Kraujagyslių endotelis ir jo vaidmuo reguliuojant kraujagyslių tonusą. Neinvazinio endotelio funkcijos nustatymo metodas ir prietaisas jam įgyvendinti Endotelio funkcijos
Anksčiau pastebėjome, kad kraujagyslių sienelės endotelis daro didelę įtaką kraujo sudėčiai. Yra žinoma, kad vidutinio kapiliaro skersmuo yra 6-10 µm, jo ilgis yra apie 750 µm. Bendras kraujagyslių lovos skerspjūvis yra 700 kartų didesnis už aortos skersmenį. Bendras kapiliarų tinklo plotas yra 1000 m 2 . Jei atsižvelgsime į tai, kad mainuose dalyvauja prieškapiliariniai ir pokapiliariniai kraujagyslės, ši vertė padvigubėja. Yra dešimtys, o greičiausiai šimtai biocheminių procesų, susijusių su tarpląsteliniu metabolizmu: jo organizavimu, reguliavimu, įgyvendinimu. Remiantis šiuolaikinėmis koncepcijomis, endotelis yra aktyvus endokrininis organas, didžiausias organizme ir išsklaidytas visuose audiniuose. Endotelis sintetina junginius, svarbius kraujo krešėjimui ir fibrinolizei, adhezijai ir trombocitų agregacijai. Tai širdies veiklos, kraujagyslių tonuso, kraujospūdžio, inkstų filtravimo funkcijos ir smegenų metabolinės veiklos reguliatorius. Jis kontroliuoja vandens, jonų, medžiagų apykaitos produktų difuziją. Endotelis reaguoja į mechaninį kraujo spaudimą (hidrostatinį slėgį). Atsižvelgiant į endokrinines endotelio funkcijas, britų farmakologas, laureatas Nobelio premija Johnas Wayne'as endotelį pavadino „cirkuliacijos maestro“.
Endotelis sintetina ir išskiria didelis skaičius biologiškai aktyvių junginių, kurie išsiskiria pagal esamą poreikį. Endotelio funkcijas lemia šie veiksniai:
1. kontroliuojantis kraujagyslės sienelės raumenų susitraukimą ir atsipalaidavimą, kuris lemia jos tonusą;
2. dalyvaujantys reguliuojant kraujo skystą būseną ir prisidedantys prie trombozės;
3. kontroliuoti kraujagyslių ląstelių augimą, jų taisymą ir pakeitimą;
4. dalyvaujant imuniniame atsake;
5. Dalyvavimas citomedinų arba ląstelinių mediatorių, užtikrinančių normalią kraujagyslių sienelės veiklą, sintezėje.
Azoto oksidas. Viena iš svarbiausių endotelio gaminamų molekulių yra azoto oksidas, galutinė medžiaga, atliekanti daugybę reguliavimo funkcijų. Azoto oksido sintezę iš L-arginino atlieka konstitucinis fermentas NO-sintazė. Iki šiol buvo nustatytos trys NO sintazių izoformos, kurių kiekviena yra atskiro geno produktas, užkoduotas ir identifikuotas skirtingi tipai ląstelės. Endotelio ląstelės ir kardiomiocitai turi vadinamąjį NĖRA sintazės 3 (ecNOs arba NOs3)
Azoto oksido yra visų tipų endotelyje. Net ir ramybėje endoteliocitas sintetina tam tikrą NO kiekį, palaikydamas bazinį kraujagyslių tonusą.
Susitraukus kraujagyslės raumenų elementams, sumažėja dalinė deguonies įtampa audinyje, reaguojant į acetilcholino, histamino, noradrenalino, bradikinino, ATP ir kt. koncentracijos padidėjimą, NO sintezė ir sekrecija. padidėja endotelis. Azoto oksido gamyba endotelyje taip pat priklauso nuo kalmodulino ir Ca 2+ jonų koncentracijos.
NO funkcija sumažinama iki lygiųjų raumenų elementų susitraukimo aparato slopinimo. Šiuo atveju suaktyvinamas fermentas guanilatciklazė ir susidaro tarpininkas (pasinešėjas) – ciklinis 3/5/-guanozino monofosfatas.
Nustatyta, kad endotelio ląstelių inkubacija esant vienam iš priešuždegiminių citokinų – TNFa, sumažina endotelio ląstelių gyvybingumą. Bet jei azoto oksido susidarymas didėja, ši reakcija apsaugo endotelio ląsteles nuo TNFa poveikio. Tuo pačiu metu adenilato ciklazės 2/5/-dideoksiadenozino inhibitorius visiškai slopina NO donoro citoprotekcinį poveikį. Todėl vienas iš NO veikimo būdų gali būti nuo cGMP priklausomas cAMP skilimo slopinimas.
Ką daro NE?
Azoto oksidas slopina trombocitų ir leukocitų sukibimą ir agregaciją, kuri yra susijusi su prostaciklino susidarymu. Tuo pačiu metu jis slopina tromboksano A 2 (TxA 2) sintezę. Azoto oksidas slopina angiotenzino II aktyvumą, todėl padidėja kraujagyslių tonusas.
NO reguliuoja vietinį endotelio ląstelių augimą. Būdamas didelio reaktyvumo laisvųjų radikalų junginys, NO stimuliuoja toksinį makrofagų poveikį naviko ląstelėms, bakterijoms ir grybeliams. Azoto oksidas neutralizuoja oksidacinę žalą ląstelėms, tikriausiai dėl tarpląstelinio glutationo sintezės mechanizmų reguliavimo.
Silpnėjant NO gamybai, atsiranda hipertenzija, hipercholesterolemija, aterosklerozė, taip pat spazminės vainikinių kraujagyslių reakcijos. Be to, sutrikus azoto oksido susidarymui, atsiranda endotelio disfunkcija, susijusi su biologiškai aktyvių junginių susidarymu.
Endotelinas. Vienas iš aktyviausių endotelio išskiriamų peptidų yra kraujagysles sutraukiantis faktorius endotelinas, kurio veikimas pasireiškia itin mažomis dozėmis (viena milijonoji mg dalis). Organizme yra 3 endotelino izoformos, kurios labai mažai skiriasi viena nuo kitos savo chemine sudėtimi, turi po 21 aminorūgšties liekaną ir labai skiriasi savo veikimo mechanizmu. Kiekvienas endotelinas yra atskiro geno produktas.
Endotelinas 1 - vienintelė iš šios šeimos, kuri susidaro ne tik endotelyje, bet ir lygiųjų raumenų ląstelėse, taip pat smegenų neuronuose ir astrocituose bei nugaros smegenys, inkstų, endometriumo, hepatocitų ir pieno liaukų epitelio ląstelės. Pagrindiniai stimulai endotelino 1 susidarymui yra hipoksija, išemija ir ūmus stresas. Iki 75% endotelino 1 endotelio ląstelės išskiria į kraujagyslių sienelės lygiųjų raumenų ląsteles. Šiuo atveju endotelinas jungiasi prie jų membranos receptorių, o tai galiausiai sukelia jų susiaurėjimą.
Endotelinas 2 - pagrindinė jo susidarymo vieta yra inkstai ir žarnos. Mažais kiekiais jo randama gimdoje, placentoje ir miokarde. Savo savybėmis jis praktiškai nesiskiria nuo endotelino 1.
Endotelinas 3 nuolat cirkuliuoja kraujyje, tačiau jo susidarymo šaltinis nėra žinomas. Didelė jo koncentracija randama smegenyse, kur, kaip manoma, reguliuoja tokias funkcijas kaip neuronų ir astrocitų proliferacija ir diferenciacija. Be to, jis randamas virškinimo trakto, plaučiai ir inkstai.
Atsižvelgdami į endotelinų funkcijas, taip pat į jų reguliavimo vaidmenį tarpląstelinėje sąveikoje, daugelis autorių mano, kad šios peptidų molekulės turėtų būti klasifikuojamos kaip citokinai.
Endotelino sintezę skatina trombinas, adrenalinas, angiotenzinas, interleukinas-I (IL-1) ir įvairūs augimo faktoriai. Daugeliu atvejų endotelinas iš endotelio išskiriamas į vidų, į raumenų ląsteles, kur yra jam jautrūs receptoriai. Endotelino receptoriai yra trijų tipų: A, B ir C. Visi jie yra įvairių organų ir audinių ląstelių membranose. Endotelio receptoriai yra glikoproteinai. Dauguma susintetinto endotelino sąveikauja su EtA receptoriais, o mažesnis – su EtV tipo receptoriais. Endotelino 3 veikimas vyksta per EtS receptorius. Tuo pačiu metu jie gali skatinti azoto oksido sintezę. Vadinasi, to paties faktoriaus pagalba reguliuojamos 2 priešingos kraujagyslių reakcijos – susitraukimas ir atsipalaidavimas, realizuojami skirtingais mechanizmais. Tačiau reikia pažymėti, kad natūraliomis sąlygomis, kai endotelinų koncentracija lėtai kaupiasi, dėl kraujagyslių lygiųjų raumenų susitraukimo pastebimas vazokonstrikcinis poveikis.
Endotelinas tikrai dalyvauja koronarinė ligaširdis, ūminis miokardo infarktas, širdies aritmijos, ateroskleroziniai kraujagyslių pažeidimai, plaučių ir širdies hipertenzija, išeminis smegenų pažeidimas, diabetas ir kiti patologiniai procesai.
Trombogeninės ir trombogeninės endotelio savybės. Endotelis atlieka nepaprastai svarbų vaidmenį palaikant kraujo skystį. Endotelio pažeidimas neišvengiamai sukelia trombocitų ir leukocitų sukibimą (prilipimą), dėl kurio susidaro balti (sudaryta iš trombocitų ir leukocitų) arba raudoni (įskaitant raudonuosius kraujo kūnelius) trombai. Atsižvelgiant į tai, kas išdėstyta pirmiau, galime daryti prielaidą, kad endotelio endokrininė funkcija yra sumažinta, viena vertus, iki skystos kraujo būklės palaikymo, kita vertus, iki veiksnių, galinčių sukelti sustabdyti kraujavimą.
Veiksniai, padedantys sustabdyti kraujavimą, turėtų apimti junginių kompleksą, kuris sukelia trombocitų sukibimą ir agregaciją, fibrino krešulio susidarymą ir išsaugojimą. Skystą kraujo būklę užtikrinantys junginiai yra trombocitų agregacijos ir sukibimo inhibitoriai, natūralūs antikoaguliantai ir faktoriai, lemiantys fibrino krešulio tirpimą. Pakalbėkime apie išvardytų junginių savybes.
Yra žinoma, kad tromboksanas A 2 (TxA 2), von Willebrand faktorius (vWF), trombocitus aktyvinantis faktorius (PAF), adenozino difosforo rūgštis (ADP) yra tarp medžiagų, kurios skatina trombocitų adheziją ir agregaciją ir kurias sudaro endotelis.
TxA 2, daugiausia sintetinamas pačiuose trombocituose, tačiau šis junginys gali būti sudarytas ir iš arachidono rūgšties, kuri yra endotelio ląstelių dalis. TxA 2 veikimas pasireiškia endotelio pažeidimo atveju, dėl kurio atsiranda negrįžtama trombocitų agregacija. Reikėtų pažymėti, kad TxA 2 turi gana stiprų vazokonstrikcinį poveikį ir vaidina svarbų vaidmenį vainikinių arterijų spazmo atsiradimui.
vWF sintetina nepažeistas endotelis ir reikalingas tiek trombocitų sukibimui, tiek agregacijai. Įvairūs indai gali nevienodu laipsniu sintetinti šį faktorių. Didelis vWF pernešimo RNR kiekis buvo rastas plaučių, širdies ir skeleto raumenų kraujagyslių endotelyje, o jo koncentracija kepenyse ir inkstuose yra palyginti maža.
PAF gamina daugelis ląstelių, įskaitant endoteliocitus. Šis junginys skatina pagrindinių integrinų, dalyvaujančių trombocitų sukibimo ir agregacijos procesuose, ekspresiją. PAF turi platų veiklos spektrą ir atlieka svarbų vaidmenį reglamentuojant fiziologines funkcijas organizme, taip pat daugelio patologinių būklių patogenezėje.
Vienas iš junginių, dalyvaujančių trombocitų agregacijoje, yra ADP. Pažeidus endotelį, daugiausia išsiskiria adenozino trifosfatas (ATP), kuris, veikiamas ląstelinės ATPazės, greitai virsta ADP. Pastarasis sukelia trombocitų agregacijos procesą, kuris ankstyvosiose stadijose yra grįžtamas.
Junginių, skatinančių trombocitų sukibimą ir agregaciją, veikimui prieštarauja šiuos procesus slopinantys veiksniai. Jie visų pirma yra prostaciklinas arba prostaglandinas I 2 (PgI 2). Prostaciklino sintezė nepažeistame endotelyje vyksta nuolat, tačiau jo išsiskyrimas stebimas tik veikiant stimuliuojančioms medžiagoms. PgI2 slopina trombocitų agregaciją sudarydamas cAMP. Be to, trombocitų adhezijos ir agregacijos inhibitoriai yra azoto oksidas (žr. aukščiau) ir ekto-ADPazė, kuri suskaido ADP į adenoziną, kuris veikia kaip agregacijos inhibitorius.
Prisidėję veiksniai kraujo krešėjimas. Tai turėtų apimti audinių faktorius, kuris veikiamas įvairių agonistų (IL-1, IL-6, TNFa, adrenalino, gramneigiamų bakterijų lipopolisacharido (LPS), hipoksijos, kraujo netekimo) intensyviai sintetinamas endotelio ląstelėse ir patenka į kraują. Audinių faktorius (FIII) sukelia vadinamąjį išorinį kraujo krešėjimo kelią. Normaliomis sąlygomis audinių faktoriaus nesudaro endotelio ląstelės. Tačiau bet kokios stresinės situacijos, raumenų veikla, uždegiminių ir užkrečiamos ligos sukelti jo susidarymą ir kraujo krešėjimo proceso stimuliavimą.
KAM veiksniai, trukdantys kraujo krešėjimui susieti natūralūs antikoaguliantai. Reikia pažymėti, kad endotelio paviršius yra padengtas glikozaminoglikanų kompleksu, turinčiu antikoaguliantų aktyvumą. Tai yra heparano sulfatas, dermatano sulfatas, galintis prisijungti prie antitrombino III, taip pat padidinti heparino kofaktoriaus II aktyvumą ir taip padidinti antitrombogeninį potencialą.
Endotelio ląstelės sintetina ir išskiria 2 išorinio kelio inhibitoriai (TFPI-1 Ir TFPI-2), blokuoja protrombinazės susidarymą. TFPI-1 gali surišti VIIa ir Xa faktorius audinių faktoriaus paviršiuje. TFPI-2, būdamas serino proteazių inhibitorius, neutralizuoja krešėjimo faktorius, dalyvaujančius išoriniuose ir vidiniuose protrombinazės susidarymo keliuose. Tuo pačiu metu tai yra silpnesnis antikoaguliantas nei TFPI-1.
Sintetinasi endotelio ląstelės antitrombinas III (A-III), kuri, sąveikaudama su heparinu, neutralizuoja trombiną, Xa, IXa faktorius, kallikreiną ir kt.
Galiausiai, natūralūs antikoaguliantai, kuriuos sintetina endotelis, apima trombomodulino ir baltymo C (PtC) sistema, kuri taip pat apima baltymas S (PtS).Šis natūralių antikoaguliantų kompleksas neutralizuoja Va ir VIIIa faktorius.
Veiksniai, turintys įtakos fibrinoliziniam kraujo aktyvumui. Endotelyje yra junginių, skatinančių ir užkertančių kelią fibrino krešulio tirpimui, kompleksas. Visų pirma, turėtumėte atkreipti dėmesį audinių plazminogeno aktyvatorius (TPA, TPA) yra pagrindinis veiksnys, paverčiantis plazminogeną į plazminą. Be to, endotelis sintezuoja ir išskiria urokinazės plazminogeno aktyvatorių. Yra žinoma, kad pastarasis junginys taip pat sintetinamas inkstuose ir išsiskiria su šlapimu.
Tuo pačiu metu endotelis sintetina ir audinių plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriai (ITAP, ITPA) I, II ir III tipai. Visi jie skiriasi savo molekuline mase ir biologiniu aktyvumu. Labiausiai ištirtas iš jų yra I tipo ITAP. Jį nuolat sintetina ir išskiria endoteliocitai. Kiti ITAP vaidina ne tokį svarbų vaidmenį reguliuojant kraujo fibrinolitinį aktyvumą.
Reikėtų pažymėti, kad į fiziologinės sąlygos fibrinolizės aktyvatorių veikimas vyrauja prieš inhibitorių įtaką. Esant stresui, hipoksijai, fizinė veikla kartu su kraujo krešėjimo pagreitėjimu pastebima fibrinolizės aktyvacija, kuri yra susijusi su TPA išsiskyrimu iš endotelio ląstelių. Tuo tarpu tPA inhibitorių perteklius randamas endoteliocituose. Jų koncentracija ir aktyvumas vyrauja prieš tPA veikimą, nors patekimas į kraują natūraliomis sąlygomis yra labai ribotas. Išsekus tPA atsargoms, kurios stebimos vystantis uždegiminėms, infekcinėms ir onkologinėms ligoms, sergant širdies ir kraujagyslių patologijomis. kraujagyslių sistema, normalaus ir ypač patologinio nėštumo metu, taip pat esant genetiškai nulemtam nepakankamumui, pradeda vyrauti ITAP veikimas, dėl kurio kartu su kraujo krešėjimo pagreitėjimu vystosi fibrinolizės slopinimas.
Veiksniai, reguliuojantys kraujagyslių sienelės augimą ir vystymąsi. Yra žinoma, kad endotelis sintezuoja kraujagyslių augimo faktorių. Tuo pačiu metu endotelyje yra junginio, kuris slopina angiogenezę.
Vienas iš pagrindinių angiogenezės veiksnių yra vadinamasis kraujagyslių endotelio augimo faktorius arba VGEF(iš žodžių kraujagyslių augimo endotelio ląstelių faktorius), kuris turi savybę sukelti EC ir monocitų chemotaksį bei mitogenezę ir vaidina svarbų vaidmenį ne tik neoangiogenezėje, bet ir vaskulogenezėje (ankstyvas vaisiaus kraujagyslių susidarymas). Jam veikiant, sustiprėja kolateralių vystymasis ir išlaikomas endotelio sluoksnio vientisumas.
Fibroblastų augimo faktorius (FGF) yra susijęs ne tik su fibroblastų vystymusi ir augimu, bet ir dalyvauja reguliuojant lygiųjų raumenų elementų tonusą.
Vienas iš pagrindinių angiogenezės inhibitorių, turinčių įtakos endotelio ląstelių sukibimui, augimui ir vystymuisi, yra trombospondinas. Tai ląstelių matricos glikoproteinas, susintetintas įvairių tipų ląstelės, įskaitant endotelio ląsteles. Trombospondino sintezę kontroliuoja P53 onkogenas.
Imunitetą lemiantys veiksniai. Yra žinoma, kad endotelio ląstelės vaidina nepaprastai svarbų vaidmenį tiek ląsteliniame, tiek humoraliniame imunitete. Nustatyta, kad endoteliocitai yra antigeną pateikiančios ląstelės (APC), tai yra, jie sugeba apdoroti antigeną (Ag) į imunogeninę formą ir „pateikti“ jį T ir B limfocitams. Endotelio ląstelių paviršiuje yra tiek I, tiek II HLA klasės, kurios tarnauja būtina sąlyga antigeno pristatymui. Iš kraujagyslių sienelės ir ypač iš endotelio buvo išskirtas polipeptidų kompleksas, kuris sustiprina receptorių ekspresiją T ir B limfocituose. Tuo pačiu metu endotelio ląstelės gali gaminti daugybę citokinų, kurie prisideda prie vystymosi uždegiminis procesas. Tokie junginiai apima IL-1 a ir b, TNFa, IL-6, a- ir b-chemokinai ir kiti. Be to, endotelio ląstelės išskiria augimo faktorius, kurie veikia hematopoezę. Tai granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius (G-CSF, G-CSF), makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius (M-CSF, M-CSF), granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius (GM-CSF, G-MSSF) ir kt. Neseniai iš kraujagyslių sienelės buvo išskirtas polipeptidinio pobūdžio junginys, kuris smarkiai sustiprina eritropoezės procesus ir padeda pašalinti hemolizinė anemija sukeltas anglies tetrachlorido įvedimo.
Citomedinai. Kraujagyslių endotelis, kaip ir kitos ląstelės bei audiniai, yra ląstelių mediatorių – citomedinų – šaltinis. Šių junginių, kurie yra polipeptidų, kurių molekulinė masė nuo 300 iki 10 000 D, įtaka normalizuojasi kraujagyslių sienelės lygiųjų raumenų elementų susitraukimo aktyvumas, todėl kraujospūdis išlieka normos ribose. Citomedinai iš kraujagyslių skatina audinių regeneracijos ir taisymo procesus ir, galbūt, užtikrina kraujagyslių augimą, kai jie yra pažeisti.
Daugybė tyrimų parodė, kad visi biologiškai aktyvūs junginiai, susintetinti endotelio arba atsirandantys dalinės proteolizės procese, tam tikromis sąlygomis gali patekti į kraujagyslių dugną ir taip paveikti kraujo sudėtį bei funkcijas.
Žinoma, pateikėme toli gražu ne pilną endotelio sintezuojamų ir išskiriamų veiksnių sąrašą. Tačiau šių duomenų pakanka daryti išvadą, kad endotelis yra galingas endokrininis tinklas, reguliuojantis daugybę fiziologinių funkcijų.
Tatjana Khmara, kardiologė, I.V. Davydovskis apie neinvazinį aterosklerozės diagnozavimo metodą Ankstyva stadija ir individualios aerobinių pratimų programos parinkimas pacientų, sergančių miokardo infarktu, sveikimo laikotarpiu.
Iki šiol SNL testas (endotelio funkcijos įvertinimas) yra „auksinis standartas“ neinvaziniam endotelio būklės įvertinimui.
ENDOTELIO DISFUNKCIJA
Endotelis yra vienas ląstelių sluoksnis, dengiantis vidinį kraujagyslių paviršių. Endotelio ląstelės atlieka daugelį kraujagyslių sistemos funkcijų, įskaitant vazokonstrikciją ir vazodilataciją, kad galėtų kontroliuoti. kraujo spaudimas.
Visi širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos veiksniai (hipercholesterolemija, arterinė hipertenzija, sutrikusi gliukozės tolerancija, rūkymas, amžius, antsvorio, sėdimas gyvenimo būdas, lėtiniai uždegimai ir kt.) sukelia endotelio ląstelių disfunkciją.
Endotelio disfunkcija yra svarbus aterosklerozės pirmtakas ir ankstyvas žymuo, leidžiantis gana informatyviai įvertinti arterinės hipertenzijos gydymo metodo pasirinkimą (jei gydymo pasirinkimas yra tinkamas, kraujagyslės tinkamai reaguoja į gydymą), taip pat dažnai leidžia laiku. impotencijos nustatymas ir korekcija ankstyvosiose stadijose.
Endotelio sistemos būklės įvertinimas buvo FMD tyrimo pagrindas, leidžiantis nustatyti širdies ir kraujagyslių ligų išsivystymo rizikos veiksnius.
KAIP TAI VYKDOMAFMD TESTAS:
Neinvazinis FMD metodas apima kraujagyslės testavimą nepalankiausiomis sąlygomis (panašų į testą nepalankiausiomis sąlygomis). Tyrimo seka susideda iš šių žingsnių: pradinio arterijos skersmens išmatavimas, žasto arterijos užspaudimas 5-7 minutėms ir pakartotinis arterijos skersmens matavimas nuėmus spaustuką.
Suspaudimo metu padidėja kraujo tūris kraujagyslėje ir endotelis pradeda gaminti azoto oksidą (NO). Atleidžiant spaustuką, dėl susikaupusio azoto oksido ir staigaus kraujo tėkmės greičio padidėjimo (300–800% pradinio) atkuriama kraujotaka ir kraujagyslė plečiasi. Po kelių minučių kraujagyslės išsiplėtimas pasiekia piką.Taigi, pagrindinis parametras, stebimas šiuo metodu, yra žasto arterijos skersmens padidėjimas (%FMD paprastai yra 5-15%).
Klinikiniai statistiniai duomenys rodo, kad žmonėms, kuriems yra padidėjusi rizika susirgti širdies ir kraujagyslių ligomis, kraujagyslių išsiplėtimo laipsnis (proc. FMD) yra mažesnis nei sveikų žmonių dėl to, kad sutrinka endotelio funkcija ir azoto oksido (NO) gamyba.
KADA ATLIKTI LAIVŲ ĮTEMPIMO BANDYMĄ
Endotelio funkcijos įvertinimas yra atskaitos taškas norint suprasti, kas vyksta su organizmo kraujagyslių sistema net pradinės diagnozės metu (pavyzdžiui, pacientas jaučia neryškų krūtinės skausmą). Dabar įprasta žiūrėti į pradinę endotelio lovos būklę (ar yra spazmas, ar ne) - tai leidžia suprasti, kas vyksta su kūnu, ar nėra arterinės hipertenzijos, ar nėra kraujagyslių susiaurėjimo, ar yra. bet kokie skausmai, susiję su koronarine širdies liga.
Endotelio disfunkcija yra grįžtama. Koreguojant rizikos veiksnius, lėmusius sutrikimus, normalizuojama endotelio funkcija, todėl galima stebėti taikomos terapijos efektyvumą ir, reguliariai matuojant endotelio funkciją, parinkti individualią aerobinių pratimų programą.
INDIVIDUALIOS AEROBINĖS FIZINĖS AKTYVUMOS PROGRAMOS PASIRINKIMAS
Ne kiekviena apkrova turi gerą poveikį indams. Per intensyvus pratimas gali sukelti endotelio disfunkciją. Ypač svarbu suprasti pacientų apkrovos ribas atsigavimo laikotarpis po širdies operacijos.
Tokiems pacientams Miesto klinikinėje ligoninėje. I.V.Davydovskis, vadovaujamas universiteto Kardiologijos klinikos vadovo profesoriaus A.V.Špektro, sukūrė specialų metodą individualiai fizinio aktyvumo programai parinkti. Siekdami parinkti optimalų paciento fizinį aktyvumą, matuojame % FMD rodmenis ramybės būsenoje, esant minimaliam fiziniam krūviui ir esant apkrovos ribai. Taigi, tiek apatinė, tiek viršutinė riba apkrova, o pacientui parenkamas individuali programa apkrauna fiziologiškiausią kiekvienam žmogui.
Endotelis - vidinis kraujagyslių pamušalas - sąlyginai vadinamas didžiausia endokrinine liauka: jį sudaro maždaug 1,6x10 3 ląstelės, kurių bendras svoris yra apie 1 kg, o bendras plotas - apie 900 m 2.
Endoteliocitai turi ryškų metabolinį aktyvumą ir atlieka įvairių funkcijų susijęs su homeostazės palaikymu išlaikant dinamišką daugelio daugiakrypčių procesų pusiausvyrą (Buvaltsev V.I. 2001; Zadionchenko V.S., 2002; Petrishchev N.N., 2003; Storozhakov G.I. et al., 2003; EsperR.J., T.J., Veronma20S0J. , 2002;):
Kraujagyslių tonusas (vazodilatacija / vazokonstrikcija);
Hemostazės procesai (trombocitų agregacijos faktorių sintezė ir slopinimas, pro- ir
Antikoaguliantai, fibrinolizės faktoriai);
Vietinis uždegimas (pro- ir priešuždegiminių faktorių gamyba, reguliavimas
Kraujagyslių pralaidumas, leukocitų sukibimo procesai);
Anatominė struktūra ir kraujagyslių remodeliavimas (faktorių sintezė / slopinimas
platinimas).
7 pav. Kraujagyslės skerspjūvis (viršuje kairėje) ir endotelio ląstelių mikrostruktūra.
Yra daug dirgiklių, sukeliančių endotelio ląstelės sekrecinę reakciją (Storozhakov G.I. ir kt., 2003; CinesD.B., 1998; VermaS., AndersonT.J., 2002;). Būdamas nuolatinis tiesioginis kontaktas su krauju, endotelis signalus priima tiek humoraliniu būdu: veikiamas kraujyje cirkuliuojančių medžiagų (katecholaminų, vazopresino, acetilcholino, bradikinino, histamino ir kt.), tiek tiesiogiai sąveikaujant kraujo ląstelėms. (trombocitai, leukocitai, eritrocitai) su jautriomis endoteliocitų struktūromis, taip pat pasikeitus šlyties įtempiams (kintant tiesiniam kraujo tėkmės greičiui).
Endotelis ir kraujagyslių tonuso reguliavimas
Endotelis aktyviai dalyvauja reguliuojant kraujagyslių tonusą, gamindamas įvairias biologiškai aktyvias medžiagas. Pagal savo veikimą vazoaktyviosios medžiagos skirstomos į kraujagysles sutraukiančias ir vazodilatatorius. Tačiau ne visas vazoaktyviąsias medžiagas galima aiškiai priskirti šioms grupėms, nes, pirma, kai kurioms medžiagoms yra keli receptorių tipai: per vienus iš jų tarpininkauja vazokonstrikcinis, o per kitus – kraujagysles plečiantis poveikis; be to, to paties tipo receptorių, esančių ant endotelio ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių, aktyvavimas dažnai sukelia priešingą poveikį; antra, kraujagyslėse nuolat įgyvendinamas antagonistinio reguliavimo principas, nes vazokonstrikcinių faktorių poveikį beveik visada lydi formavimosi ir kraujagysles plečiančių medžiagų stimuliavimas.
Paprastai, reaguodamos į minėtus dirgiklius, endotelio ląstelės reaguoja padidindamos daugelio medžiagų sintezę, o tai lemia kraujagyslių sienelės lygiųjų raumenų ląstelių atsipalaidavimą arba susitraukimą (Storozhakov G.I. et al., 2003; Petrishchev N.N., 2003; FaraciF.M., HeistadD., 1998; VermaS., Anderson T.J., 2002). Platus spektras 1 lentelėje pateiktos vazokonstrikcinio ir kraujagysles plečiančio aktyvumo medžiagos, kurias išskiria endoteliocitai.
Skirtukas. 1. Endotelyje sintetinami ir jo funkciją reguliuojantys veiksniai
Kraujagyslių sienelės susitraukimo ir atsipalaidavimo veiksniai
Kraujagyslių augimą įtakojantys veiksniai
Veiksniai, turintys įtakos uždegimui
Nuo endotelio priklausomas kraujagyslių išsiplėtimas yra susijęs su trijų pagrindinių medžiagų sinteze endotelyje: azoto oksido (NO), endotelio hiperpoliarizuojančio faktoriaus (EDHF) ir prostaciklino. Azoto oksidą endotelio ląstelės sintetina endotelio NO-sintazės fermentas iš L-arginino (Adams M.R. ir kt., 1997; Moncada S. ir kt., 1997). NO molekulės pusinės eliminacijos laikas yra tik kelios sekundės. Yra du jo sekrecijos lygiai – bazinis ir stimuliuojamas (Moncada S. et al., 1997). NO yra galingas vazodilatatorius, o jo bazinė sekrecija lemia normalaus kraujagyslių tonuso palaikymą ramybėje (Buvaltsev V.I., 2001; Petrishchev N.N., 2003; Faraci F.M., Heistad D., 1998; Verma S., AndersonT.J., 2002); EspcrRJ ir kt., 2006).
Paprastai NO yra ne tik galingas kraujagysles plečiantis preparatas, bet ir slopina kraujagyslių sienelių remodeliacijos procesus, slopindamas lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi (Moncada S. ir kt., 1997). Jis apsaugo nuo trombocitų sukibimo ir agregacijos, monocitų sukibimo, apsaugo kraujagyslių sienelę nuo patologinio restruktūrizavimo ir vėlesnio aterosklerozės bei aterotrombozės išsivystymo (Zadionchenko V.S. ir kt., 2002; Buvaltsev V.I. 2003; Novikova N.A., Verma2005 ir kt.; ., 2003; Landmesser U. ir kt., 2004; Esper R.J. ir kt., 2006).
Kiti kraujagysles plečiantys vaistai yra prostaciklinas. Nuolat reguliuojant kraujagyslių tonusą, azoto oksidas ir EDHF vaidina pagrindinį vaidmenį, o prostaciklinas susidaro daugiausia stimuliuojant humoraliniais veiksniais, tokiais kaip bradikininas, acetilcholinas, arba didinant šlyties įtempį.
Endotelis gali sukelti vazokonstrikciją, kuri yra susijusi su atsipalaidavimo faktorių neišsiskyrimu ar jų veikimo prevencija (pavyzdžiui, sumažėjus bazinei NO sekrecijai) ir su savo sutraukiančių medžiagų išsiskyrimu (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A. , 1999; Storozhakov G. I. ir kt., 2003; Esper R. J. ir kt., 2006). Labiausiai ištirtas šios klasės atstovas endotelinas-1 aktyvuoja lygiųjų raumenų ląstelių receptorius, stimuliuodamas nuolatinį kraujagyslių susiaurėjimą ir mažų kraujagyslių vidurinės membranos proliferaciją. Endotelino sekreciją skatina insulinas.
Kitos kraujagysles sutraukiančios medžiagos yra tromboksanas A 2 , prostaglandinas F 2 , kurie tiesiogiai veikia lygiųjų raumenų ląsteles. Paskutiniai du veiksniai vienu metu yra veiksniai, skatinantys kraujagyslių sienelės lygiųjų raumenų elementų dauginimąsi.
Endotelis ir kraujagyslių sienelės atsparumas trombozei
Visos endotelio išskiriamos ir hemostazėje bei trombozėje dalyvaujančios medžiagos tam tikru mastu gali būti sąlyginai suskirstytos į dvi grupes – trombogenines ir atrombogenines. Medžiagos, skatinančios trombocitų sukibimą ir agregaciją, yra von Willebrand faktorius (vF), trombocitus aktyvinantis faktorius, adenozino difosforo rūgštis (ADP), tromboksanas A2. Trombocitų sukibimas su endoteliu ir subendotelio matrica yra pradinė hemostazės ir trombozės stadija. Paprastai trombocitų sukibimas su nepažeistu endoteliu nevyksta, o esant patologinėms sąlygoms, sukibimas paprastai apsiriboja sritimi, esančia greta kraujagyslių sienelės pažeidimo vietos. Taip yra dėl prostaciklino, NO, ekto-ADPazės ir kitų faktorių, kurie slopina trombocitų adheziją ir endotelio ląstelių agregaciją, susidarymą.
2 lentelė Hemostazės ir antitrombozės veiksniai
Dėl trombocitų sukibimo ir agregacijos susidaro trombocitų trombas, kuris normalios endotelio funkcijos sąlygomis yra tvirtai susietas su kraujagyslių sienele. Ši hemostazės stadija yra susijusi su plazmos prokoaguliantų aktyvavimu ir trombino – faktoriaus, sukeliančio negrįžtamą trombocitų agregaciją, susidarymu, taip pat pagrindiniu kraujo krešėjimo sistemos fermentu, kuriam veikiant fibrinogenas paverčiamas fibrinu. Trombinas taip pat yra endoteliocitų aktyvatorius. Pažeidimo sąlygomis iš endotelio išsiskiria audinių faktorius, kuris inicijuoja išorinį (greitą) kraujo krešėjimo kelią. Trombino susidarymo inhibitoriai (audinio faktoriaus inhibitoriai, trombomodulinas, proteoglikanai ir kt.) užkerta kelią per dideliam fibrino susidarymui kraujagyslių sienelės luminaliniame paviršiuje, taip pat (kartu su trombogenezės plazmos inhibitoriais) dramatiškam intravaskuliniam kraujo krešėjimui. Galiausiai endotelyje susidaro fibrinolizės aktyvatoriai ir inhibitoriai.
Tromboreguliatoriai veikia ne tik hemostazę, bet ir kitus procesus: kraujagyslių sienelių pralaidumą, vazomotorines reakcijas (prostaciklinas, NO, tromboksanas A 2), angiogenezę, ląstelių proliferaciją (audinių plazminogeno aktyvatorius) ir kt. Tromboreguliatorių šaltiniai tam tikromis sąlygomis gali būti leukocitai, makrofagai ir kitos ląstelės.
Endotelio luminaliniame paviršiuje yra daugelio kraujyje cirkuliuojančių biologiškai aktyvių medžiagų, taip pat tromboreguliatorių receptoriai. Sąveikaujant su endotelio receptoriais, vyksta para- ir autokrininis jų susidarymo ir sekrecijos reguliavimas. Be to, endotelio paviršiuje yra plazmos prokoaguliantų, antikoaguliantų ir kitų plazmos baltymų prisijungimo vietų. Endotelio kilmės tromboreguliatoriai (audinių faktorius, prostaciklinas, audinių plazminogeno aktyvatorius ir jo inhibitorius), kurių biologinis pusinės eliminacijos laikas yra gana ilgas, kraujo ląsteles ir kraujagysles veikia ne tik vietiškai, bet ir sistemiškai. Tai visų pirma taikoma endotelio išskiriamoms medžiagoms, kurios turi ir tiesioginį poveikį hemostazei (vW, trombomodulinas), ir netiesiogiai (endotelinas-1, superoksido anijonas ir kt.).
Reguliuojant hemostatinę endotelio funkciją didelę reikšmę turi hormonų (vazopresino, estrogenų ir kt.), citokinų (interleukiną-1, naviko nekrozės faktorių alfa), hemodinaminius faktorius. Fiziologinėmis sąlygomis atrombogeninių medžiagų susidarymas endotelyje vyrauja prieš trombogeninių susidarymą, o tai užtikrina skystos kraujo būklės išsaugojimą pažeidus kraujagyslių sienelę. Atrombogeninių medžiagų sekrecija lemia kraujagyslių atsparumą trombozei.
Endotelis, adhezija ir trombocitų agregacija
Hemostazinio kamščio susidarymas prasideda nuo trombocitų kontakto su trombogeniniu paviršiumi (sukibimas); tolesnis trombo augimas priklauso nuo trombocitų tarpusavio sąveikos (agregacijos). Trombocitų paviršiuje yra adhezijos receptoriai, priklausantys β3 ir β1 integrinų šeimai ir sąveikaujantys su lipniais ekstraląsteliniais baltymais (fibronektinu, kolagenu, fibrinogenu, trombospondinu, lamininu, von Willebrand faktoriumi ir kt.).
Von Willebrand faktorius tarpininkauja pradiniam trombocitų kontaktui su subendoteliu ir yra sintetinamas endotelyje bei megakariocituose (Verweij C.L., 1998). von Willebrand faktorius išskiriamas į plazmą ir subendotelį, taip pat nusėda Weibel-Palade kūnuose endoteliocituose. Pažeidus kraujagyslių sienelę, iš endotelio ląstelių išsiskiriantis von Willebrand faktorius prisijungia prie subendotelinės matricos (1 stadija), patiria konformacinius pokyčius (2 stadija) ir prisijungia prie trombocitų receptoriaus (glikoproteino Ib) (3 stadija). Šis surišimas, kuris yra trombocitų adhezijos pradžia, padidina kalcio jonų patekimą ir glikoproteino IIb / IIIa ekspresiją. Von Willebrand faktorius sąveikauja su šiais receptoriais; šis etapas baigiasi plačiai paplitusiu, negrįžtamu trombocitų sukibimu ir agregacija. Trombocitų sukibimas, sąlygotas von Willebrand faktoriaus, intensyviausiai vyksta esant dideliam šlyties greičiui, t.y. arterijose. Sergant daugeliu ligų, kurias lydi ūminis ir lėtinis endotelio pažeidimas ( diabetas, aterosklerozė), žymiai padidėja von Willebrand faktoriaus kiekis kraujyje, kuris laikomas endotelio disfunkcijos rodikliu. Von Willebrand faktoriaus sintezės ir sekrecijos padidėjimas stebimas veikiant adrenalinui, vazopresinui (Petrishchev N.N., 2003).
Veiksniai, skatinantys trombocitų adheziją ir agregaciją ir susidarantys endotelyje, taip pat apima trombocitus aktyvinantį faktorių, ADP, tromboksaną A2.
Trombocitus aktyvuojantis faktorius, susidaręs endotelyje, sąveikauja su atitinkamais trombocitų receptoriais, sukelia glikoproteino IIb/IIIa ekspresiją, o po to suaktyvėja trombocitų adhezija ir agregacija. Adenozino difosforo rūgštis, išsiskirianti iš pažeistų endoteliocitų ir kitų ląstelių, kovalentiškai jungiasi prie trombocitų receptorių. Veikiant ADP, padidėja kalcio jonų koncentracija ląstelėse, o tai yra jo proagregacinio veikimo pagrindas (Feoktistov I., Biaggoni I., 1997).
Tromboksanas A 2 yra arachidono rūgšties metabolinis produktas. Sąveika su trombocitų receptoriais galiausiai padidina kalcio jonų koncentraciją ląstelėje, trombocitų aktyvaciją ir agregaciją (Harder D.R. ir kt., 1997). Skirtingai nuo prostaciklino, tromboksano A 2 biologinis pusinės eliminacijos laikas yra labai trumpas, todėl jo poveikis daugiausia yra vietinis) Suslina ZA, 1990; Walch L. ir kt., 2000). Be to, tromboksanas A 2 turi vazokonstrikcinį poveikį (Harder D.R. ir kt., 1997).
2 pav. Trombocitų sąveika su endotelio paviršiumi.
Veiksniai, slopinantys trombocitų adheziją ir agregaciją, yra prostaciklinas, NO ir ekto-ADPazė. Prostaciklinas yra arachidono rūgšties metabolinis produktas. Prostaciklino sintezė endotelyje vyksta nuolat, tačiau jis nenusėda, o išskiriamas per luminalinį paviršių į kraują. Skirtingai nuo kitų prostaglandinų, prostaciklinas nėra visiškai sunaikinamas prasiskverbdamas per plaučius, todėl, vietiškai padidėjus jo sintezei, galima pastebėti sisteminį poveikį. Prostaciklinas kaip tromboreguliatorius ir slopina trombocitų agregaciją ir, kiek mažesniu mastu, adheziją, aktyvuodamas adenilato ciklazės ciklinę AMP sistemą (HarderD.R. ir kt., 1997). Be to, prostaciklinas turi kraujagysles plečiantį poveikį, stiprina histamino, kininų poveikį. Prostaciklino gamybos padidėjimas stebimas esant endotelio pažeidimui, hipoksijai, veikiant vazokonstrikcijai. veikliosios medžiagos(adrenalinas, histaminas, bradikininas, angiotenzinas-II, endotelinas-1, citokinai, trombinas, hemodinaminiai faktoriai (Suslina Z.A., 1990).
Azoto oksidas nuolat gaminamas ir išsiskiria iš endotelio. NO sintezę lemia endotelio NO sintazės aktyvumas. Acetilcholinas, histaminas, endotelinas-1, angiotenzinas-H, bradikininas, vazopresinas, estrogenai, trombinas didina NO sintezę. Bazinį NO sintezės ir sekrecijos lygį lemia šlyties įtempis, tai yra, jis priklauso nuo kraujo tėkmės greičio ir kraujo klampumo. Produktai, išsiskiriantys iš trombocitų jų agregacijos metu (ADP, serotoninas) yra NO sintezės stimuliatoriai. NO, sklindantis per luminalinį endoteliocitų paviršių, neleidžia trombocitams sukibti ir agreguotis, aktyvindamas guanilato ciklazės-ciklinės guanozino monofosfato sistemą. Biologinis NO pusinės eliminacijos laikas yra trumpesnis nei 1 sekundė, jis greitai inaktyvuojamas prisijungdamas prie oksihemoglobino, todėl jo biologinis poveikis yra vietinis. Kraujyje NO sudaro S-nitrozotiolio ir metalo-nitrozilo kompleksus, cirkuliuojančius kraujyje (Moncada S. ir kt., 1997).
Ekto-ADPazė yra endotelio ekto-adenozino fosfatazės atstovas. Šio fermento reikšmė hemostazei slypi tuo, kad jis suskaido ADP į adenoziną, kuris slopina agregaciją ir, be to, yra kraujagysles plečiantis (Feoktistov I., Biaggoni I, 1997).
Prokoaguliantas ir antikoaguliantas endotelio aktyvumas.
Paprastai kraujo krešėjimas endotelio paviršiuje nevyksta. Endotelio paviršiaus transformaciją iš antikoagulianto į prokoaguliantą skatina audinių faktorius, kuris aktyvina VII krešėjimo faktorių, pagreitina X krešėjimo faktoriaus aktyvavimą ir taip paleidžiamas vadinamasis „išorinis“ kraujo krešėjimo kelias. Paprastai nepažeistame endotelyje audinių faktorius nesusidaro. Pažeidus kraujagysles, taip pat hipoksijos metu, veikiant citokinams, endotoksinui, šlyties įtempiams, veikiant oksiduotiems lipoproteinams ir kitiems veiksniams, išreiškiama audinių faktoriaus sintezė. Audinių faktorius išskiriamas per luminalinį endoteliocitų paviršių ir jungiasi prie endotelio paviršiaus bei cirkuliuoja kraujyje. „Išorinio kelio“ suaktyvėjimas baigiasi trombino susidarymu, kurio susidarymui ir aktyvumui įtakos turi endotelio išskiriami atrombogeniniai faktoriai: audinių faktoriaus inhibitorius, trombomodulinas, proteoglikanai ir kt.. Audinių krešėjimo kelio inhibitorių sintetina įvairios ląstelės. , tačiau pagrindinis jo šaltinis yra endotelis. Endoteliocitų paviršiuje jis yra susijęs su proteoglikanais ir yra mobilizuojamas veikiant heparinui. Audinių krešėjimo kelio inhibitorius jungiasi prie aktyvuoto X krešėjimo faktoriaus kompleksiniame audinių faktoriaus aktyvuotame VII ir aktyvuotame X krešėjimo faktoriuose ir slopina pradinę hemokoaguliacijos stadiją – protrombinazės susidarymą. Kartu su trombomodulinu, baltymais C ir S, antitrombinu III ir heparinu jis priklauso natūraliems antikoaguliantams. Endotelį supančioje matricoje yra heparano sulfato, dermatano sulfato ir kitų glikozaminoglikanų, kurie padidina su ląstelėmis susieto antitrombino III ir heparino kofaktoriaus-H aktyvumą ir taip riboja.
Trombinogenezė. Trombomodulija yra endotelio membranoje esantis glikoproteinas, kuris sudaro sudėtingą junginį su trombinu. Sąveikos produktas paverčia baltymą C aktyvia forma, kuri sunaikina aktyvuotus VIII ir V krešėjimo faktorius ir taip slopina trombino susidarymą. Aktyvuoto baltymo C aktyvumą didina jo kofaktorius – baltymas S, kuris gaminasi endotelyje ir kitose ląstelėse.
Taigi, trombomodulino-baltymo C sistema atlieka antikoaguliacinę funkciją. Be to, kai pakeičiama sąveika su trombomodulinu, trombinas praranda gebėjimą paversti fibrinogeną į fibriną ir sukelti trombocitų agregaciją. Pažeidus kraujagyslių sienelę, trombomodulinas „atsiskiria“ nuo endotelio ir patenka į kraują. Jo padidėjimas kraujyje stebimas pacientams, sergantiems prieštrombinėmis ligomis, vaskulitu.
Endotelis ir fibrinolizė
Endotelyje susidaro ir išskiriami audinių ir urokinazės plazminogeno aktyvatoriai bei jų inhibitoriai PAI-1 ir PAI-2. Audinių plazminogeno aktyvatorius, kaip ir vWF, išskiriamas nuolat, tačiau jo išsiskyrimas iš endoteliocitų tam tikrose situacijose (fizinio krūvio, katecholaminemija, venų okliuzija ir kt.) gali smarkiai padidėti. PAI-1 taip pat nuolat gamina ir išskiria endoteliocitai, jo ląstelėje yra didelis perteklius, palyginti su t-PA. Kraujyje ir tarpląstelinėje matricoje PAI-1 yra susijęs su lipniu glikoproteinu vitronektinu. Šiame komplekse PAI-1 biologinis pusinės eliminacijos laikas pailgėja 2-4 kartus. Dėl to galimas PAI-1 koncentracija tam tikrame regione ir lokalus fibrinolizės slopinimas. Labai mažo tankio lipoproteinai ir oksiduoti lipoproteinai skatina PAI-1 gamybą. Kai kurie citokinai (interleukinas-1, naviko nekrozės faktorius alfa) ir endotelis slopina fibrinolizinį aktyvumą, daugiausia didindami PAI-1 sintezę ir sekreciją.
Endotelio ląstelių paviršiuje yra plazminogeno ir t-PA receptoriai, kurie skatina vietinį fibrinolizės aktyvavimą. Lipoproteinas (a) blokuoja plazminogeno receptorių ir taip sumažina fibrinolitinį potencialą. Endotelis taip pat sintetina baltymą aneksiną-2, kuris, sąveikaudamas su t-PA, padidina jo gebėjimą aktyvuoti plazminogeną. Audinių plazminogeno aktyvatorius, susijęs su aneksinu-2, yra „apsaugotas“ nuo jo inhibitoriaus RAI veikimo. Plazminogeno proteolitinė sistema – t-PA-PAI – svarbi ne tik fibrinolizei, bet dalyvauja ir daugelyje kitų fiziologinių bei patologinių procesų: angiogenezės, trombozinių ir hemoraginių sutrikimų.
Endotelio dalyvavimo fibrinolizės reguliavime pažeidimas yra svarbi daugelio ligų, įskaitant aterosklerozę, patogenezės grandis ir daro didelę įtaką trombozės dinamikai.
Hemodinamikos veiksniai ir tromboreguliatorių sekrecija
Endotelio ląsteles nuolat veikia hemodinaminiai veiksniai: parietalinis šlyties įtempis, transmuralinis spaudimas, įtempimas ir lenkimas dėl pulsacijos. Taigi žinoma, kad zonose aukštas spaudimas didesnis tromboplastino ir antiagregacinis kraujagyslių aktyvumas, kai venų fragmentas juda į arteriją, padidėja t-PA ir prostaciklino gamyba, kraujo tėkmės greitis venulėse turi įtakos trombo dydžiui. Didžiausia reikšmė teikiama šlyties įtempiui, kuris priklauso nuo kraujo tėkmės greičio ir klampumo. Šlyties gradientas, didesnis nei pats jo dydis, veikia endotelio atsakus; regionuose, kuriuose yra didelis ir mažas šlyties įtempis, šlyties gradientas gali būti vienodas. Didėjant šlyties įtempiui, vystosi greitos (mažiau nei 1 minutė) reakcijos (prostaciklino išsiskyrimas) ir lėtos (1-6 val.) reakcijos (padidėja NO-sintazės, t-PA, audinių faktoriaus, trombomodulino ir kt. faktoriai). Greitų reakcijų mechanizme atsiranda kalio kanalų aktyvavimas (milisekundžių ribose), endoteliocitų membranos hiperpoliarizacija, inozitolio trifosfato, diacilglicerolio koncentracijos padidėjimas, kalcio jonų koncentracijos pokytis ir G-baltymų aktyvavimas. didelės svarbos. Lėtos reakcijos yra sąlygojamos genų ir atspindi tromboreguliatorių (t-PA, PAM), taip pat endotelio NO-sintazės fermento, atsakingo už NO sintezę, sintezės padidėjimą.
Esant realioms kraujotakos sąlygoms, endotelį vienu metu veikia hemodinamika ir kiti veiksniai, moduliuojantys vienas kito poveikį. Hemodinamikos veiksniai tam tikromis sąlygomis gali sutrikdyti endotelio struktūrą ir funkciją, t.y. veikia kaip patogenetiniai veiksniai, galiausiai sukeliantys disbalansą tarp trombogeniškumo ir atsparumo trombozei, padidėjusį endotelio pralaidumą makromolekulėms, lipoproteinų kaupimąsi, trombocitų, leukocitų sukibimą ir kt.
Taigi trombogeninių ir trombogeninių medžiagų susidarymas ir išsiskyrimas endotelyje yra normalus, nuolat vykstantis procesas visose kraujagyslėse. Tačiau yra didelių skirtumų tarp jų skaičiaus ir santykio tiek regionuose, tiek skirtingose kraujagyslių sistemos dalyse tame pačiame regione. Skirtingos priklausomybės, kalibro ir lokalizacijos kraujagyslių hidrodinaminių charakteristikų skirtumai daugiausia lemia jų trombogeniškumo ir atsparumo trombozei lygį. Trombogeninių medžiagų gamybos ir išsiskyrimo padidėjimas yra nespecifinė reakcija į pažeidimą ir aktyvavimą, pirmiausia endotelio. Kai kurių patologinių procesų metu šią reakciją lydi atrombogeninių mechanizmų slopinimas. Atrombogeninių medžiagų susidarymo sumažėjimas yra trombozės rizikos veiksnys, tačiau padidėjimas nėra priešingo garanto. Įprastai kraujagyslės sienelės atrombogeninės medžiagos, slopindamos trombinogenezę, inaktyvindamos prokoaguliantus, aktyvindamos fibrinolizę, užkertančios kelią trombocitų sukibimui ir agregacijai, netrukdo hemostazei kraujagyslių pažeidimo atveju, tačiau riboja trombozės procesą; tai yra tromboresistencijos reikšmė.
Endotelio ir leukocitų sukibimas
Leukocitų sąveika su endoteliu vyksta per specialias lipnias molekules, kurios yra ir ant endoteliocitų, ir ant leukocitų. Skiriamos 3 adhezinių molekulių klasės: selektinai (P, E, L), imunoglobulinų šeimos adhezinės molekulės ir integrinai. Ant endotelio yra P- ir E-selektinai, kurie jungiasi prie leukocitų membranos sialilintų glikoproteinų. L-selektinas, esantis tik ant leukocitų, jungiasi su endotelio membranos glikoproteinais. Kita endotelio adhezijos molekulių grupė - tarpląstelinė adhezijos molekulė-1 (ICAM-1, tarpląstelinė adhezijos molekulė 1) ir kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulė (VCAM-1, kraujagyslių ląstelinė adhezijos molekulė 1) - priklauso leukocitų membranų ir imunoglobino membranų superšeimai. integrinai. Pagrindiniai leukocitų ICAM-1 receptoriai yra β 2 -itegrinai, pagrindinis VCAM-1 receptorius yra β l -VLA-4 integrinas. Pagrindinis leukocitų adhezijos proceso reguliatorius yra pats endotelis (Prasad A. et al., 2002). Normaliomis sąlygomis endotelyje yra nedidelis konstitucinės adhezijos molekulės ICAM-2 kiekis, per kurį veninėse kraujagyslėse susidaro ribinis leukocitų telkinys. Endotelio stimuliavimas arba jo pažeidimas lemia papildomą adhezinių molekulių – selektinų ir ICAM-1, VCAM-1 ekspresiją (Haim Metal. , 2002).
Veikiant P- ir E-selektinams, dalinis leukocitų susilaikymas vyksta su nepilnu endotelio paviršiaus sustojimu – riedėjimu. Be to, P-selektinas suteikia pradinį etapą, greitą leukocitų riedėjimą, kurio greitis pradeda lėtėti, kai ekspresuojamas E-selektinas. ICAM-1 ir VCAM-I ekspresija prisideda prie visiško leukocitų sustabdymo. Pažymėtina, kad leukocitų integrinams kontaktuojant su endotelio adhezijos molekulėmis, citokinais reikia aktyvuoti leukocitus, o po to integrinai persitvarko arba „aktyvinami“. Endotelio adhezijos padidėjimas turi didelę reikšmę endotelio disfunkcijos patogenezei esant uždegimams, aterosklerozei, sepsiniam šokui ir kitiems patologiniams procesams (Libby P. ir kt., 2002).
Endotelis ir angiogenezė
Hipoksijos metu arba audinių pažeidimo sąlygomis suaktyvėja kraujagyslių augimas, kuriame tiesiogiai dalyvauja endotelis. Suaugusio žmogaus organizme yra dviejų tipų kraujagyslių augimas: neoangiogenezė ir arteriogenezė. Neoangiogenezė – tai kraujagyslių išsišakojimas (pumpuravimas) iš jau esančių kraujagyslių. Arteriogenezė - arterijų augimas iš arteriolių (pavyzdžiui, formuojantis užstatui kraujotakai) (Petrishchev N.N., 2003).
Neoangiogenezė stebima hipoksijos sąlygomis, žaizdų gijimo metu ir dažnai lydi uždegimą. Viena iš pagrindinių angiogenezės sąlygų yra endotelio pralaidumo padidėjimas, kuris daugiausia susijęs su NO veikimu. Kraujo plazmos baltymų, o pirmiausia fibrinogeno, išsiskyrimui būtinas kraujagyslių pralaidumo padidėjimas, dėl kurio susidaro fibrino bazė vėlesnei endoteliocitų migracijai. Pagrindinis neoangiogenezės procesų reguliavimo mechanizmas yra angiogeninių faktorių išsiskyrimas, kurių šaltiniais gali būti endotelio ląstelės, putliosios ląstelės, makrofagai ir kitos ląstelės. Veikiant angiogeniniams augimo faktoriams ir citokinams, suaktyvėja endoteliocitų proliferacija, kuri baigiasi jų diferenciacija ir tolesniu kraujagyslės „brendimu“ arba jos remodeliavimu, po kurio naujai suformuota kraujagyslė įgauna stabilią būseną (GriffioenA.W., MolemaG. , 2000).
Taip pat yra neoangiogenezės slopinimo mechanizmų. Angiogenezės inhibitoriai yra trombospondinas (vienas iš ekstraląstelinės matricos baltymų), angiostatinas (plazminogeno fragmentas), endostatinas (proteolitinis kolageno XVIII fragmentas), trombocitų faktorius 4, taip pat baltymai vazostatinas ir reksetinas.
Endotelis ir oksidacinis stresas
Smegenys yra labai jautrios deguonies ir gliukozės trūkumui. Jo metabolizmo ypatybė – intensyvi oksidacinė medžiagų apykaita: smegenys, sudarančios 2% viso kūno svorio, sunaudoja 20-25% organizmui gaunamo deguonies. Vienas iš patogenetinių neuronų pažeidimo ir mirties mechanizmų sergant ūmine smegenų išemija yra laisvieji radikalai. Esant normaliai medžiagų apykaitai, deguonies radikalai nesikaupia ląstelėse, jų stacionariai žemas lygis nuolatinė kontrolė antioksidantų sistemos (Boldgrev A.A., 2001; Zavalishin I.A. ir kt., 1996). Vienas iš nespecifinių laisvųjų radikalų oksidacijos aktyvinimo smegenyse mechanizmų yra padidėjusi svarbaus radikalų junginio, azoto oksido, su aktyvia indukuojama NO sintaze gamyba ir citokinų gamybos padidėjimas. Superoksidanionas susidaro visose aerobinėse ląstelėse ir yra kitų reaktyviųjų deguonies rūšių protėvis. Deguonies superoksidanionas, kuris taip pat susidaro endotelyje, suriša fiziologiškai reikšmingą NO, slopindamas vazodilataciją, susidarant peroksinitritui (ONOO) (Dubinina O.Yu., 2002). Tai labai toksiškas junginys, pažeidžiantis NOS-3, dėl kurio fermentas susijungia netinkamai, todėl elektronų nebegalima perkelti į L-argininą, kad susidarytų NO, bet perneša juos į molekulinį deguonį, todėl susidaro superoksido anijonas. Taip susidaro užburtas ratas, kuriame nedidelis radikalų kiekis sukelia didelį jų kiekį ir pažeidžia ląstelę. Reaktyviosios deguonies rūšys, esant mažoms koncentracijoms, turi apsauginį poveikį (mikrobicidinį ir antiblastomą), o didelėmis koncentracijomis pažeidžia paties organizmo ląsteles, inaktyvuodamos fermentus, sunaikindamos bazines ir ląstelių membranas, pakeisdamos DNR struktūrą, dėl ko sunaikinami endoteliocitai, trombocitai, neuronai, fibroblastai ir kt. ląstelių tipai (Afenina G.B. ir kt., 2000; Dubinina O.Yu., 2002; Kaluev A.V., 1999).
Pažeidimo atveju smegenų kraujotaka suaktyvėja membraninių lipidų peroksidacija – deguonies radikalai atakuoja membranos fosfolipidus, susidarant hidrofobiniams radikalams ir pažeidžiant ląstelės membranos vientisumą (Boldyrev A.A. et al. 1996). Lipidų peroksidacija (LPO) biomembranose aktyvina trombocitų agregacijos induktorių – endoperoksidų sintezę, taip pat prostaglandinų ir tromboksanų sintezę (Griglevski R.E., 1997). Lipidų peroksidacijos intensyvumo padidėjimas kraujo plazmoje ir endotelyje sukelia fermento prostaciklino sintetazės slopinimą. Dėl to sumažėja endotelio prostaciklino, galingo natūralaus trombogeninio faktoriaus, sekrecija. Ūminės smegenų išemijos sąlygomis fermentai, kuriuose yra SH grupių, lengvai oksiduojasi reaktyviosiomis deguonies rūšimis. Oksiduotų baltymų (žymenų – karbonilinti baltymai) kaupimasis gali atspindėti pusiausvyros tarp prooksidantų, antioksidantų funkcionavimo, atstatymo, biologiškai pažeistų baltymų pašalinimo trūkumus. Dažniausiai oksidacinio streso metu pažeisti baltymai neatkuriami ir turi būti panaudoti jau oksidacinių reakcijų metu pakitusių proteolitinių sistemų. Tai lėtina panaudojimo procesus, padidina oksidaciniu būdu modifikuotų baltymų kiekį ir palaipsniui pažeidžia ląstelių funkcijas. Tiriant karboniluotų baltymų ir lipoperoksidų kiekį įvairaus amžiaus žiurkių smegenų audinyje, buvo nustatytas stiprus tiesioginis šių rodiklių ryšys ir pastebėtas reikšmingas jų padidėjimas su amžiumi. Laisvųjų radikalų oksidacijos intensyvumą lemia tiek laisvųjų radikalų oksidacijos iniciatorių – reaktyviųjų deguonies rūšių susidarymo greitis, tiek organizmo gynybinių sistemų antioksidacinės galimybės. Esant patologinėms sąlygoms, sutrinka pusiausvyra reaktyviųjų deguonies rūšių sistemoje – antioksidantų sistemoje (Voloshin P.V., 2007).
endotelio disfunkcija
Terminas endotelio disfunkcija reiškia daugybę, dažnai grįžtamų endotelio funkcinės būklės pokyčių, kurie yra atsakas į išorinius dirgiklius. Tačiau ilgai veikiant žalingiems veiksniams, laipsniškas endotelio veikimo sutrikimas (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999; Novikova N.A., 2005; Vita J.A., Loscalzo J., 2002; LandmesserU20 ir kt.). Endotelio disfunkcijos priežastys gali būti įvairūs veiksniai (Petrishchev N.N., 2003; Verma S.et al, 2002):
Audinių išemija/hipoksija
Laisvųjų radikalų žala
Dislipoproteinemija (hipercholesterolemija)
Citokinų veikimas
Hiperhomocistememija
hiperglikemija
hipertenzija
Endogeninės intoksikacijos (inkstų kepenų nepakankamumas, pankreatitas ir kt.)
Egzogeninės intoksikacijos (rūkymas ir kt.).
Plačiąja prasme endotelio disfunkcija gali būti apibūdinama kaip nepakankamas (padidėjęs arba sumažėjęs) įvairių biologiškai aktyvių medžiagų susidarymas endotelyje. Tuo pačiu metu kai kurie autoriai pateikia „siaurą“ endotelio disfunkcijos apibrėžimą kaip endotelio būseną, kai susidaro nepakankamai NO (Buvaltsev V.I. 2001; Soboleva G.N. ir kt., 2001; Petrishchev N.N., 2003; Verma S. ir kt., 2002; Bonetti P.O.et al., 2003; LandmesserU.etal., 2004; YangZ., MingX. 2006), nes NO dalyvauja reguliuojant beveik visas endotelio funkcijas ir, be to, , yra veiksnys, labiausiai pažeidžiamas. Svarbiausias veiksnys, pažeidžiantis NO susidarymą ir (arba) biologinį prieinamumą, yra per didelis laisvųjų radikalų susidarymas, kuris stebimas sergant daugeliu ligų (Petrishchev N.N., 2003; Dominiczak A.F., Bohr D.F., 1995; Duffy S.J. ct al., 1999; Cai H., HarrisonD G., 2000; Ghiadoni L. ir kt., 2003). Mažo tankio lipoproteinai, nikotinas gali turėti nepriklausomą poveikį endotelio disfunkcijai (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999; Novikova N.A., 2005; Cclermajer D.S. ir kt., 1993; SorensenK.E19 ir kt.4). Tuo pačiu metu tikslus mechanizmas, sukeliantis disfunkciją, iš esmės lieka neaiškus ir šiuo metu yra plačiai tiriamas (Storozhakov G.I. ir kt., 2003; Bonetti P.O. ir kt., 2003).
Pagal įvairių endotelio faktorių susidarymo greitį (daugiausia dėl jų struktūros), taip pat pagal vyraujančią šių medžiagų sekrecijos kryptį (viduląstelinę ar tarpląstelinę), endotelio kilmės medžiagas galima suskirstyti į šias grupes. (Petriščevas N.N., 2003).
1. Faktoriai, kurie nuolat susidaro endotelyje ir išsiskiria iš ląstelių bazolaterine kryptimi arba į kraują (NO, prostaciklinas). Beveik bet koks endotelio pažeidimas yra susijęs su šios medžiagų grupės sintezės arba biologinio prieinamumo pažeidimu. Tuo pačiu metu gali padidėti NO ir prostaciklino susidarymas, kai lipopolisacharidas ir citokinai veikia endotelį. Tuo pačiu metu endotelyje susidaro indukuojama NO sintazė ir ciklooksigenazė-2, dėl to žymiai padidėja NO, prostaciklino gamyba: šie pokyčiai gali rodyti endotelio aktyvaciją.
2. Veiksniai, kurie kaupiasi endotelyje ir iš jo išsiskiria stimuliacijos metu (Willebrand faktorius, P-selection, t-PA). Veikiant biologiškai aktyvioms medžiagoms, tokioms kaip histaminas, trombinas, aktyvuoti komplemento sistemos fragmentai, citokinai ir kt., von Willebrand faktorius ir t-PA išsiskiria į kraują, o P-selektinas juda į endoteliocitų membraną. su nedideliu patekimu į kraują (ištirpęs P-selektinas). Šie veiksniai į kraują gali patekti ne tik stimuliuojant endotelį, bet ir jam suaktyvėjus bei pažeidžiant.
3. Veiksniai, kurių sintezė normaliomis sąlygomis praktiškai nevyksta, o stipriai didėja aktyvuojant endotelį (endotelinas-1, ICAM-1, VCAM-1, E-selektinas, PAI-). Šie veiksniai arba išreiškiami endoteliocituose (ICAM-1, VCAM-1, E-selektinas) ir iš dalies išskiriami į kraują (ištirpęs ICAM-1, VCAM-1, E-selektinas), arba daugiausia išskiriami ir patenka į kraują (endotelinas). -1 , PAI-).
4. Endotelyje sintetinami ir kaupiami faktoriai (audinio faktorius, t-PA) arba endotelio membranos baltymai (trombomodulinas, proteino C receptorius). Šių veiksnių išsiskyrimas į kraują stebimas, kai pažeidžiamas endotelis.
Paprastai konkrečioje klinikinėje situacijoje yra keletas variantų, kaip vienu metu pakeisti endotelio funkcinį aktyvumą, todėl kraujyje yra įvairių endotelio faktorių. Šiuo atžvilgiu visi minėti pokyčiai dažnai derinami su terminu „endotelio disfunkcija“.
Yra 4 mechanizmai, kuriais tarpininkaujama endotelio disfunkcijai (Pogorelova O.A. 2000; Zadionchenko V.S. ir kt., 2002; Novikova N.A., 2005; VermaS. ir kt., 2002; 2003):
1. NO biologinio prieinamumo pažeidimas (manoma, kad būtent tai atlieka pagrindinį vaidmenį prasidėjus endotelio disfunkcijai, veikiant žinomiems jo vystymosi rizikos veiksniams) arterinė hipertenzija, rūkymas, dislipidemija, diabetas) dėl:
Sumažėjusi NO sintezė dėl NO sintezės inaktyvavimo;
Receptorių (ypač muskarino ir bradikinino), kurių dirginimas paprastai sukelia NO susidarymą, tankio endotelio ląstelių paviršiuje sumažinimas;
Padidėja NO skaidymas – NO skaidymas įvyksta prieš tai, kai medžiaga pasiekia savo veikimo vietą (oksidacinio streso metu);
2. padidėjęs AKF aktyvumas endotelio ląstelių paviršiuje;
3. endotelio ląstelių endotelino-1 ir kitų vazokonstrikcinių medžiagų gamybos padidėjimas;
4. endotelio vientisumo pažeidimas (intimos deendotelizacija), dėl ko cirkuliuojančios medžiagos, tiesiogiai sąveikaudamos su lygiųjų raumenų ląstelėmis, sukelia jų susitraukimą.
Sergant kraujagyslių ligomis, sumažėja endotelio ląstelių gebėjimas išskirti atpalaiduojančius faktorius, o kraujagysles sutraukiančių faktorių formavimasis tęsiasi arba didėja, t.y. formuojasi endotelio disfunkcija (Lerman A. ir kt., 1995). Medžiagos, kurios normaliomis sąlygomis buvo kraujagysles plečiančios, nebegali daryti kraujagysles plečiančio poveikio esant endotelio disfunkcijai. Laipsniškai nyksta ir iškrypsta kompensacinis endotelio kraujagysles plečiantis gebėjimas, o pagrindinė kraujagyslių sienelės reakcija į įprastus dirgiklius yra kraujagyslių susiaurėjimas ir endoteliocitų proliferacija (Dominiczak A.F., 1995; Vcrma S., 2003; D., Zadorkoteysh, 2003). , 1999; Novikova N.A., 2005).
Patologinėmis sąlygomis taip pat sutrinka pusiausvyra tarp medžiagų, turinčių pro- ir antikoaguliantų savybių, išskyrimo iš endotelio (Suslina Z.A. ir kt., 2005).
Endotelio disfunkcija yra svarbi trombozės vystymuisi, neoangiogenezei, kraujagyslių remodeliavimuisi, intravaskuliniam trombocitų ir leukocitų aktyvavimui ir kt. (Zadionchenko V.S. ir kt., 2002; Petrishchev N.N., 2003; LiebermanE.H.96; J.p19R96; Escr. ir kt., 2006).
Endotelio disfunkcija yra vienas iš universalių arterinės hipertenzijos, aterosklerozės, cukrinio diabeto, koronarinės širdies ligos, ŠKL patogenezės mechanizmų (Soboleva G.N. ir kt., 2001; Leung W.H. ir kt.; 1993; Omland T. ir kt., 1994; SteinbergH. .O etal, 1996; Schachinger V. etal, 2000; Suwaidi J. A. etal, 2000; Heitzer T. etal, 2001; Mather K. J. etal, 2001; Pcrticone F. etal, 2001; GokceN., Vita 20 J. P. A.2. ir kt., 2003; Landmesser U. ir kt., 2004; YangZ. ir kt., 2006). Be to, endotelio disfunkcija ne tik prisideda prie vienų ar kitų formavimosi ir progresavimo patologinis procesas, tačiau pati liga dažnai paaštrina endotelio pažeidimą (Novikova N.A., 2005; Taddei S. ir kt., 1997).
Endotelio funkcijos tyrimo metodai.
Siekiant įvertinti endotelio funkciją, tiriama įvairių jo gamintojų kraujyje koncentracija, įskaitant provokuojančius tyrimus (ypač „manžetės testą“) su trumpalaike peties audinių išemija (Baluda V.P. ir kt.). , 1987). Patys selektyviausi endotelio disfunkcijos žymenys yra: von Willebrand faktorius, antitrombinas III, desquamated endotelio ląstelės, ląstelių ir kraujagyslių adhezijos molekulių kiekis (E-selection, ICAM-1, VCAM-1), trombomodulinas, baltymo C receptoriai, prostaciklinas, audiniai. plazminogeno aktyvatorius t-PA, P-selektinas, audinių krešėjimo kelio inhibitorius, baltymas S, NO (Petrishchev N.N., 2003; Ridker P.M. ir kt., 1998).
Endotelio funkcinės būklės įvertinimas taip pat nustatomas atliekant ultragarsinį „manžetės testą“ dėl nuo endotelio priklausomo žasto arterijos kraujagyslių išsiplėtimo, remiantis reaktyviosios žasto arterijos hiperemijos reiškiniu po jos suspaudimo sfigmomanometro manžete (Celermajer D.S. , 1992).
Įvadas į klinikinę praktiką išvardytos laboratorijos ir instrumentiniai metodai endotelio funkcijos tyrimai inicijavo daugybės darbų, skirtų endotelio funkcijos tyrimui senėjimo metu, atsiradimą, hipertenzija, aterosklerozė, išeminė širdies liga, širdies nepakankamumas ir galimybės medicininė korekcija nustatytų pažeidimų.
Kraujo parametrų tyrimas
Siekiant ištirti kraujagyslės sienelės atrombogeninį potencialą, prieš ir po funkcinės manžetės testo tiriami reologiniai, hemostaziniai ir fibrinoliziniai parametrai, taip pat biocheminiai endotelio disfunkcijos žymenys. Manžetės testas (MP) pagrįstas trumpalaikės (3-5 min.) vietinės rankos išemijos sukūrimu manžete suspaudžiant tiriamo sfigmomanometro petį ir sukuriant jame slėgį, viršijantį sistolinį spaudimą. 10 mm Hg. Dėl to suaktyvėja kraujagyslių sienelės trombogeninis aktyvumas dėl papildomo prostaciklino, audinių plazminogeno aktyvatoriaus, antitrombino III ir daugelio kitų medžiagų susidarymo ir išsiskyrimo iš jo, o tai sveikiems žmonėms lemia trombocitų agregacijos sumažėjimą. antitrombino III koncentracijos kraujyje padidėjimas ir fibrinolizinio aktyvumo padidėjimas kraujyje.
Naudodamiesi manžetės testu, visi pacientai įvertina kraujagyslės sienelės antiagregaciją (AACC), antikoaguliantą (ACA) ir fibrinolizinį aktyvumą (FA), kurie apibrėžiami kaip hemostazės parametrų pokyčių prieš ir po manžetės tyrimo santykis su pradiniais ( 1-3 formulės).
Endotelio vazomotorinės funkcijos tyrimas
Endotelio vazomotorinė funkcija vertinama naudojant β-ultragarsinį manžetės testą pagal D. Celermaer (1992) metodą, tiriant nuo endotelio priklausomą žasto arterijos vazodilataciją. Brachialinė arterija yra išilginėje dalyje 2–10 cm virš alkūnės lenkimo, naudojant linijinį zondą (L7), kurio dažnis yra 5–10 MHz naudojant ultragarsą. Gautas vaizdas sinchronizuojamas su R banga EKG. Išmatuojamas žasto arterijos skersmuo ir didžiausias kraujo tėkmės greitis joje, po to atliekamas trumpalaikis jos okliuzija, suspaudžiant petį sfigmomanometro manžete virš žasto arterijos vietos ir sukuriant spaudimą joje 50 mm Hg. Art. didesnis nei sistolinis 5 minutes. Iš karto po oro išleidimo iš manžetės, per pirmąsias 15 sekundžių, išmatuojamas kraujo tėkmės greitis arterijoje, o po 60-90 sekundžių fiksuojamas jos skersmuo. Apskaičiuotas didžiausias žasto arterijos skersmens padidėjimo laipsnis ir kraujo tėkmės greičio padidėjimas (Corretti MS ir kt., 2002). Kraujo tėkmės atkūrimas žasto arterijoje po jos okliuzijos laikinai padidina šlyties įtempį (Celermajcr D.S. et al., 1992), o tai savo ruožtu paprastai lydi daugelio kraujagysles plečiančių medžiagų išsiskyrimas iš endotelio. dėl ko padidėja žasto arterijos skersmuo. Daugelio tyrimų duomenimis, atliekant pakartotinius tyrimus, žasto arterijos reakcija yra atkartojama tų pačių asmenų (Oliver J.J., Webb D.J., 2003). Infuzijos eksperimentai metu ultragarsu endotelio NO sintazės inhibitoriai rodo, kad pastebėtas kraujagyslių išsiplėtimas daugiausia susijęs su NO (Joannides R. ir kt., 1995). Todėl sumažėjęs nuo endotelio priklausomas kraujagyslių išsiplėtimas atitinka NO išsiskyrimo sumažėjimą (Vinnik T.A. et al., 2001; Buvaltsv V.I. et al., 2003; AdamsMR. et al., 1997; VermaS. et al., 2002; 2003). Tai laikoma normalia mėginyje esančios brachialinės arterijos reakcija su reaktyvia hiperemija, jos išsiplėtimas daugiau nei 10% pradinio skersmens; kraujagyslių išsiplėtimas mažesnis nei 10 % arba kraujagyslių susiaurėjimas yra laikomi patologiniais (Anderson T.J. et al., 1995; Kuvin J. T., Karas R. H., 2003; Davignon J., Ganz P., 2004).
Daugumos tyrėjų teigimu, peties arterija gali būti tinkamas modelis tiriant endotelio funkcinę būklę, nes nuo jos endotelio priklausomos vazodilatacijos pažeidimų sunkumas atspindi vainikinių ir miego arterijų aterosklerozinių pažeidimų laipsnį (Vinnik T.A., 2001; Eskurza I. ir kt., 2001).
Variantų gydymas ir patogenezė
išeminio insulto potipiai
Toliau trumpai apžvelgiami pagrindiniai metodai, vaistai ir jų grupės, naudojami gydant įvairius išeminio insulto variantus.
Kardioembolinis insultas
bazinė terapija.
Antihipertenzinis gydymas.
Antikoaguliantai. Sergant kardioemboliniu insultu prieširdžių virpėjimo (paroksizminio ar nuolatinio), reumatinės mitralinės stenozės (nepriklausomai nuo prieširdžių virpėjimo), ūminio miokardo infarkto, kairiųjų širdies kamerų trombozės, taip pat su protezuotų širdies vožtuvų fone, antikoaguliantai yra pasirenkami vaistai. Varfarinas yra pasirinktas vaistas. Tiesioginio veikimo antikoaguliantai - nefrakcionuotas heparinas 5-10 tūkstančių vienetų 4 kartus per dieną s / c pilvo srityje arba į veną (dozės parenkamos taip, kad kraujo krešėjimo laikas padidėtų 2 kartus, palyginti su originalu). Arba skiriami mažos molekulinės masės heparinai: fraksiparinas 50-100 V / kg s / c pilvo 2 kartus per dieną arba kleksanas 1,5 mg / kg 1 kartą per dieną arba 1 mg / kg dozė 2 kartus per dieną. Vidutinė gydymo vienu iš šių vaistų trukmė paprastai neviršija 5-10 dienų, po to ilgą laiką (4-6 mėnesius) skiriami geriamieji (netiesioginiai) antikoaguliantai. Pasirinktas vaistas yra varfarinas po 5–6 mg per parą, bet galima skirti ir feniliną po 0,015–0,03 per parą arba vieną kartą po 8–16 mg acenokumarolio (tada dozė sumažinama iki palaikomosios 1–1 mg dozės). 6 mg 1 kartą per parą), tuo tarpu būtina kontroliuoti INR. Rekomenduojamos prieširdžių virpėjimo, reumatinės mitralinės stenozės, kairiųjų širdies ertmių trombozės, ūminio miokardo infarkto, kai yra trombozės, INR vertės yra 2-3, protezuojant širdies vožtuvus - 3-4. Reikia atsiminti, kad jei netiesioginiai antikoaguliantai tada nustokite vartoti aspiriną. Kardioembolinio insulto pasikartojimo atveju, kai pasiekiamas tikslinis INR lygis, prie gydymo netiesioginiais antikoaguliantais pridedami trombocitų antitrombocitai (aspirinas). Kaip alternatyvą aukščiau pateiktai schemai, galima skirti vaistą sulodeksidą (Wessel Due F). Gydymas pradedamas pirmąją ligos dieną kasdien į raumenis suleidžiama 600 LEU (1 ampulė) 15–20 dienų. Tada per burną 1 kaps. (250 LE) 2 kartus per dieną 30-40 dienų.
Antitrombocitinės medžiagos. Sergant kardioemboliniu insultu, susijusiu su kitais kardiogeninės embolijos šaltiniais (prolapsas mitralinis vožtuvas, mitralinio žiedo kalcifikacija, kalcifikuota aortos stenozė, endokarditas, aortos širdies liga be prieširdžių virpėjimo), trombocitų agregaciją slopinantys vaistai (aspirinas) išlieka pasirinktu vaistu antitromboziniam gydymui. Jų naudojimas kartu yra neracionalus, tačiau tai įmanoma pasikartojant kardioemboliniam insultui.
Tinkamas širdies patologijos gydymas (antiaritminiai vaistai, antiangininiai vaistai, širdies glikozidai ir kt.).
Aterotrombotinis insultas
bazinė terapija.
Antihipertenzinis gydymas.
Antitrombocitinės medžiagos. Pasirinkti vaistai yra trombocitų agregaciją slopinantys vaistai (aspirinas) nuo pirmos ligos dienos. Esant progresuojančiai insulto eigai (didėjant trombozei) - besivystančiam insultui, tiesioginio veikimo antikoaguliantai rodomi pereinant prie netiesioginių antikoaguliantų pagal schemą, aprašytą gydant kardioembolinį insultą.
Nuo pirmos insulto dienos skiriamas lipidų kiekį mažinantis gydymas statinais, neatsižvelgiant į cholesterolio kiekį (atorvastatinas, arba simvastatinas, arba lovastatinas, arba pravastatinas, arba fluvastatinas, arba rozuvastatinas įprastomis dozėmis).
Galimas neuroprotekcinis ir reparatyvinis gydymas.
Galima skirti vazoaktyvius vaistus.
G emodinaminis insultas
bazinė terapija.
Sisteminės hemodinamikos atkūrimas ir palaikymas. Esant arterinei hipotenzijai (AKS 100–110/60–70 mm Hg ir mažesnis), į veną skiriami koloidiniai arba kristaloidiniai tirpalai (izotoninis natrio chlorido, albumino, poligliucino tirpalas) arba (arba) vazopresoriai: dopaminas ( 50–200 mg praskiestas 250 ml. izotoninis tirpalas natrio chloridas ir vartojamas 6–12 lašų per minutę greičiu), arba norepinefrinu, arba mezatonu. Sergant arterine hipertenzija - antihipertenzinis gydymas.
Nuo pirmos insulto dienos skiriamas lipidų kiekį mažinantis gydymas statinais, neatsižvelgiant į cholesterolio kiekį (atorvastatinas, arba simvastatinas, arba lovastatinas, arba pravastatinas, arba fluvastatinas, arba rozuvastatinas įprastomis dozėmis).
Nuo pirmos dienos būtina skirti acetilsalicilo rūgšties (tromboASS arba aspirino-kardio) 75–160 mg per parą dozę.
Galimas neuroprotekcinis ir reparatyvinis gydymas.
Galima naudoti vazoaktyvius vaistus, tačiau atsižvelgiant į jų hipotenzinį ir kraujagysles plečiantį poveikį.
Po Doplerio ultragarso arba dvipusio skenavimo pacientams, kurių simptominė aterosklerozinė miego arterijos stenozė yra didesnė nei 70%, anksčiau gali būti atlikta miego arterijos endarterektomija arba endovaskulinis stentavimas (arba balioninė angioplastika), po kurio tęsiamas gydymas trombocitų agregaciją mažinančiais vaistais. Esant simptominei vidutinio sunkumo miego arterijos stenozei (50-69 %), indikacijos operacijai nėra tokios vienareikšmiškos, jas lemia tokie rizikos veiksniai kaip paciento vyriška lytis, amžius virš 75 metų, didesnis stenozės laipsnis, neseniai įvykęs insultas, intrakranijinės stenozės buvimas ir kolateralių nebuvimas.
Hemorheologinis insultas
bazinė terapija.
Nustatytos etiologijos hematologinės patologijos (eritremijos, antrinės eritrocitozės, koagulopatijos, antifosfolipidinis sindromas ir kt.) ir hemoreologiniai pokyčiai, hemostazės ir fibrinolizės sistemos sutrikimai kartu su terapeutu, hematologu. Antikoaguliantai skiriami pagal indikacijas, jei reikia, pagrindinės hematologinės ligos gydymui.
Nuo pirmos insulto dienos skiriamas lipidų kiekį mažinantis gydymas statinais, neatsižvelgiant į cholesterolio kiekį (atorvastatinas, arba simvastatinas, arba lovastatinas, arba pravastatinas, arba fluvastatinas, arba rozuvastatinas įprastomis dozėmis).
Galimas neuroprotekcinis ir reparatyvinis gydymas.
Galimas hipervoleminis hemodiliuzija.
Lakunarinis insultas
bazinė terapija.
Antihipertenzinis gydymas.
Antitrombocitinės medžiagos. Nuo pirmos dienos būtina skirti acetilsalicilo rūgšties (tromboASS arba aspirino-kardio) 75–160 mg per parą dozę.
Nuo pirmos insulto dienos skiriamas lipidų kiekį mažinantis gydymas statinais, neatsižvelgiant į cholesterolio kiekį (atorvastatinas, arba simvastatinas, arba lovastatinas, arba pravastatinas, arba fluvastatinas, arba rozuvastatinas įprastomis dozėmis).
Galimas neuroprotekcinis ir reparatyvinis gydymas.
Galbūt vazoaktyvių vaistų vartojimas.
Galimas hipervoleminis hemodiliuzija.
Išeminio insulto profilaktikoje galima išskirti tokias sritis kaip rizikos veiksnių korekcija, antrinė narkomanija, chirurginė profilaktika.
Rizikos veiksnių korekcija.
arterinės hipertenzijos gydymas
hiperlipidemijos terapija
nutukimo gydymas
mesti rūkyti, alkoholį, narkotikų
diabeto gydymas
miego apnėjos gydymas
širdies ligų gydymas
Nepriklausomai nuo arterinės hipertenzijos (AH) anamnezėje, siekiant išvengti pasikartojančio insulto, visiems arterine hipertenzija sergantiems pacientams skiriami antihipertenziniai vaistai. Esant nuolatiniam ryškiam kraujospūdžio padidėjimui (AH 3 laipsnis), bazinis antihipertenzinis gydymas skiriamas nuo pirmos ligos dienos; esant aukštam normaliam kraujospūdžiui ir 1-2 laipsnių hipertenzijai – ūmiausio periodo pabaigoje, nuo 2-3 ligos savaitės. Daugumos tyrimų duomenimis, bet kurios grupės vaistai gali būti naudojami kaip pagrindiniai antihipertenziniai vaistai. Kai kurių tyrimų duomenimis, tiazidiniai diuretikai (chlorotiazidas, hidrochlorotiazidas, politiazidas, indapamidas, metolazonas) arba diuretiko ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių derinys (kaptoprilis 25-50 mg, enalaprilis 5-10 mg per burną arba po liežuviu) būti laikomi pasirinktais vaistais.
Visiems pacientams, sergantiems išeminiu aterosklerozinio pobūdžio insultu, nuo pirmųjų ligos dienų rekomenduojama skirti lipidų kiekį mažinantį gydymą statinais (atorvastatinu (Lipitor) 80 mg per parą arba simvastatinu (Zocor) 5-80 mg per parą arba lovastatinu). mevacor) 10-80 mg per parą arba pravastatiną (Provacol) 10-40 mg per parą, arba fluvastatiną (Lescol) 20-80 mg per parą arba rozuvastatiną (Crestor) 5-80 mg per parą). Tikslinis mažo tankio lipoproteinų (MTL) lygis pacientams, sergantiems ateroskleroze, yra
Pacientams, sergantiems nekardioemboliniu išeminiu insultu, skiriami antitrombocitai.
Pirmos eilės vaistas yra aspirinas (trombo ACC, aspirinas kardio, kardiomagnilas), kurio dozė yra 50–325 mg per parą.
Jei pasireiškia alerginės reakcijos, netoleravimas ar šalutiniai poveikiai aspiriną galima pakeisti klopidogreliu (Plavix), kurio dozė yra 75 mg per parą.
Esant nepakankamam aspirino veiksmingumui (vartojant TIA ar insultui), rekomenduojama skirti aspiriną kartu su dipiridamoliu (200-400 mg per parą), kaip veiksmingesnį gydymą, palyginti su aspirino monoterapija.
Klopidogrelio derinys su aspirinu yra veiksmingesnis už vieną aspiriną, tačiau dėl padidėjusios kraujavimo rizikos daugeliu atvejų jo vartoti nerekomenduojama. Jų kombinuoto vartojimo indikacija yra ūminis koronarinis sindromas arba būklė po vainikinių arterijų stentavimo pacientui, patyrusiam insultą.
Pacientams, sergantiems kardioemboliniu insultu, skiriami netiesioginiai antikoaguliantai (varfarinas) ir (arba) aspirinas:
Esant pastoviai arba paroksizminei prieširdžių virpėjimo formai, varfarinas skiriamas 5–7,5 mg per parą, o tikslinis INR (tarptautinis normalizuotas santykis) yra 2,5. Jei neįmanoma vartoti netiesioginių antikoaguliantų (netoleravimas, kontraindikacijos), tada aspirinas skiriamas 325 mg per parą.
Pacientams, kurių insultas yra susijęs su ūminiu miokardo infarktu, komplikuotu kairiojo skilvelio trombu (nustatyta echokardiografija), skiriamas varfarinas, kurio tikslinė INR yra 2,0–3,0, nuo 3 mėnesių iki 1 metų. Tuo pačiu metu aspirinas skiriamas iki 162 mg per parą.
Pacientams, sergantiems išsiplėtusia kardiomiopatija, gali būti skiriamas varfarinas (2,0–3,0 INR) arba trombocitų agregaciją slopinantys vaistai.
Pacientams, sergantiems reumatine mitralinio vožtuvo liga, skiriamas ilgalaikis gydymas varfarinu (tikslinis INR 2,5). Esant nepakankamam varfarino veiksmingumui (vartojant TIA ar insultui), rekomenduojama skirti 80 mg aspirino per parą.
Pacientams, kuriems yra mitralinio vožtuvo prolapsas, skiriamas ilgalaikis gydymas antitrombocitais vaistais (aspirinas 50–325 mg per parą).
Pacientai, sergantys aortos vožtuvo liga (nesant prieširdžių virpėjimo), gydomi antitrombocitais vaistais.
Pacientai, kuriems yra mitralinio vožtuvo nepakankamumas dėl mitralinio vožtuvo kalcifikacijos, gydomi antitrombocitais arba netiesioginiais antikoaguliantais.
Pacientams, turintiems šiuolaikinius mechaninius dirbtinius širdies vožtuvus, skiriami netiesioginiai antikoaguliantai (varfarinas), o tikslinis INR lygis yra 3,0 (leistinos svyravimų ribos 2,5 - 3,5).
Pacientams, kuriems yra dirbtiniai širdies vožtuvai, ir tuo pačiu metu, nepaisant tinkamo gydymo netiesioginiais antikoaguliantais, kurie patyrė pakartotinį išeminį insultą ar sisteminę emboliją, be varfarino skiriama 75-100 mg aspirino per parą, o tikslinis INR lygis yra 3,0 (leistinos svyravimų ribos 2,5 - 3,5).
Pacientams, turintiems šiuolaikinius biologinius dirbtinius širdies vožtuvus, skiriami netiesioginiai antikoaguliantai (varfarinas), o leistinos INR svyravimų ribos yra 2,0 - 3,0.
Esant simptominei miego arterijos stenozei, siekiant išvengti pasikartojančio insulto, atliekama miego arterijos endarterektomija. Techniškai prieiga prie miego arterijos atliekama per pjūvį kakle išilgai priekinio sternocleidomastoidinio raumens krašto, po to atidaroma kraujagyslė ir pašalinama aterosklerozinė plokštelė ir, jei reikia, atliekamas miego arterijos protezavimas.
Vyrams.
IN Amžiaus grupė 75 ir daugiau metų.
Pacientams, kuriems yra didesnė stenozė.
Pacientams, neseniai patyrusiems insultą (geriausia nei tiems, kuriems yra TIA).
Pacientams, sergantiems pusrutulio simptomais (hemipareze ir kt.), palyginti su pacientais, kuriems yra laikinas monokulinis aklumas.
Kai kuriais atvejais, kai miego arterijos stenozė yra didesnė nei 70%, galima atlikti endovaskulinius metodus - balioninę angioplastiką ir miego arterijos stentavimą. Balioninė angioplastika nėra pageidautina, o ne miego arterijos endarterektomija. Poreikis jį atlikti gali iškilti šiais atvejais:
Kai stenozės vietą sunku pasiekti įprastine chirurgine prieiga.
Esant sunkioms gretutinės ligosžymiai padidina endarterektomijos riziką.
Su restenoze po miego arterijos endarterektomijos.
Su stenoze dėl spindulinės terapijos.
Esant kliniškai pasireiškusiam subklavinio vagių sindromui, veiksmingas gydymo ir profilaktikos metodas yra transluminalinė (endovaskulinė) subklavinės arterijos angioplastika. Endoskopinės angioplastijos veiksmingumo, sergant miego arterijos stenoze, klausimas lieka atviras.
2017 m. spalio 31 d. Komentarų nėra
Endotelis ir jo bazinė membrana veikia kaip histoheminis barjeras, atskiriantis kraują nuo aplinkinių audinių tarpląstelinės aplinkos. Tuo pačiu metu endotelio ląstelės yra sujungtos viena su kita tankiais ir į plyšį panašiais jungiamaisiais kompleksais. Kartu su barjerine funkcija endotelis užtikrina įvairių medžiagų mainus tarp kraujo ir aplinkinių audinių. Keitimosi procesas kapiliarų lygyje atliekamas pinocitozės pagalba, taip pat medžiagų difuzija per smulkiastrautas ir poras. Endotelocitai aprūpina subendotelinį sluoksnį bazinės membranos komponentais: kolagenu, elastinu, lamininu, proteazėmis, taip pat jų inhibitoriais: trombospondinu, mukopolisacharidais, vigronektinu, fibronektinu, von Willebrand faktoriumi ir kitais baltymais, turinčiais didelę reikšmę tarpląstelinei sąveikai ir ląstelių susidarymui. difuzinis barjeras, neleidžiantis kraujui patekti į ekstravaskulinę erdvę. Tas pats mechanizmas leidžia endoteliui reguliuoti biologiškai aktyvių molekulių prasiskverbimą į apatinį lygiųjų raumenų sluoksnį.
Taigi, endotelio pamušalu galima pereiti trimis labai reguliuojamais būdais. Pirma, kai kurios molekulės gali pasiekti lygiųjų raumenų ląsteles, prasiskverbdamos į jungtis tarp endotelio ląstelių. Antra, molekulės gali būti pernešamos per endotelio ląsteles pūslelėmis (pinocitozės procesas). Galiausiai lipiduose tirpios molekulės gali judėti lipidų dvigubame sluoksnyje.
Vainikinių kraujagyslių endotelio ląstelės, be barjerinės funkcijos, turi gebėjimą kontroliuoti kraujagyslių tonusą (kraujagyslių sienelės lygiųjų raumenų motorinį aktyvumą), kraujagyslių vidinio paviršiaus lipnias savybes, taip pat medžiagų apykaitą. procesus miokarde.Šias ir kitas funkcines endoteliocitų galimybes lemia pakankamai didelis jų gebėjimas nuo kraujagyslės spindžio iki subintimalio gaminti įvairias biologiškai aktyvias molekules, įskaitant citokinus, anti- ir prokoaguliantus, antimitogenus ir kt. jos sienos sluoksniai;
Endotelis gali gaminti ir išskirti daugybę medžiagų, kurios turi ir vazokonstrikcinį, ir kraujagysles plečiantį poveikį. Dalyvaujant šioms medžiagoms, vyksta kraujagyslių tonuso savireguliacija, kuri žymiai papildo kraujagyslių neuroreguliacijos funkciją.
Nepažeistas kraujagyslių endotelis sintetina kraujagysles plečiančias medžiagas ir, be to, tarpininkauja įvairių biologiškai aktyvių kraujo medžiagų – histamino, serotonino, katecholaminų, acetilcholino ir kt.
Galingiausias kraujagysles plečiantis preparatas, kurį gamina kraujagyslių endotelis, yra azoto oksidas (NO). Be vazodilatacijos, pagrindiniai jos padariniai yra ne tik trombocitų adhezijos slopinimas ir leukocitų emigracijos slopinimas dėl endotelio adhezinių molekulių sintezės slopinimo, bet ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių dauginimosi, taip pat oksidacijos prevencija, t.y. aterogeninių lipoproteinų modifikacija ir, atitinkamai, kaupimasis subendotelyje (antiaterogeninis poveikis).
Azoto oksidas endotelio ląstelėse susidaro iš aminorūgšties L-arginino, veikiant endotelio NO sintazei. Įvairūs veiksniai, tokie kaip acetilcholinesterazė, bradikininas, trombinas, adenino nukleotidai, tromboksanas A2, histaminas, endotelis, taip pat padidėjęs vadinamasis. šlyties įtempiai, atsirandantys, pavyzdžiui, sustiprėjus kraujotakai, gali sukelti NO sintezę normaliu endoteliu. Endotelio gaminamas NO pasklinda per vidinę elastinę membraną į lygiųjų raumenų ląsteles ir priverčia jas atsipalaiduoti. Pagrindinis šio NO veikimo mechanizmas yra guanilatciklazės aktyvinimas ląstelės membranos lygyje, dėl kurio padidėja guanozino trifosfato (GTP) virtimas cikliniu guanozino monofosfatu (cGMP), kuris lemia lygiųjų raumenų ląstelių atsipalaidavimą. Tada įsijungia daugybė mechanizmų, mažinančių citozolinį Ca++: 1) fosforilinimas ir Ca++-ATPazės aktyvinimas; 2) specifinių baltymų fosforilinimas, dėl kurio sumažėja Ca2+ sarkoplazminiame tinkle; 3) cGMP sukeltas inozitolio trifosfato slopinimas.
Išskyrus NO, svarbus vazodilatacinis faktorius, kurį gamina endotelio ląstelės, yra prostaciklinas (prostaglandinas I2, PSH2). Kartu su kraujagysles plečiančiu poveikiu PGI2 slopina trombocitų sukibimą, mažina cholesterolio patekimą į makrofagus ir lygiųjų raumenų ląsteles bei neleidžia išsiskirti augimo faktoriams, kurie sukelia kraujagyslių sienelių storėjimą. Kaip žinoma, PGI2 susidaro iš arachidono rūgšties, veikiant ciklooksigenazei ir PC12 sintazei.PGI2 gamybą skatina įvairūs faktoriai: trombinas, bradikininas, histaminas, lipoproteinai. didelio tankio(DTL), adenino nukleotidai, leukotrienai, tromboksanas A2, trombocitų kilmės augimo faktorius (PDGF) ir kt. PGI2 aktyvina adenilatciklazę, todėl padidėja intracelulinio ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) kiekis.
Be vazodilatatorių, endotelio ląstelių vainikinių arterijų gamina daugybę vazokonstriktorių. Svarbiausias iš jų yra endotelis I.
Endotelis I yra vienas iš stipriausių vazokonstriktorių, galinčių sukelti ilgalaikį lygiųjų raumenų susitraukimą. Endotelis I fermentiškai gaminamas endotelyje iš prepropeptido. Jo išsiskyrimo stimuliatoriai yra trombinas, adrenalinas ir hipoksinis faktorius, t.y. energijos deficitas. Endotelis I jungiasi prie specifinio membranos receptoriaus, kuris aktyvuoja fosfolipazę C ir sukelia intracelulinio inozitolio fosfatų bei diacilglicerolio išsiskyrimą.
Inozitolio trifosfatas jungiasi prie sarkoplazminio tinklo receptorių, todėl padidėja Ca2+ išsiskyrimas į citoplazmą. Citozolinio Ca2+ lygio padidėjimas lemia lygiųjų raumenų susitraukimo padidėjimą.
Esant endotelio pažeidimui, arterijų reakcija į biologiškai aktyvias medžiagas, vhch. acetilcholinas, katecholaminai, endotelis I, angiotenzinas II iškrypsta, pvz., vietoj arterijos išsiplėtimo, veikiant acetilcholinui, išsivysto vazokonstrikcinis poveikis.
Endotelis yra hemostazės sistemos komponentas. Nepažeistas endotelio sluoksnis turi antitrombozinę / antikoaguliacinę savybę. Neigiamas (panašus) krūvis endoteliocitų ir trombocitų paviršiuje sukelia jų tarpusavio atstūmimą, o tai neutralizuoja trombocitų sukibimą su kraujagyslės sienele. Be to, endotelio ląstelės gamina įvairius antitrombozinius ir antikoaguliantus faktorius PGI2, NO, į hepariną panašias molekules, trombomoduliną (baltymo C aktyvatorių), audinių plazminogeno aktyvatorių (t-PA) ir urokinazę.
Tačiau esant endotelio disfunkcijai, kuri vystosi kraujagyslių pažeidimo sąlygomis, endotelis suvokia savo protrombozinį / prokoaguliacinį potencialą. Priešuždegiminiai citokinai ir kiti uždegimo mediatoriai gali sukelti endoteliocituose medžiagų, kurios prisideda prie trombozės / hiperkoaguliacijos išsivystymo, gamybą. Pažeidus kraujagysles, padidėja audinių faktoriaus, plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus, leukocitų adhezijos molekulių ir von WUlebrand(a) faktoriaus paviršiaus ekspresija. PAI-1 (audinių plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius) yra vienas iš pagrindinių kraujo antikoaguliacinės sistemos komponentų, slopina fibrinolizę, taip pat yra endotelio disfunkcijos žymuo.
Endotelio disfunkcija gali būti nepriklausoma organo kraujotakos sutrikimų priežastis, nes ji dažnai išprovokuoja angiospazmą ar kraujagyslių trombozę, kuri ypač pastebima sergant kai kuriomis koronarinės širdies ligos formomis. Be to, regioniniai kraujotakos sutrikimai (išemija, sunki arterinė hiperemija) taip pat gali sukelti endotelio disfunkciją.
Nepažeistas endotelis nuolat gamina NO, prostacikliną ir kitas biologiškai aktyvias medžiagas, kurios gali slopinti trombocitų sukibimą ir agregaciją. Be to, jis išreiškia fermentą ADPazę, kuris sunaikina aktyvuotų trombocitų išskiriamą ADP, todėl jų dalyvavimas trombozės procese yra ribotas. Endotelis gali gaminti koaguliantus ir antikoaguliantus, iš kraujo plazmos adsorbuoja daugybę antikoaguliantų – heparino, baltymų C ir S.
Pažeidus endotelį, jo paviršius iš antitrombozinio virsta protromboziniu. Jei subendotelinės matricos pro-adhezyvus paviršius yra apnuogintas, jo komponentai - lipnūs baltymai (von Willebrand faktorius, kolagenas, fibronektinas, trombospondinas, fibrinogenas ir kt.) nedelsiant dalyvauja formuojant pirminį (kraujagyslių-trombocitą). trombas, o vėliau hemokoaguliacija.
Biologiškai aktyvios medžiagos, kurias gamina endoteliocitai, pirmiausia citokinai, dėl savo endokrininio veikimo gali turėti reikšmingą poveikį medžiagų apykaitos procesai, ypač pakeisti audinių toleranciją riebalų rūgštims ir angliavandeniams. Savo ruožtu riebalų, angliavandenių ir kitų medžiagų apykaitos sutrikimai neišvengiamai sukelia endotelio disfunkciją su visomis jo pasekmėmis.
Klinikinėje praktikoje gydytojui, vaizdžiai tariant, „kasdien“ tenka susidurti su vienokiomis ar kitokiomis endotelio disfunkcijos apraiškomis, ar tai būtų arterinė hipertenzija, koronarinė širdies liga, lėtinis širdies nepakankamumas ir pan. Reikia turėti omenyje, kad, viena vertus, endotelio disfunkcija prisideda prie konkrečios širdies ir kraujagyslių ligos formavimosi ir progresavimo, kita vertus, pati ši liga dažnai paaštrina endotelio pažeidimus.
Tokio užburto rato („circulus vitiosus“) pavyzdys gali būti situacija, susidariusi arterinės hipertenzijos išsivystymo sąlygomis. Ilgalaikis kraujospūdžio padidėjimas ant kraujagyslių sienelės ilgainiui gali sukelti endotelio disfunkciją, dėl kurios padidės kraujagyslių lygiųjų raumenų tonusas ir padaugėja kraujagyslių remodeliavimosi procesai (žr. toliau), kurių viena iš apraiškų yra terpės (raumenų) sustorėjimas. kraujagyslių sienelės sluoksnis) ir atitinkamai sumažėja kraujagyslės skersmuo. Aktyvus endoteliocitų dalyvavimas kraujagyslių remodeliavime yra dėl jų gebėjimo sintetinti daugybę skirtingų augimo faktorių.
Smarkiai padidės spindžio susiaurėjimas (kraujagyslių pertvarkymo rezultatas). periferinis pasipriešinimas, kuris yra vienas iš pagrindinių koronariniam nepakankamumui formuotis ir progresuojančių veiksnių. Tai reiškia užburto rato susidarymą („uždarymą“).
Endotelis ir proliferaciniai procesai. Endotelio ląstelės gali gaminti tiek stimuliatorius, tiek kraujagyslių sienelės lygiųjų raumenų augimo inhibitorius. Kai endotelis nepažeistas, lygiųjų raumenų proliferacijos procesas vyksta gana ramiai.
Eksperimentinis endotelio sluoksnio pašalinimas (deendotelizacija) sukelia lygiųjų raumenų proliferaciją, kurią gali slopinti endotelio pamušalo atstatymas. Kaip minėta anksčiau, endotelis yra veiksmingas barjeras, neleidžiantis lygiųjų raumenų ląstelėms paveikti įvairių kraujyje cirkuliuojančių augimo faktorių. Be to, endotelio ląstelės gamina medžiagas, kurios slopina proliferacinius procesus kraujagyslių sienelėje.
Tai NO, įvairūs glikozaminoglikanai, įskaitant hepariną ir heparino sulfatą, taip pat transformuojantis augimo faktorius (3 (TGF-(3). TGF-J3, būdamas stipriausias intersticinio kolageno geno ekspresijos induktorius, tam tikromis sąlygomis gali slopinti kraujagyslių) platinimas pagal grįžtamojo ryšio mechanizmą.
Endotelio ląstelės taip pat gamina daugybę augimo faktorių, galinčių paskatinti kraujagyslių sienelių ląstelių dauginimąsi: trombocitų augimo faktorius (PDGF; trombocitų augimo faktorius), taip pavadintas dėl to, kad pirmą kartą buvo išskirtas iš trombocitų, yra itin galingas mitogenas, kuris stimuliuoja DNR sintezė ir ląstelių dalijimasis; endotelio augimo faktorius (EDGF; iš endotelio ląstelių gaunami augimo faktoriai), gali ypač stimuliuoti lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją esant ateroskleroziniams kraujagyslių pažeidimams; fibroblastų augimo faktorius (FGF; endotelio ląstelių augimo faktoriai); endotelis; į insuliną panašus augimo faktorius (IGF; į insuliną panašus augimo faktorius); angiotenzino II (eksperimentais in vitro nustatyta, kad AT II aktyvuoja augimo citokinų transkripcijos faktorių, taip sustiprindamas lygiųjų raumenų ląstelių ir kardiomiocitų proliferaciją ir diferenciaciją).
Be augimo faktorių, kraujagyslių sienelės hipertrofijos molekuliniai induktoriai apima: mediatorius arba G baltymus, kurie kontroliuoja ląstelės paviršiaus receptorių konjugaciją su augimo faktorių efektorinėmis molekulėmis; receptorių baltymai, suteikiantys suvokimo specifiškumą ir įtakojantys antrųjų pasiuntinių cAMP ir cGMP susidarymą; baltymų, reguliuojančių lygiųjų raumenų ląstelių hipertrofiją lemiančių genų transdukciją.
Endotelis ir leukocitų emigracija. Endotelio ląstelės gamina įvairius veiksnius, kurie yra svarbūs leukocitų papildymui intravaskulinio pažeidimo vietose. Endotelio ląstelės gamina chemotaktinę molekulę – monocitų chemotaktinį baltymą MCP-1, kuris pritraukia monocitus.
Endotelio ląstelės taip pat gamina adhezines molekules, kurios sąveikauja su leukocitų paviršiuje esančiais receptoriais: 1 - tarpląstelinės adhezijos molekulės ICAM-1 ir ICAM-2 (tarpląstelinės adhezijos molekulės), kurios jungiasi prie B limfocitų receptorių ir 2 - kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulės. molekulės -1 - VCAM-1 (kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulė-1), sujungtos su receptoriais T-limfocitų ir monocitų paviršiuje.
Endotelis yra lipidų apykaitos veiksnys. Cholesterolis ir trigliceridai per arterinę sistemą pernešami kaip lipoproteinų dalis, t.y. endotelis yra neatsiejama lipidų apykaitos dalis. Endoteliocitai gali paversti trigliceridus į laisvąsias riebalų rūgštis, padedami fermento lipoproteinų lipazės. Tada išsiskiriančios riebalų rūgštys patenka į subendotelinę erdvę, suteikdamos energijos šaltinį lygiųjų raumenų ir kitoms ląstelėms. Endotelio ląstelėse yra aterogeninių mažo tankio lipoproteinų receptorių, kurie iš anksto nulemia jų dalyvavimą aterosklerozės vystyme.
Širdies ir kraujagyslių sistemos patologija ir toliau užima pagrindinę vietą sergamumo, mirtingumo ir pirminės negalios struktūroje, dėl kurios mažėja bendra trukmė ir blogėja pacientų gyvenimo kokybė tiek visame pasaulyje, tiek mūsų šalyje. Ukrainos gyventojų sveikatos būklės rodiklių analizė rodo, kad sergamumas ir mirtingumas nuo kraujotakos ligų išlieka aukštas ir sudaro 61,3 proc. bendras rodiklis mirtingumas. Todėl kuriamos ir įgyvendinamos priemonės, skirtos širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) profilaktikai ir gydymui gerinti aktuali tema kardiologija.
Remiantis šiuolaikinėmis koncepcijomis, endotelio disfunkcija (ED) vaidina vieną iš pagrindinių vaidmenų daugelio ŠKL – koronarinės širdies ligos (CHD), arterinės hipertenzijos (AH), lėtinio širdies nepakankamumo (CHF) ir plautinės hipertenzijos – atsiradimo ir progresavimo patogenezėje. (PH).
Endotelio vaidmuo normaliai
Kaip žinoma, endotelis yra plona pusiau pralaidi membrana, atskirianti kraujotaką nuo gilesnių kraujagyslės struktūrų, kuri nuolat gamina didžiulį kiekį biologiškai aktyvių medžiagų, todėl yra milžiniškas parakrininis organas.
Pagrindinis endotelio vaidmuo yra palaikyti homeostazę reguliuojant priešingus organizme vykstančius procesus:
- kraujagyslių tonusas (vazokonstrikcijos ir kraujagyslių išsiplėtimo balansas);
- anatominė kraujagyslių struktūra (proliferacijos faktorių stiprinimas ir slopinimas);
- hemostazė (fibrinolizės ir trombocitų agregacijos veiksnių stiprinimas ir slopinimas);
- vietinis uždegimas (pro- ir priešuždegiminių faktorių gamyba).
Pagrindinės endotelio funkcijos ir mechanizmai, kuriais jis šias funkcijas atlieka
Kraujagyslių endotelis atlieka nemažai funkcijų (lentelė), iš kurių svarbiausia – kraujagyslių tonuso reguliavimas. Daugiau R.F. Furchgott ir J.V. Zawadzki įrodė, kad po acetilcholino vartojimo kraujagyslės atsipalaiduoja dėl endotelio atsipalaidavimo faktoriaus (EGF), o šio proceso aktyvumas priklauso nuo endotelio vientisumo. Naujas pasiekimas tiriant endotelį buvo EGF – azoto oksido (NO) cheminės prigimties nustatymas.
|
Endotelio funkcijos |
Pagrindiniai įgalinimo mechanizmai |
|
Kraujagyslių sienelės trombogeniškumas |
NO, t-RA, trombomodulinas ir kiti veiksniai |
|
kraujagyslių sienelės trombogeniškumas |
Willebrand faktorius, PAI-1, PAI-2 ir kiti veiksniai |
|
Leukocitų adhezijos reguliavimas |
P-selektinas, E-selektinas, ICAM-1, VCAM-1 ir kitos adhezijos molekulės |
|
Kraujagyslių tonuso reguliavimas |
Endotelis (ET), NO, PGI-2 ir kiti veiksniai |
|
kraujagyslių augimo reguliavimas |
VEGF, FGFb ir kiti veiksniai |
Azoto oksidas kaip endotelio atsipalaidavimo faktorius
NE yra signalinė molekulė, kuri yra neorganinė medžiaga, turinti radikalo savybes. Mažas dydis, krūvio trūkumas, geras tirpumas vandenyje ir lipiduose užtikrina didelį pralaidumą per ląstelių membranas ir tarpląstelines struktūras. NO gyvavimo laikas yra apie 6 s, po kurio, dalyvaujant deguoniui ir vandeniui, jis virsta nitratas (NO2) Ir nitritas (NO3).
NO susidaro iš aminorūgšties L-arginino, veikiant NO sintazės (NOS) fermentams. Šiuo metu yra nustatytos trys NOS izoformos: neuroninė, indukuojama ir endotelinė.
Neuronų NOS išreikštas nerviniame audinyje, griaučių raumenyse, kardiomiocituose, bronchų ir trachėjos epitelyje. Tai konstitucinis fermentas, kurį moduliuoja tarpląstelinis kalcio jonų lygis ir dalyvauja atminties mechanizmuose, nervų veiklos ir kraujagyslių tonuso koordinavime bei skausmo stimuliavimo įgyvendinime.
Indukuojamas NOS lokalizuotas endoteliocituose, kardiomiocituose, lygiųjų raumenų ląstelėse, hepatocituose, tačiau pagrindinis jo šaltinis yra makrofagai. Jis nepriklauso nuo ląstelėje esančios kalcio jonų koncentracijos, aktyvuojasi veikiant įvairiems fiziologiniams ir patologiniams veiksniams (prouždegiminiams citokinams, endotoksinams), kai tai būtina.
endotelioNR- konstitucinis fermentas, reguliuojamas kalcio kiekio. Kai šis fermentas aktyvuojamas endotelyje, susintetinamas fiziologinis NO lygis, dėl kurio atsipalaiduoja lygiųjų raumenų ląstelės. NO, susidaręs iš L-arginino, dalyvaujant NOS fermentui, aktyvina guanilato ciklazę lygiųjų raumenų ląstelėse, kuri skatina ciklinio guanozino monofosfato (c-GMP), kuris yra pagrindinis tarpląstelinis pasiuntinys, sintezę. širdies ir kraujagyslių sistema sumažina kalcio kiekį trombocituose ir lygiuosiuose raumenyse. Todėl galutinis NO poveikis yra kraujagyslių išsiplėtimas, trombocitų ir makrofagų aktyvumo slopinimas. Vasoprotekcinės NO funkcijos susideda iš vazoaktyvių moduliatorių išsiskyrimo moduliavimo, mažo tankio lipoproteinų oksidacijos blokavimo ir monocitų bei trombocitų adhezijos prie kraujagyslių sienelės slopinimo.
Taigi NO vaidmuo neapsiriboja kraujagyslių tonuso reguliavimu. Jis pasižymi angioprotekcinėmis savybėmis, reguliuoja proliferaciją ir apoptozę, oksidacinius procesus, blokuoja trombocitų agregaciją ir turi fibrinolizinį poveikį. NO taip pat atsakingas už priešuždegiminį poveikį.
Taigi, NO turi daugiakrypčių efektų:
- tiesioginis neigiamas inotropinis poveikis;
- vazodilatacinis poveikis:
- antisklerozinis(stabdo ląstelių dauginimąsi);
- antitrombozinis(neleidžia cirkuliuojantiems trombocitams ir leukocitams prilipti prie endotelio).
NO poveikis priklauso nuo jo koncentracijos, gamybos vietos, difuzijos per kraujagyslių sienelę laipsnio, gebėjimo sąveikauti su deguonies radikalais ir inaktyvacijos lygio.
Egzistuoti du NO sekrecijos lygiai:
- Bazinė sekrecija- fiziologinėmis sąlygomis palaiko kraujagyslių tonusą ramybės būsenoje ir užtikrina endotelio nelipnumą kraujo ląstelių atžvilgiu.
- stimuliuojama sekrecija- padidėjusi NO sintezė su dinamine kraujagyslės raumenų elementų įtampa, sumažėjęs deguonies kiekis audinyje, reaguojant į acetilcholino, histamino, bradikinino, noradrenalino, ATP ir kt. išsiskyrimą į kraują, o tai užtikrina vazodilataciją reaguojant į kraują. srautas.
NO biologinio prieinamumo pažeidimas atsiranda dėl šių mechanizmų:
Jo sintezės sumažėjimas (NO substrato – L-arginino trūkumas);
- sumažėja receptorių skaičius endotelio ląstelių paviršiuje, kurių dirginimas paprastai sukelia NO susidarymą;
- skilimo stiprinimas (NO sunaikinimas įvyksta prieš tai, kai medžiaga pasiekia savo veikimo vietą);
- ET-1 ir kitų vazokonstrikcinių medžiagų sintezės didinimas.
Be NO, endotelio kraujagysles plečiančios medžiagos apima prostacikliną, endotelio hiperpoliarizacijos faktorių, C tipo natriuretinį peptidą ir kt., kurie atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant kraujagyslių tonusą, mažėjant NO kiekiui.
Pagrindiniai endotelio vazokonstriktoriai yra ET-1, serotoninas, prostaglandinas H2 (PGN2) ir tromboksanas A2. Garsiausias ir ištirtas iš jų – ET-1 – turi tiesioginį sutraukiantį poveikį tiek arterijų, tiek venų sienelėms. Kiti vazokonstriktoriai yra angiotenzinas II ir prostaglandinas F 2a, kurie tiesiogiai veikia lygiųjų raumenų ląsteles.
endotelio disfunkcija
Šiuo metu ED suprantama kaip disbalansas tarp mediatorių, kurie paprastai užtikrina optimalią visų nuo endotelio priklausomų procesų eigą.
Kai kurie mokslininkai ED vystymąsi sieja su NO gamybos ar biologinio prieinamumo stoka arterijų sienelėje, kiti – su vazodilatacinių, angioprotekcinių ir angioproliferacinių faktorių gamybos disbalansu, viena vertus, su vazokonstrikciniais, protromboziniais ir proliferaciniais veiksniais. Kitas. Pagrindinis vaidmuo ED vystymuisi tenka oksidaciniam stresui, galingų vazokonstriktorių, taip pat citokinų ir naviko nekrozės faktoriaus, slopinančių NO gamybą, gamyba. Ilgą laiką veikiant žalingiems veiksniams (hemodinaminei perkrovai, hipoksijai, intoksikacijai, uždegimui), endotelio funkcija išsenka ir iškrypsta, dėl to vazokonstrikcija, proliferacija ir trombų susidarymas reaguojant į įprastus dirgiklius.
Be šių veiksnių, ED sukelia:
Hipercholesterolemija, hiperlipidemija;
- AG;
- kraujagyslių spazmas;
- hiperglikemija ir cukrinis diabetas;
- rūkymas;
- hipokinezija;
- dažnos stresinės situacijos;
- išemija;
- antsvoris;
- vyriška lytis;
- senyvas amžius.
Todėl pagrindinės endotelio pažeidimo priežastys yra aterosklerozės rizikos veiksniai, kurie savo žalingą poveikį suvokia padidėjus oksidacinio streso procesams. ED yra pradinis aterosklerozės patogenezės etapas. In vitro nustatytas NO gamybos sumažėjimas endotelio ląstelėse sergant hipercholesterolemija, dėl kurios laisvieji radikalai pažeidžia ląstelių membranas. Oksiduoti mažo tankio lipoproteinai sustiprina adhezijos molekulių ekspresiją ant endotelio ląstelių paviršiaus, todėl subendotelyje atsiranda monocitinė infiltracija.
Sergant ED, sutrinka pusiausvyra tarp humoralinių faktorių, turinčių apsauginį poveikį (NO, PHN) ir kraujagyslės sienelę pažeidžiančių veiksnių (ET-1, tromboksanas A 2, superoksidanionas). Viena reikšmingiausių endotelio grandžių, pažeidžiamų aterosklerozės metu, yra NO sistemos pažeidimas ir NOS slopinimas, esant padidėjusiam cholesterolio ir mažo tankio lipoproteinų kiekiui. Tuo pačiu metu išsivystęs ED sukelia kraujagyslių susiaurėjimą, padidėjusį ląstelių augimą, lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi, lipidų kaupimąsi jose, trombocitų sukibimą, trombų susidarymą kraujagyslėse ir agregaciją. ET-1 vaidina svarbų vaidmenį aterosklerozinių plokštelių destabilizacijos procese, tai patvirtina pacientų, sergančių nestabilia krūtinės angina ir ūminiu miokardo infarktu (MI), tyrimo rezultatai. Tyrimo metu buvo pastebėta sunkiausia ūminio MI eiga su NO lygio sumažėjimu (remiantis galutinių NO apykaitos produktų – nitritų ir nitratų nustatymu) su dažnu ūminio kairiojo skilvelio nepakankamumo vystymusi, ritmo sutrikimais ir lėtinės aneurizmos formavimusi. kairiojo širdies skilvelio.
Šiuo metu ED laikomas pagrindiniu AH formavimosi mechanizmu. Sergant AH, vienas iš pagrindinių ED išsivystymo veiksnių yra hemodinamika, dėl kurios sutrinka nuo endotelio priklausomas atsipalaidavimas dėl NO sintezės sumažėjimo, kai išsaugoma arba padidėja vazokonstriktorių (ET-1, angiotenzino II) gamyba, pagreitėja jo skilimas ir pokyčiai. kraujagyslių citoarchitektonikoje. Taigi, ET-1 lygis kraujo plazmoje pacientams, sergantiems hipertenzija, jau yra pradiniai etapai liga gerokai viršija sveikų asmenų. Didžiausia reikšmė mažinant nuo endotelio priklausomos vazodilatacijos (EDVD) sunkumą teikiama tarpląsteliniam oksidaciniam stresui, nes laisvųjų radikalų oksidacija smarkiai sumažina endoteliocitų NO gamybą. ED, trukdanti normaliam smegenų kraujotakos reguliavimui, pacientams, sergantiems hipertenzija, taip pat yra susijęs su didele smegenų kraujagyslių komplikacijų rizika, dėl kurios atsiranda encefalopatija, laikina. išeminiai priepuoliai ir išeminis insultas.
Tarp žinomų ED dalyvavimo CHF patogenezėje mechanizmų išskiriami šie:
1) padidėjęs endotelio ATP aktyvumas, kartu su padidėjusia angiotenzino II sintezė;
2) endotelio NOS ekspresijos slopinimas ir NO sintezės sumažėjimas dėl:
Lėtinis kraujotakos sumažėjimas;
- padidėjęs priešuždegiminių citokinų ir naviko nekrozės faktoriaus, slopinančių NO sintezę, kiekis;
- laisvojo R (-), inaktyvuojančio EGF-NO koncentracijos padidėjimas;
- nuo ciklooksigenazės priklausomų endotelio susiaurėjimo faktorių, užkertančių kelią EGF-NO plečiamąjį poveikį, lygio padidėjimas;
- sumažėjęs muskarino receptorių jautrumas ir reguliavimo įtaka;
3) ET-1 lygio padidėjimas, kuris turi vazokonstrikcinį ir proliferacinį poveikį.
JOKIOS tokios kontrolės plaučių funkcijos kaip makrofagų aktyvumas, bronchų susiaurėjimas ir plaučių arterijų išsiplėtimas. Pacientams, sergantiems PH, sumažėja NO lygis plaučiuose, o viena iš priežasčių yra L-arginino metabolizmo pažeidimas. Taigi pacientams, sergantiems idiopatine PH, pastebimas L-arginino lygio sumažėjimas kartu su arginazės aktyvumo padidėjimu. Sutrikęs asimetrinio dimetilarginino (ADMA) metabolizmas plaučiuose gali pradėti, stimuliuoti arba palaikyti. lėtinės ligos plaučiai, įskaitant arterinę plautinę hipertenziją. Pacientams, sergantiems idiopatine PH, lėtine tromboemboline PH ir PH, sergantiems sistemine skleroze, stebimas padidėjęs ADMA kiekis. Šiuo metu NO vaidmuo taip pat aktyviai tiriamas plaučių hipertenzinių krizių patogenezėje. Padidėjusi NO sintezė yra prisitaikantis atsakas, kuris neutralizuoja per didelį slėgio padidėjimą plaučių arterijoje ūminio vazokonstrikcijos metu.
1998 metais buvo suformuoti teoriniai pagrindai naujai fundamentinių ir klinikiniai tyrimai apie ED tyrimą hipertenzijos ir kitų ŠKL patogenezėje ir efektyvaus jos korekcijos metodus.
Endotelio disfunkcijos gydymo principai
Kadangi patologiniai endotelio funkcijos pokyčiai yra nepriklausomas prastos daugelio ŠKL prognozės pranašas, atrodo, kad endotelis yra idealus gydymo tikslas. ED gydymo tikslas yra pašalinti paradoksinį vazokonstrikciją ir, padidėjus NO prieinamumui kraujagyslės sienelėje, sukurti apsauginę aplinką nuo ŠKL sukeliančių veiksnių. Pagrindinis tikslas yra pagerinti endogeninio NO prieinamumą stimuliuojant NOS arba slopinant skaidymą.
Nemedikamentinis gydymas
Eksperimentiniais tyrimais nustatyta, kad vartojant produktus su didelis kiekis lipidai sukelia hipertenzijos vystymąsi dėl padidėjusio laisvųjų deguonies radikalų susidarymo, kurie inaktyvuoja NO, o tai lemia poreikį riboti riebalus. Didelis druskos suvartojimas slopina NO veikimą periferinėse rezistinėse kraujagyslėse. Fiziniai pratimai padidina sveikų asmenų ir sergančiųjų ŠKL NO lygį, todėl žinomos druskos vartojimo mažinimo rekomendacijos ir duomenys apie fizinio aktyvumo naudą sergant hipertenzija ir vainikinių arterijų liga randa kitą teorinį pagrindimą. Manoma, kad antioksidantų (vitaminų C ir E) vartojimas gali turėti teigiamos įtakos ED. 2 g vitamino C dozės skyrimas pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga, prisidėjo prie reikšmingo trumpalaikio EDV sunkumo sumažėjimo, o tai paaiškinama tuo, kad vitaminas C sulaiko deguonies radikalus ir dėl to padidėjo prieinamumas NO.
Medicininė terapija
- Nitratai. Siekiant terapinio poveikio vainikinių arterijų tonusui, jau seniai naudojami nitratai, kurie gali paaukoti NO į kraujagyslių sienelę, nepaisant endotelio funkcinės būklės. Tačiau, nepaisant veiksmingumo vazodilatacijos požiūriu ir sumažėjusio miokardo išemijos sunkumo, šios grupės vaistų vartojimas nepagerina ilgalaikio vainikinių kraujagyslių endotelio reguliavimo (kraujagyslių pokyčių ritmo). tonas, kurį kontroliuoja endogeninis NO, negali būti stimuliuojamas išoriškai vartojamu NO).
- Angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai ir angiotenzino II receptorių inhibitoriai. Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAS) vaidmuo ED iš esmės yra susijęs su angiotenzino II vazokonstrikciniu veiksmingumu. Pagrindinė AKF lokalizacija yra kraujagyslių sienelės endotelio ląstelių membranos, kuriose yra 90% viso AKF tūrio. Būtent kraujagyslės yra pagrindinė neaktyvaus angiotenzino I pavertimo angiotenzinu II vieta. Pagrindiniai RAS blokatoriai yra AKF inhibitoriai. Be to, šios grupės vaistai pasižymi papildomomis kraujagysles plečiančiomis savybėmis dėl jų gebėjimo blokuoti bradikinino skilimą ir padidinti jo kiekį kraujyje, o tai prisideda prie endotelio NOS genų ekspresijos, NO sintezės padidėjimo ir jo sunaikinimo sumažėjimo. .
- Diuretikai. Yra įrodymų, kad indapamidas turi poveikį, kuris, be diuretikų, turi tiesioginį kraujagysles plečiantį poveikį dėl antioksidacinių savybių, padidina NO biologinį prieinamumą ir mažina jo sunaikinimą.
- kalcio antagonistai. Kalcio kanalų blokavimas sumažina svarbiausio kraujagysles sutraukiančio preparato ET-1 spaudimą, nedarant tiesioginės įtakos NO. Be to, šios grupės vaistai mažina intracelulinio kalcio koncentraciją, kuri skatina NO sekreciją ir sukelia vazodilataciją. Tuo pačiu metu sumažėja trombocitų agregacija ir adhezijos molekulių ekspresija, taip pat slopinama makrofagų aktyvacija.
- Statinai. Kadangi ED yra veiksnys, lemiantis aterosklerozės vystymąsi, sergant su ja susijusiomis ligomis, reikia koreguoti sutrikusias endotelio funkcijas. Statinų poveikis yra susijęs su cholesterolio kiekio sumažėjimu, vietinės jo sintezės slopinimu, lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijos slopinimu, NO sintezės aktyvavimu, kuris prisideda prie aterosklerozinių plokštelių destabilizacijos stabilizavimo ir prevencijos, taip pat sumažina tikimybę. spazminių reakcijų. Tai patvirtinta daugybės klinikinių tyrimų.
- L- argininas. Argininas – sąlyginai nepakeičiama amino rūgštis. Vidutinis paros poreikis L-arginino yra 5,4 g. Jis yra būtinas baltymų ir biologiškai svarbių molekulių, tokių kaip ornitinas, prolinas, poliaminai, kreatinas ir agmatinas, sintezei. Tačiau pagrindinis arginino vaidmuo žmogaus organizme yra tas, kad jis yra NO sintezės substratas. Su maistu gaunamas L-argininas absorbuojamas į plonoji žarna ir patenka į kepenis, kur pagrindinis jo kiekis panaudojamas ornitino cikle. Likusi L-arginino dalis naudojama kaip NO gamybos substratas.
Nuo endotelio priklausomi mechanizmaiL- argininas:
Dalyvavimas NO sintezėje;
- leukocitų sukibimo su endoteliu sumažėjimas;
- trombocitų agregacijos mažinimas;
- ET kiekio kraujyje sumažėjimas;
- padidėjęs arterijų elastingumas;
- EZVD restauravimas.
Reikėtų pažymėti, kad NO sintezės ir išsiskyrimo iš endotelio sistema turi didelių rezervinių galimybių, tačiau nuolatinis jos sintezės stimuliavimas lemia NO substrato L-arginino išeikvojimą, kurį reikia papildyti naujos klasės endotelio protektoriai, NĖRA donorų. Dar visai neseniai atskiros endotelioprotekcinių vaistų klasės nebuvo; jie manė, kad jie yra vaistai, galintys koreguoti ED. vaistai kitos klasės, turinčios panašų pleiotropinį poveikį.
Klinikinis L-arginino, kaip N donoro, poveikisO. Turimi duomenys rodo, kad L-arginino poveikis priklauso nuo jo koncentracijos plazmoje. Kai L-argininas vartojamas per burną, jo poveikis yra susijęs su EDVD pagerėjimu. L-argininas mažina trombocitų agregaciją ir monocitų sukibimą. Padidėjus L-arginino koncentracijai kraujyje, kuri pasiekiama suleidžiant į veną, pasireiškia poveikis, nesusijęs su NO gamyba, o didelis L-arginino kiekis kraujo plazmoje sukelia nespecifinį. išsiplėtimas.
Įtaka hipercholesterolemijai.Šiuo metu yra įrodymais pagrįsta medicina apie endotelio funkcijos pagerėjimą pacientams, sergantiems hipercholesterolemija po L-arginino vartojimo, patvirtinta dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu tyrimu.
Vartojant per burną L-aprinino pacientams, sergantiems krūtinės angina, fizinio krūvio tolerancija padidėja 6 minučių pėsčiomis ir dviračiu. Panašūs duomenys gauti trumpai vartojant L-argininą pacientams, sergantiems lėtine vainikinių arterijų liga. Po 150 µmol/l L-aprino infuzijos pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga, stenozuojančio segmento kraujagyslės spindžio skersmuo padidėjo 3–24%. Geriamojo arginino tirpalo vartojimas pacientams, sergantiems stabilia II-III funkcinės klasės krūtinės angina (15 ml 2 kartus per dieną 2 mėnesius), kartu su tradiciniu gydymu žymiai padidino EDVD sunkumą, padidino fizinio krūvio toleranciją ir pagerėjusi gyvenimo kokybė. Teigiamas poveikis pacientams, sergantiems hipertenzija, buvo įrodytas, kai L-argininas pridedamas prie standartinės terapijos 6 g per parą. Vaisto vartojimas 12 g per parą padeda sumažinti diastolinį kraujospūdį. Atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu teigiamą įtaką L-argininas hemodinamikai ir gebėjimui atlikti fizinį aktyvumą pacientams, sergantiems arterine PH, vartojusiems vaistą per burną (5 g 10 kg kūno svorio 3 kartus per dieną). Tokių pacientų kraujo plazmoje nustatytas reikšmingas L-citpilino koncentracijos padidėjimas, rodantis, kad padidėjo NO gamyba, taip pat 9% sumažėjo vidutinis plaučių arterinis spaudimas. Sergant ŠN, L-arginino dozė 8 g per parą 4 savaites padidino fizinio krūvio toleranciją ir pagerino nuo acetilcholino priklausomą radialinės arterijos vazodilataciją.
2009 metais V. Bai ir kt. pristatė 13 atsitiktinių imčių tyrimų, atliktų siekiant ištirti geriamojo L-arginino vartojimo poveikį endotelio funkcinei būklei, metaanalizės rezultatus. Šiuose tyrimuose buvo tiriamas L-arginino, vartojamo 3–24 g per parą dozės, poveikis hipercholesterolemijai, stabili krūtinės angina, periferinių arterijų ligos ir ŠN (gydymo trukmė – nuo 3 dienų iki 6 mėnesių). Metaanalizė parodė, kad L-arginino vartojimas per burną, net ir trumpais kursais, žymiai padidino žasto arterijos EVR sunkumą, palyginti su placebu, o tai rodo endotelio funkcijos pagerėjimą.
Taigi, daugelio tyrimų, atliktų per Pastaraisiais metais, nurodykite galimybę efektyviai ir saugus pritaikymas L-argininas kaip aktyvus NO donoras, pašalinantis ED sergant ŠKL.
Konopleva L.F.
