osim toga, tromboksan A 2 ima vazokonstriktorski efekat (Harder D.R. et al., 1997).
Slika 2 Interakcija trombocita sa površinom endotela.
Faktori koji inhibiraju adheziju i agregaciju trombocita uključuju prostaciklin, NO i ekto-ADPazu. Prostaciklin je metabolički produkt arahidonske kiseline. Sinteza prostaciklina u endotelu se odvija stalno, ali se on ne deponuje, već se luči kroz luminalnu površinu u krv. Za razliku od drugih prostaglandina, prostaciklin se ne uništava u potpunosti prolaskom kroz pluća, pa se u slučaju lokalnog povećanja njegove sinteze mogu uočiti sistemski efekti. Prostaciklin kao tromboregulator i inhibira agregaciju trombocita i, u manjoj mjeri, adheziju aktiviranjem adenilat ciklaze-cikličkog AMP sistema (HarderD.R. et al, 1997). Osim toga, prostaciklin ima vazodilatacijski učinak, pojačava djelovanje histamina, kinina. Uočeno je povećanje proizvodnje prostaciklina s oštećenjem endotela, hipoksijom, pod utjecajem vazokonstrikcije. aktivne supstance(adrenalin, histamin, bradikinin, angiotenzin-II, endotelin-1, citokini, trombin, hemodinamski faktori (Suslina Z.A., 1990).
Dušikov oksid se konstantno proizvodi i oslobađa iz endotela. Sinteza NO određena je aktivnošću endotelne NO sintaze. Acetilholin, histamin, endotelin-1, angiotenzin-H, bradikinin, vazopresin, estrogeni, trombin povećavaju sintezu NO. Bazalni nivo sinteze i sekrecije NO određen je smičnim naprezanjem, odnosno zavisi od brzine krvotoka i viskoziteta krvi. Proizvodi koji se oslobađaju iz trombocita tokom njihove agregacije (ADP, serotonin) su stimulatori sinteze NO. NO koji difundira kroz luminalnu površinu endoteliocita sprečava adheziju i agregaciju trombocita kroz aktivaciju sistema gvanilat ciklaza-ciklički gvanozin monofosfat. Biološki poluživot NO je kraći od 1 sekunde, brzo se inaktivira vezivanjem za oksihemoglobin i stoga su njegovi biološki efekti lokalni. U krvi, NO formira komplekse S-nitrozotiol i metal-nitrozil koji cirkulišu u krvi (Moncada S. et al., 1997).
Ekto-ADPaza je predstavnik endotelnih ekto-adenozin fosfataza. Značaj ovog enzima u hemostazi leži u činjenici da cijepa ADP na adenozin, koji inhibira agregaciju i, osim toga, vazodilatator (Feoktistov I., Biaggoni I, 1997).
Prokoagulantna i antikoagulantna aktivnost endotela.
Normalno, zgrušavanje krvi se ne dešava na površini endotela. Transformaciju površine endotela iz antikoagulansa u prokoagulans inducira tkivni faktor, koji aktivira faktor zgrušavanja VII, ubrzava aktivaciju faktora zgrušavanja X i tako pokreće takozvani „spoljašnji“ put koagulacije krvi. Normalno, tkivni faktor se ne formira u intaktnom endotelu. Kod oštećenja krvnih žila, kao i za vrijeme hipoksije, djelovanjem citokina, endotoksina, stresa smicanja, pod utjecajem oksidiranih lipoproteina i drugih faktora dolazi do izražaja sinteza tkivnog faktora. Tkivni faktor se luči kroz luminalnu površinu endoteliocita i veže se za površinu endotela i cirkulira u krvi. Aktivacija "spoljnog puta" završava se stvaranjem trombina, na čije stvaranje i aktivnost utiču atrombogeni faktori koje luči endotel: inhibitor tkivnog faktora, trombomodulin, proteoglikani itd. Inhibitor puta koagulacije tkiva sintetiziraju različite ćelije. , ali njegov glavni izvor je endotel. Na površini endoteliocita povezuje se sa proteoglikanima i mobiliše se pod uticajem heparina. Inhibitor puta koagulacije tkiva vezuje se za aktivirani faktor koagulacije X unutar kompleksa tkivnog faktora aktiviranog VII i aktiviranog X faktora koagulacije i inhibira početnu fazu hemokoagulacije - stvaranje protrombinaze. Uz trombomodulin, proteine C i S, antitrombin III i heparin spada u prirodne antikoagulanse. Matrica koja okružuje endotel sadrži heparan sulfat, dermatan sulfat i druge glikozaminoglikane, koji povećavaju aktivnost ćelijskog antitrombina III i heparinskog kofaktora-H, čime se ograničava
Trombinogeneza. Trombomodulija je glikoprotein u endotelnoj membrani koji tvori kompleksno jedinjenje s trombinom. Produkt interakcije pretvara protein C u aktivni oblik, koji uništava aktivirane faktore koagulacije VIII i V i na taj način inhibira stvaranje trombina. Aktivnost aktiviranog proteina C povećava njegov kofaktor, protein S, koji se proizvodi u endotelu i drugim stanicama.
Dakle, trombomodulin-protein C sistem obavlja antikoagulansnu funkciju. Štaviše, kada se modificira interakcijom s trombomodulinom, trombin gubi sposobnost pretvaranja fibrinogena u fibrin i izaziva agregaciju trombocita. Kada je vaskularni zid oštećen, trombomodulin se „odvaja“ od endotela i ulazi u krvotok. Njegovo povećanje u krvi opaženo je kod pacijenata s pretrombotičkim stanjima, vaskulitisom.
Endotel i fibrinoliza
U endotelu se formiraju i izlučuju tkivni i urokinazni aktivatori plazminogena i njihovi inhibitori PAI-1 i PAI-2. Tkivni aktivator plazminogena, poput vWF, luči se kontinuirano, ali njegovo oslobađanje iz endoteliocita može naglo porasti u određenim situacijama (vježbanje, kateholaminemija, venska okluzija itd.). PAI-1 se također konstantno proizvodi i izlučuje od strane endoteliocita, i prisutan je u ćeliji u velikom višku u odnosu na t-PA. U krvi i subćelijskom matriksu, PAI-1 je povezan sa adhezivnim glikoproteinom vitronektinom. U ovom kompleksu, biološki poluživot PAI-1 se povećava za 2-4 puta. Zbog toga je moguća koncentracija PAI-1 u određenoj regiji i lokalna inhibicija fibrinolize. Lipoproteini vrlo niske gustoće i oksidirani lipoproteini stimuliraju proizvodnju PAI-1. Neki citokini (interleukin-1, faktor nekroze tumora alfa) i endotel potiskuju fibrinolitičku aktivnost, uglavnom povećanjem sinteze i sekrecije PAI-1.
Na površini endotelnih ćelija nalaze se receptori za plazminogen i t-PA, što pogoduje lokalnoj aktivaciji fibrinolize. Lipoprotein (a) blokira receptor za plazminogen i time smanjuje fibrinolitički potencijal. Endotel takođe sintetiše protein aneksin-2, koji, u interakciji sa t-PA, povećava njegovu sposobnost da aktivira plazminogen. Tkivni aktivator plazminogena povezan s aneksinom-2 je "zaštićen" od djelovanja njegovog inhibitora RAI. Proteolitički sistem plazminogena - t-PA-PAI - važan je ne samo za fibrinolizu, već je uključen i u mnoge druge fiziološke i patološke procese: angiogenezu, trombotičke i hemoragijske poremećaje.
Povreda sudjelovanja endotela u regulaciji fibrinolize važna je karika u patogenezi mnogih bolesti, uključujući aterosklerozu, i ima značajan utjecaj na dinamiku tromboze.
Hemodinamski faktori i lučenje tromboregulatora
Endotelne ćelije su stalno izložene hemodinamskim faktorima: parijetalnom smičnom naprezanju, transmuralnom pritisku, stresu i savijanju usled pulsiranja. Dakle, poznato je da u zonama visokog pritiska veća tromboplastinska i antiagregantna aktivnost krvnih žila, kada se fragment vene pomakne u arteriju, povećava se proizvodnja t-PA i prostaciklina, brzina protoka krvi u venulama utiče na veličinu tromba. Najveći značaj pridaje se posmičnom naprezanju, koje ovisi o brzini i viskoznosti krvotoka. Gradijent smicanja, veći od njegove veličine, utiče na endotelne odgovore; u regijama s visokim i niskim posmičnim naprezanjem, gradijent smicanja može biti isti. S povećanjem posmičnog naprezanja razvijaju se brze (manje od 1 minute) reakcije (oslobađanje prostaciklina) i spore (1-6 sati) reakcije (povećanje stvaranja NO-sintaze, t-PA, tkivnog faktora, trombomodulina i dr. faktori). U mehanizmu brzih reakcija, aktiviranje kalijevih kanala (unutar milisekundi), hiperpolarizacija membrane endoteliocita, povećanje nivoa inozitol trifosfata, diacilglicerola, promjena koncentracije kalcijevih jona i aktivacija G-proteina su od velikog značaja. Spore reakcije su genski posredovane i odražavaju povećanje sinteze tromboregulatora (t-PA, PAM), kao i enzima endotelne NO-sintaze odgovornog za sintezu NO.
U stvarnim uslovima krvotoka, endotel je istovremeno pod uticajem hemodinamskih i drugih faktora koji međusobno moduliraju efekte. Hemodinamski faktori pod određenim uslovima mogu poremetiti strukturu i funkciju endotela, tj. djeluju kao patogenetski faktori, što u konačnici dovodi do neravnoteže između trombogenosti i otpornosti na trombozu, povećanja propusnosti endotela za makromolekule, nakupljanja lipoproteina, adhezije trombocita, leukocita itd.
Dakle, formiranje i oslobađanje trombogenih i atrombogenih supstanci od strane endotela je normalan proces koji se neprestano odvija u svim žilama. Međutim, postoje značajne razlike u njihovom broju i odnosu, kako u regionalnim, tako i u različitim dijelovima vaskularnog sistema unutar istog regiona. Razlika u hidrodinamičkim karakteristikama krvnih žila različite pripadnosti, kalibra i lokalizacije u velikoj mjeri određuje nivo njihove trombogenosti i tromborezistencije. Povećanje proizvodnje i oslobađanja trombogenih supstanci je nespecifična reakcija na oštećenje i aktivaciju, prvenstveno endotela. U nekim patološkim procesima ova reakcija je praćena depresijom atrombogenih mehanizama. Smanjenje stvaranja atrombogenih supstanci je faktor rizika za trombozu, ali povećanje nije garancija suprotnog. Normalno, atrombogene supstance vaskularnog zida, inhibiraju trombinogenezu, inaktiviraju prokoagulante, aktiviraju fibrinolizu, sprečavaju adheziju i agregaciju trombocita, ne ometaju hemostazu u slučaju vaskularnog oštećenja, ali ograničavaju proces tromboze; ovo je značaj tromborezistencije.
Adhezija endotela i leukocita
Interakcija leukocita sa endotelom odvija se preko posebnih adhezivnih molekula, koji su prisutni i na endoteliocitima i na leukocitima. Postoje 3 klase molekula adhezije: selektini (P, E, L), adhezioni molekuli iz porodice imunoglobulina i integrini. Na endotelu su prisutni P- i E-selektini koji se vezuju za sijalirovane glikoproteine membrane leukocita. L-selektin, koji se nalazi isključivo na leukocitima, vezuje se za glikoproteine endotelne membrane. Druga grupa molekula endotelne adhezije - intercelularna adheziona molekula-1 (ICAM-1, intercelularna adheziona molekula 1) i molekula vaskularne stanične adhezije (VCAM-1, molekula vaskularne ćelijske adhezije 1) - pripadaju superfamiliji imunoglobulina i imunoglobulina leluko. integrini. Glavni ICAM-1 receptori na leukocitima su β2-itegrini, glavni VCAM-1 receptor je βl-VLA-4 integrin. Glavni regulator procesa adhezije leukocita je sam endotel (Prasad A. et al., 2002). U normalnim uslovima, konstitutivni adhezioni molekul ICAM-2 prisutan je u maloj količini na endotelu, kroz koji dolazi do formiranja marginalnog bazena leukocita u venskim sudovima. Stimulacija endotela ili njegovo oštećenje dovodi do dodatne ekspresije adhezionih molekula - selektina i ICAM-1, VCAM-1 (Haim Metal. , 2002).
Pod djelovanjem P- i E-selektina dolazi do djelomične retencije leukocita sa nepotpunim zaustavljanjem na površini endotela - kotrljanjem. Štaviše, P-selektin pruža početnu fazu, brzo kotrljanje leukocita, čija brzina počinje da se usporava kada se E-selektin ekspresira. Ekspresija ICAM-1 i VCAM-I doprinosi potpunom zaustavljanju leukocita. Treba napomenuti da kontakt integrina leukocita sa molekulima endotelne adhezije zahtijeva aktivaciju leukocita citokinima, nakon čega se integrini preuređuju ili „aktiviraju“. Povećanje adhezivnosti endotela od velikog je značaja u patogenezi endotelne disfunkcije kod upala, ateroskleroze, septičkog šoka i drugih patoloških procesa (Libby P. et al., 2002).
Endotel i angiogeneza
Za vrijeme hipoksije ili u uvjetima oštećenja tkiva, aktivira se vaskularni rast u koji je direktno uključen endotel. Postoje dvije vrste vaskularnog rasta u odraslom organizmu: neoangiogeneza i arteriogeneza. Neoangiogeneza je grananje (pupanje) krvnih sudova iz već postojećih sudova. Arteriogeneza - rast arterija iz arteriola (na primjer, tokom formiranja kolateralnog krvotoka) (Petrishchev N.N., 2003).
Neoangiogeneza se opaža u uslovima hipoksije, tokom zarastanja rana i često prati upalu. Jedan od glavnih uslova za angiogenezu je povećanje permeabilnosti endotela, što je povezano uglavnom sa delovanjem NO. Povećanje vaskularne permeabilnosti potrebno je za oslobađanje proteina krvne plazme, a prije svega fibrinogena, što dovodi do stvaranja fibrinske baze za kasniju migraciju endoteliocita. Glavni mehanizam regulacije procesa neoangiogeneze je oslobađanje angiogenih faktora, čiji izvori mogu biti endotelne ćelije, mastociti, makrofagi i druge ćelije. Pod uticajem angiogenih faktora rasta i citokina aktivira se proliferacija endoteliocita, koja se završava njihovom diferencijacijom i daljim „sazrevanjem“ žila ili njegovim remodeliranjem, nakon čega novonastala žila dobija stabilno stanje (GriffioenA.W., MolemaG. , 2000).
Postoje i mehanizmi inhibicije neoangiogeneze. Inhibitori angiogeneze uključuju trombospondin (jedan od proteina ekstracelularnog matriksa), angiostatin (fragment plazminogena), endostatin (proteolitički fragment kolagena XVIII), trombocitni faktor 4, kao i proteine vazostatin i rexetin.
Endotel i oksidativni stres
Mozak je izuzetno osjetljiv na nedostatak kisika i glukoze. Karakteristika njegovog metabolizma je intenzivan oksidativni metabolizam: sa 2% ukupne tjelesne težine, mozak koristi 20-25% kisika koji tijelo primi. Jedan od patogenetskih mehanizama oštećenja i smrti neurona u akutnoj cerebralnoj ishemiji je slobodni radikal. U normalnom toku metabolizma, radikali kiseonika se ne akumuliraju u ćelijama, njihov stacionarni nizak nivo je podložan stalna kontrola antioksidativni sistemi (Boldgrev A.A., 2001; Zavalishin I.A. et al., 1996). Jedan od nespecifičnih mehanizama aktivacije oksidacije slobodnih radikala u mozgu je povećana proizvodnja važnog radikalnog spoja, dušikovog oksida, s aktivnom inducibilnom NO sintazom i povećanje proizvodnje citokina. Superoksidanion se formira u svim aerobnim ćelijama i predak je drugih reaktivnih vrsta kiseonika. Superoksidanion kiseonika, koji se takođe formira u endotelu, vezuje fiziološki značajan NO, potiskujući vazodilataciju, uz formiranje peroksinitrita (ONOO) (Dubinina O.Yu., 2002). To je visoko toksično jedinjenje koje oštećuje NOS-3, što rezultira pogrešnom spregom enzima, koji postaje nesposoban da prenese elektrone na L-arginin kako bi nastao NO, ali ih prenosi na molekularni kisik, što rezultira stvaranjem superoksidnog anjona. To stvara začarani krug u kojem mala količina radikala uzrokuje stvaranje velike količine njih i oštećuje ćeliju. Reaktivne vrste kiseonika u malim koncentracijama imaju zaštitno dejstvo (mikrocidno i antiblastomsko), a u visokim koncentracijama oštećuju sopstvene ćelije organizma inaktivirajući enzime, uništavaju bazalne i ćelijske membrane, menjaju strukturu DNK, što dovodi do uništenja endoteliocita, trombociti, neuroni, fibroblasti i drugi tipovi ćelija (Afenina G.B. et al., 2000; Dubinina O.Yu., 2002; Kaluev A.V., 1999).
U slučaju kršenja cerebralnu cirkulaciju aktivira se peroksidacija membranskih lipida - radikali kisika napadaju membranske fosfolipide sa stvaranjem hidrofobnih radikala i narušavanjem integriteta stanične membrane (Boldyrev A.A. et al. 1996). Lipidna peroksidacija (LPO) u biomembranama aktivira sintezu induktora agregacije trombocita - endoperoksida, kao i sintezu prostaglandina i tromboksana (Griglevski R.E., 1997). Povećanje intenziteta peroksidacije lipida u krvnoj plazmi i endotelu dovodi do supresije enzima prostaciklin sintetaze. Kao rezultat, smanjuje se endotelno lučenje prostaciklina, snažnog prirodnog atrombogenog faktora. U uslovima akutne cerebralne ishemije lako dolazi do oksidacije enzima koji sadrže SH-grupe reaktivnim vrstama kiseonika. Akumulacija oksidiranih proteina (marker - karbonilirani proteini) može odražavati nedostatke u funkcionisanju ravnoteže između prooksidanata, antioksidanata, popravke, eliminacije biološki oštećenih proteina. U većini slučajeva, proteini oštećeni tokom oksidativnog stresa se ne obnavljaju i moraju ih koristiti proteolitički sistemi koji su već izmijenjeni tokom oksidativnih reakcija. To usporava procese iskorištavanja, dovodi do povećanja sadržaja oksidativno modificiranih proteina uz progresivno oštećenje ćelijskih funkcija. Prilikom proučavanja sadržaja karboniliranih proteina i lipoperoksida u moždanom tkivu štakora različite dobi, otkrivena je jaka direktna korelacija između ovih pokazatelja, te je uočeno njihovo značajno povećanje s godinama. Intenzitet oksidacije slobodnih radikala određen je kako brzinom formiranja pokretača oksidacije slobodnih radikala - reaktivnih vrsta kiseonika, tako i antioksidativnim sposobnostima odbrambenog sistema organizma. U patološkim stanjima poremećena je ravnoteža u sistemu reaktivnih vrsta kiseonika - antioksidativni sistem (Voloshin P.V., 2007).
endotelna disfunkcija
Termin endotelna disfunkcija odnosi se na mnoge, često reverzibilne promjene u funkcionalnom statusu endotela, koje su odgovor na vanjske podražaje. Međutim, pri produženom izlaganju štetnim faktorima dolazi do postepenog narušavanja funkcionisanja endotela (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999; Novikova N.A., 2005; Vita J.A., Loscalzo J., 2002; Landmesser.4004, U.2.). Uzroci endotelne disfunkcije mogu biti različiti faktori (Petrishchev N.N., 2003; Verma S.et al, 2002):
Ishemija/hipoksija tkiva
Šteta slobodnim radikalima
Dislipoproteinemija (hiperholesterolemija)
Djelovanje citokina
Hiperhomocisteminemija
hiperglikemija
hipertenzija
Endogene intoksikacije (renalne zatajenje jetre, pankreatitis, itd.)
Egzogene intoksikacije (pušenje, itd.).
U širem smislu, endotelna disfunkcija se može definirati kao neadekvatno (povećano ili smanjeno) stvaranje različitih biološki aktivnih supstanci u endotelu. Istovremeno, brojni autori daju „užu“ definiciju endotelne disfunkcije kao stanja endotela, u kojem postoji nedovoljna proizvodnja NO (Buvaltsev V.I. 2001; Soboleva G.N. et al., 2001; Petrishchev N.N., 2003; Verma S. et al., 2002; Bonetti P.O.et al., 2003; LandmesserU.etal., 2004; YangZ., MingX. 2006), jer NO je uključen u regulaciju gotovo svih endotelnih funkcija i, pored toga , je faktor koji je najosjetljiviji na oštećenja. Najvažniji faktor u narušavanju stvaranja i/ili bioraspoloživosti NO je prekomjerno stvaranje slobodnih radikala, što se opaža kod mnogih bolesti (Petrishchev N.N., 2003; Dominiczak A.F., Bohr D.F., 1995; Duffy S.J. ct al., 1999; Cai H., HarrisonD G., 2000; Ghiadoni L. et al., 2003). Lipoproteini niske gustine, nikotin može imati nezavisan učinak na endotelnu disfunkciju (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999; Novikova N.A., 2005; Cclermajer D.S. et al., 1993; SorensenK.E19 i dr.44). Istovremeno, tačan mehanizam koji dovodi do disfunkcije ostaje uglavnom nejasan i trenutno je predmet opsežnog proučavanja (Storožakov G.I. et al., 2003; Bonetti P.O. et al., 2003).
Po brzini formiranja različitih faktora u endotelu (što je u velikoj mjeri posljedica njihove strukture), kao i prema dominantnom smjeru izlučivanja ovih supstanci (intracelularno ili ekstracelularno), supstance endotelnog porijekla mogu se podijeliti u sljedeće grupe (Petrishchev N.N., 2003).
1. Faktori koji se stalno formiraju u endotelu i oslobađaju se iz ćelija u bazolateralnom pravcu ili u krv (NO, prostaciklin). Gotovo svako oštećenje endotela popraćeno je ili kršenjem sinteze ili biodostupnosti ove grupe tvari. U isto vrijeme, stvaranje NO i prostaciklina može se povećati pod djelovanjem lipopolisaharida i citokina na endotel. Istovremeno se u endotelu formiraju inducibilna NO sintaza i ciklooksigenaza-2, što dovodi do značajnog povećanja proizvodnje NO, prostaciklina: ove promjene mogu ukazivati na aktivaciju endotela.
2. Faktori koji se akumuliraju u endotelu i oslobađaju se iz njega tokom stimulacije (Willebrand faktor, P-selekcija, t-PA). Pod dejstvom biološki aktivnih supstanci, kao što su histamin, trombin, aktivirani fragmenti sistema komplementa, citokini itd., von Willebrand faktor i t-PA se oslobađaju u krv i P-selektin prelazi na membranu endoteliocita. sa blagim ulaskom u krv (otopljeni P-selektin). Ovi faktori mogu ući u krv ne samo kada je endotel stimulisan, već i kada je aktiviran i oštećen.
3. Faktori čija se sinteza praktično ne dešava u normalnim uslovima, ali se naglo povećava sa aktivacijom endotela (endotelin-1, ICAM-1, VCAM-1, E-selektin, PAI-). Ovi faktori su ili izraženi na endoteliocitima (ICAM-1, VCAM-1, E-selektin) i djelomično se izlučuju u krv (otopljeni ICAM-1, VCAM-1, E-selektin), ili se pretežno izlučuju i ulaze u krv (endotelin -1 , PAI-).
4. Faktori sintetizirani i akumulirani u endotelu (tkivni faktor, t-PA) ili proteini endotelne membrane (trombomodulin, protein C receptor). Oslobađanje ovih faktora u krv se opaža kada je endotel oštećen.
U pravilu, u specifičnoj kliničkoj situaciji, postoji nekoliko opcija za promjenu funkcionalne aktivnosti endotela odjednom, pa su u krvi prisutni različiti endotelni faktori. U tom smislu, sve gore navedene promjene često se kombinuju sa pojmom "endotelna disfunkcija".
Postoje 4 mehanizma preko kojih se posreduje endotelna disfunkcija (Pogorelova O.A. 2000; Zadionchenko V.S. et al., 2002; Novikova N.A., 2005; VermaS., et al., 2002; 2003):
1. kršenje bioraspoloživosti NO (smatra se da je to ono što igra ključnu ulogu u nastanku endotelne disfunkcije pod uticajem poznatih faktora rizika za njen razvoj - arterijska hipertenzija, pušenje, dislipidemija, dijabetes) zbog:
Smanjena sinteza NO zbog inaktivacije sinteze NO;
Smanjenje gustine receptora na površini endotelnih ćelija (posebno muskarinskih i bradikininskih), čija iritacija normalno dovodi do stvaranja NO;
Povećana degradacija NO - degradacija NO se dešava prije nego što supstanca dostigne mjesto djelovanja (tokom oksidativnog stresa);
2. povećana aktivnost ACE na površini endotelnih ćelija;
3. povećanje proizvodnje endotelina-1 i drugih vazokonstriktornih supstanci od strane endotelnih ćelija;
4. narušavanje integriteta endotela (deendotelizacija intime), usled čega cirkulišuće supstance u direktnoj interakciji sa glatkim mišićnim ćelijama izazivaju njihovu kontrakciju.
Kod vaskularnih bolesti smanjuje se sposobnost endotelnih ćelija da oslobađaju relaksirajuće faktore, dok se formiranje vazokonstriktornih faktora nastavlja ili povećava, tj. formira se endotelna disfunkcija (Lerman A. et al., 1995). Supstance koje su u normalnim uslovima bile vazodilatatori više nisu u stanju da ispoljavaju vazodilatacioni efekat kod endotelne disfunkcije. Dolazi do postepenog iscrpljivanja i perverzije kompenzatorne vazodilatacijske sposobnosti endotela, a glavni odgovor vaskularnog zida na konvencionalne stimuluse je vazokonstrikcija i proliferacija endoteliocita (Dominiczak A.F., 1995; Vcrma S., 2003; Sidorenko Zajkov B.A., 2003.; , 1999; Novikova N.A., 2005).
U patološkim stanjima poremećena je i ravnoteža između izlučivanja endotela supstanci sa pro- i antikoagulansnim svojstvima (Suslina Z.A. et al., 2005).
Endotelna disfunkcija je važna u razvoju tromboze, neoangiogeneze, vaskularnog remodeliranja, intravaskularne aktivacije trombocita i leukocita, itd. (Zadionchenko V.S. et al., 2002; Petrishchev N.N., 2003; Lieberman,Esp.H.R.6; et al, 2006).
Endotelna disfunkcija je jedan od univerzalnih mehanizama patogeneze arterijske hipertenzije, ateroskleroze, dijabetes melitusa, koronarne bolesti srca, KVB (Soboleva G.N. et al., 2001; Leung W.H. et al; 1993; Omland T. et al, Stein 194; .O etal, 1996; Schachinger V. etal, 2000; Suwaidi J. A. etal, 2000; Heitzer T. etal, 2001; Mather K. J. etal, 2001; Pcrticone F. etal, 2001, Gokti J. P. 0. et al, 2003; Landmesser U. et al, 2004; YangZ. et al, 2006). Štoviše, endotelna disfunkcija ne samo da doprinosi stvaranju i napredovanju jednog ili drugog patološki proces, ali sama bolest često pogoršava oštećenje endotela (Novikova N.A., 2005; Taddei S. et al, 1997).
Metode za proučavanje funkcije endotela.
Da bi se procijenila funkcija endotela, ispituju se razine u krvi njegovih različitih proizvođača, uključujući i na pozadini provokativnih testova (posebno, „test manžete“) s kratkotrajnom ishemijom tkiva ramena (Baluda V.P. et al. , 1987). Najselektivniji markeri endotelne disfunkcije uključuju: von Willebrand faktor, antitrombin III, deskvamirane endotelne ćelije, sadržaj ćelijskih i vaskularnih adhezionih molekula (E-selekcija, ICAM-1, VCAM-1), trombomodulin, protein C receptore, prostaciklin, tkivo aktivator plazminogena t-PA, P-selektin, inhibitor puta koagulacije tkiva, protein S, NO (Petrishchev N.N., 2003; Ridker P.M. et al, 1998).
Procjena funkcionalnog stanja endotela utvrđuje se i ultrazvučnim “cuff testom” za endotel zavisnu vazodilataciju brahijalne arterije, na osnovu fenomena reaktivne hiperemije brahijalne arterije nakon njene kompresije manžetom sfigmomanometra (Celermajer D.S. , 1992).
Uvođenje u kliničku praksu navedene laboratorije i instrumentalne metode proučavanje funkcije endotela pokrenulo je pojavu brojnih radova posvećenih proučavanju funkcije endotela tokom starenja, hipertenzija, ateroskleroza, koronarna bolest srca, zatajenje srca i mogućnosti medicinska korekcija otkriveni prekršaji.
Proučavanje parametara krvi
U cilju proučavanja atrombogenog potencijala vaskularnog zida, pre i posle funkcionalnog testa manžetne, ispituju se reološki, hemostatski i fibrinolitički parametri, kao i biohemijski markeri endotelne disfunkcije. Manžetni test (MP) se bazira na stvaranju kratkotrajne (3-5 minuta) lokalne ishemije ruke kompresijom ramena tlakomjera koji se ispituje manžetnom i stvaranjem pritiska u njemu koji premašuje sistolički tlak za 10 mm Hg. Kao rezultat toga, aktivira se atrombogena aktivnost vaskularnog zida zbog dodatnog stvaranja i oslobađanja prostaciklina, tkivnog aktivatora plazminogena, antitrombina III i niza drugih supstanci iz njega, što kod zdravih ljudi dovodi do smanjenja agregacije trombocita. , povećanje antitrombina III u krvi i povećanje fibrinolitičke aktivnosti krvi.
Koristeći manžetni test, svi pacijenti procjenjuju antiagregaciju (AACC), antikoagulans (ACA) i fibrinolitičku aktivnost (FA) vaskularnog zida, koji se definiraju kao omjer promjena parametara hemostaze prije i nakon manžetne testa prema početnim ( formule 1-3).
Proučavanje vazomotorne funkcije endotela
Vazomotorna funkcija endotela procjenjuje se β-ultrazvukom manžetne testa prema metodi D. Celermaer, (1992) uz proučavanje endotelno zavisne vazodilatacije brahijalne arterije. Brahijalna arterija se nalazi u uzdužnom presjeku 2-10 cm iznad pregiba lakta pomoću linearne sonde (L7) frekvencije 5-10 MHz uz pomoć ultrazvuka. Dobijena slika se sinhronizuje sa R talasom na EKG-u. Mjeri se promjer brahijalne arterije i maksimalna brzina protoka krvi u njoj, nakon čega se vrši njena prolazna okluzija kompresijom ramena tlakomjernom manžetnom iznad mjesta brahijalne arterije i stvaranjem pritiska u njoj za 50 mm Hg. Art. veći od sistolnog za 5 minuta. Neposredno nakon ispuštanja vazduha iz manžetne, tokom prvih 15 sekundi, meri se brzina protoka krvi u arteriji i nakon 60-90 sekundi se beleži njen prečnik. Procjenjuje se maksimalni stepen povećanja prečnika brahijalne arterije i povećanja brzine protoka krvi (Corretti MS et al., 2002). Obnavljanje protoka krvi u brahijalnoj arteriji nakon njene okluzije dovodi do privremenog povećanja posmičnog naprezanja (Celermajcr D.S. et al., 1992), što je zauzvrat normalno praćeno oslobađanjem niza supstanci sa vazodilatatornom aktivnošću iz endotela, što uzrokuje povećanje prečnika brahijalne arterije. Prema brojnim studijama, odgovor brahijalne arterije je reproducibilan kod istih osoba sa ponovljenim studijama (Oliver J.J., Webb D.J., 2003). Eksperimenti sa infuzijom tokom ultrazvuk inhibitori endotelne NO sintaze pokazuju da je uočena vazodilatacija povezana uglavnom sa NO (Joannides R. et al., 1995). Stoga, smanjena vazodilatacija zavisna od endotela odgovara smanjenju oslobađanja NO (Vinnik T.A. et al., 2001; Buvaltsv V.I. et al., 2003; AdamsMR. et al., 1997; VermaS. et al., 2002; 2003). Smatra se normalnom reakcijom brahijalne arterije u uzorku sa reaktivnom hiperemijom, njenom dilatacijom za više od 10% početnog promjera; vazodilatacija manja od 10% ili vazokonstrikcija smatraju se patološkim (Anderson T.J. et al., 1995.; Kuvin J.T., Karas R.H., 2003.; Davignon J., Ganz P., 2004.).
Prema većini istraživača, brahijalna arterija može poslužiti kao adekvatan model za proučavanje funkcionalnog stanja endotela, budući da težina kršenja njegove vazodilatacije zavisne od endotela odražava stepen aterosklerotskih lezija koronarnih i karotidnih arterija (Vinnik T.A., 2001; Eskurza I. et al, 2001).
Liječenje varijanti i patogenetika
podtipovi ishemijskog moždanog udara
U nastavku su ukratko prikazane glavne metode, lijekovi i njihove skupine koje se koriste u liječenju različitih varijanti ishemijskog moždanog udara.
Kardioembolijski moždani udar
osnovna terapija.
Antihipertenzivna terapija.
Antikoagulansi. Kod kardioembolijskog moždanog udara na pozadini atrijalne fibrilacije (paroksizmalne ili trajne), reumatske mitralne stenoze (bez obzira na prisustvo atrijalne fibrilacije), akutnog infarkta miokarda, prisutnosti tromboze lijevih srčanih komora, kao i kod protetskih srčanih zalistaka, antikoagulansi su lijekovi izbora. Varfarin je lijek izbora. Antikoagulansi direktnog djelovanja - nefrakcionirani heparin 5-10 tisuća jedinica 4 puta dnevno s / c abdomena ili intravenozno (doze su odabrane na takav način da se vrijeme zgrušavanja krvi povećava za 2 puta u odnosu na original). Ili se propisuju heparini niske molekularne težine: fraksiparin 50-100 U / kg s / c abdomena 2 puta dnevno ili keksan brzinom od 1,5 mg / kg 1 put dnevno ili u dozi od 1 mg / kg 2 puta dnevno. Prosječno trajanje terapije jednim od ovih lijekova obično nije duže od 5-10 dana, nakon čega se oralni (indirektni) antikoagulansi propisuju duže vrijeme (4-6 mjeseci). Lijek izbora je varfarin u dozi od 5–6 mg/dan, ali je moguće prepisati i fenilin u dozi od 0,015–0,03 na dan, ili acenokumarol jednokratno 8–16 mg (tada se doza smanjuje na dozu održavanja od 1– 6 mg 1 put dnevno), dok je potrebno kontrolisati INR. Preporučene vrijednosti INR-a za atrijalnu fibrilaciju, reumatsku mitralnu stenozu, trombozu lijevih srčanih komora, akutni infarkt miokarda u prisustvu tromboze su 2-3, sa protetskim srčanim zaliscima 3-4. Mora se imati na umu da ako indirektni antikoagulansi onda prestani sa aspirinom. U slučaju recidiva kardioembolijskog moždanog udara na pozadini postizanja ciljnog nivoa INR, u terapiju indirektnim antikoagulansima se dodaju trombocitni antiagregacijski agensi (aspirin). Kao alternativa gornjoj shemi, moguće je prepisati lijek sulodexide (Wessel Due F). Terapija počinje prvog dana bolesti dnevnom intramuskularnom injekcijom od 600 LEU (1 ampula) u trajanju od 15-20 dana. Zatim oralno 1 kap. (250 LE) 2 puta dnevno tokom 30-40 dana.
Antiagregacijski agensi. Kod kardioembolijskog moždanog udara povezanog s drugim izvorima kardiogene embolije (prolaps mitralni zalistak, kalcifikacija mitralnog prstena, kalcificirana aortna stenoza, endokarditis, bolest srca aorte bez atrijalne fibrilacije), trombocitni antiagregacijski agensi (aspirin) ostaju lijek izbora za antitrombotičku terapiju. Njihova kombinirana primjena je neracionalna, ali je moguća kod recidiva kardioembolijskog moždanog udara.
Adekvatan tretman srčane patologije (antiaritmici, antianginalni lijekovi, srčani glikozidi, itd.).
Aterotrombotski moždani udar
osnovna terapija.
Antihipertenzivna terapija.
Antiagregacijski agensi. Lijekovi izbora su trombocitni antiagregacijski agensi (aspirin) od prvog dana bolesti. S progresivnim tijekom moždanog udara (povećavajuća tromboza) - moždani udar u razvoju, prikazani su antikoagulansi direktnog djelovanja s prijelazom na indirektne antikoagulanse prema shemi opisanoj u liječenju kardioembolijskog moždanog udara.
Od prvog dana moždanog udara propisuje se terapija za snižavanje lipida statinima, bez obzira na nivo holesterola (atorvastatin, ili simvastatin, ili lovastatin, ili pravastatin, ili fluvastatin, ili rosuvastatin u uobičajenim dozama).
Moguća je neuroprotektivna i reparativna terapija.
Moguće je prepisivanje vazoaktivnih lijekova.
G emodinamski moždani udar
osnovna terapija.
Obnavljanje i održavanje sistemske hemodinamike. Kod arterijske hipotenzije (BP 100 - 110/60 - 70 mm Hg i niže), propisuje se intravenska primjena koloidnih ili kristaloidnih otopina (izotonični rastvor natrijum hlorida, albumina, poliglucina) ili/ili vazopresori: dopamin ( 50 - 200 mg razrijeđeno u 250 ml. izotonični rastvor natrijum hlorid i daje se brzinom od 6 do 12 kapi/min), ili norepinefrin, ili mezaton. Kod arterijske hipertenzije - antihipertenzivna terapija.
Od prvog dana moždanog udara propisuje se terapija za snižavanje lipida statinima, bez obzira na nivo holesterola (atorvastatin, ili simvastatin, ili lovastatin, ili pravastatin, ili fluvastatin, ili rosuvastatin u uobičajenim dozama).
Od prvog dana potrebno je prepisati acetilsalicilnu kiselinu (tromboASS, ili aspirin-kardio) u dozi od 75-160 mg/dan.
Moguća je neuroprotektivna i reparativna terapija.
Moguće je koristiti vazoaktivne lijekove, ali uzimajući u obzir njihovo hipotenzivno i vazodilatatorno djelovanje.
Nakon dopler ultrazvuka ili dupleksnog skeniranja, pacijentima sa simptomatskim aterosklerotskim karotidnim stenozama većim od 70% prikazana je moguća ranija karotidna endarterektomija ili endovaskularni stent (ili balon angioplastika) nakon čega slijedi nastavak terapije trombocitnim antiagregacijskim agensima. Kod simptomatske umjerene karotidne stenoze (50-69%), indikacije za operaciju nisu tako jednoznačne, a određuju ih faktori rizika kao što su muški spol pacijenta, starost preko 75 godina, viši stepen stenoze, nedavni moždani udar, prisustvo intrakranijalne stenoze i odsustvo kolaterala.
Hemorheološki moždani udar
osnovna terapija.
Terapija hematološke patologije utvrđene etiologije (eritremija, sekundarna eritrocitoza, koagulopatija, antifosfolipidni sindrom itd.) i hemoreološke promjene, poremećaji u sistemu hemostaze i fibrinolize zajedno sa terapeutom, hematologom. Antikoagulansi se propisuju prema indikacijama, ako je potrebno za liječenje osnovne hematološke bolesti.
Od prvog dana moždanog udara propisuje se terapija za snižavanje lipida statinima, bez obzira na nivo holesterola (atorvastatin, ili simvastatin, ili lovastatin, ili pravastatin, ili fluvastatin, ili rosuvastatin u uobičajenim dozama).
Moguća je neuroprotektivna i reparativna terapija.
Moguća hipervolemijska hemodilucija.
Lacunar stroke
osnovna terapija.
Antihipertenzivna terapija.
Antiagregacijski agensi. Od prvog dana potrebno je prepisati acetilsalicilnu kiselinu (tromboASS, ili aspirin-kardio) u dozi od 75-160 mg/dan.
Od prvog dana moždanog udara propisuje se terapija za snižavanje lipida statinima, bez obzira na nivo holesterola (atorvastatin, ili simvastatin, ili lovastatin, ili pravastatin, ili fluvastatin, ili rosuvastatin u uobičajenim dozama).
Moguća je neuroprotektivna i reparativna terapija.
Možda upotreba vazoaktivnih lijekova.
Moguća hipervolemijska hemodilucija.
U prevenciji ishemijskog moždanog udara mogu se izdvojiti oblasti kao što su korekcija faktora rizika, sekundarna prevencija lijekova i hirurška prevencija.
Korekcija faktora rizika.
terapija arterijske hipertenzije
terapija hiperlipidemije
tretman gojaznosti
prestanak pušenja, alkohola, droge
liječenje dijabetesa
tretman apneje u snu
lečenje srčanih oboljenja
Bez obzira na prisustvo arterijske hipertenzije (AH) u anamnezi, u cilju prevencije ponavljanja moždanog udara, svim pacijentima sa arterijskom hipertenzijom propisuju se antihipertenzivi. Kod perzistentnog izraženog porasta krvnog pritiska (AH stepen 3), osnovna antihipertenzivna terapija se propisuje od prvog dana bolesti; sa visokim normalnim krvnim pritiskom i hipertenzijom od 1-2 stepena - na kraju najakutnijeg perioda, od 2-3 nedelje bolesti. Prema većini studija, lijekovi bilo koje grupe mogu se koristiti kao osnovni antihipertenzivni lijekovi. Prema nekim studijama, tiazidni diuretici (hlorotiazid, hidroklorotiazid, politiazid, indapamid, metolazon) ili kombinacija diuretika i inhibitora enzima koji konvertuje angiotenzin (kaptopril 25-50 mg, enalapril 5-10 mg, oralno ili sublingualno) mogu smatrati lijekovima izbora.
Svim pacijentima sa ishemijskim moždanim udarom aterosklerotične prirode od prvih dana bolesti preporučuje se terapija za snižavanje lipida statinima (atorvastatin (Lipitor) 80 mg/dan, ili simvastatin (Zocor) 5-80 mg/dan, ili lovastatin ( mevacor) 10-80 mg/dan, ili pravastatin (Provacol) 10-40 mg/dan, ili fluvastatin (Lescol) 20-80 mg/dan, ili rosuvastatin (Crestor) 5-80 mg/dan). Ciljni nivo lipoproteina niske gustine (LDL) za pacijente sa aterosklerozom je
Pacijentima sa nekardioembolijskim ishemijskim moždanim udarom propisuju se antiagregacijski lijekovi.
Lijek prve linije je aspirin (trombo ACC, aspirin kardio, kardiomagnil) u dozi od 50-325 mg/dan.
Ako su alergijske reakcije, intolerancije ili nuspojave aspirin se može zamijeniti klopidogrelom (Plavix) u dozi od 75 mg/dan.
U slučaju nedovoljne efikasnosti aspirina (pojava TIA ili moždanog udara tokom uzimanja), preporučuje se prepisivanje aspirina u kombinaciji sa dipiridamolom (200-400 mg/dan), kao efikasnije terapije u odnosu na monoterapiju aspirinom.
Kombinacija klopidogrela sa aspirinom je efikasnija od samog aspirina, ali se zbog povećanog rizika od krvarenja u većini slučajeva ne preporučuje za upotrebu. Indikacija za njihovu kombiniranu primjenu je akutni koronarni sindrom ili stanje nakon koronarnog stentiranja kod pacijenta koji je imao moždani udar.
Pacijentima s kardioembolijskim tipom moždanog udara propisuju se indirektni antikoagulansi (varfarin) i/ili aspirin:
S konstantnim ili paroksizmalnim oblikom atrijalne fibrilacije, varfarin se propisuje 5-7,5 mg / dan s ciljnim INR-om (međunarodnim normaliziranim omjerom) od 2,5. Ako je nemoguće uzimati indirektne antikoagulanse (intolerancija, kontraindikacije), tada se aspirin propisuje u dozi od 325 mg / dan.
Pacijentima čiji je moždani udar povezan sa akutnim infarktom miokarda komplikovanim trombom u lijevoj komori (utvrđen ehokardiografijom) propisuje se varfarin sa ciljnim INR-om od 2,0 - 3,0, u periodu od 3 mjeseca do 1 godine. Istovremeno, aspirin se propisuje u dozi do 162 mg / dan.
Pacijentima s dilatiranom kardiomiopatijom može se dati ili varfarin (INR 2,0 - 3,0) ili antiagregacijski lijekovi.
Pacijentima sa reumatskom bolešću mitralne valvule indicirana je dugotrajna terapija varfarinom (ciljni INR 2,5). U slučaju nedovoljne efikasnosti varfarina (pojava TIA ili moždanog udara tokom uzimanja), preporučuje se prepisivanje aspirina u dozi od 80 mg/dan.
Bolesnicima s prolapsom mitralne valvule prikazana je dugotrajna terapija antiagregacijskim lijekovima (aspirin 50 - 325 mg / dan).
Bolesnici sa bolešću aortnog zalistka (u odsustvu atrijalne fibrilacije) liječe se antiagregacijskim lijekovima.
Bolesnici s mitralnom regurgitacijom zbog kalcifikacije mitralnog zaliska liječe se antiagregacijskim sredstvima ili indirektnim antikoagulansima.
Pacijentima sa savremenim mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima propisuju se indirektni antikoagulansi (varfarin), dok je ciljni nivo INR 3,0 (dozvoljene granice fluktuacije 2,5 - 3,5).
Pacijentima sa veštačkim srčanim zaliscima, a istovremeno se, uprkos adekvatnoj terapiji indirektnim antikoagulansima, koji su imali ponovljeni ishemijski moždani udar ili sistemsku emboliju, pored varfarina propisuje se i aspirin 75-100 mg/dan, dok je ciljni nivo INR-a 3,0 (dozvoljene granice fluktuacije 2,5 - 3,5).
Pacijentima sa savremenim biološkim veštačkim srčanim zaliscima propisuju se indirektni antikoagulansi (varfarin), dok su dozvoljene granice fluktuacije INR-a 2,0 - 3,0.
Kod simptomatske karotidne stenoze, karotidna endarterektomija se izvodi kako bi se spriječio ponovni moždani udar. Tehnički, pristup karotidnoj arteriji se vrši kroz rez na vratu duž prednjeg ruba sternokleidomastoidnog mišića, nakon čega slijedi otvaranje žile i uklanjanje aterosklerotskog plaka i po potrebi izvođenje karotidne protetike.
Kod muškaraca.
IN starosnoj grupi 75 i više godina.
Kod pacijenata sa većim stepenom stenoze.
Kod pacijenata sa nedavnim moždanim udarom (po mogućnosti od onih sa TIA).
Kod pacijenata sa hemisfernim simptomima (hemipareza, itd.) u usporedbi s pacijentima s prolaznim monokularnim sljepoćom.
U nekim slučajevima, sa karotidnom stenozom većom od 70%, moguće je izvođenje endovaskularnih tehnika – balon angioplastike i stentiranja karotidne arterije. Balon angioplastika nije poželjna u odnosu na karotidnu endarterektomiju. Potreba za njegovim izvođenjem može se pojaviti u sljedećim slučajevima:
Kada je mjesto stenoze teško dostupno konvencionalnim kirurškim pristupom.
U prisustvu teških prateće bolesti značajno povećava rizik od endarterektomije.
Sa restenozom nakon karotidne endarterektomije.
Sa stenozom zbog terapije zračenjem.
Kod klinički manifestiranog sindroma subklavijske krađe, učinkovita metoda liječenja i prevencije je transluminalna (endovaskularna) angioplastika subklavijske arterije. Pitanje efikasnosti endoskopske angioplastike kod karotidne stenoze ostaje otvoreno.
31. oktobar 2017. Nema komentara
Endotel i njegova bazalna membrana djeluju kao histohematska barijera, odvajajući krv od međućelijskog okruženja okolnih tkiva. Istovremeno, endotelne ćelije su međusobno povezane gustim i prorezanim vezivnim kompleksima. Uz funkciju barijere, endotel osigurava razmjenu različitih tvari između krvi i okolnih tkiva. Proces izmjene na nivou kapilara odvija se uz pomoć pinocitoze, kao i difuzijom tvari kroz finestra i pore. Endotelociti opskrbljuju subendotelni sloj komponente bazalne membrane: kolagen, elastin, laminin, proteaze, kao i njihove inhibitore: trombospondin, mukopolisaharide, vigronektin, fibronektin, von Willebrandov faktor i druge proteine koji su od velikog značaja za međućelijsku interakciju i stvaranje difuzna barijera koja sprečava ulazak krvi u ekstravaskularni prostor. Isti mehanizam omogućava endotelu da reguliše prodiranje biološki aktivnih molekula u sloj glatkih mišića ispod.
Dakle, endotelna obloga može se proći na tri visoko regulirana načina. Prvo, neke molekule mogu doći do glatkih mišićnih stanica prodiranjem u spojeve između endotelnih stanica. Drugo, molekuli se mogu transportovati kroz endotelne ćelije pomoću vezikula (proces pinocitoze). Konačno, molekuli rastvorljivi u lipidima mogu se kretati unutar lipidnog dvosloja.
Endotelne ćelije koronarnih žila, pored funkcije barijere, obdarene su sposobnošću kontrole vaskularnog tonusa (motoričke aktivnosti glatkih mišića vaskularnog zida), adhezivnim svojstvima unutrašnje površine žila, kao i metaboličkim Ove i druge funkcionalne sposobnosti endoteliocita određene su njihovom dovoljno visokom sposobnošću da proizvode različite biološki aktivne molekule, uključujući citokine, anti- i prokoagulanse, antimitogene, itd., od lumena žile do subintimalnog slojevi njegovog zida;
Endotel je u stanju proizvoditi i oslobađati brojne tvari koje imaju vazokonstrikcijski i vazodilatacijski učinak. Uz učešće ovih supstanci dolazi do samoregulacije vaskularnog tonusa, što značajno nadopunjuje funkciju vaskularne neuroregulacije.
Intaktni vaskularni endotel sintetizira vazodilatatore i, osim toga, posreduje u djelovanju različitih biološki aktivnih supstanci krvi - histamina, serotonina, kateholamina, acetilkolina i dr. na glatke mišiće vaskularnog zida, uzrokujući uglavnom njihovo opuštanje.
Najmoćniji vazodilatator koji proizvodi vaskularni endotel je dušikov oksid (NO). Osim vazodilatacije, njegovi glavni efekti uključuju inhibiciju ne samo adhezije trombocita i supresiju emigracije leukocita zbog inhibicije sinteze endotelnih adhezivnih molekula, već i proliferaciju vaskularnih glatkih mišićnih ćelija, kao i prevenciju oksidacije, tj. , modifikacija i, posljedično, akumulacija aterogenih lipoproteina u subendotelu (antiaterogeni učinak).
Dušikov oksid u endotelnim ćelijama nastaje iz aminokiseline L-arginin pod dejstvom endotelne NO sintaze. Različiti faktori, kao što su acetilholinesteraza, bradikinin, trombin, adenin nukleotidi, tromboksan A2, histamin, endotel, kao i povećanje tzv. posmična naprezanja kao rezultat, na primjer, intenziviranja krvotoka, mogu inducirati sintezu NO u normalnom endotelu. NO koji proizvodi endotel difundira kroz unutrašnju elastičnu membranu do glatkih mišićnih stanica i uzrokuje njihovo opuštanje. Glavni mehanizam ovog djelovanja NO je aktivacija gvanilat ciklaze na nivou ćelijske membrane, što povećava konverziju gvanozin trifosfata (GTP) u ciklički gvanozin monofosfat (cGMP), što određuje relaksaciju glatkih mišićnih ćelija. Tada se aktiviraju brojni mehanizmi za smanjenje citosolnog Ca++: 1) fosforilacija i aktivacija Ca++-ATPaze; 2) fosforilacija specifičnih proteina koja dovodi do smanjenja Ca2+ u sarkoplazmatskom retikulumu; 3) cGMP posredovana inhibicija inozitol trifosfata.
Osim NO, važan vazodilatacijski faktor koji proizvode endotelne ćelije je prostaciklin (prostaglandin I2, PSH2). Zajedno sa svojim vazodilatacijskim djelovanjem, PGI2 inhibira adheziju trombocita, smanjuje ulazak kolesterola u makrofage i ćelije glatkih mišića i sprječava oslobađanje faktora rasta koji uzrokuju zadebljanje vaskularnog zida. Kao što je poznato, PGI2 nastaje iz arahidonske kiseline pod dejstvom ciklooksigenaze i PC12 sintaze.Proizvodnju PGI2 stimulišu različiti faktori: trombin, bradikinin, histamin, lipoproteini velika gustoća(HDL), adenin nukleotidi, leukotrieni, tromboksan A2, trombocitni faktor rasta (PDGF), itd. PGI2 aktivira adenilat ciklazu, što dovodi do povećanja intracelularnog cikličkog adenozin monofosfata (cAMP).
Pored vazodilatatora, endotelne ćelije koronarne arterije proizvode brojne vazokonstriktore. Najznačajniji od njih je endotel I.
Endotel I je jedan od najmoćnijih vazokonstriktora koji može izazvati produženu kontrakciju glatkih mišića. Endotel I se enzimski proizvodi u endotelu iz prepropeptida. Stimulatori njegovog oslobađanja su trombin, adrenalin i hipoksični faktor, tj. energetski deficit. Endotel I se vezuje za specifični membranski receptor koji aktivira fosfolipazu C i dovodi do oslobađanja intracelularnih inozitol fosfata i diacilglicerola.
Inozitol trifosfat veže receptor na sarkoplazmatskom retikulumu, što povećava oslobađanje Ca2+ u citoplazmu. Povećanje nivoa citosolnog Ca2+ određuje povećanje kontrakcije glatkih mišića.
U slučaju oštećenja endotela, reakcija arterija na biološki aktivne tvari, vhch. acetilkolin, kateholamini, endotel I, angiotenzin II se pervertiraju, na primjer, umjesto dilatacije arterije, pod djelovanjem acetilholina razvija se vazokonstriktorni učinak.
Endotel je sastavni dio sistema hemostaze. Intaktni endotelni sloj ima antitrombotičko/antikoagulantno svojstvo. Negativan (sličan) naboj na površini endoteliocita i trombocita uzrokuje njihovo međusobno odbijanje, što sprječava adheziju trombocita na vaskularnom zidu. Osim toga, endotelne stanice proizvode različite antitrombotičke i antikoagulantne faktore PGI2, NO, molekule slične heparinu, trombomodulin (aktivator proteina C), aktivator tkivnog plazminogena (t-PA) i urokinazu.
Međutim, kako se endotelna disfunkcija razvija u uvjetima vaskularnog oštećenja, endotel ostvaruje svoj protrombotički/prokoagulantni potencijal. Proupalni citokini i drugi inflamatorni medijatori mogu inducirati proizvodnju supstanci u endoteliocitima koje doprinose razvoju tromboze/hiperkoagulabilnosti. Kada su krvni sudovi oštećeni, povećava se površinska ekspresija tkivnog faktora, inhibitora aktivatora plazminogena, adhezionih molekula leukocita i von WUlebrand(a) faktora. PAI-1 (inhibitor aktivatora tkivnog plazminogena) je jedna od glavnih komponenti antikoagulacionog sistema krvi, inhibira fibrinolizu, a takođe je i marker endotelne disfunkcije.
Disfunkcija endotela može biti samostalan uzrok poremećaja cirkulacije u organu, jer često izaziva angiospazam ili vaskularnu trombozu, što se posebno opaža kod nekih oblika koronarne bolesti srca. Osim toga, poremećaji regionalne cirkulacije (ishemija, teška arterijska hiperemija) također mogu dovesti do endotelne disfunkcije.
Intaktni endotel neprestano proizvodi NO, prostaciklin i druge biološki aktivne supstance koje mogu inhibirati adheziju i agregaciju trombocita. Osim toga, eksprimira enzim ADPazu, koji uništava ADP koji luče aktivirani trombociti, pa je njihovo učešće u procesu tromboze ograničeno. Endotel je sposoban proizvoditi koagulanse i antikoagulanse, adsorbirajući brojne antikoagulanse iz krvne plazme - heparin, proteine C i S.
Kada je endotel oštećen, njegova površina prelazi iz antitrombotičke u protrombotičnu. Ako je proadhezivna površina subendotelnog matriksa izložena, njegove komponente - adhezivni proteini (von Willebrandov faktor, kolagen, fibronektin, trombospondin, fibrinogen, itd.) odmah se uključuju u formiranje primarnog (vaskularno-trombocitnog) tromba, a zatim hemokoagulacija.
Biološki aktivne tvari koje proizvode endoteliociti, prvenstveno citokini, mogu svojim endokrinim tipom djelovanja značajno utjecati na metabolički procesi, posebno za promjenu tolerancije tkiva na masne kiseline i ugljikohidrate. Zauzvrat, poremećaji metabolizma masti, ugljikohidrata i drugih vrsta metabolizma neizbježno dovode do endotelne disfunkcije sa svim posljedicama.
U kliničkoj praksi, liječnik se, slikovito rečeno, "svakodnevno" suočava s jednom ili drugom manifestacijom endotelne disfunkcije, bilo da je riječ o arterijskoj hipertenziji, koronarnoj bolesti, kroničnom zatajenju srca itd. Treba imati na umu da, s jedne strane, endotelna disfunkcija doprinosi nastanku i napredovanju određene kardiovaskularne bolesti, a s druge strane, sama ova bolest često pogoršava oštećenje endotela.
Primjer takvog začaranog kruga ("circulus vitiosus") može biti situacija koja se stvara u uvjetima razvoja arterijske hipertenzije. Produžena izloženost povećanom krvnom tlaku na vaskularnom zidu može na kraju dovesti do endotelne disfunkcije, što rezultira povećanjem tonusa glatkih mišića krvnih žila i procesima vaskularnog remodeliranja (vidi dolje), čija je jedna od manifestacija zadebljanje medija (mišićnog sloj vaskularnog zida) i odgovarajuće smanjenje promjera krvnih žila. Aktivno učešće endoteliocita u vaskularnom remodeliranju je zbog njihove sposobnosti da sintetiziraju veliki broj različitih faktora rasta.
Suženje lumena (rezultat vaskularnog remodeliranja) će biti praćeno značajnim povećanjem periferni otpor, što je jedan od ključnih faktora u nastanku i progresiji koronarne insuficijencije. To znači formiranje („zatvaranje“) začaranog kruga.
Endotel i proliferativni procesi. Endotelne ćelije su u stanju da proizvode i stimulanse i inhibitore rasta glatkih mišića vaskularnog zida. Sa netaknutim endotelom, proliferativni proces u glatkim mišićima je relativno miran.
Eksperimentalno uklanjanje endotelnog sloja (deendotelizacija) rezultira proliferacijom glatkih mišića, koja se može inhibirati popravkom endotelne obloge. Kao što je ranije pomenuto, endotel služi kao efikasna barijera koja sprečava da ćelije glatkih mišića budu izložene različitim faktorima rasta koji cirkulišu u krvi. Osim toga, endotelne stanice proizvode tvari koje imaju inhibitorni učinak na proliferativne procese u vaskularnom zidu.
To uključuje NO, različite glikozaminoglikane, uključujući heparin i heparin sulfat, kao i transformirajući faktor rasta (3 (TGF-(3). TGF-J3, kao najjači induktor ekspresije intersticijalnog kolagenskog gena, pod određenim uvjetima može inhibirati vaskularne proliferacija duž mehanizma povratne sprege.
Endotelne ćelije takođe proizvode brojne faktore rasta koji su u stanju da stimulišu proliferaciju ćelija vaskularnog zida: Faktor rasta trombocita (PDGF; trombocitni faktor rasta), nazvan tako jer je prvi put izolovan iz trombocita, izuzetno je moćan mitogen koji stimuliše Sinteza DNK i dioba stanica; endotelni faktor rasta (EDGF; faktori rasta endotelnih ćelija), sposoban je, posebno, da stimuliše proliferaciju ćelija glatkih mišića u aterosklerotskim vaskularnim lezijama; faktor rasta fibroblasta (FGF; faktori rasta endotelnih ćelija); endotel; faktor rasta sličan insulinu (IGF; Insulin-Like Growth Factor); angiotenzin II (in vitro eksperimenti su otkrili da AT II aktivira faktor transkripcije citokina rasta, čime se pojačava proliferacija i diferencijacija ćelija glatkih mišića i kardiomiocita).
Pored faktora rasta, molekularni induktori hipertrofije vaskularnog zida uključuju: proteine medijatore ili G-proteine koji kontrolišu konjugaciju receptora ćelijske površine sa efektornim molekulima faktora rasta; receptorski proteini koji daju specifičnost percepcije i utiču na formiranje sekundarnih glasnika cAMP i cGMP; proteini koji regulišu transdukciju gena koji određuju hipertrofiju glatkih mišićnih ćelija.
Endotel i emigracija leukocita. Endotelne ćelije proizvode različite faktore koji su važni za nadopunjavanje leukocita u područjima intravaskularnih ozljeda. Endotelne ćelije proizvode hemotaktički molekul, monocitni hemotaktički protein MCP-1, koji privlači monocite.
Endotelne ćelije takođe proizvode adhezione molekule koji su u interakciji sa receptorima na površini leukocita: 1 - intercelularni adhezioni molekuli ICAM-1 i ICAM-2 (intercelularni adhezioni molekuli), koji se vezuju za receptor na B-limfocitima, i 2 - adhezija vaskularnih ćelija molekuli -1 - VCAM-1 (vaskularni ćelijski adhezioni molekul-1), međusobno povezani sa receptorima na površini T-limfocita i monocita.
Endotel je faktor u metabolizmu lipida. Holesterol i trigliceridi se transportuju kroz arterijski sistem kao dio lipoproteina, odnosno endotel je sastavni dio metabolizma lipida. Endoteliociti mogu pretvoriti trigliceride u slobodne masne kiseline uz pomoć enzima lipoprotein lipaze. Oslobođene masne kiseline zatim ulaze u subendotelni prostor, obezbeđujući izvor energije za glatke mišiće i druge ćelije. Endotelne ćelije sadrže receptore za aterogene lipoproteine niske gustine, što predodređuje njihovo učešće u nastanku ateroskleroze.
Patologija kardiovaskularnog sistema i dalje zauzima glavno mjesto u strukturi morbiditeta, mortaliteta i primarne invalidnosti, uzrokujući smanjenje ukupnog trajanja i pogoršanje kvaliteta života pacijenata kako u svijetu tako i kod nas. Analiza pokazatelja zdravstvenog stanja stanovništva Ukrajine pokazuje da morbiditet i mortalitet od bolesti cirkulacije ostaju visoki i čine 61,3% ukupni indikator mortalitet. Stoga je razvoj i implementacija mjera usmjerenih na unapređenje prevencije i liječenja kardiovaskularnih bolesti (KVB) aktuelno pitanje kardiologija.
Prema modernim konceptima, endotelna disfunkcija (ED) igra jednu od glavnih uloga u patogenezi nastanka i progresije mnogih KVB — koronarne bolesti srca (CHD), arterijske hipertenzije (AH), hronične srčane insuficijencije (CHF) i plućne hipertenzije. (PH).
Uloga endotela u normalnom stanju
Kao što je poznato, endotel je tanka polupropusna membrana koja odvaja protok krvi od dubljih struktura žile, koja kontinuirano proizvodi ogromnu količinu biološki aktivnih supstanci, te je stoga divovski parakrini organ.
Glavna uloga endotela je održavanje homeostaze regulacijom suprotnih procesa koji se odvijaju u tijelu:
- vaskularni tonus (ravnoteža vazokonstrikcije i vazodilatacije);
- anatomska struktura krvnih žila (potenciranje i inhibicija faktora proliferacije);
- hemostaza (potenciranje i inhibicija faktora fibrinolize i agregacije trombocita);
- lokalna upala (proizvodnja pro- i anti-inflamatornih faktora).
Glavne funkcije endotela i mehanizmi pomoću kojih obavlja ove funkcije
Vaskularni endotel obavlja niz funkcija (tabela), od kojih je najvažnija regulacija vaskularnog tonusa. Više R.F. Furchgott i J.V. Zawadzki je dokazao da do opuštanja krvnih sudova nakon primjene acetilholina dolazi zbog otpuštanja endotelnog relaksacionog faktora (EGF) od strane endotela, a aktivnost ovog procesa ovisi o integritetu endotela. Novo dostignuće u proučavanju endotela bilo je određivanje hemijske prirode EGF - azot oksida (NO).
|
Funkcije endotela |
Glavni mehanizmi za omogućavanje |
|
Atrombogenost vaskularnog zida |
NO, t-RA, trombomodulin i drugi faktori |
|
trombogenost vaskularnog zida |
Willebrand faktor, PAI-1, PAI-2 i drugi faktori |
|
Regulacija adhezije leukocita |
P-selektin, E-selektin, ICAM-1, VCAM-1 i drugi adhezijski molekuli |
|
Regulacija vaskularnog tonusa |
Endotel (ET), NO, PGI-2 i drugi faktori |
|
regulacija vaskularnog rasta |
VEGF, FGFb i drugi faktori |
Dušikov oksid kao endotelni relaksacioni faktor
NO je signalni molekul, koji je neorganska supstanca sa svojstvima radikala. Mala veličina, nedostatak naboja, dobra rastvorljivost u vodi i lipidima daju mu visoku propusnost kroz ćelijske membrane i subćelijske strukture. Životni vek NO je oko 6 s, nakon čega se, uz učešće kiseonika i vode, pretvara u nitrat (NO2) I nitrit (NO3).
NO nastaje iz aminokiseline L-arginin pod uticajem enzima NO sintaze (NOS). Trenutno su identifikovane tri izoforme NOS: neuronski, inducibilni i endotelni.
Neuronal NOS izražen u nervnom tkivu, skeletnim mišićima, kardiomiocitima, bronhijalnom i trahealnom epitelu. Ovo je konstitucijski enzim moduliran intracelularnim nivoom jona kalcijuma i uključen je u mehanizme pamćenja, koordinaciju između nervne aktivnosti i vaskularnog tonusa i sprovođenje stimulacije bola.
Inducibilni NOS lokaliziran u endoteliocitima, kardiomiocitima, glatkim mišićnim stanicama, hepatocitima, ali njegov glavni izvor su makrofagi. Ne zavisi od intracelularne koncentracije jona kalcijuma, aktivira se pod uticajem različitih fizioloških i patoloških faktora (proinflamatorni citokini, endotoksini) u slučajevima kada je to neophodno.
endotelniNOS- konstitucijski enzim regulisan sadržajem kalcijuma. Kada se ovaj enzim aktivira u endotelu, sintetiše se fiziološki nivo NO, što dovodi do opuštanja glatkih mišićnih ćelija. NO formiran iz L-arginina, uz učešće enzima NOS, aktivira gvanilat ciklazu u glatkim mišićnim ćelijama, što stimuliše sintezu cikličkog gvanozin monofosfata (c-GMP), koji je glavni intracelularni glasnik u kardiovaskularni sistem i smanjuje sadržaj kalcija u trombocitima i glatkim mišićima. Prema tome, krajnji efekti NO su vaskularna dilatacija, inhibicija aktivnosti trombocita i makrofaga. Vazoprotektivne funkcije NO sastoje se u moduliranju oslobađanja vazoaktivnih modulatora, blokiranju oksidacije lipoproteina niske gustoće i suzbijanju adhezije monocita i trombocita na vaskularni zid.
Dakle, uloga NO nije ograničena na regulaciju vaskularnog tonusa. Pokazuje angioprotektivna svojstva, reguliše proliferaciju i apoptozu, oksidativne procese, blokira agregaciju trombocita i ima fibrinolitički učinak. NO je također odgovoran za protuupalno djelovanje.
dakle, NO ima višesmjerne efekte:
- direktno negativno inotropno djelovanje;
- vazodilatatorno djelovanje:
- anti-sklerotičan(inhibira proliferaciju ćelija);
- antitrombotički(sprečava adheziju cirkulirajućih trombocita i leukocita na endotel).
Efekti NO zavise od njegove koncentracije, mesta proizvodnje, stepena difuzije kroz vaskularni zid, sposobnosti interakcije sa radikalima kiseonika i nivoa inaktivacije.
Postoji dva nivoa lučenja NO:
- Bazalna sekrecija- u fiziološkim uslovima održava vaskularni tonus u mirovanju i osigurava neadhezivnost endotela u odnosu na krvna zrnca.
- stimulisano lučenje- povećana sinteza NO uz dinamičku napetost mišićnih elemenata žile, smanjen sadržaj kisika u tkivu kao odgovor na oslobađanje acetilholina, histamina, bradikinina, noradrenalina, ATP-a itd. u krv, što osigurava vazodilataciju kao odgovor na krv protok.
Do kršenja bioraspoloživosti NO dolazi zbog sljedećih mehanizama:
Smanjenje njegove sinteze (nedostatak NO supstrata - L-arginina);
- smanjenje broja receptora na površini endotelnih ćelija, čija iritacija normalno dovodi do stvaranja NO;
- pojačanje razgradnje (do razaranja NO dolazi prije nego što supstanca dođe do mjesta djelovanja);
- povećanje sinteze ET-1 i drugih vazokonstriktornih supstanci.
Pored NO, endotelni vazodilatatorni agensi uključuju prostaciklin, endotelni hiperpolarizacijski faktor, C-tip natriuretski peptid, itd., koji igraju važnu ulogu u regulaciji vaskularnog tonusa uz smanjenje nivoa NO.
Glavni endotelni vazokonstriktori uključuju ET-1, serotonin, prostaglandin H 2 (PGN 2) i tromboksan A 2 . Najpoznatiji i najpoznatiji od njih - ET-1 - ima direktan konstriktorski učinak na zid arterija i vena. Ostali vazokonstriktori uključuju angiotenzin II i prostaglandin F2a, koji djeluju direktno na glatke mišićne stanice.
endotelna disfunkcija
Trenutno se pod ED podrazumijeva neravnoteža između medijatora koji normalno osiguravaju optimalan tok svih endotelnih procesa.
Neki istraživači nastanak ED povezuju s nedostatkom proizvodnje ili bioraspoloživosti NO u arterijskom zidu, drugi s neravnotežom u proizvodnji vazodilatacijskih, angioprotektivnih i angioproliferativnih faktora, s jedne strane, i vazokonstriktorskih, protrombotičkih i proliferativnih faktora, s jedne strane. drugi. Glavnu ulogu u nastanku ED igra oksidativni stres, proizvodnja snažnih vazokonstriktora, kao i citokina i faktora tumorske nekroze, koji potiskuju proizvodnju NO. Uz produženo izlaganje štetnim faktorima (hemodinamsko preopterećenje, hipoksija, intoksikacija, upala), funkcija endotela je iscrpljena i izopačena, što rezultira vazokonstrikcijom, proliferacijom i stvaranjem tromba kao odgovor na obične podražaje.
Pored ovih faktora, ED je uzrokovan:
Hiperholesterolemija, hiperlipidemija;
- AG;
- vazospazam;
- hiperglikemija i dijabetes melitus;
- pušenje;
- hipokinezija;
- česte stresne situacije;
- ishemija;
- prekomjerna težina;
- muški rod;
- starija dob.
Stoga su glavni uzroci oštećenja endotela faktori rizika za aterosklerozu, koji svoj štetni učinak ostvaruju kroz pojačane procese oksidativnog stresa. ED je početna faza u patogenezi ateroskleroze. In vitro utvrđeno je smanjenje proizvodnje NO u endotelnim stanicama u hiperholesterolemiji, što uzrokuje oštećenje staničnih membrana slobodnim radikalima. Oksidirani lipoproteini niske gustine pojačavaju ekspresiju adhezionih molekula na površini endotelnih ćelija, što dovodi do monocitne infiltracije subendotela.
Kod ED je narušena ravnoteža između humoralnih faktora koji imaju protektivno djelovanje (NO, PHN) i faktora koji oštećuju zid krvnih žila (ET-1, tromboksan A 2 , superoksidanion). Jedna od najznačajnijih karika koje se oštećuju u endotelu tokom ateroskleroze je poremećaj u NO sistemu i inhibicija NOS pod uticajem povišenog nivoa holesterola i lipoproteina niske gustine. Razvijen u isto vrijeme, ED uzrokuje vazokonstrikciju, pojačan rast stanica, proliferaciju glatkih mišićnih stanica, nakupljanje lipida u njima, adheziju krvnih pločica, stvaranje tromba u žilama i agregaciju. ET-1 ima važnu ulogu u procesu destabilizacije aterosklerotskog plaka, što potvrđuju rezultati pregleda pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris i akutnim infarktom miokarda (IM). Studija je zabilježila najteži tok akutnog MI sa smanjenjem nivoa NO (na osnovu određivanja krajnjih produkata metabolizma NO - nitrita i nitrata) s čestim razvojem akutnog zatajenja lijeve komore, poremećaja ritma i formiranja kronične aneurizme. leve komore srca.
Trenutno se ED smatra glavnim mehanizmom za nastanak AH. Kod AH, jedan od glavnih faktora u razvoju ED je hemodinamički, koji narušava opuštanje ovisnu o endotelu zbog smanjenja sinteze NO uz očuvanu ili povećanu proizvodnju vazokonstriktora (ET-1, angiotenzin II), njegovu ubrzanu razgradnju i promjene u citoarhitektonici krvnih sudova. Dakle, nivo ET-1 u krvnoj plazmi kod pacijenata sa hipertenzijom je već na nivou početnim fazama bolest znatno premašuje onu kod zdravih osoba. Najveći značaj u smanjenju težine endotelijum-zavisne vazodilatacije (EDVD) pridaje se intracelularnom oksidativnom stresu, budući da oksidacija slobodnih radikala naglo smanjuje proizvodnju NO od strane endoteliocita. ED, koji ometa normalnu regulaciju cerebralne cirkulacije, kod pacijenata sa hipertenzijom je također povezan s visokim rizikom od cerebrovaskularnih komplikacija, koje rezultiraju encefalopatijom, prolaznim ishemijski napadi i ishemijski moždani udar.
Među poznatim mehanizmima za uključivanje ED u patogenezu CHF izdvajaju se:
1) povećana aktivnost endotelnog ATP-a, praćena povećanjem sinteze angiotenzina II;
2) supresija ekspresije endotelnog NOS i smanjenje sinteze NO zbog:
Kronično smanjenje protoka krvi;
- povećanje nivoa proinflamatornih citokina i faktora tumorske nekroze, koji potiskuju sintezu NO;
- povećanje koncentracije slobodnog R (-) koji inaktivira EGF-NO;
- povećanje nivoa endotelnih konstrikcionih faktora zavisnih od ciklooksigenaze koji sprečavaju dilatacioni efekat EGF-NO;
- smanjena osjetljivost i regulatorni utjecaj muskarinskih receptora;
3) povećanje nivoa ET-1, koji ima vazokonstriktorski i proliferativni efekat.
NEMA takvih kontrola plućne funkcije kao aktivnost makrofaga, bronhokonstrikcija i dilatacija plućnih arterija. Kod pacijenata sa PH nivo NO u plućima se smanjuje, a jedan od razloga je poremećaj metabolizma L-arginina. Tako se kod pacijenata s idiopatskim PH bilježi smanjenje razine L-arginina uz povećanje aktivnosti arginaze. Poremećaj metabolizma asimetričnog dimetilarginina (ADMA) u plućima može pokrenuti, stimulirati ili održavati hronične bolesti pluća, uključujući arterijsku plućnu hipertenziju. Povišeni nivoi ADMA primećuju se kod pacijenata sa idiopatskim PH, hroničnim tromboembolijskim PH i PH sa sistemskom sklerozom. Trenutno se također aktivno proučava uloga NO u patogenezi plućnih hipertenzivnih kriza. Povećana sinteza NO je adaptivni odgovor koji se suprotstavlja pretjeranom povećanju tlaka u plućnoj arteriji u vrijeme akutne vazokonstrikcije.
Godine 1998. formirane su teorijske osnove za novi pravac fundamentalnog i klinička istraživanja o proučavanju ED u patogenezi hipertenzije i drugih KVB i metodama za njegovu efikasnu korekciju.
Principi liječenja endotelne disfunkcije
Budući da su patološke promjene u funkciji endotela nezavisni prediktor loše prognoze za većinu KVB, čini se da je endotel idealna meta za terapiju. Cilj terapije kod ED je eliminirati paradoksalnu vazokonstrikciju i, uz pomoć povećane dostupnosti NO u zidu krvnog suda, stvoriti zaštitno okruženje protiv faktora koji dovode do KVB. Glavni cilj je poboljšati dostupnost endogenog NO stimulacijom NOS ili inhibiranjem degradacije.
Tretmani bez lijekova
U eksperimentalnim istraživanjima utvrđeno je da konzumacija proizvoda s visokog sadržaja lipidi dovode do razvoja hipertenzije zbog povećanog stvaranja slobodnih kisikovih radikala koji inaktiviraju NO, što diktira potrebu za ograničavanjem masti. Visok unos soli potiskuje djelovanje NO u perifernim otpornim žilama. Fizičke vežbe povećavaju nivo NO kod zdravih osoba i kod pacijenata sa KVB, stoga poznate preporuke u vezi sa smanjenjem unosa soli i podaci o prednostima fizičke aktivnosti kod hipertenzije i koronarne arterijske bolesti nalaze svoje drugo teorijsko opravdanje. Smatra se da upotreba antioksidansa (vitamina C i E) može imati pozitivan učinak na ED. Primjena vitamina C u dozi od 2 g pacijentima s koronarnom bolešću pridonijela je značajnom kratkoročnom smanjenju težine EDV, što se objašnjava hvatanjem kisikovih radikala vitaminom C i samim tim povećanjem dostupnost NO.
Medicinska terapija
- Nitrati. Za terapeutski učinak na koronarni tonus dugo se koriste nitrati, koji su sposobni donirati NO vaskularnom zidu bez obzira na funkcionalno stanje endotela. Međutim, uprkos djelotvornosti u smislu vazodilatacije i smanjenja težine ishemije miokarda, primjena lijekova ove grupe ne dovodi do dugoročnog poboljšanja endotelne regulacije koronarnih žila (ritam promjena vaskularnih ton, koji je kontroliran endogenim NO, ne može se stimulirati egzogeno primijenjenim NO).
- Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i inhibitori receptora angiotenzina II. Uloga renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAS) u odnosu na ED uglavnom se odnosi na vazokonstriktornu efikasnost angiotenzina II. Glavna lokalizacija ACE su membrane endotelnih stanica vaskularnog zida koje sadrže 90% ukupnog volumena ACE. Krvne žile su glavno mjesto za pretvaranje neaktivnog angiotenzina I u angiotenzin II. Glavni blokatori RAS-a su ACE inhibitori. Osim toga, lijekovi ove skupine pokazuju dodatna vazodilatirajuća svojstva zbog svoje sposobnosti da blokiraju razgradnju bradikinina i povećaju njegovu razinu u krvi, što doprinosi ekspresiji endotelnih NOS gena, povećanju sinteze NO i smanjenju njegovog razaranja. .
- Diuretici. Postoje dokazi da indapamid ima efekte koji, osim diuretičkog djelovanja, imaju direktan vazodilatacijski učinak zbog antioksidativnih svojstava, povećavaju bioraspoloživost NO i smanjuju njegovu destrukciju.
- antagonisti kalcijuma. Blokiranje kalcijumskih kanala smanjuje presorski efekat najvažnijeg vazokonstriktora ET-1 bez direktnog uticaja na NO. Osim toga, lijekovi ove grupe smanjuju koncentraciju intracelularnog kalcija, koji stimulira lučenje NO i uzrokuje vazodilataciju. Istovremeno, smanjuje se agregacija trombocita i ekspresija adhezionih molekula, a takođe je potisnuta aktivacija makrofaga.
- statini. Budući da je ED faktor koji dovodi do razvoja ateroskleroze, kod bolesti povezanih s njom postoji potreba za korekcijom poremećenih funkcija endotela. Efekti statina povezani su sa smanjenjem nivoa holesterola, inhibicijom njegove lokalne sinteze, inhibicijom proliferacije glatkih mišićnih ćelija, aktivacijom sinteze NO, što doprinosi stabilizaciji i prevenciji destabilizacije aterosklerotskog plaka, kao i smanjenjem verovatnoće spastičnih reakcija. To je potvrđeno u brojnim kliničkim studijama.
- L-arginin. Arginin - uslovno esencijalne aminokiseline. Prosječna dnevna potreba za L-argininom je 5,4 g. On je esencijalni prekursor za sintezu proteina i biološki važnih molekula kao što su ornitin, prolin, poliamini, kreatin i agmatin. Međutim, glavna uloga arginina u ljudskom tijelu je da je supstrat za sintezu NO. L-arginin iz ishrane se apsorbuje u tanko crijevo i ulazi u jetru, gdje se njegova glavna količina koristi u ciklusu ornitina. Ostatak L-arginina se koristi kao supstrat za proizvodnju NO.
Mehanizmi zavisni od endotelaL-arginin:
Učešće u sintezi NO;
- smanjenje adhezije leukocita na endotel;
- smanjenje agregacije trombocita;
- smanjenje nivoa ET u krvi;
- povećana elastičnost arterija;
- restauracija EZVD-a.
Treba napomenuti da sistem sinteze NO i oslobađanja od strane endotela ima značajne rezervne sposobnosti, međutim, potreba za stalnom stimulacijom njegove sinteze dovodi do iscrpljivanja NO supstrata, L-arginina, koji se nadoknađuje nova klasa endotelnih protektora, NE donori. Do nedavno nije postojala posebna klasa endotelioprotektivnih lijekova; smatrali su da su sredstva koja mogu korigirati ED lijekovi druge klase sa sličnim pleiotropnim efektima.
Klinički efekti L-arginina kao N donoraO. Dostupni podaci pokazuju da učinak L-arginina ovisi o njegovoj koncentraciji u plazmi. Kada se L-arginin uzima oralno, njegov učinak je povezan s poboljšanjem EDVD. L-arginin smanjuje agregaciju trombocita i smanjuje adheziju monocita. Povećanjem koncentracije L-arginina u krvi, što se postiže njegovom intravenskom primjenom, ispoljavaju se efekti koji nisu povezani sa stvaranjem NO, a visok nivo L-arginina u krvnoj plazmi dovodi do nespecifičnih dilatacija.
Utjecaj na hiperholesterolemiju. Trenutno postoji medicina zasnovana na dokazima o poboljšanju funkcije endotela kod pacijenata sa hiperholesterolemijom nakon uzimanja L-arginina, što je potvrđeno u dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji.
Pod uticajem oralne primene L-aprinina kod pacijenata sa anginom pektoris, prema testu se povećava tolerancija na vežbanje sa 6-minutnom šetnjom i vežbom na biciklu. Slični podaci dobiveni su i kod kratkotrajne primjene L-arginina kod pacijenata s kroničnom koronarnom bolešću. Nakon infuzije 150 µmol/l L-aprinina kod pacijenata sa koronarnom bolešću, uočeno je povećanje promjera lumena žila u stenotičnom segmentu za 3-24%. Upotreba otopine arginina za oralnu primjenu kod pacijenata sa stabilnom anginom II-III funkcionalne klase (15 ml 2 puta dnevno tijekom 2 mjeseca) uz tradicionalnu terapiju doprinijela je značajnom povećanju težine EDVD-a, povećanju tolerancije na vježbe i poboljšan kvalitet života. Kod pacijenata s hipertenzijom dokazan je pozitivan učinak kada se standardnoj terapiji doda L-arginin u dozi od 6 g/dan. Uzimanje lijeka u dozi od 12 g / dan pomaže u smanjenju razine dijastoličkog krvnog tlaka. U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, pozitivan uticaj L-arginin na hemodinamiku i sposobnost obavljanja fizičke aktivnosti kod pacijenata sa arterijskom PH koji su uzimali lijek oralno (5 g na 10 kg tjelesne težine 3 puta dnevno). Utvrđeno je značajno povećanje koncentracije L-citpilina u krvnoj plazmi takvih pacijenata, što ukazuje na povećanje proizvodnje NO, kao i na smanjenje srednjeg plućnog arterijskog tlaka za 9%. Kod CHF, uzimanje L-arginina u dozi od 8 g/dan tokom 4 sedmice doprinijelo je povećanju tolerancije na vježbe i poboljšanju vazodilatacije radijalne arterije ovisno o acetilkolinu.
2009. godine, V. Bai et al. predstavio je rezultate meta-analize 13 randomiziranih studija koje su sprovedene radi proučavanja efekta oralne primjene L-arginina na funkcionalno stanje endotela. Ove studije su ispitivale efekat L-arginina u dozi od 3-24 g/dan kod hiperholesterolemije, stabilna angina, bolesti perifernih arterija i CHF (trajanje liječenja - od 3 dana do 6 mjeseci). Meta-analiza je pokazala da oralna primjena L-arginina, čak i u kratkim kursevima, značajno povećava ozbiljnost EVR brahijalne arterije u poređenju s placebom, što ukazuje na poboljšanje funkcije endotela.
Tako su rezultati brojnih studija sprovedenih tokom posljednjih godina, ukazuju na mogućnost efektivnog i bezbedna primena L-arginin kao aktivni donor NO za eliminaciju ED u KVB.
Konopleva L.F.
