Angiotensin: syntéza hormonů, funkce, blokátory receptorů. Fyziologické účinky angiotenzinu II zprostředkované prostřednictvím AT receptorů Indikace a kontraindikace

To znamená, že jsou:

snížit arteriolovou rezistenci

zvýšit zásobu žilní krve,

zvýšit srdeční výdej, srdeční index,

snížit renovaskulární rezistenci,

vést ke zvýšení natiurézy (vylučování sodíku močí).

Koncentrace reninu v krvi se zvyšuje v důsledku negativní zpětné vazby mezi přeměnou AI na AII. Z podobného důvodu také stoupá hladina angiotenzinu I. Množství AII a aldosteronu klesá, zatímco bradykinin se zvyšuje v důsledku snížení jeho inaktivace, která se provádí za účasti ACE.

Za normálních podmínek má angiotenzin II na tělo následující účinek:

1. Působí jako vazokonstriktor (stahuje krevní cévy).

V důsledku tohoto účinku dochází ke zvýšení krevního tlaku a objevuje se arteriální hypertenze. Navíc zúžení eferentních arteriol ledvin vede ke zvýšení perfuzního tlaku v glomerulech těchto orgánů;

2. Vede k remodelaci (změně velikosti) a hypertrofii srdečních komor;

3. Vede k aktivaci uvolňovacích procesů kůra nadledvin – aldosteron, hormon, který působí v renálních tubulech a vede k zadržování sodíkových a chloridových iontů v těle a zvyšuje vylučování draslíku. Sodík zadržuje vodu, což vede ke zvýšení objemu krve, a tedy ke zvýšení krevního tlaku.

4. Stimuluje zadní hypofýzu, což vede k uvolňování vazopresinu (také známého jako antidiuretický hormon (ADH)) a vede k zadržování vody prostřednictvím účinku na ledviny.

5. Snižuje hladinu renální proteinkinázy.

Užívání ACE inhibitorů snižuje účinek angiotenzinu II, což má za následek snížení krevního tlaku.

Mechanismus účinku systému renin-angiotenzin-aldosteron na tělo a účinek ACE inhibitorů na něj.

Epidemiologické a klinické výzkumy ukázaly, že ACE inhibitory zpomalují rozvoj diabetické nefropatie. Tento mechanismus účinku ACE inhibitorů se využívá k prevenci diabetu selhání ledvin.

Lze také říci, že ACE inhibitory jsou účinné nejen při léčbě hypertenze, ale také při zvládání některých příznaků u lidí s normálním krevním tlakem.

Použití maximální dávky ACE inhibitorů u těchto pacientů (včetně prevence diabetické nefropatie, městnavého srdečního selhání, prevence kardiovaskulárních poruch) je oprávněné, protože tyto léky zlepšují klinický stav pacientů bez ohledu na jejich účinek na arteriální tlak.

Tato léčba obvykle vyžaduje pečlivá a postupná titrace dávky lék, aby se předešlo následkům rychlého poklesu krevního tlaku (závratě, ztrátě vědomí atd.).

ACE inhibitory také způsobují zvýšení aktivity centrálního parasympatiku u zdravých lidí a osob se srdečním selháním a zároveň zvyšují variabilitu srdeční frekvence. To může snížit prevalenci maligních arytmií a snížit riziko náhlé smrti člověka.

Jedním z ACE inhibitorů je také enalapril snižuje srdeční kachexii u pacientů s chronickým srdečním selháním.

kachexie je velmi špatným prognostickým znakem u pacientů s chronickým srdečním selháním. ACE inhibitory se také v současnosti používají ke zlepšení svalové slabosti a chřadnutí u starších pacientů bez srdečního selhání.

Vedlejší efekty.

Typické nežádoucí účinky, které se vyskytují při užívání ACE inhibitorů, zahrnují:

hypotenze

• hyperkalémie

  bolest hlavy

  závrať

  únava

• selhání ledvin.

Údaje z některých studií také naznačují, že ACE inhibitory mohou zvyšovat bolest způsobenou zánětem.

Přetrvávající suchý kašel je relativně častým vedlejším účinkem ACE inhibitorů, o kterých se předpokládá, že je spojen se zvýšením produkce bradykininu, ačkoli jeho roli při vyvolávání těchto příznaků někteří výzkumníci zpochybňují. Pacienti, u kterých se rozvine kašel, často začínají užívat antagonisty receptoru angiotenzinu II.

Vyrážky a poruchy chuti, které jsou u většiny ACE inhibitorů vzácné, se často vyskytují u kaptoprilu a jsou připisovány jeho sulfhydrylovým částicím. To je důvodem poklesu frekvence užívání kaptoprilu v klinické praxi, i když se lék stále používá při scintigrafii ledvin.

Jeden z nejnebezpečnějších vedlejších účinkůúčinku všech ACE inhibitorů je selhání ledvin, jehož příčina není dnes zcela známa. Někteří vědci se domnívají, že je to kvůli jejich účinku na nepřímé homeostatické funkce angiotensinu II, jako je průtok krve ledvinami.

Renální průtok krve může být narušen působením angiotensinu II, protože tento enzym zužuje eferentní arterioly glomerulů ledvin, čímž zvyšuje rychlost glomerulární filtrace (GFR). ACE inhibitory tedy mohou snížit GFR, která je jakýmsi indikátorem funkčnosti ledvin, právě snížením hladiny angiotenzinu II.

Konkrétněji mohou ACE inhibitory způsobit nebo zhoršit renální selhání u pacientů se stenózou renální arterie. Tento problém je považován za zvláště významný, pokud pacient současně užívá NSAID (nesteroidní protizánětlivé léky) a diuretika. Paralelní užívání těchto tří léků totiž výrazně zvyšuje riziko rozvoje selhání ledvin.

Kromě toho stojí za zmínku, že ACE inhibitory mohou vést k hyperkalémii. Potlačení účinku angiotenzinu II vede ke snížení hladiny aldosteronu, který je zase zodpovědný za zvýšení vylučování draslíku, a proto mohou ACE inhibitory v konečném důsledku způsobit retenci draslíku v těle.

Pokud je tento účinek mírný, může být pro tělo prospěšný, ale těžká hyperkalémie může způsobit poruchy srdečního rytmu a vedení a další závažné komplikace.

Závažná alergická reakce na léky, která se může vyskytnout velmi vzácně, postihuje střevní stěnu, a proto může způsobit bolesti břicha.

U některých pacientů se také objevuje angioedém v důsledku zvýšení hladiny bradykininu. Má se však za to, že taková negativní reakce je způsobena genetickou predispozicí pacienta, a proto se bradykinin odbourává pomaleji, než by měl.

Pokud těhotné ženy užívají ACE inhibitory během prvního trimestru těhotenství, může to způsobit vážné vrozené vady, mrtvé narození a neonatální smrt.

Mezi běžné abnormality plodu patří:

Hypotenze

dysplazie ledvin,

Anurie (oligurie),

nízká voda,

intrauterinní růstová retardace,

plicní hypoplazie,

otevřený ductus arteriosus,

Neúplná osifikace lebky.

Kontraindikace a preventivní opatření

ACE inhibitory jsou kontraindikovány u pacientů s:

výskyt Quinckeho edému v minulosti, který je spojen s užíváním ACE inhibitorů;

stenóza renální arterie (oboustranná nebo jednostranná);

přecitlivělost na ACE inhibitory;

ACE inhibitory by měly být používány s opatrností u pacientů s:

zhoršená funkce ledvin;

stenóza aortální chlopně nebo porucha srdečního odtoku;

hypovolemie nebo dehydratace;

hemodialýza pomocí vysokoprůtokových polyakrylonitrilových membrán.

ACE inhibitory jsou léky kategorie D, to znamená, že by se jejich užívání měly vyvarovat ženy, které plánují v blízké budoucnosti otěhotnět.

Pokyny pro tyto léky navíc naznačují, že významně zvyšují riziko vrozených vad, pokud se užívají ve druhém nebo třetím trimestru těhotenství.

Jejich užívání v prvním trimestru je také spojeno s rizikem závažných vrozených vývojových vad, zejména u poruch kardiovaskulárního a centrálního nervový systém.

Přípravky draslíku by měly být používány velmi opatrně a pod dohledem lékaře, vzhledem k možnosti rozvoje hyperkalémie v důsledku užívání ACE inhibitorů.

Klasifikace.

ACE inhibitory lze rozdělit do tří skupin v závislosti na jejich molekulární struktuře:

kaptopril (ochranná známka Capoten), první ACE inhibitor;

zofenopril.

enalapril (vasoket/renitek);

ramipril (Altace / Tritace / Ramace / Ramiwin);

quinapril (Accupril);

perindopril (Prestarium / Coversyl / Aceon);

lisinopril (Listril / Lopril / Novatek / Prinivil / Zestril);

benazepril (lotensin);

imidapril (Tanatril);

zofenopril (Zofecard);

Jediným členem této skupiny je fosinopril (Monopril).

přírodního původu

Kasekininy (casokininy) a laktokininy (laktokininy) jsou produkty rozkladu kaseinu a syrovátky. V přirozených podmínkách (v lidském těle) vznikají po konzumaci mléčných výrobků, syrovátky, to znamená, že k jejich tvorbě dochází v přírodě po konzumaci mléčných výrobků, zejména kysaného mléka. Jejich vliv na krevní tlak nebyl dosud plně stanoven.

Laktotripeptidy Val-Pro-Pro a Ile-Pro-Pro, které jsou tvořeny probiotikem Lactobacillus helveticus nebo získávané z kaseinu, také vedou k inhibici ACE a mají antihypertenzní funkce.

ekvivalenty ACE.

Inhibitory ACE mají různé síly a podle toho i různé počáteční dávky. Dávkování léku by mělo být upraveno v závislosti na reakci organismu na působení léku, které se projeví během prvních pěti až deseti dnů od zahájení léčby.

Dávky ACE inhibitorů u arteriální hypertenze.

Dávky ACE inhibitoru pro arteriální hypertenzi
název	Ekvivalent denní dávka	Dávkování
		Start	Denní použití	Maximální dávka
Benazepril
Captopril	50 mg (25 mg dvakrát denně)	12,5–25 mg (dvakrát nebo třikrát denně)	25–50 mg (dvakrát až třikrát denně)
Enalapril
fosinopril
Lisinopril
Moexipril
Perindopril
quinapril
Ramipril
Trandolapril

V roce 1998 uplynulo 100 let od objevu reninu švédským fyziologem R. Tigerstedtem. Téměř o 50 let později, v roce 1934, Goldblatt et al. pomocí modelu renin-dependentní hypertenze poprvé prokázali klíčovou roli tohoto hormonu v regulaci krevního tlaku. Syntéza angiotenzinu II Brownem-Menendezem (1939) a Page (1940) byla dalším krokem k posouzení fyziologické role renin-angiotenzinového systému. Vývoj prvních inhibitorů renin-angiotenzinového systému v 70. letech (teprotid, saralazin a dále kaptopril, enalapril aj.) umožnil poprvé ovlivnit funkce tohoto systému. Dalším vývojem bylo vytvoření sloučenin, které selektivně blokují receptory angiotensinu II. Jejich selektivní blokáda je zásadně novým přístupem k eliminaci negativní účinky aktivace renin-angiotenzinového systému. Vytvoření těchto léků otevřelo nové perspektivy v léčbě hypertenze, srdečního selhání a diabetické nefropatie.

V souladu s klasickými koncepcemi se hlavní efektorový hormon renin-angiotenzinového systému, angiotenzin II, tvoří v systémovém oběhu jako výsledek kaskády biochemických reakcí. V roce 1954 L. Skeggs a skupina specialistů z Clevelandu zjistili, že angiotenzin je přítomen v cirkulující krvi ve dvou formách: ve formě dekapeptidu a oktapeptidu, později nazývaných angiotensin I a angiotenzin II.

Angiotenzin I vzniká jako výsledek jeho štěpení z angiotenzinogenu produkovaného jaterními buňkami. Reakce se provádí za působení reninu. Následně je tento neaktivní dekaptid vystaven působení ACE a v procesu chemické transformace je přeměněn na aktivní oktapeptid angiotensin II, což je silný vazokonstrikční faktor.

Kromě angiotensinu II jsou fyziologické účinky systému renin-angiotenzin prováděny několika dalšími biologickými systémy. účinné látky. Nejvýznamnějším z nich je angiotenzin(1-7), který se tvoří především z angiotenzinu I, a také (v menší míře) z angiotenzinu II. Heptapeptid(1-7) má vazodilatační a antiproliferativní účinek. Na rozdíl od angiotensinu II neovlivňuje sekreci aldosteronu.

Vlivem proteináz z angiotenzinu II vzniká několik aktivnějších metabolitů - angiotensin III, neboli angiotenzin (2-8) a angiotenzin IV, neboli angiotensin (3-8). Angiotenzin III je spojen s procesy zvyšujícími krevní tlak – stimulací angiotenzinových receptorů a tvorbou aldosteronu.

Studie posledních dvou desetiletí prokázaly, že angiotenzin II se tvoří nejen v systémové cirkulaci, ale také v různých tkáních, kde se nacházejí všechny složky renin-angiotenzinového systému (angiotenzinogen, renin, ACE, receptory angiotensinu). je také odhalena exprese genů pro renin a angiotensin II. Význam tkáňového systému je dán jeho vedoucí rolí v patogenetických mechanismech vzniku chorob. kardiovaskulárního systému na úrovni orgánů.

V souladu s koncepcí dvousložkového systému renin-angiotenzin je systémová vazba přisuzována vedoucí roli v jejích krátkodobých fyziologických účincích. Tkáňová vazba systému renin-angiotenzin poskytuje dlouhodobý účinek na funkci a strukturu orgánů. Vazokonstrikce a uvolňování aldosteronu v reakci na stimulaci angiotensinem jsou okamžité reakce, ke kterým dochází během několika sekund, v souladu s jejich fyziologickou úlohou, kterou je udržení krevního oběhu po ztrátě krve, dehydrataci nebo ortostatických změnách. Další účinky – hypertrofie myokardu, srdeční selhání – se vyvíjejí dlouhodobě. Pro patogenezi chronická onemocnění kardiovaskulárního systému jsou pomalé odezvy prováděné na tkáňové úrovni důležitější než rychlé reakce realizované systémovou vazbou systému renin-angiotenzin.

Kromě ACE-dependentní konverze angiotenzinu I na angiotenzin II byly stanoveny alternativní cesty pro jeho tvorbu. Bylo zjištěno, že akumulace angiotenzinu II pokračuje, navzdory téměř úplná blokáda ACE s jeho inhibitorem enalaprilem. Následně bylo zjištěno, že na úrovni tkáňové vazby systému renin-angiotenzin dochází k tvorbě angiotenzinu II bez účasti ACE. Přeměna angiotenzinu I na angiotenzin II se provádí za účasti dalších enzymů - toninu, chymáz a katepsinu. Tyto specifické proteinázy jsou schopny nejen konvertovat angiotensin I na angiotenzin II, ale také štěpit angiotenzin II přímo z angiotenzinogenu bez účasti reninu. V orgánech a tkáních zaujímají přední místo dráhy pro tvorbu angiotenzinu II nezávislé na ACE. Takže v lidském myokardu se asi 80% tvoří bez účasti ACE.

Receptory angiotenzinu II

Hlavní účinky angiotensinu II se uskutečňují prostřednictvím jeho interakce se specifickými buněčnými receptory. V současné době bylo identifikováno několik typů a podtypů receptorů pro angiotenzin: AT1, AT2, AT3 a AT4. U lidí byly nalezeny pouze receptory AT1 a AT2. První typ receptorů se dělí na dva podtypy – AT1A a AT1B. Dříve se předpokládalo, že podtypy AT1A a AT2B existují pouze u zvířat, ale nyní byly identifikovány i u lidí. Funkce těchto izoforem není zcela jasná. Receptory AT1A převládají v buňkách hladkého svalstva cév, srdci, plicích, vaječnících a hypotalamu. Převaha AT1A receptorů v hladkém svalstvu cév ukazuje na jejich roli v procesech vazokonstrikce. Vzhledem k tomu, že AT1B receptory převažují v nadledvinách, děloze, přední hypofýze, lze předpokládat, že se podílejí na procesech hormonální regulace. Předpokládá se přítomnost AT1C, podtypu receptorů u hlodavců, ale jejich přesná lokalizace nebyla stanovena.

Je známo, že všechny kardiovaskulární a extrakardiální účinky angiotensinu II jsou zprostředkovány převážně prostřednictvím AT1 receptorů.

Nacházejí se v tkáních srdce, jater, mozku, ledvin, nadledvin, dělohy, buněk endotelu a hladkého svalstva, fibroblastů, makrofágů, periferních sympatických nervů, v převodním systému srdce.

O receptorech AT2 je známo mnohem méně než o receptorech AT1. Receptor AT2 byl poprvé klonován v roce 1993 a byla stanovena jeho lokalizace na X chromozomu. V dospělém těle jsou AT2 receptory přítomny ve vysokých koncentracích v dřeni nadledvin, v děloze a vaječnících, nacházejí se také ve vaskulárním endotelu, srdci a různých oblastech mozku. V embryonálních tkáních jsou AT2 receptory zastoupeny mnohem více než u dospělých a jsou v nich převládající. Krátce po narození je AT2 receptor „vypnut“ a aktivován při určitých patologických stavech, jako je ischemie myokardu, srdeční selhání a poškození cév. Skutečnost, že AT2 receptory jsou nejrozšířenější ve fetálních tkáních a jejich koncentrace prudce klesá v prvních týdnech po narození, ukazuje na jejich roli v procesech spojených s buněčným růstem, diferenciací a vývojem.

Předpokládá se, že AT2 receptory zprostředkovávají apoptózu – programovanou buněčnou smrt, která je přirozeným důsledkem procesů její diferenciace a vývoje. Díky tomu má stimulace AT2 receptorů antiproliferativní účinek.

AT2 receptory jsou považovány za fyziologickou protiváhu k AT1 receptorům. Zdá se, že kontrolují nadměrný růst zprostředkovaný receptory AT1 nebo jinými růstovými faktory a také vyvažují vazokonstrikční účinek stimulace receptoru AT1.

Předpokládá se, že hlavním mechanismem vazodilatace po stimulaci AT2 receptorů je tvorba oxidu dusnatého (NO) vaskulárním endotelem.

Účinky angiotensinu II

Srdce

Účinek angiotensinu II na srdce se provádí přímo i nepřímo - prostřednictvím zvýšení aktivity sympatiku a koncentrace aldosteronu v krvi, zvýšení afterloadu v důsledku vazokonstrikce. Přímým účinkem angiotensinu II na srdce je inotropní účinek, stejně jako zvýšení růstu kardiomyocytů a fibroblastů, což přispívá k hypertrofii myokardu.

Angiotenzin II se podílí na progresi srdečního selhání a způsobuje takové nepříznivé účinky, jako je zvýšení pre- a afterload na myokard v důsledku venokonstrikce a zúžení arteriol, následované zvýšením žilního návratu krve do srdce a zvýšení systémové vaskulární rezistence; zadržování tekutin v těle závislé na aldosteronu, což vede ke zvýšení objemu cirkulující krve; aktivace sympatiko-nadledvinového systému a stimulace proliferace a fibroelastózových procesů v myokardu.

Plavidla

Interakce s AT, vaskulárními receptory, angiotensin II má vazokonstrikční účinek, což vede ke zvýšení krevního tlaku.

Hypertrofie a hyperplazie buněk hladkého svalstva indukovaná angiotensinem II, hyperprodukce kolagenu cévní stěnou, stimulace syntézy endotelinu a inaktivace vaskulární relaxace indukované NO rovněž přispívají ke zvýšení OPSS.

Vazokonstrikční účinky angiotenzinu II v různých částech cévního řečiště nejsou stejné. Nejvýraznější vazokonstrikce v důsledku účinku na AT receptory je pozorována v cévách pobřišnice, ledvin a kůže. Méně významný vazokonstrikční účinek se projevuje na cévách mozku, plicích, srdci a kosterních svalech.

ledviny

Renální účinky angiotenzinu II hrají významnou roli v regulaci hladin krevního tlaku. Aktivace AT1 receptorů v ledvinách přispívá k zadržování sodíku a následně i tekutin v těle. Tento proces je realizován zvýšením syntézy aldosteronu a přímým působením angiotenzinu II na proximální úsek sestupného tubulu nefronu.

Renální cévy, zejména eferentní arterioly, jsou extrémně citlivé na angiotenzin II. Zvýšením odporu aferentních renálních cév způsobuje angiotenzin II snížení průtoku plazmy ledvinami a snížení rychlosti glomerulární filtrace a zúžení eferentních arteriol přispívá ke zvýšení glomerulárního tlaku a výskytu proteinurie.

Lokální tvorba angiotenzinu II má rozhodující vliv na regulaci funkce ledvin. Působí přímo na renální tubuly ke zvýšení reabsorpce Na+, podporuje kontrakci mezangiálních buněk, což snižuje celkový povrch glomerulů.

Nervový systém

Účinky způsobené vlivem angiotenzinu II na centrální nervový systém se projevují centrálními a periferními reakcemi. Účinek angiotensinu na centrální struktury způsobuje zvýšení krevního tlaku, stimuluje uvolňování vazopresinu a adrenokortikotropního hormonu. Aktivace receptorů pro angiotenzin v periferních částech nervového systému vede ke zvýšené sympatické neurotransmisi a inhibici zpětného vychytávání norepinefrinu v nervových zakončeních.

Dalšími životně důležitými účinky angiotenzinu II jsou stimulace syntézy a uvolňování aldosteronu v glomerulární zóně nadledvin, účast na procesech zánětu, aterogeneze a regenerace. Všechny tyto reakce hrají důležitou roli v patogenezi onemocnění kardiovaskulárního systému.

Léky blokující receptor angiotenzinu II

Pokusy o dosažení blokády renin-angiotenzinového systému na úrovni receptorů byly prováděny již delší dobu. V roce 1972 byl syntetizován peptidový antagonista angiotensinu II saralazin, ale nenašel ho. terapeutické použití vzhledem ke krátkému poločasu, částečné agonistické aktivitě a potřebě intravenózní podání. Základem pro vytvoření prvního nepeptidového blokátoru angiotenzinových receptorů byl výzkum japonských vědců, kteří v roce 1982 získali data o schopnosti imidazolových derivátů blokovat receptory AT1. V roce 1988 skupina výzkumníků vedená R. Timmermansem syntetizovala nepeptidového antagonistu angiotensinu II losartan, který se stal prototypem nová skupina antihypertenziva. Na klinice se používá od roku 1994.

Následně byla syntetizována řada blokátorů receptoru AT1, ale v současnosti klinická aplikace našli jen pár drog. Liší se biologickou dostupností, rychlostí absorpce, tkáňovou distribucí, rychlostí eliminace, přítomností nebo nepřítomností aktivních metabolitů.

Hlavní účinky blokátorů AT1 receptorů

Účinky antagonistů angiotensinu II jsou způsobeny jejich schopností vázat se na jejich specifické receptory. S vysokou specifitou a zabráněním působení angiotenzinu II na tkáňové úrovni poskytují tyto léky úplnější blokádu renin-angiotenzinového systému ve srovnání s ACE inhibitory. Výhodou blokátorů AT1 receptorů oproti ACE inhibitorům je také absence zvýšení hladiny kininů při jejich užívání. Tím se zabrání takovému nežádoucímu nežádoucí reakce způsobené akumulací bradykininu, jako je kašel a angioedém.

Blokáda AT1 receptorů antagonisty angiotensinu II vede k potlačení jeho hlavních fyziologických účinků:

• vazokonstrikce
• syntéza aldosteronu
• uvolňování katecholaminů z nadledvin a presynaptických membrán
• uvolňování vazopresinu
• zpomalení procesu hypertrofie a proliferace v cévní stěně a myokardu

Hemodynamické účinky

Hlavním hemodynamickým účinkem blokátorů AT1 receptorů je vazodilatace a následně snížení krevního tlaku.

Antihypertenzní účinnost léků závisí na počáteční aktivitě renin-angiotenzinového systému: u pacientů s vysokou aktivitou reninu působí silněji.

Mechanismy, kterými antagonisté angiotenzinu II redukují cévní rezistence, následující:

• potlačení vazokonstrikce a hypertrofie cévní stěny způsobené angiotensinem II
• snížená reabsorpce Na+ v důsledku přímého působení angiotenzinu II na renální tubuly a prostřednictvím sníženého uvolňování aldosteronu
• odstranění stimulace sympatiku vlivem angiotenzinu II
• regulace baroreceptorových reflexů inhibicí struktur systému renin-angiotensin v mozkové tkáni
• zvýšení obsahu angiotensinu, který stimuluje syntézu vazodilatačních prostaglandinů
• snížené uvolňování vazopresinu
• modulační účinek na vaskulární endotel
• zvýšená tvorba oxidu dusnatého endotelem v důsledku aktivace AT2 receptorů a bradykininových receptorů zvýšená hladina cirkulující angiotenzin II

Všechny blokátory AT1 receptorů mají dlouhodobý antihypertenzní účinek, který trvá 24 hod. Projevuje se po 2-4 týdnech terapie a maxima dosahuje do 6.-8. týdne léčby. Většina léků má na dávce závislý pokles krevního tlaku. Nenarušují jeho běžný denní rytmus. Dostupná klinická pozorování naznačují, že při dlouhodobém podávání blokátorů angiotenzinových receptorů (po dobu 2 let a déle) nevzniká rezistence na jejich působení. Zrušení léčby nevede k „rebound“ zvýšení krevního tlaku. Blokátory AT1 receptorů nesnižují krevní tlak, pokud je v normálních mezích.

Ve srovnání s antihypertenzivy jiných tříd bylo zjištěno, že blokátory receptoru AT1, které mají podobný antihypertenzní účinek, způsobují méně vedlejších účinků a jsou pacienty lépe tolerovány.

Působení na myokard

Snížení hladiny krevního tlaku při použití blokátorů receptorů AT1 není doprovázeno zvýšením srdeční frekvence. To může být způsobeno jak poklesem aktivity periferního sympatiku, tak centrálním účinkem léků v důsledku inhibice aktivity tkáňového spojení renin-angiotenzinového systému na úrovni mozkových struktur.

Zvláštní význam má blokáda činnosti tohoto systému přímo v myokardu a cévní stěně, což přispívá k regresi hypertrofie myokardu a cévní stěny. Blokátory AT1 receptorů nejen inhibují růstové faktory, jejichž působení je zprostředkováno aktivací AT1 receptorů, ale působí i na AT2 receptory. Potlačení receptorů AT1 přispívá ke zvýšené stimulaci receptorů AT2 v důsledku zvýšení obsahu angiotenzinu II v krevní plazmě. Stimulace AT2 receptorů zpomaluje růst a hyperplazii hladkého svalstva cév a endoteliálních buněk a také inhibuje syntézu kolagenu fibroblasty.

Vliv blokátorů AT1 receptorů na procesy hypertrofie a remodelace myokardu má terapeutický význam při léčbě ischemické a hypertenzní kardiomyopatie a také kardiosklerózy u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Experimentální studie ukázaly, že léky této třídy zvyšují koronární rezervu. To je způsobeno skutečností, že kolísání koronárního průtoku krve závisí na tonu koronárních cév, diastolickém perfuzním tlaku, enddiastolickém tlaku ve faktorech LK modulovaných antagonisty angiotenzinu II. Blokátory receptoru AT1 také neutralizují účast angiotensinu II v procesech aterogeneze, čímž snižují aterosklerotické léze srdečních cév.

Působení na ledviny

Ledviny jsou cílovým orgánem u hypertenze, jejichž funkci významně ovlivňují blokátory AT1 receptorů. Blokáda AT1 receptorů v ledvinách přispívá ke snížení tonu eferentních arteriol a zvýšení průtoku plazmy ledvinami. V tomto případě se rychlost glomerulární filtrace nemění nebo se zvyšuje.

Blokátory AT1 receptorů, přispívající k dilataci eferentních renálních arteriol a poklesu intraglomerulárního tlaku, stejně jako potlačení renálních účinků angiotensinu II (zvýšená reabsorpce sodíku, dysfunkce mezangiálních buněk, aktivace glomerulární sklerózy), zabraňují progresi selhání ledvin. Selektivním snížením tonu eferentních arteriol a následně snížením intraglomerulárního tlaku léky snižují proteinurii u pacientů s hypertenzí a diabetickou nefropatií.

Je však třeba mít na paměti, že u pacientů s jednostrannou stenózou renální arterie mohou blokátory AT1 receptorů způsobit zvýšení plazmatických hladin kreatininu a akutní selhání ledvin.

Blokáda AT receptorů má mírný natriuretický účinek prostřednictvím přímého potlačení reabsorpce sodíku v proximálním tubulu a také díky inhibici syntézy a uvolňování aldosteronu. Pokles aldosteronem indukované reabsorpce sodíku v distálním tubulu přispívá k určitému diuretickému účinku.

Losartan, jediný blokátor receptoru AT1, má urikosurický účinek závislý na dávce. Tento účinek nezávisí na aktivitě renin-angiotenzinového systému a použití kuchyňské soli. Jeho mechanismus zatím není zcela jasný.

Nervový systém

Blokátory AT, receptorů zpomalují neurotransmisi inhibicí aktivity periferního sympatiku prostřednictvím blokády presynaptických adrenergních receptorů. Při experimentálním intracerebrálním podávání léků jsou centrální sympatické odpovědi potlačeny na úrovni paraventrikulárních jader. V důsledku působení na centrální nervový systém se snižuje uvolňování vazopresinu, snižuje se pocit žízně.

Indikace pro použití blokátorů receptorů AT1 a nežádoucí účinky

V současné době je jedinou indikací pro použití blokátorů AT1 receptorů hypertenze. V průběhu klinických studií se objasňuje možnost jejich použití u pacientů s LVH, chronickým srdečním selháním, diabetickou nefropatií.

Charakteristickým rysem nové třídy antihypertenziv je dobrá snášenlivost srovnatelná s placebem. Vedlejší efekty při jejich používání jsou pozorovány mnohem méně často než při jejich používání. Na rozdíl od posledně jmenovaného není použití antagonistů angiotensinu II doprovázeno akumulací bradykininu a výskytem výsledného kašle. Angioedém je také mnohem méně častý.

Stejně jako ACE inhibitory mohou tyto léky způsobit docela rychlý pokles BP u renin-dependentních forem hypertenze. U pacientů s oboustranným zúžením renálních tepen ledvin je možné zhoršení funkce ledvin. U pacientů s chronickým selháním ledvin existuje riziko rozvoje hyperkalémie v důsledku inhibice uvolňování aldosteronu během léčby.

Užívání blokátorů AT1 receptorů v těhotenství je kontraindikováno z důvodu možnosti poruch vývoje plodu a úmrtí.

Přes výše uvedené nežádoucí účinky jsou blokátory AT1 receptorů nejlépe tolerovanou skupinou antihypertenziv s nejnižším výskytem nežádoucích účinků.

Antagonisté AT1 receptoru se dobře kombinují s téměř všemi skupinami antihypertenziv. Zvláště účinná je jejich kombinace s.

losartan

Jde o první nepeptidový blokátor AT1 receptoru, který se stal prototypem této třídy antihypertenziv. Je to derivát benzimidazolu, nemá agonistickou aktivitu pro receptory AT1, který blokuje 30 000krát aktivněji než receptory AT2. Poločas losartanu je krátký - 1,5-2,5 hod. Při prvním průchodu játry je losartan metabolizován za vzniku aktivního metabolitu EPX3174, který je 15-30x aktivnější než losartan a má delší poločas - od 6 do 9 hodin.biologické účinky losartanu jsou způsobeny tímto metabolitem. Podobně jako losartan se vyznačuje vysokou selektivitou pro AT1 receptory a absencí agonistické aktivity.

Perorální biologická dostupnost losartanu je pouze 33 %. Jeho vylučování se provádí žlučí (65 %) a močí (35 %). Porucha funkce ledvin mírně ovlivňuje farmakokinetiku léku, zatímco při dysfunkci jater klesá clearance obou účinných látek a zvyšuje se jejich koncentrace v krvi.

Někteří autoři se domnívají, že zvýšení dávky léku na více než 50 mg denně neposkytuje další antihypertenzní účinek, zatímco jiní pozorovali výraznější pokles krevního tlaku, když se dávka zvýšila na 100 mg / den. Další zvýšení dávky nezvyšuje účinnost léku.

Velké naděje byly spojeny s užíváním losartanu u pacientů s chronickým srdečním selháním. Podkladem byla data studie ELITE (1997), ve které terapie losartanem (50 mg/den) po dobu 48 týdnů přispěla ke 46% snížení rizika úmrtí u pacientů s chronickým srdečním selháním ve srovnání s kaptoprilem, podávaným v dávce 50 mg 3x denně. Protože tato studie byla provedena na relativně malé kohortě (722) pacientů, byla provedena větší studie ELITE II (1992), která zahrnovala 3152 pacientů. Cílem bylo studovat vliv losartanu na prognózu pacientů s chronickým srdečním selháním. Výsledky této studie však nepotvrdily optimistickou prognózu – mortalita pacientů léčených kaptoprilem a losartanem byla téměř stejná.

Irbesartan

Irbesartan je vysoce specifický blokátor AT1 receptorů. Podle chemické struktury patří k derivátům imidazolu. Má vysokou afinitu k receptorům AT1, je 10krát selektivnější než losartan.

Při srovnání antihypertenzního účinku irbesartanu v dávce 150–300 mg/den a losartanu v dávce 50–100 mg/den bylo zjištěno, že 24 hodin po podání irbesartan snižoval DBP výrazněji než losartan. Po 4 týdnech léčby zvyšte dávku, abyste dosáhli cílové hladiny DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Četné studie prokázaly, že blokáda aktivity renin-angiotenzinového systému má ochranný účinek na ledviny u pacientů s hypertenzí, diabetickou nefropatií a proteinurií. Tento účinek je založen na inaktivačním účinku léků na intrarenální a systémové účinky angiotenzinu II. Spolu se systémovým poklesem krevního tlaku, který má sám o sobě ochranný účinek, pomáhá neutralizace účinků angiotenzinu II na orgánové úrovni snižovat rezistenci eferentních arteriol. To vede k poklesu intraglomerulárního tlaku s následným poklesem proteinurie. Lze očekávat, že renoprotektivní účinek blokátorů AT1 receptorů může být významnější než účinek ACE inhibitorů. Blokátory AT1 receptoru selektivně působí na úrovni AT1 receptoru, úplněji blokují renin-angiotensinový systém v ledvinové tkáni, neboť zabraňují účinkům angiotenzinu II jakéhokoli původu.

Několik studií zkoumalo renoprotektivní účinek irbesartanu u pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus II. typu s proteinurií. Lék snižoval proteinurii a zpomaloval procesy glomerulosklerózy.

V současné době probíhají klinické studie zkoumající renoprotektivní účinek irbesartanu u pacientů s diabetickou nefropatií a hypertenzí. Jedna z nich, IDNT, zkoumá komparativní účinnost irbesartanu a amlodipinu u hypertoniků s diabetickou nefropatií.

telmisartan

Telmisartan má inhibiční účinek na receptory AT1, 6krát větší než účinek losartanu. Je to lipofilní léčivo, díky kterému dobře proniká do tkání.

Srovnání antihypertenzní účinnosti telmisartanu s jinými moderními léky ukazuje, že není horší než žádný z nich.

Účinek telmisartanu je závislý na dávce. Zvýšení denní dávky z 20 mg na 80 mg je doprovázeno dvojnásobným zvýšením účinku na SBP a také výraznějším poklesem DBP. Zvýšení dávky o více než 80 mg denně nevede k dalšímu snížení krevního tlaku.

Valsartan

K trvalému poklesu SBP a DBP dochází po 2-4 týdnech pravidelného příjmu, stejně jako ostatních blokátorů AT1 receptorů. Posílení účinku je pozorováno po 8 týdnech. Denní sledování krevního tlaku ukazuje, že valsartan nenarušuje normální cirkadiánní rytmus a T/R index je podle různých zdrojů 60–68 %. Účinnost nezávisí na pohlaví, věku a rase. Valsartan není v antihypertenzní účinnosti horší než amlodipin, hydrochlorothiazid a lisinopril, a převyšuje je ve snášenlivosti.

Ve studii VALUE, která začala v roce 1999 a zahrnovala 14 400 pacientů s hypertenzí z 31 zemí, nám srovnávací hodnocení účinnosti účinku valsartanu a amlodipinu na koncové body umožní rozhodnout, zda mají, stejně jako relativně nové léky, riziko výhoda.rozvoj komplikací u pacientů s hypertenzí ve srovnání s diuretiky a.

© Použití materiálů stránek pouze po dohodě s administrací.

Vědci již před několika desítkami let spolehlivě identifikovali všechny rizikové faktory vedoucí k rozvoji patologie srdce a cév. Navíc tato patologie hraje důležitou roli u mladých lidí. Sled vývoje procesů u pacienta s rizikovými faktory od okamžiku jejich vzniku do rozvoje terminálního srdečního selhání se nazývá kardiovaskulární kontinuum. V posledně jmenovaném má zase velký význam tzv. „hypertenzní kaskáda“ – řetězec procesů v těle pacienta trpícího hypertenzí, která je rizikovým faktorem pro vznik vážnějších onemocnění (mrtvice, srdce záchvat, srdeční selhání atd.). Mezi procesy, které lze ovlivnit, patří ty, které jsou regulovány angiotensinem II, jehož blokátory jsou níže diskutované sartany.

Pokud tedy nebylo možné zabránit rozvoji srdečních onemocnění preventivními opatřeními, měl by být rozvoj závažnějších srdečních onemocnění „oddálen“ v raných fázích. Pacienti s hypertenzí by proto měli pečlivě sledovat hodnoty krevního tlaku (včetně užívání léků), aby se předešlo systolické dysfunkci levé komory a z toho vyplývajícím nepříznivým následkům.

Mechanismus účinku sartanů – blokátorů receptorů angiotenzinu II

Je možné přerušit patologický řetězec procesů probíhajících v lidském těle s arteriální hypertenzí ovlivněním jednoho nebo druhého článku patogeneze. Již dlouho je tedy známo, že příčinou hypertenze je zvýšený tonus tepen, protože podle všech zákonů hemodynamiky tekutina vstupuje do užší cévy pod větším tlakem než do široké. Systém renin-aldosteron-angiotenzin (RAAS) hraje vedoucí roli v regulaci vaskulárního tonu. Aniž bychom se pouštěli do mechanismů biochemie, stačí zmínit, že angiotenzin konvertující enzym podporuje tvorbu angiotenzinu II a ten, působením na receptory v cévní stěně, zvyšuje jeho napětí, což má za následek arteriální hypertenzi.

Na základě výše uvedeného existují dvě důležité skupiny léků, které ovlivňují RAAS – inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) a blokátory receptoru angiotenzinu II (ARB, neboli sartany).

Do první skupiny patří léky jako enalapril, lisinopril, captopril a mnoho dalších.

Do druhého - sartany, dále podrobně rozebrané léky - losartan, valsartan, telmisartan a další.

Takže sartany blokují receptory pro angiotenzin II, čímž normalizují zvýšený vaskulární tonus. V důsledku toho se snižuje zatížení srdečního svalu, protože nyní je pro srdce mnohem snazší „tlačit“ krev do cév a krevní tlak se vrátí do normálu.

účinek různých antihypertenziv na RAAS

Kromě toho sartany, stejně jako ACE inhibitory, přispívají k poskytování organoprotektivní účinek, to znamená, že „chrání“ sítnici očí, vnitřní stěnu cév (intimu, jejíž celistvost je extrémně důležitá při vysokých hladinách cholesterolu a při ateroskleróze), samotný srdeční sval, mozek a ledviny před nežádoucí účinky vysokého krevního tlaku.

Přidejte k vysokému krevnímu tlaku a ateroskleróze zvýšenou viskozitu krve, cukrovku a nezdravý životní styl – ve velkém procentu případů můžete dostat akutní infarkt nebo mozkovou mrtvici už v docela mladém věku. Proto nejen k úpravě hladiny krevního tlaku, ale také k prevenci takových komplikací by se sartany měly používat, pokud lékař stanovil pacientovy indikace k jejich užívání.

Video: zlato. animace o angiotenzinu II a vysokém krevním tlaku

Kdy byste měli užívat sartany?

Na základě výše uvedeného působí následující onemocnění jako indikace pro užívání blokátorů receptoru angiotenzinu:

• zejména ve spojení s hypertrofií levé komory. Vynikající hypotenzní účinek sartanů je dán jejich účinkem na patogenetické procesy probíhající v těle pacienta s hypertenzí. Pacienti by však měli vzít v úvahu, že optimální účinek se rozvíjí po několika týdnech od začátku denního podávání, ale přesto přetrvává po celou dobu léčby.
• . Podle na začátku zmíněného kardiovaskulárního kontinua všechny patologické procesy v srdci a cévách, stejně jako v neurohumorálních systémech, které je regulují, vedou dříve či později k tomu, že srdce zvýšenou zátěž nezvládá a srdeční sval se prostě opotřebovává. K zastavení patologických mechanismů v časných stádiích existují ACE inhibitory a sartany. Multicentrické klinické studie navíc prokázaly, že ACE inhibitory, sartany a betablokátory významně snižují rychlost progrese CHF a také snižují riziko srdečního infarktu a mozkové mrtvice na minimum.
• Nefropatie. Použití sartanů je opodstatněné u pacientů s ledvinovou patologií, která byla způsobena nebo byla důsledkem hypertenze.
• Kardiovaskulární patologie u pacientů s typem 2. Konstantní příjem sartanů přispívá k lepšímu využití glukózy tělesnými tkáněmi v důsledku poklesu inzulinové rezistence. Tento metabolický efekt přispívá k normalizaci hladiny glukózy v krvi.
• Kardiovaskulární patologie u pacientů s. Tato indikace je dána tím, že sartany normalizují hladinu cholesterolu v krvi u pacientů s vysokou hladinou cholesterolu a také s nerovnováhou mezi velmi nízkou, nízkou a vysokou hustotou cholesterolu (VLDL cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol). Připomeňme, že "špatný" cholesterol se nachází v lipoproteinech s velmi nízkou a nízkou hustotou a "dobrý" - v lipoproteinech s vysokou hustotou.

Mají sartany nějaké výhody?

Po obdržení syntetických léků, které blokují receptory angiotensinu, vědci vyřešili některé problémy, které vznikají při praktickém použití lékařů z jiných skupin.

Zejména ACE inhibitory (prestarium, noliprel, enam, lisinopril, diroton), které jsou poměrně účinné a bezpečné, navíc v jistém smyslu dokonce „užitečné“ léky, jsou pacienty velmi často špatně tolerovány kvůli výrazné straně účinek na suchý kompulzivní kašel. Sartani takové účinky nevykazují.

(egilok, metoprolol, concor, coronal, bisoprolol) a (verapamil, diltiazem) významně ovlivňují srdeční frekvenci a zpomalují ji, takže pacientům s hypertenzí a poruchami rytmu, jako je bradykardie a / nebo bradyarytmie, je vhodnější předepisovat ARB. Posledně jmenované neovlivňují vedení v srdci a srdeční frekvenci. Kromě toho sartany neovlivňují metabolismus draslíku v těle, což opět nezpůsobuje poruchy vedení v srdci.

Důležitou výhodou sartanů je možnost předepisovat je sexuálně aktivním mužům, protože sartany nezpůsobují potenci a erektilní dysfunkci, na rozdíl od zastaralých beta-blokátorů (anaprilin, obzidan), které pacienti často užívají sami, protože oni pomáhají".

Přes všechny tyto výhody takových moderních léků, jako jsou ARB, by měly být všechny indikace a vlastnosti kombinace léků určeny pouze lékař s přihlédnutím ke klinickému obrazu a výsledkům vyšetření konkrétního pacienta.

Kontraindikace

Kontraindikacemi užívání sartanů jsou individuální nesnášenlivost léků této skupiny, těhotenství, děti do 18 let, závažná poškození jater a ledvin (selhání jater a ledvin), aldosteronismus, závažné poruchy elektrolytového složení krve ( draslík, sodík), stav po transplantaci ledvin. S užíváním léků by se v tomto ohledu mělo začít až po konzultaci s praktickým lékařem nebo kardiologem, aby se předešlo nežádoucím účinkům.

Jsou možné vedlejší účinky?

Jako každý lék může mít lék z této skupiny také vedlejší účinky. Četnost jejich výskytu je však zanedbatelná a vyskytuje se s četností o něco větší či menší než 1 %. Tyto zahrnují:

1. Slabost, závratě, ortostatická hypotenze (s ostrým přijetím vertikální polohy těla), zvýšená únava a další známky astenie,
2. Bolest na hrudi, ve svalech a kloubech končetin,
3. Bolest břicha, nevolnost, pálení žáhy, zácpa, dyspepsie.
4. Alergické reakce, otok sliznice nosních cest, suchý kašel, zarudnutí kůže, svědění.

Jsou mezi sartany lepší léky?

Podle klasifikace antagonistů receptoru angiotensinu se rozlišují čtyři skupiny těchto léků.

To je založeno na chemické struktuře molekuly založené na:

• bifenylový derivát tetrazolu (losartan, irbesartan, candesartan),
• Nebifenylový derivát tetrazolu (telmisartan),
• Nebifenyltetrazol (eprosartan),
• Necyklická sloučenina (valsartan).

Navzdory tomu, že sartany samy o sobě jsou inovativním řešením v kardiologii, lze mezi nimi rozlišit i léky nejnovější (druhé) generace, výrazně převyšující předchozí sartany v řadě farmakologických a farmakodynamických vlastností a konečných účinků. K dnešnímu dni je tímto lékem telmisartan (obchodní název v Rusku - "Micardis"). Tento lék lze právem nazvat nejlepším mezi nejlepšími.

Seznam sartanů, jejich srovnávací charakteristiky

Účinná látka	Obchodní jména	Dávkování účinné látky v tabletě, mg	Země výrobce	Cena v závislosti na dávkování a množství v balení třete
losartan	Blocktran presartan Vasotenz	12.5; 25;50	Rusko Česká republika, Slovensko Rusko, Slovinsko Švýcarsko Island	140-355
Irbesartan	Irsar Aprovel	150; 300	Rusko Francie	684-989
Candesartan	Hyposard Kandecor	8; 16; 32	Polsko Slovinsko	193-336
telmisartan	Micardis	40; 80	Rakousko, Německo	553-947
Telmisartan + hydrochlorothiazid	Micardis Plus	40+12.5;80+12.5	Rakousko, Německo	553-947
azilsartan	Edarbi	40; 80	Japonsko	520-728
eprosartan	Teveten	600	Německo, Francie, USA, Nizozemsko	1011-1767
Valsartan	Valz Valsacor Diovan	40;80;160	Island, Bulharsko, Rusko, Slovinsko Švýcarsko	283-600 1564-1942
Valsartan + hydrochlorothiazid	Walz N Valsakor N Valsacor ND	40+12.5;	Island, Bulharsko, Rusko, Slovinsko	283-600

Mohou se sartany užívat s jinými léky?

Pacienti s hypertenzí mají často další komorbidity, které vyžadují jmenování kombinovaných léků. Například pacienti s poruchami rytmu mohou současně dostávat antiarytmika, betablokátory a inhibitory antagonistů angiotensinu a pacienti s anginou pectoris mohou dostávat i nitráty. Kromě toho je u všech pacientů se srdeční patologií prokázáno, že užívají protidestičkové látky (aspirin-kardio, tromboAss, acecardol atd.). Pacienti užívající uvedené léky a nejen oni by se proto neměli bát užívat je společně, protože sartany jsou plně kompatibilní s jinými léky na srdce.

Z jednoznačně nežádoucí kombinace lze zaznamenat pouze kombinaci sartanů a ACE inhibitorů, protože jejich mechanismus účinku je téměř stejný. Taková kombinace není kontraindikována, spíše je nesmyslná.

Na závěr je třeba poznamenat, že bez ohledu na to, jak atraktivní se mohou zdát klinické účinky toho či onoho léku, včetně sartanů, v první řadě byste se měli poradit se svým lékařem. Opět platí, že léčba zahájená ve špatnou dobu je někdy plná ohrožení zdraví a života, a naopak, samoléčba spojená s autodiagnostikou může také způsobit pacientovi nenapravitelné škody.

Video: přednášky o sartanech

V současné době jsou nejlépe prozkoumané dva typy receptorů pro angiotenzin II, které plní různé funkce – receptory pro angiotenzin-1 a -2.

Angiotenzinové receptory-1 jsou lokalizovány v cévní stěně, nadledvinách a játrech.

Účinky zprostředkované receptorem angiotenzinu-1 :
• Vazokonstrikce.
• Stimulace syntézy a sekrece aldosteronu.
• tubulární reabsorpce sodíku.
• Snížený průtok krve ledvinami.
• Proliferace buněk hladkého svalstva.
• Hypertrofie srdečního svalu.
• Zvýšené uvolňování norepinefrinu.
• Stimulace uvolňování vazopresinu.
• Inhibice tvorby reninu.

Angiotenzinové receptory-2 jsou přítomny v centrálním nervovém systému, cévním endotelu, nadledvinách, reprodukčních orgánech (vaječníky, děloha). Počet angiotensinových receptorů-2 ve tkáních není konstantní: jejich počet prudce narůstá s poškozením tkáně a aktivací reparačních procesů.

Účinky zprostředkované receptorem angiotenzinu-2 :
• Vazodilatace.
• Natriuretický účinek.
• Uvolňování NO a prostacyklinu.
• antiproliferativní působení.
• Stimulace apoptózy.

Antagonisté receptoru angiotensinu II se vyznačují vysokým stupněm selektivity pro receptory angiotensinu-1 (poměr selektivity k receptorům angiotenzinu-1 a -2 je 10 000-30 000:1). Léky této skupiny blokují receptory angiotensinu-1.

V důsledku toho se na pozadí použití antagonistů receptoru angiotensinu II pozoruje zvýšení hladin angiotenzinu II a stimulace receptorů angiotensinu-2.

Podle chemická struktura Antagonisty receptoru angiotenzinu II lze rozdělit do 4 skupin:

• Bifenylové deriváty tetrazolu (losartan, candesartan, irbesartan).
• Nebifenylové deriváty tetrazolu (telmisartan).
• Nebifenyltetrazoly (eprosartan).
• Neheterocyklické deriváty (valsartan).

Většina léků v této skupině (např. irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan) jsou nekompetitivní antagonisté receptoru angiotensinu II. Eprosartan je jediným kompetitivním antagonistou, jehož účinek je překonán vysokými hladinami angiotenzinu II v krvi.

Antagonisté receptoru angiotenzinu II mají hypotenzní, antiproliferativní a natriuretické účinky .

Mechanismus hypotenzní působení antagonisty receptoru angiotenzinu II je odstranit vazokonstrikci způsobenou angiotensinem II, snížit tonus sympatikus-adrenálního systému, zvýšit vylučování sodíku. Téměř všechny léky v této skupině vykazují hypotenzní účinek při užívání 1 p / den a umožňují vám kontrolovat krevní tlak po dobu 24 hodin.

Nástup hypotenzního účinku valsartanu je tedy zaznamenán do 2 hodin, maximálně - 4-6 hodin po požití. Po užití léku antihypertenzní účinek přetrvává déle než 24 hod. Maximální terapeutický účinek se rozvíjí po 2-4 týdnech. od začátku léčby a přetrvává při dlouhodobé terapii.

Nástup antihypertenzního účinku kandesartanu se rozvíjí do 2 hodin po první dávce.Při pokračující terapii lékem ve fixní dávce je maximálního snížení krevního tlaku obvykle dosaženo do 4 týdnů a během léčby se udržuje.

Na pozadí užívání telmisartanu je maximálního hypotenzního účinku obvykle dosaženo 4-8 týdnů po zahájení léčby.

Farmakologicky se antagonisté receptoru angiotenzinu II liší stupněm afinity k receptorům angiotenzinu, což ovlivňuje dobu jejich působení. Takže pro losartan je toto číslo přibližně 12 hodin, pro valsartan - asi 24 hodin, pro telmisartan - více než 24 hodin.

Antiproliferativní působení antagonisté receptoru angiotenzinu II způsobují organoprotektivní (kardio- a renoprotektivní) účinky těchto léků.

Kardioprotektivní účinek je realizován regresí hypertrofie myokardu a hyperplazie svalů cévní stěny a také zlepšením funkčního stavu cévního endotelu.

Renoprotektivní účinek této skupiny léků na ledviny se blíží účinku ACE inhibitorů, existují však určité rozdíly. Antagonisté receptoru angiotenzinu II mají tedy na rozdíl od ACE inhibitorů méně výrazný účinek na tonus eferentních arteriol, zvyšují průtok krve ledvinami a neovlivňují rychlost glomerulární filtrace.

K hlavnímu rozdíly ve farmakodynamice Antagonisté receptoru angiotenzinu II a ACE inhibitory zahrnují:

• Při jmenování antagonistů receptoru angiotensinu II je pozorována výraznější eliminace biologických účinků angiotenzinu II v tkáních než při použití inhibitorů ACE.
• Stimulační účinek angiotensinu II na receptory angiotenzinu II zvyšuje vazodilatační a antiproliferativní účinky antagonistů receptoru angiotenzinu II.
• Ze strany antagonistů receptoru angiotenzinu II je mírnější účinek na renální hemodynamiku než na pozadí použití ACE inhibitorů.
• Při předepisování antagonistů receptoru angiotenzinu II nejsou žádné nežádoucí účinky spojené s aktivací kininového systému.

Renoprotektivní účinek této skupiny léků se projevuje i poklesem mikroalbuminurie u pacientů s arteriální hypertenzí a diabetickou nefropatií.

Renoprotektivní účinky antagonistů receptoru angiotensinu II jsou pozorovány, pokud jsou použity v nižších dávkách než dávky, které vyvolávají hypotenzní účinek. To může mít další klinický význam u pacientů se závažným chronickým selháním ledvin nebo srdečním selháním.

Natriuretický účinek antagonisty receptoru angiotenzinu II je spojeno s blokádou receptorů pro angiotenzin-1, které regulují reabsorpci sodíku v distálních tubulech ledvin. Proto se na pozadí užívání léků této skupiny zvyšuje vylučování sodíku v moči.

Dodržování diety s nízkým obsahem chloridu sodného zesiluje renální a neurohumorální účinky antagonistů receptoru angiotensinu II: hladiny aldosteronu se výrazněji snižují, obsah reninu v plazmě se zvyšuje a natriuréza je stimulována na pozadí nezměněné rychlosti glomerulární filtrace. Se zvýšeným příjmem soli v těle tyto účinky slábnou.

Farmakokinetické parametry antagonistů receptoru angiotenzinu II jsou zprostředkovány lipofilitou těchto léků. Losartan je nejvíce hydrofilní a telmisartan nejvíce lipofilní z léčiv této skupiny.

V závislosti na lipofilitě se mění distribuční objem antagonistů receptoru angiotenzinu II. U telmisartanu je toto číslo nejvyšší.

Antagonisté receptoru angiotenzinu II se liší svými farmakokinetickými charakteristikami: biologická dostupnost, poločas, metabolismus.

Valsartan, losartan, eprosartan se vyznačují nízkou a proměnlivou biologickou dostupností (10–35 %). U antagonistů receptoru angiotenzinu II nejnovější generace (kandesartan, telmisartan) je biologická dostupnost (50–80 %) vyšší.

Po perorálním podání antagonistů receptoru angiotenzinu II je maximální koncentrace těchto léků v krvi dosaženo po 2 hodinách.Při dlouhodobém pravidelném užívání, stacionárním nebo rovnovážném, se koncentrace ustaví po 5-7 dnech.

Antagonisté receptoru angiotenzinu II se vyznačují vysokým stupněm vazby na plazmatické proteiny (více než 90 %), především albumin, částečně s α 1 -kyselým glykoproteinem, γ-globulinem a lipoproteiny. Silná asociace s proteiny však neovlivňuje plazmatickou clearance a distribuční objem léčiv v této skupině.

Antagonisté receptoru angiotenzinu II mají dlouhý poločas - od 9 do 24 hod. Vzhledem k těmto vlastnostem je frekvence podávání léků v této skupině 1 r / den.

Léčiva v této skupině podléhají částečnému (méně než 20 %) metabolismu v játrech působením glukuronyltransferázy nebo mikrosomálního systému jater za účasti cytochromu P450. Ten se podílí na metabolismu losartanu, irbesartanu a kandesartanu.

Cesta eliminace antagonistů receptoru angiotenzinu II je převážně extrarenální – více než 70 % dávky. Méně než 30 % dávky se vylučuje ledvinami.

Farmakokinetické parametry antagonistů receptoru angiotenzinu II

Droga	Biologická dostupnost (%)	Vazba na plazmatické bílkoviny (%)	Maximální koncentrace (h)	Poločas rozpadu (h)	Distribuční objem (l)	Vylučování (%)
						Jaterní	ledvinové
Valsartan	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Irbesartan	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Přes 75	20
Candesartan	42	Přes 99	4	9	10	68	33
losartan	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
telmisartan	42-58	Přes 98	0,5-1	24	500	Přes 98	Méně než 1
eprosartan	13	98	1-2	5-9	13	70	30

U pacientů s těžkou jaterní insuficiencí může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti, maximální koncentrace a plochy pod křivkou koncentrace-čas (AUC) losartanu, valsartanu a telmisartanu.

Jde o léky, které působí na systém renin-angiotenzin-aldosteron. Blokují receptory angiotensinu typu 1 a eliminují takové účinky angiotenzinu II, jako je vazokonstrikce, zvýšená sekrece aldosteronu, vasopresinu, norepinefrinu, retence sodíku a vody, remodelace cévní stěny a myokardu, aktivace sympatiko-nadledvinového systému. V důsledku toho jsou realizovány hypotenzní, antiproliferativní, natriuretické účinky antagonistů receptoru angiotensinu II.

V současné době je skupina sartana reprezentována čtyřmi podskupinami, které se liší chemickou strukturou:

bifenylové deriváty tetrazolu (losartan, irbesartan, candesartan);

nebifenylové deriváty tetrazolu (telmisartan);

nebifenyltetrazoly (eprosartan);

neheterocyklické sloučeniny (valsartan).

Losartan a kandesartan jsou proléčiva a působí prostřednictvím svých aktivních metabolitů, které se tvoří po přeměně v játrech, zbytek léčiv jsou přímo aktivní formy.

ARB se také liší způsobem, jakým se vážou na své receptory. Losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan působí na AT receptorech jako nekompetitivní antagonisté AT II, ​​zatímco eprosartan je naopak kompetitivní antagonista AT II. Všechny ARB se vyznačují vysokou afinitou k receptoru AT, která tisíckrát převyšuje afinitu AT II. Blokáda RAAS, dosažená pomocí sartanů, je co nejúplnější, protože zabraňuje dopadu na specifické receptory AT II, ​​který je produkován nejen hlavními, ale i dalšími cestami. Selektivní účinek na receptory AT II typu 1 je kombinován se zachováním metabolismu enkefalinů, bradykininu a dalších biologicky aktivních peptidů. Je třeba poznamenat, že takové nežádoucí účinky ACE inhibitorů, jako je suchý kašel a angioedém, jsou spojeny se zvýšením aktivity kininového systému. Někteří členové této třídy mají další vlastnosti: agonismus vůči receptorům PPARy odpovědným za citlivost periferních tkání na inzulín, urikosurický účinek a schopnost tlumit sympatický nervový systém. Možná zvláštnosti metabolismu a farmakologie vysvětlují rozdíly v účinku léků na tělo, což způsobuje, že některé účinky jakéhokoli jednotlivého léku nelze přenést na skupinu jako celek. Již dnes však lze na základě výsledků velkých klinických studií tvrdit, že všechny sartany mají společné, třídní účinky, z nichž hlavním je stabilní a dlouhodobá kontrola krevního tlaku. Kromě toho byly v řadě studií získány další organoprotektivní účinky nezávislé na AD: kardioprotekce, nefroprotekce, neuroprotekce a zlepšení kontroly glykémie.

Indikace:

období po infarktu myokardu;

mikroalbuminurie/proteinurie;

nefropatie u DM II;

hypertrofie levé komory;

fibrilace síní;

metabolický syndrom;

nesnášenlivost ACE inhibitorů.

Z celé skupiny ARB je experimentálně a klinicky nejvíce prozkoumán losartan. Právě u něj se ukazuje celá škála pozitivních účinků v různých patologických stavech a je to on, kdo je referenčním lékem, když se mluví o skupině jako celku.

Vedlejší efekty

Blokátory receptoru angiotenzinu II zřídka způsobují vedlejší účinky. Všechny následující nežádoucí účinky jsou zaznamenány pouze v ojedinělých případech.

Ze strany CCC - ortostatické reakce, palpitace.

Z gastrointestinálního traktu - průjem, dyspepsie, nevolnost.

Ze strany centrálního nervového systému - bolest hlavy, závratě, astenie, deprese, křeče.

Na straně krve - neutropenie, pokles hemoglobinu.

Na straně dýchacího systému - faryngitida, bronchitida.

Alergické reakce.

Z pohybového aparátu - myalgie, bolesti zad, artralgie.

Hyperkalémie, zvýšená alaninaminotransferáza (ALT).

Kontraindikace:

těhotenství,

hyperkalémie,

individuální nesnášenlivost.

Telmisartan je také kontraindikován u pacientů s obstrukcí žlučových cest.

léková interakce

Je nežádoucí kombinovat tuto skupinu léků s přípravky obsahujícími draslík a diuretiky šetřícími draslík.

Možné kombinace

Tuto skupinu léků lze kombinovat téměř s jakýmikoli jinými antihypertenzivy, nicméně při dvousložkovém léčebném režimu je za racionální považována kombinace s diuretiky nebo antagonisty kalcia. Navíc pro všechny sartany na trhu existují hotové lékové formy s diuretikem hydrochlorothiazidem.