Angiotenzin: sinteza hormona, funkcije, blokatori receptora. Fiziološki učinci angiotenzina II posredovani AT receptorima Indikacije i kontraindikacije

Odnosno, oni su:

smanjiti otpor arteriola

povećanje količine venske krvi,

povećati minutni volumen srca, srčani indeks,

smanjiti renovaskularni otpor,

dovesti do povećanja natiureze (izlučivanje natrija urinom).

Koncentracija renina u krvi raste zbog negativne povratne veze između pretvorbe AI u AII. Razine angiotenzina I također rastu iz sličnog razloga. Količina AII i aldosterona se smanjuje, dok se bradikinin povećava zbog smanjenja njegove inaktivacije, koja se provodi uz sudjelovanje ACE.

U normalnim uvjetima, angiotenzin II ima sljedeći učinak na tijelo:

1. Djeluje kao vazokonstriktor (sužava krvne žile).

Kao posljedica ovog djelovanja dolazi do porasta krvnog tlaka i javlja se arterijska hipertenzija. Osim toga, sužavanje eferentnih arteriola bubrega dovodi do povećanja perfuzijskog tlaka u glomerulima ovih organa;

2. Dovodi do remodeliranja (promjene veličine) i hipertrofije srčanih klijetki;

3. Dovodi do aktivacije procesa otpuštanja kora nadbubrežne žlijezde – aldosteron, hormon koji djeluje u bubrežnim tubulima i dovodi do zadržavanja natrijevih i kloridnih iona u tijelu te povećava izlučivanje kalija. Natrij zadržava vodu, što dovodi do povećanja volumena krvi, a time i do povećanja krvnog tlaka.

4. Stimulira stražnji režanj hipofize, što dovodi do oslobađanja vazopresina (poznatog i kao antidiuretski hormon (ADH)) i dovodi do zadržavanja vode kroz učinak na bubrege.

5. Smanjuje razinu bubrežne protein kinaze.

Primjena ACE inhibitora smanjuje djelovanje angiotenzina II, što rezultira sniženjem krvnog tlaka.

Mehanizam djelovanja renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava na tijelo i učinak ACE inhibitora na njega.

Epidemiološki i klinička istraživanja pokazalo je da ACE inhibitori usporavaju razvoj dijabetičke nefropatije. Ovaj mehanizam djelovanja ACE inhibitora koristi se za prevenciju dijabetesa zatajenja bubrega.

Također se može reći da su ACE inhibitori učinkoviti ne samo u liječenju hipertenzije, već i u upravljanju nekim simptomima kod ljudi s normalnim krvnim tlakom.

Primjena maksimalne doze ACE inhibitora za takve bolesnike (uključujući prevenciju dijabetičke nefropatije, kongestivnog zatajenja srca, prevenciju kardiovaskularnih poremećaja) je opravdana, budući da ti lijekovi poboljšavaju kliničko stanje bolesnika, bez obzira na njihov učinak na arterijski tlak.

Ovaj tretman obično zahtijeva pažljivo i postupno titriranje doze lijeka kako bi se spriječile posljedice naglog pada krvnog tlaka (vrtoglavica, gubitak svijesti i sl.).

ACE inhibitori također uzrokuju povećanje aktivnosti središnjeg parasimpatičkog sustava kod zdravih ljudi i osoba sa zatajenjem srca, dok povećavaju varijabilnost srčanog ritma. To može smanjiti prevalenciju malignih aritmija i smanjiti rizik od iznenadne smrti osobe.

Jedan od ACE inhibitora, enalapril, također je smanjuje srčanu kaheksiju u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca.

kaheksija je vrlo loš prognostički znak u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. ACE inhibitori se također trenutno koriste za poboljšanje mišićne slabosti i trošenja u starijih pacijenata bez zatajenja srca.

Nuspojave.

Tipične nuspojave koje se javljaju pri primjeni ACE inhibitora uključuju:

hipotenzija

• hiperkalemija

  glavobolja

  vrtoglavica

  umor

• zatajenja bubrega.

Podaci iz nekih studija također pokazuju da ACE inhibitori mogu pojačati bol uzrokovanu upalom.

Uporan suhi kašalj je relativno česta nuspojava ACE inhibitora za koju se smatra da je povezana s povećanjem proizvodnje bradikinina, iako neki istraživači osporavaju njegovu ulogu u izazivanju ovih simptoma. Bolesnici koji razviju kašalj često počinju koristiti antagoniste receptora angiotenzina II.

Osipi i poremećaji okusa, koji su rijetki kod većine ACE inhibitora, često se javljaju kod kaptoprila i pripisuju se njegovim sulfhidrilnim česticama. To je razlog smanjenja učestalosti primjene kaptoprila u kliničkim uvjetima, iako se lijek i dalje koristi u scintigrafiji bubrega.

Jedna od najopasnijih nuspojava djelovanja svih ACE inhibitora je zatajenje bubrega, čiji uzrok danas nije u potpunosti poznat. Neki istraživači vjeruju da je to zbog njihovog učinka na neizravne homeostatske funkcije angiotenzina II, kao što je bubrežni protok krvi.

Bubrežni protok krvi može biti oslabljen djelovanjem angiotenzina II, budući da ovaj enzim sužava eferentne arteriole glomerula bubrega, povećavajući tako brzinu glomerularne filtracije (GFR). Dakle, upravo snižavanjem razine angiotenzina II ACE inhibitori mogu smanjiti GFR, koji je svojevrsni pokazatelj funkcionalnosti bubrega.

Točnije, ACE inhibitori mogu uzrokovati ili pogoršati zatajenje bubrega u bolesnika sa stenozom bubrežne arterije. Ovaj problem se smatra posebno značajnim kada pacijent istovremeno uzima NSAID (nesteroidne protuupalne lijekove) i diuretike. Uostalom, paralelna primjena ova tri lijeka značajno povećava rizik od razvoja zatajenja bubrega.

Osim toga, vrijedi napomenuti da ACE inhibitori mogu dovesti do hiperkalijemije. Supresija djelovanja angiotenzina II dovodi do smanjenja razine aldosterona, koji je pak odgovoran za povećanje izlučivanja kalija, zbog čega ACE inhibitori u konačnici mogu uzrokovati zadržavanje kalija u tijelu.

Ako je ovaj učinak umjeren, onda može biti koristan za tijelo, međutim, teška hiperkalemija može uzrokovati poremećaje ritma i provođenja srca, kao i druge ozbiljne komplikacije.

Teška alergijska reakcija na lijekove, koja se može pojaviti vrlo rijetko, zahvaća crijevnu stijenku i, sukladno tome, može uzrokovati bolove u trbuhu.

Također, u nekih bolesnika dolazi do angioedema zbog porasta razine bradikinina. No, smatra se da je takva negativna reakcija uzrokovana genetskom predispozicijom pacijenta, pa se zbog toga bradikinin razgrađuje sporije nego što bi trebao.

Ako trudnice uzimaju ACE inhibitore tijekom prvog tromjesečja trudnoće, to može uzrokovati ozbiljne urođene mane, mrtvorođenče i neonatalnu smrt.

Uobičajene abnormalnosti fetusa uključuju:

Hipotenzija

displazija bubrega,

Anurija (oligurija),

niska voda,

intrauterini zastoj rasta,

hipoplazija pluća,

otvoreni ductus arteriosus,

Nepotpuno okoštavanje lubanje.

Kontraindikacije i mjere opreza

ACE inhibitori su kontraindicirani u bolesnika sa:

pojava Quinckeovog edema u prošlosti, koja je povezana s primjenom ACE inhibitora;

stenoza bubrežne arterije (bilateralna ili jednostrana);

preosjetljivost na ACE inhibitore;

ACE inhibitore treba koristiti s oprezom u bolesnika sa:

poremećena bubrežna funkcija;

stenoza aortnog zaliska ili poremećeni srčani odljev;

hipovolemija ili dehidracija;

hemodijaliza pomoću poliakrilonitrilnih membrana visokog protoka.

ACE inhibitori su lijekovi kategorije D, odnosno njihovu upotrebu trebaju izbjegavati žene koje planiraju trudnoću u bliskoj budućnosti.

Osim toga, upute za ove lijekove pokazuju da značajno povećavaju rizik od urođenih mana ako se uzimaju u drugom ili trećem tromjesečju trudnoće.

Njihova uporaba u prvom tromjesečju također je povezana s rizikom od ozbiljnih kongenitalnih malformacija, osobito za poremećaje kardiovaskularnog i središnjeg živčani sustav.

Pripravke kalija treba primjenjivati ​​vrlo oprezno i ​​pod nadzorom liječnika, zbog mogućnosti razvoja hiperkalijemije uslijed primjene ACE inhibitora.

Klasifikacija.

ACE inhibitori se mogu podijeliti u tri skupine ovisno o njihovoj molekularnoj strukturi:

kaptopril (zaštitni znak Capoten), prvi ACE inhibitor;

zofenopril.

enalapril (vazoket/renitek);

ramipril (Altace / Tritace / Ramace / Ramiwin);

Quinapril (Accupril);

perindopril (Prestarium / Coversyl / Aceon);

lizinopril (Listril / Lopril / Novatek / Prinivil / Zestril);

benazepril (Lotensin);

imidapril (tanatril);

zofenoprila (Zofecard);

Jedini član ove grupe je fosinopril (Monopril).

prirodno podrijetlo

Kazekinini (kazokinini) i laktokinini (laktokinini) su produkti razgradnje kazeina i sirutke. U prirodnim uvjetima (u ljudskom tijelu) nastaju nakon konzumacije mliječnih proizvoda, sirutke, odnosno do njihovog stvaranja dolazi u prirodi nakon konzumacije mliječnih proizvoda, posebice fermentiranog mlijeka. Njihov učinak na krvni tlak još nije u potpunosti utvrđen.

Laktotripeptidi Val-Pro-Pro i Ile-Pro-Pro, koji nastaju od probiotika Lactobacillus helveticus ili se dobivaju iz kazeina, također dovode do inhibicije ACE i imaju antihipertenzivno djelovanje.

ACE ekvivalenti.

ACE inhibitori imaju različite jačine i, sukladno tome, različite početne doze. Doziranje lijeka treba prilagoditi ovisno o odgovoru tijela na djelovanje lijeka, koji se manifestira unutar prvih pet do deset dana od početka liječenja.

Doze ACE inhibitora u arterijskoj hipertenziji.

Doze ACE inhibitora za arterijsku hipertenziju
Ime	Ekvivalent dnevna doza	Doziranje
		Početak	Svakodnevna uporaba	Maksimalna doza
Benazepril
kaptopril	50 mg (25 mg dva puta dnevno)	12,5-25 mg (dvaput ili triput dnevno)	25-50 mg (dva do tri puta dnevno)
enalapril
fosinopril
lizinopril
Moexipril
Perindopril
kvinapril
Ramipril
Trandolapril

1998. obilježena je 100. obljetnica otkrića renina od strane švedskog fiziologa R. Tigerstedta. Gotovo 50 godina kasnije, 1934. godine, Goldblatt i sur., koristeći model hipertenzije ovisne o reninu, po prvi su put dokazali ključnu ulogu ovog hormona u regulaciji krvnog tlaka. Sinteza angiotenzina II od strane Brown-Menendeza (1939.) i Pagea (1940.) bila je još jedan korak prema procjeni fiziološke uloge renin-angiotenzin sustava. Razvojem prvih inhibitora renin-angiotenzinskog sustava 70-ih godina (teprotid, saralazin, a zatim kaptopril, enalapril i dr.) prvi je put omogućen utjecaj na funkcije ovog sustava. Sljedeći razvoj bio je stvaranje spojeva koji selektivno blokiraju receptore angiotenzina II. Njihova selektivna blokada je temeljno novi pristup uklanjanju negativni efekti aktivacija renin-angiotenzinskog sustava. Stvaranje ovih lijekova otvorilo je nove mogućnosti u liječenju hipertenzije, zatajenja srca i dijabetičke nefropatije.

U skladu s klasičnim konceptima, glavni efektorski hormon renin-angiotenzinskog sustava, angiotenzin II, nastaje u sistemskoj cirkulaciji kao rezultat kaskade biokemijskih reakcija. Godine 1954. L. Skeggs i grupa stručnjaka iz Clevelanda otkrili su da je angiotenzin prisutan u cirkulirajućoj krvi u dva oblika: u obliku dekapeptida i oktapeptida, kasnije nazvanog angiotenzin I i angiotenzin II.

Angiotenzin I nastaje kao rezultat njegovog cijepanja od angiotenzinogena koji proizvode stanice jetre. Reakcija se odvija pod djelovanjem renina. Potom se taj neaktivni dekaptid izlaže ACE-u te se u procesu kemijske transformacije pretvara u aktivni oktapeptid angiotenzin II, koji je snažan vazokonstriktorni čimbenik.

Osim angiotenzina II, fiziološke učinke sustava renin-angiotenzin provodi nekoliko drugih bioloških sustava. djelatne tvari. Najvažniji od njih je angiotenzin (1-7), koji nastaje uglavnom iz angiotenzina I, a također (u manjoj mjeri) iz angiotenzina II. Heptapeptid(1-7) ima vazodilatacijski i antiproliferativni učinak. On, za razliku od angiotenzina II, ne utječe na lučenje aldosterona.

Pod utjecajem proteinaza iz angiotenzina II nastaje nekoliko aktivnijih metabolita - angiotenzin III, ili angiotenzin (2-8) i angiotenzin IV, odnosno angiotenzin (3-8). Angiotenzin III je povezan s procesima koji povećavaju krvni tlak – stimulacija angiotenzinskih receptora i stvaranje aldosterona.

Istraživanja posljednja dva desetljeća pokazala su da se angiotenzin II ne stvara samo u sistemskoj cirkulaciji, već iu različitim tkivima, gdje se nalaze sve komponente renin-angiotenzinskog sustava (angiotenzinogen, renin, ACE, angiotenzin receptori), a također je otkrivena ekspresija gena za renin i angiotenzin II. Važnost tkivnog sustava je zbog njegove vodeće uloge u patogenetskim mehanizmima nastanka bolesti. kardio-vaskularnog sustava na razini organa.

U skladu s konceptom dvokomponentnog renin-angiotenzinskog sustava, poveznici sustava pripisuje se vodeća uloga u njegovim kratkoročnim fiziološkim učincima. Tkivna veza renin-angiotenzinskog sustava osigurava dugoročni učinak na funkciju i strukturu organa. Vazokonstrikcija i otpuštanje aldosterona kao odgovor na stimulaciju angiotenzinom neposredni su odgovori koji se javljaju unutar nekoliko sekundi, u skladu s njihovom fiziološkom ulogom, a to je održavanje cirkulacije nakon gubitka krvi, dehidracije ili ortostatskih promjena. Ostali učinci - hipertrofija miokarda, zatajenje srca - razvijaju se tijekom dugog razdoblja. Za patogenezu kronična bolest kardiovaskularnog sustava, spori odgovori koji se provode na razini tkiva važniji su od brzih odgovora koje ostvaruje sistemska veza renin-angiotenzinskog sustava.

Uz ACE-ovisnu pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II, utvrđeni su alternativni putovi njegovog stvaranja. Utvrđeno je da se nakupljanje angiotenzina II nastavlja, unatoč gotovo potpuna blokada ACE sa svojim inhibitorom enalaprilom. Naknadno je utvrđeno da se na razini tkivne veze sustava renin-angiotenzin formiranje angiotenzina II odvija bez sudjelovanja ACE. Pretvorba angiotenzina I u angiotenzin II provodi se uz sudjelovanje drugih enzima - tonina, kimaza i katepsina. Ove specifične proteinaze sposobne su ne samo pretvoriti angiotenzin I u angiotenzin II, već i odcijepiti angiotenzin II izravno od angiotenzinogena bez sudjelovanja renina. U organima i tkivima vodeće mjesto zauzimaju ACE-neovisni putovi za stvaranje angiotenzina II. Dakle, u ljudskom miokardu oko 80% se formira bez sudjelovanja ACE.

Receptori angiotenzina II

Glavni učinci angiotenzina II ostvaruju se njegovom interakcijom sa specifičnim staničnim receptorima. Trenutno je identificirano nekoliko tipova i podtipova angiotenzinskih receptora: AT1, AT2, AT3 i AT4. Kod ljudi su pronađeni samo AT1 i AT2 receptori. Prva vrsta receptora dijeli se na dvije podvrste – AT1A i AT1B. Ranije se smatralo da podtipovi AT1A i AT2B postoje samo kod životinja, no sada su identificirani i kod ljudi. Funkcije ovih izoformi nisu posve jasne. AT1A receptori prevladavaju u vaskularnim glatkim mišićnim stanicama, srcu, plućima, jajnicima i hipotalamusu. Dominacija AT1A receptora u glatkim mišićima krvnih žila ukazuje na njihovu ulogu u procesima vazokonstrikcije. Zbog činjenice da AT1B receptori prevladavaju u nadbubrežnim žlijezdama, maternici, prednjoj hipofizi, može se pretpostaviti da su uključeni u procese hormonalne regulacije. Pretpostavlja se prisutnost AT1C, podvrste receptora kod glodavaca, ali njihova točna lokalizacija nije utvrđena.

Poznato je da su svi kardiovaskularni i ekstrakardijalni učinci angiotenzina II pretežno posredovani preko AT1 receptora.

Nalaze se u tkivima srca, jetre, mozga, bubrega, nadbubrežnih žlijezda, maternice, endotelnih i glatkih mišićnih stanica, fibroblasta, makrofaga, perifernih simpatičkih živaca, u provodnom sustavu srca.

Mnogo se manje zna o AT2 receptorima nego o AT1 receptorima. AT2 receptor je prvi put kloniran 1993. godine, te je utvrđena njegova lokalizacija na X kromosomu. U tijelu odrasle osobe, AT2 receptori prisutni su u visokim koncentracijama u srži nadbubrežne žlijezde, u maternici i jajnicima, također se nalaze u vaskularnom endotelu, srcu i raznim područjima mozga. U embrionalnim tkivima AT2 receptori su mnogo više zastupljeni nego u odraslih i u njima prevladavaju. Ubrzo nakon rođenja, AT2 receptor se "isključuje" i aktivira u određenim patološkim stanjima, kao što su ishemija miokarda, zatajenje srca i vaskularna oštećenja. Činjenica da su AT2 receptori najzastupljeniji u tkivima fetusa i da njihova koncentracija naglo opada u prvim tjednima nakon rođenja ukazuje na njihovu ulogu u procesima povezanim s rastom, diferencijacijom i razvojem stanica.

Smatra se da AT2 receptori posreduju u apoptozi - programiranoj staničnoj smrti, što je prirodna posljedica procesa njezine diferencijacije i razvoja. Zbog toga stimulacija AT2 receptora ima antiproliferativni učinak.

AT2 receptori se smatraju fiziološkom protutežom AT1 receptorima. Čini se da kontroliraju prekomjerni rast posredovan preko AT1 receptora ili drugih čimbenika rasta i također uravnotežuju vazokonstriktorni učinak stimulacije AT1 receptora.

Vjeruje se da je glavni mehanizam vazodilatacije nakon stimulacije AT2 receptora stvaranje dušikovog oksida (NO) od strane vaskularnog endotela.

Učinci angiotenzina II

Srce

Učinak angiotenzina II na srce provodi se izravno i neizravno - povećanjem simpatičke aktivnosti i koncentracije aldosterona u krvi, povećanjem naknadnog opterećenja zbog vazokonstrikcije. Izravni učinak angiotenzina II na srce je inotropni učinak, kao i povećanje rasta kardiomiocita i fibroblasta, što pridonosi hipertrofiji miokarda.

Angiotenzin II je uključen u napredovanje zatajenja srca, uzrokujući štetne učinke kao što je povećanje prije i naknadnog opterećenja miokarda kao rezultat venokonstrikcije i sužavanja arteriola, nakon čega slijedi povećanje venskog povratka krvi u srce i povećanje sustavnog vaskularnog otpora; zadržavanje tekućine u tijelu ovisno o aldosteronu, što dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi; aktivacija simpato-adrenalnog sustava i stimulacija procesa proliferacije i fibroelastoze u miokardu.

Plovila

U interakciji s AT, vaskularnim receptorima, angiotenzin II ima vazokonstriktorski učinak, što dovodi do povećanja krvnog tlaka.

Hipertrofija i hiperplazija glatkih mišićnih stanica izazvana angiotenzinom II, hiperprodukcija kolagena u zidu krvnih žila, stimulacija sinteze endotelina i inaktivacija vaskularne relaksacije izazvane NO također doprinose povećanju OPSS-a.

Vazokonstriktorni učinci angiotenzina II u različitim dijelovima vaskularnog korita nisu isti. Najizraženija vazokonstrikcija zbog učinka na AT receptore opažena je u peritonealnim žilama, bubrezima i koži. Manje značajan vazokonstriktorski učinak očituje se u krvnim žilama mozga, pluća, srca i skeletnih mišića.

bubrega

Bubrežni učinci angiotenzina II igraju značajnu ulogu u regulaciji razine krvnog tlaka. Aktivacija AT1 receptora u bubrezima doprinosi zadržavanju natrija, a time i tekućine u tijelu. Ovaj proces se ostvaruje povećanjem sinteze aldosterona i izravnim djelovanjem angiotenzina II na proksimalni dio silaznog tubula nefrona.

Bubrežne žile, osobito eferentne arteriole, iznimno su osjetljive na angiotenzin II. Povećavajući otpor aferentnih bubrežnih žila, angiotenzin II uzrokuje smanjenje bubrežnog protoka plazme i smanjenje brzine glomerularna filtracija, a suženje eferentnih arteriola pridonosi porastu glomerularnog tlaka i pojavi proteinurije.

Lokalno stvaranje angiotenzina II ima presudan utjecaj na regulaciju funkcije bubrega. Djeluje izravno na bubrežne tubule kako bi povećao reapsorpciju Na+, pospješio kontrakciju mezangijalnih stanica, što smanjuje ukupnu površinu glomerula.

Živčani sustav

Učinci izazvani utjecajem angiotenzina II na središnji živčani sustav očituju se središnjim i perifernim reakcijama. Učinak angiotenzina na središnje strukture uzrokuje porast krvnog tlaka, potiče oslobađanje vazopresina i adrenokortikotropnog hormona. Aktivacija angiotenzinskih receptora u perifernim dijelovima živčanog sustava dovodi do pojačane simpatičke neurotransmisije i inhibicije ponovne pohrane norepinefrina u živčanim završecima.

Drugi vitalni učinci angiotenzina II su stimulacija sinteze i oslobađanja aldosterona u glomerularnoj zoni nadbubrežnih žlijezda, sudjelovanje u procesima upale, aterogeneze i regeneracije. Sve ove reakcije igraju važnu ulogu u patogenezi bolesti kardiovaskularnog sustava.

Blokatori receptora angiotenzina II

Dugo se pokušava postići blokada renin-angiotenzinskog sustava na razini receptora. Godine 1972. sintetiziran je peptidni antagonist angiotenzina II saralazin, ali ga nije pronašao. terapijska upotreba zbog kratkog poluživota, djelomične agonističke aktivnosti i potrebe intravenska primjena. Osnova za stvaranje prvog nepeptidnog blokatora angiotenzinskih receptora bila su istraživanja japanskih znanstvenika, koji su 1982. godine dobili podatke o sposobnosti derivata imidazola da blokiraju AT1 receptore. Godine 1988. skupina istraživača pod vodstvom R. Timmermansa sintetizirala je nepeptidni antagonist angiotenzina II losartan, koji je postao prototip nova grupa antihipertenzivna sredstva. U klinici se koristi od 1994. godine.

Nakon toga je sintetiziran niz blokatora AT1 receptora, ali trenutno klinička primjena pronašao samo nekoliko droga. Razlikuju se po bioraspoloživosti, brzini apsorpcije, distribuciji u tkivima, brzini eliminacije, prisutnosti ili odsutnosti aktivnih metabolita.

Glavni učinci blokatora AT1 receptora

Učinci antagonista angiotenzina II posljedica su njihove sposobnosti da se vežu na specifične receptore potonjeg. Uz visoku specifičnost i sprječavanje djelovanja angiotenzina II na tkivnoj razini, ovi lijekovi omogućuju potpuniju blokadu renin-angiotenzinskog sustava u usporedbi s ACE inhibitorima. Prednost blokatora AT1 receptora u odnosu na ACE inhibitore također je nepostojanje povećanja razine kinina tijekom njihove primjene. Time se izbjegavaju takvi neželjeni neželjene reakcije uzrokovane nakupljanjem bradikinina, poput kašlja i angioedema.

Blokada AT1 receptora antagonistima angiotenzina II dovodi do supresije njegovih glavnih fizioloških učinaka:

• vazokonstrikcija
• sinteza aldosterona
• otpuštanje kateholamina iz nadbubrežnih žlijezda i presinaptičkih membrana
• oslobađanje vazopresina
• usporavanje procesa hipertrofije i proliferacije u vaskularnom zidu i miokardu

Hemodinamski učinci

Glavni hemodinamski učinak blokatora AT1 receptora je vazodilatacija i, posljedično, sniženje krvnog tlaka.

Antihipertenzivna učinkovitost lijekova ovisi o početnoj aktivnosti renin-angiotenzinskog sustava: u bolesnika s visokom aktivnošću renina oni djeluju jače.

Mehanizmi kojima antagonisti angiotenzina II smanjuju vaskularni otpor, sljedeće:

• suzbijanje vazokonstrikcije i hipertrofije vaskularne stijenke uzrokovane angiotenzinom II
• smanjena reapsorpcija Na+ zbog izravnog djelovanja angiotenzina II na bubrežne tubule i kroz smanjeno oslobađanje aldosterona
• eliminacija simpatičke stimulacije zbog angiotenzina II
• regulacija baroreceptorskih refleksa inhibicijom struktura renin-angiotenzinskog sustava u moždanom tkivu
• povećanje sadržaja angiotenzina koji stimulira sintezu vazodilatatora prostaglandina
• smanjeno oslobađanje vazopresina
• modulirajući učinak na vaskularni endotel
• povećano stvaranje dušikovog oksida u endotelu zbog aktivacije AT2 receptora i bradikininskih receptora povećana razina cirkulirajući angiotenzin II

Svi blokatori AT1 receptora imaju dugotrajan antihipertenzivni učinak koji traje 24 sata, manifestira se nakon 2-4 tjedna terapije i doseže maksimum do 6-8 tjedna liječenja. Većina lijekova snižava krvni tlak ovisno o dozi. Ne remete njegov normalan dnevni ritam. Dostupna klinička opažanja pokazuju da se s dugotrajnom primjenom blokatora angiotenzinskih receptora (2 godine ili više) ne razvija otpornost na njihovo djelovanje. Otkazivanje liječenja ne dovodi do "povratnog" povećanja krvnog tlaka. Blokatori AT1 receptora ne smanjuju krvni tlak ako je u granicama normale.

U usporedbi s antihipertenzivnim lijekovima drugih klasa, uočeno je da blokatori AT1 receptora, koji imaju sličan antihipertenzivni učinak, uzrokuju manje nuspojava i bolesnici ih bolje podnose.

Djelovanje na miokard

Smanjenje razine krvnog tlaka uz upotrebu blokatora AT1 receptora nije popraćeno povećanjem brzine otkucaja srca. To može biti posljedica i smanjenja periferne simpatičke aktivnosti i središnjeg učinka lijekova zbog inhibicije aktivnosti tkivne veze renin-angiotenzinskog sustava na razini moždanih struktura.

Od posebne je važnosti blokada aktivnosti ovog sustava izravno u miokardu i vaskularnoj stijenci, što doprinosi regresiji hipertrofije miokarda i vaskularne stijenke. Blokatori AT1 receptora ne samo da inhibiraju faktore rasta, čije je djelovanje posredovano aktivacijom AT1 receptora, već djeluju i na AT2 receptore. Supresija AT1 receptora pridonosi pojačanoj stimulaciji AT2 receptora zbog povećanja sadržaja angiotenzina II u krvnoj plazmi. Stimulacija AT2 receptora usporava rast i hiperplaziju vaskularnih glatkih mišića i endotelnih stanica, a također inhibira sintezu kolagena od strane fibroblasta.

Učinak blokatora AT1 receptora na procese hipertrofije i remodeliranja miokarda od terapijske je važnosti u liječenju ishemijske i hipertenzivne kardiomiopatije, kao i kardioskleroze u bolesnika s koronarnom bolešću. Eksperimentalne studije su pokazale da lijekovi ove klase povećavaju koronarnu rezervu. To je zbog činjenice da fluktuacije u koronarnom protoku krvi ovise o tonusu koronarnih žila, dijastoličkom perfuzijskom tlaku, krajnjem dijastoličkom tlaku u LV faktorima moduliranim antagonistima angiotenzina II. Blokatori AT1 receptora također neutraliziraju sudjelovanje angiotenzina II u procesima aterogeneze, smanjujući aterosklerotske lezije srčanih žila.

Djelovanje na bubrege

Bubrezi su ciljni organ kod hipertenzije na čiju funkciju blokatori AT1 receptora značajno utječu. Blokada AT1 receptora u bubrezima pridonosi smanjenju tonusa eferentnih arteriola i povećanju bubrežnog protoka plazme. U tom se slučaju brzina glomerularne filtracije ne mijenja ili povećava.

Blokatori AT1 receptora, doprinoseći dilataciji eferentnih bubrežnih arteriola i smanjenju intraglomerularnog tlaka, kao i potiskivanju bubrežnih učinaka angiotenzina II (povećana reapsorpcija natrija, disfunkcija mezangijskih stanica, aktivacija glomerularne skleroze), sprječavaju napredovanje zatajenje bubrega. Selektivno smanjujući tonus eferentnih arteriola i posljedično smanjujući intraglomerularni tlak, lijekovi smanjuju proteinuriju u bolesnika s hipertenzivnom i dijabetičkom nefropatijom.

Međutim, treba imati na umu da u bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije blokatori AT1 receptora mogu uzrokovati povećanje razine kreatinina u plazmi i akutno zatajenje bubrega.

Blokada AT receptora ima umjeren natriuretski učinak kroz izravnu supresiju reapsorpcije natrija u proksimalnom tubulu, kao i zbog inhibicije sinteze i oslobađanja aldosterona. Smanjenje aldosteronom izazvane reapsorpcije natrija u distalnom tubulu pridonosi određenom diuretskom učinku.

Losartan, jedini blokator AT1 receptora, ima urikozurički učinak ovisan o dozi. Taj učinak ne ovisi o aktivnosti renin-angiotenzinskog sustava i uporabi kuhinjske soli. Njegov mehanizam još nije potpuno jasan.

Živčani sustav

Blokatori AT, receptora usporavaju neurotransmisiju inhibicijom periferne simpatičke aktivnosti kroz blokadu presinaptičkih adrenergičkih receptora. S eksperimentalnom intracerebralnom primjenom lijekova, centralni simpatički odgovori su potisnuti na razini paraventrikularnih jezgri. Kao rezultat djelovanja na središnji živčani sustav, smanjuje se otpuštanje vazopresina, smanjuje se osjećaj žeđi.

Indikacije za primjenu blokatora AT1 receptora i nuspojave

Trenutno je jedina indikacija za primjenu blokatora AT1 receptora hipertenzija. Izvedivost njihove primjene u bolesnika s LVH, kroničnim zatajenjem srca, dijabetičkom nefropatijom razjašnjava se tijekom kliničkih ispitivanja.

Posebnost nove klase antihipertenziva je dobra podnošljivost usporediva s placebom. Nuspojave pri njihovoj uporabi opažaju se puno rjeđe nego pri njihovoj uporabi. Za razliku od potonjih, primjena antagonista angiotenzina II nije popraćena nakupljanjem bradikinina i pojavom posljedičnog kašlja. Angioedem je također puno rjeđi.

Poput ACE inhibitora, ovi lijekovi mogu uzrokovati prilično brzo opadanje BP u oblicima hipertenzije ovisnim o reninu. U bolesnika s bilateralnim suženjem renalnih arterija bubrega moguće je pogoršanje bubrežne funkcije. U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega postoji rizik od razvoja hiperkalijemije zbog inhibicije otpuštanja aldosterona tijekom liječenja.

Primjena blokatora AT1 receptora tijekom trudnoće kontraindicirana je zbog mogućnosti poremećaja razvoja fetusa i smrti.

Unatoč gore navedenim nuspojavama, blokatori AT1 receptora su najpodnošljivija skupina antihipertenziva s najmanjom incidencijom nuspojava.

Antagonisti AT1 receptora dobro se kombiniraju s gotovo svim skupinama antihipertenziva. Posebno je učinkovita njihova kombinacija s.

Losartan

To je prvi nepeptidni blokator AT1 receptora, koji je postao prototip ove klase antihipertenzivnih lijekova. To je derivat benzimidazola, nema agonističku aktivnost za AT1 receptore, koji blokira 30 000 puta aktivnije od AT2 receptora. Poluvrijeme eliminacije losartana je kratko - 1,5-2,5 sata.Tijekom prvog prolaska kroz jetru losartan se metabolizira u aktivni metabolit EPX3174 koji je 15-30 puta aktivniji od losartana i ima dulje vrijeme polueliminacije - od 6 do 9 sati.biološki učinci losartana su zbog ovog metabolita. Kao i losartan, karakterizira ga visoka selektivnost za AT1 receptore i odsutnost agonističkog djelovanja.

Oralna bioraspoloživost losartana je samo 33%. Izlučuje se žuči (65%) i urinom (35%). Oštećena bubrežna funkcija neznatno utječe na farmakokinetiku lijeka, dok s disfunkcijom jetre smanjuje se klirens oba djelatna sastojka, a njihova koncentracija u krvi raste.

Neki autori vjeruju da povećanje doze lijeka na više od 50 mg dnevno ne daje dodatni antihipertenzivni učinak, dok su drugi primijetili značajnije smanjenje krvnog tlaka kada se doza poveća na 100 mg dnevno. Daljnje povećanje doze ne povećava učinkovitost lijeka.

Velike su se nade povezivale s primjenom losartana u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Osnova su bili podaci studije ELITE (1997.), u kojoj je terapija losartanom (50 mg/dan) tijekom 48 tjedana pridonijela smanjenju rizika od smrti za 46% u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca u usporedbi s kaptoprilom, primijenjenim u dozi od 50 mg. 3 puta dnevno. Budući da je ovo istraživanje provedeno na relativno maloj kohorti (722) bolesnika, poduzeto je veće istraživanje ELITE II (1992.), koje je uključivalo 3152 bolesnika. Cilj je bio ispitati učinak losartana na prognozu bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Međutim, rezultati ovog istraživanja nisu potvrdili optimističnu prognozu – smrtnost bolesnika liječenih kaptoprilom i losartanom bila je gotovo jednaka.

Irbesartan

Irbesartan je visoko specifičan blokator AT1 receptora. Po kemijskoj strukturi spada u derivate imidazola. Ima visok afinitet za AT1 receptore, 10 puta je selektivniji od losartana.

Uspoređujući antihipertenzivni učinak irbesartana u dozi od 150-300 mg/dan i losartana u dozi od 50-100 mg/dan, uočeno je da je 24 sata nakon primjene irbesartan značajnije smanjio DBP nego losartan. Nakon 4 tjedna terapije povećati dozu kako bi se postigla ciljna razina DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Brojnim studijama utvrđeno je da blokada aktivnosti renin-angiotenzinskog sustava ima zaštitni učinak na bubrege u bolesnika s hipertenzijom, dijabetičkom nefropatijom i proteinurijom. Taj se učinak temelji na inaktivirajućem učinku lijekova na intrarenalne i sistemske učinke angiotenzina II. Uz sustavno sniženje krvnog tlaka, koje samo po sebi ima zaštitni učinak, neutralizacija učinaka angiotenzina II na razini organa pomaže u smanjenju otpora eferentnih arteriola. To dovodi do smanjenja intraglomerularnog tlaka s naknadnim smanjenjem proteinurije. Može se očekivati ​​da bi renoprotektivni učinak blokatora AT1 receptora mogao biti značajniji od učinka ACE inhibitora. Blokatori AT1 receptora selektivno djeluju na razini AT1 receptora, potpunije blokiraju sustav renin-angiotenzin u tkivu bubrega, jer sprječavaju učinke angiotenzina II bilo kojeg porijekla.

Nekoliko je studija ispitivalo renoprotektivni učinak irbesartana u bolesnika s hipertenzijom i dijabetes melitusom tipa II s proteinurijom. Lijek je smanjio proteinuriju i usporio procese glomeruloskleroze.

Trenutno su u tijeku kliničke studije za proučavanje renoprotektivnog učinka irbesartana u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom i hipertenzijom. Jedan od njih, IDNT, ispituje usporednu učinkovitost irbesartana i amlodipina u hipertenzivnih bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Telmisartan

Telmisartan ima inhibicijski učinak na AT1 receptore, 6 puta veći od onog losartana. To je lipofilni lijek, zbog čega dobro prodire u tkiva.

Usporedba antihipertenzivne učinkovitosti telmisartana s drugim modernim lijekovima pokazuje da nije inferioran niti jednom od njih.

Učinak telmisartana ovisi o dozi. Povećanje dnevne doze s 20 mg na 80 mg prati dvostruko povećanje učinka na SBP, kao i značajnije smanjenje DBP-a. Povećanje doze na više od 80 mg na dan ne dovodi do dodatnog sniženja krvnog tlaka.

Valsartan

Trajno smanjenje SBP i DBP javlja se nakon 2-4 tjedna redovnog uzimanja, kao i drugih blokatora AT1 receptora. Jačanje učinka opaženo je nakon 8 tjedana. Dnevno praćenje krvnog tlaka pokazuje da valsartan ne remeti normalan cirkadijalni ritam, a T/R indeks iznosi, prema različitim izvorima, 60-68%. Učinkovitost ne ovisi o spolu, dobi i rasi. Valsartan nije inferioran u antihipertenzivnoj učinkovitosti od amlodipina, hidroklorotiazida i lizinoprila, nadmašujući ih u podnošljivosti.

U studiji VALUE, koja je započela 1999. godine i uključuje 14 400 bolesnika s hipertenzijom iz 31 zemlje, usporedna procjena učinkovitosti učinka valsartana i amlodipina na krajnje točke omogućit će nam da odlučimo imaju li oni, poput relativno novih lijekova, rizik od prednost.razvoj komplikacija u bolesnika s hipertenzijom u usporedbi s diureticima i.

© Korištenje materijala stranice samo u dogovoru s upravom.

Znanstvenici su prije nekoliko desetljeća pouzdano identificirali sve čimbenike rizika koji dovode do razvoja patologije srca i krvnih žila. Štoviše, ova patologija igra važnu ulogu kod mladih ljudi. Slijed razvoja procesa u bolesnika s čimbenicima rizika od trenutka njihova nastanka do razvoja terminalnog zatajenja srca naziva se kardiovaskularni kontinuum. U potonjem, pak, od velike je važnosti takozvana "hipertenzivna kaskada" - lanac procesa u tijelu pacijenta koji boluje od hipertenzije, što je čimbenik rizika za nastanak ozbiljnijih bolesti (moždani udar, srčani napad, zatajenje srca itd.). Među procesima na koje se može utjecati su oni koji su regulirani angiotenzinom II, čiji su blokatori sartani o kojima se raspravlja u nastavku.

Dakle, ako preventivnim mjerama nije bilo moguće spriječiti nastanak srčanih bolesti, razvoj težih srčanih bolesti treba “odgoditi” u ranim fazama. Zato bolesnici s hipertenzijom trebaju pažljivo pratiti vrijednosti krvnog tlaka (uključujući i uzimanje lijekova) kako bi spriječili sistoličku disfunkciju lijeve klijetke i posljedične štetne posljedice.

Mehanizam djelovanja sartana - blokatora receptora angiotenzina II

Moguće je prekinuti patološki lanac procesa koji se javljaju u ljudskom tijelu s arterijskom hipertenzijom utječući na jednu ili drugu vezu patogeneze. Dakle, odavno je poznato da je uzrok hipertenzije povećani tonus arterija, jer, prema svim zakonima hemodinamike, tekućina ulazi u užu žilu pod većim pritiskom nego u široku. Sustav renin-aldosteron-angiotenzin (RAAS) ima vodeću ulogu u regulaciji vaskularnog tonusa. Ne ulazeći u mehanizme biokemije, dovoljno je spomenuti da angiotenzin-konvertirajući enzim pospješuje stvaranje angiotenzina II, a ovaj potonji, djelujući na receptore u zidu krvnih žila, povećava njegovu napetost, što rezultira arterijskom hipertenzijom.

Na temelju navedenog, dvije su važne skupine lijekova koji utječu na RAAS - inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori) i blokatori angiotenzin II receptora (ARB ili sartani).

Prva skupina uključuje lijekove kao što su enalapril, lizinopril, kaptopril i mnogi drugi.

Drugom - sartani, lijekovi o kojima se detaljno govori u nastavku - losartan, valsartan, telmisartan i drugi.

Dakle, sartani blokiraju receptore za angiotenzin II, čime se normalizira povećani vaskularni tonus. Kao rezultat toga, smanjuje se opterećenje srčanog mišića, jer sada je srcu mnogo lakše "gurati" krv u krvne žile, a krvni tlak se vraća u normalu.

učinak različitih antihipertenzivnih lijekova na RAAS

Osim toga, sartani, kao i ACE inhibitori, doprinose osiguravanju organoprotektivno djelovanje, odnosno “štite” mrežnicu očiju, unutarnju stijenku krvnih žila (intimu, čija je cjelovitost izuzetno važna kod povišene razine kolesterola i kod ateroskleroze), sam srčani mišić, mozak i bubrege od štetni učinci visokog krvnog tlaka.

Visokom krvnom tlaku i aterosklerozi dodajte povećanu viskoznost krvi, dijabetes i nezdrav način života - u velikom postotku slučajeva akutni srčani ili moždani udar možete dobiti u relativno mladoj dobi. Stoga, ne samo za korekciju razine krvnog tlaka, već i za sprječavanje takvih komplikacija, sartane treba koristiti ako je liječnik odredio pacijentove indikacije za njihovo uzimanje.

Video: med. animacija o angiotenzinu II i visokom krvnom tlaku

Kada uzimati sartane?

Na temelju gore navedenog, sljedeće bolesti djeluju kao indikacije za uzimanje blokatora angiotenzinskih receptora:

• osobito u kombinaciji s hipertrofijom lijeve klijetke. Izvrstan hipotenzivni učinak sartana posljedica je njihovog djelovanja na patogenetske procese koji se odvijaju u tijelu bolesnika s hipertenzijom. Međutim, pacijenti trebaju uzeti u obzir da se optimalni učinak razvija nakon nekoliko tjedana od početka dnevnog uzimanja, ali ipak traje tijekom cijelog razdoblja liječenja.
• . Prema kardiovaskularnom kontinuumu spomenutom na početku, svi patološki procesi u srcu i krvnim žilama, kao iu neurohumoralnim sustavima koji ih reguliraju, prije ili kasnije dovedu do toga da srce ne može podnijeti povećano opterećenje, a srčani mišić se jednostavno istroši. Kako bi se zaustavili patološki mehanizmi u ranim fazama, postoje ACE inhibitori i sartani. Osim toga, multicentrične kliničke studije pokazale su da ACE inhibitori, sartani i beta-blokatori značajno smanjuju stopu progresije CHF-a, kao i da smanjuju rizik od srčanog i moždanog udara na minimum.
• Nefropatija. Primjena sartana opravdana je u bolesnika s bubrežnom patologijom koja je uzrokovana ili posljedica hipertenzije.
• Kardiovaskularna patologija u bolesnika s tipom 2. Konstantan unos sartana doprinosi boljem iskorištavanju glukoze u tjelesnim tkivima zbog smanjenja inzulinske rezistencije. Ovaj metabolički učinak doprinosi normalizaciji razine glukoze u krvi.
• Kardiovaskularna patologija u bolesnika s. Ova indikacija je određena činjenicom da sartani normaliziraju razinu kolesterola u krvi kod pacijenata s visokim razinama kolesterola, kao i s neravnotežom između kolesterola vrlo niske, niske i visoke gustoće (VLDL kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol). Podsjetimo da se "loš" kolesterol nalazi u lipoproteinima vrlo niske i niske gustoće, a "dobar" - u lipoproteinima visoke gustoće.

Postoje li prednosti sartana?

Nakon što su primili sintetičke lijekove koji blokiraju receptore angiotenzina, znanstvenici su riješili neke probleme koji se javljaju u praktičnoj uporabi liječnika iz drugih skupina.

Dakle, posebno ACE inhibitore (prestarium, noliprel, enam, lizinopril, diroton), koji su prilično učinkoviti i sigurni, štoviše, u određenom smislu čak i "korisni" lijekovi, pacijenti vrlo često loše podnose zbog izražene nuspojave. učinak kod suhog kompulzivnog kašlja. Sartani ne pokazuju takve učinke.

(egilok, metoprolol, concor, coronal, bisoprolol) i (verapamil, diltiazem) značajno utječu na brzinu otkucaja srca, usporavajući je, pa je bolje propisivati ​​ARB-ove bolesnicima s hipertenzijom i poremećajima ritma poput bradikardije i/ili bradiaritmije. Potonji ne utječu na provođenje u srcu i brzinu otkucaja srca. Osim toga, sartani ne utječu na metabolizam kalija u tijelu, što opet ne uzrokuje poremećaje provođenja u srcu.

Važna prednost sartana je mogućnost propisivanja spolno aktivnim muškarcima, budući da sartani ne uzrokuju potenciju i erektilnu disfunkciju, za razliku od zastarjelih beta-blokatora (anaprilin, obzidan), koje pacijenti često uzimaju na svoju ruku, jer oni pomažu".

Unatoč svim tim prednostima modernih lijekova kao što su ARB, sve indikacije i značajke kombinacije lijekova treba odrediti prema samo liječnik, uzimajući u obzir kliničku sliku i rezultate pregleda određenog pacijenta.

Kontraindikacije

Kontraindikacije za uporabu sartana su individualna netolerancija na lijekove ove skupine, trudnoća, djeca mlađa od 18 godina, teški poremećaji jetre i bubrega (zatajenje jetre i bubrega), aldosteronizam, teški poremećaji elektrolitskog sastava krvi ( kalij, natrij), stanje nakon transplantacije bubrega. U tom smislu, uzimanje lijekova treba započeti tek nakon konzultacije s liječnikom opće prakse ili kardiologom kako bi se izbjegle nuspojave.

Jesu li moguće nuspojave?

Kao i svaki drugi lijek, i lijek iz ove skupine može imati nuspojave. Međutim, učestalost njihove pojave je zanemariva i javlja se s učestalošću nešto većom ili manjom od 1%. To uključuje:

1. Slabost, vrtoglavica, ortostatska hipotenzija (s oštrim usvajanjem okomitog položaja tijela), povećani umor i drugi znakovi astenije,
2. Bolovi u prsima, mišićima i zglobovima ekstremiteta,
3. Bolovi u trbuhu, mučnina, žgaravica, zatvor, dispepsija.
4. Alergijske reakcije, oticanje sluznice nosnih prolaza, suhi kašalj, crvenilo kože, svrbež.

Ima li boljih lijekova među sartanima?

Prema klasifikaciji antagonista angiotenzinskih receptora razlikuju se četiri skupine ovih lijekova.

To se temelji na kemijskoj strukturi molekule koja se temelji na:

• bifenilni derivati ​​tetrazola (losartan, irbesartan, kandesartan),
• Nebifenilni derivat tetrazola (telmisartan),
• Ne-bifenil netetrazol (eprosartan),
• Neciklički spoj (valsartan).

Unatoč činjenici da su sartani sami po sebi inovativno rješenje u kardiologiji, među njima se mogu izdvojiti i lijekovi najnovije (druge) generacije, značajno superiorniji u odnosu na dosadašnje sartane u nizu farmakoloških i farmakodinamičkih svojstava i krajnjih učinaka. Do danas, ovaj lijek je telmisartan (trgovački naziv u Rusiji - "Micardis"). Ovaj lijek se s pravom može nazvati najboljim među najboljima.

Popis sartana, njihove usporedne karakteristike

Djelatna tvar	Trgovačka imena	Doziranje aktivne tvari u tableti, mg	Zemlja proizvođača	Cijena, ovisno o dozi i količini u pakiranju, trljajte
Losartan	Blocktran Presartan Vasotenz	12.5; 25;50	Rusija Češka, Slovačka Rusija, Slovenija Švicarska Island	140-355
Irbesartan	Irsar Aprovel	150; 300	Rusija Francuska	684-989
Kandesartan	Hyposard Kandecor	8; 16; 32	Poljska Slovenija	193-336
Telmisartan	Micardis	40; 80	Austrija, Njemačka	553-947
Telmisartan + hidroklorotiazid	Micardis Plus	40+12.5;80+12.5	Austrija, Njemačka	553-947
Azilsartan	Edarbi	40; 80	Japan	520-728
Eprosartan	Teveten	600	Njemačka, Francuska, SAD, Nizozemska	1011-1767
Valsartan	Valz Valsacor Diovan	40;80;160	Island, Bugarska, Rusija, Slovenija Švicarska	283-600 1564-1942
Valsartan + hidroklorotiazid	Walz N Valsakor N Valsacor ND	40+12.5;	Island, Bugarska, Rusija, Slovenija	283-600

Mogu li se sartani uzimati s drugim lijekovima?

Često pacijenti s hipertenzijom imaju neke druge komorbiditete koji zahtijevaju imenovanje kombiniranih lijekova. Primjerice, bolesnici s poremećajem ritma mogu istovremeno primati antiaritmike, beta-blokatore i inhibitore antagonista angiotenzina, a bolesnici s anginom pektoris i nitrate. Osim toga, svim pacijentima s kardiološkom patologijom prikazano je uzimanje antitrombocitnih sredstava (aspirin-kardio, tromboAss, acekardol itd.). Stoga se bolesnici koji primaju navedene lijekove i ne samo oni ne bi trebali bojati njihovog zajedničkog uzimanja, jer sartani su potpuno kompatibilni s drugim srčanim lijekovima.

Od izrazito nepoželjnih kombinacija može se istaknuti samo kombinacija sartana i ACE inhibitora, jer im je mehanizam djelovanja gotovo isti. Takva kombinacija nije nešto što je kontraindicirano, naprotiv, besmisleno je.

Zaključno, valja napomenuti da bez obzira na to koliko atraktivni klinički učinci ovog ili onog lijeka, uključujući sartane, mogu izgledati, prije svega, trebate se posavjetovati sa svojim liječnikom. Opet, liječenje započeto u krivo vrijeme ponekad je prepuno prijetnje zdravlju i životu, i obrnuto, samoliječenje, zajedno sa samodijagnozom, također može uzrokovati nepopravljivu štetu pacijentu.

Video: predavanja o sartanima

Trenutno su najbolje proučene dvije vrste receptora angiotenzina II koji obavljaju različite funkcije - angiotenzinski receptori-1 i -2.

Angiotenzinski receptori-1 lokalizirani su u vaskularnom zidu, nadbubrežnim žlijezdama i jetri.

Učinci posredovani angiotenzinskim receptorom-1 :
• Vazokonstrikcija.
• Stimulacija sinteze i izlučivanja aldosterona.
• tubularna reapsorpcija natrija.
• Smanjeni bubrežni protok krvi.
• Proliferacija glatkih mišićnih stanica.
• Hipertrofija srčanog mišića.
• Povećano oslobađanje norepinefrina.
• Stimulacija oslobađanja vazopresina.
• Inhibicija stvaranja renina.

Angiotenzinski receptori-2 prisutni su u središnjem živčanom sustavu, vaskularnom endotelu, nadbubrežnim žlijezdama, reproduktivnim organima (jajnici, maternica). Broj angiotenzinskih receptora-2 u tkivima nije konstantan: njihov broj naglo raste s oštećenjem tkiva i aktivacijom reparativnih procesa.

Učinci posredovani angiotenzinskim receptorom-2 :
• Vazodilatacija.
• Natrijuretsko djelovanje.
• Oslobađanje NO i prostaciklina.
• antiproliferativno djelovanje.
• Stimulacija apoptoze.

Antagonisti receptora angiotenzina II odlikuju se visokim stupnjem selektivnosti za angiotenzinske receptore-1 (omjer selektivnosti prema angiotenzinskim receptorima-1 i -2 je 10 000-30 000: 1). Lijekovi ove skupine blokiraju angiotenzinske receptore-1.

Kao rezultat toga, u pozadini primjene antagonista receptora angiotenzina II, povećava se razina angiotenzina II i opaža se stimulacija receptora angiotenzina-2.

Po kemijska struktura Antagonisti receptora angiotenzina II mogu se podijeliti u 4 skupine:

• Bifenilni derivati ​​tetrazola (losartan, kandesartan, irbesartan).
• Nebifenilni derivati ​​tetrazola (telmisartan).
• Ne-bifenil netetrazoli (eprosartan).
• Neheterociklički derivati ​​(valsartan).

Većina lijekova u ovoj skupini (npr. irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan) su nekompetitivni antagonisti receptora angiotenzina II. Eprosartan je jedini kompetitivni antagonist čije djelovanje nadmašuju visoke razine angiotenzina II u krvi.

Antagonisti receptora angiotenzina II imaju hipotenzivno, antiproliferativno i natrijuretsko djelovanje .

Mehanizam hipotenzivno djelovanje antagonista receptora angiotenzina II je eliminirati vazokonstrikciju uzrokovanu angiotenzinom II, smanjiti tonus simpatičko-nadbubrežnog sustava, povećati izlučivanje natrija. Gotovo svi lijekovi u ovoj skupini pokazuju hipotenzivni učinak kada se uzimaju 1p / dan i omogućuju vam kontrolu krvnog tlaka tijekom 24 sata.

Dakle, početak hipotenzivnog učinka valsartana zabilježen je unutar 2 sata, maksimalno - 4-6 sati nakon ingestije. Nakon uzimanja lijeka, antihipertenzivni učinak traje više od 24 sata.Maksimalni terapeutski učinak razvija se nakon 2-4 tjedna. od početka liječenja i traje dugotrajnom terapijom.

Početak antihipertenzivnog učinka kandesartana javlja se unutar 2 sata nakon prve doze.Tijekom nastavka terapije lijekom u fiksnoj dozi, maksimalno sniženje krvnog tlaka obično se postiže unutar 4 tjedna i održava se tijekom liječenja.

U pozadini uzimanja telmisartana, maksimalni hipotenzivni učinak obično se postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja.

Farmakološki gledano, antagonisti receptora angiotenzina II razlikuju se po stupnju afiniteta za receptore angiotenzina, što utječe na trajanje njihova djelovanja. Dakle, za losartan, ova brojka je otprilike 12 sati, za valsartan - oko 24 sata, za telmisartan - više od 24 sata.

Antiproliferativno djelovanje antagonista receptora angiotenzina II uzrokuje organoprotektivne (kardio- i renoprotektivne) učinke ovih lijekova.

Kardioprotektivni učinak ostvaruje se regresijom hipertrofije miokarda i hiperplazije mišića vaskularnog zida, kao i poboljšanjem funkcionalnog stanja vaskularnog endotela.

Renoprotektivni učinak ove skupine lijekova na bubrege sličan je učinku ACE inhibitora, ali postoje neke razlike. Dakle, antagonisti receptora angiotenzina II, za razliku od ACE inhibitora, imaju manje izražen učinak na tonus eferentnih arteriola, povećavaju bubrežni protok krvi i ne utječu na brzinu glomerularne filtracije.

Na glavno razlike u farmakodinamici antagonisti receptora angiotenzina II i ACE inhibitori uključuju:

• S primjenom antagonista receptora angiotenzina II uočena je izraženija eliminacija bioloških učinaka angiotenzina II u tkivima nego kod primjene ACE inhibitora.
• Stimulacijski učinak angiotenzina II na receptore angiotenzina II pojačava vazodilatacijske i antiproliferativne učinke antagonista receptora angiotenzina II.
• Sa strane antagonista receptora angiotenzina II, postoji blaži učinak na bubrežnu hemodinamiku nego u pozadini primjene ACE inhibitora.
• Kod propisivanja antagonista receptora angiotenzina II nema nuspojava povezanih s aktivacijom kininskog sustava.

Renoprotektivni učinak ove skupine lijekova očituje se i smanjenjem mikroalbuminurije u bolesnika s arterijskom hipertenzijom i dijabetičkom nefropatijom.

Renoprotektivni učinci antagonista angiotenzin II receptora uočeni su kada se koriste u nižim dozama od doza koje daju hipotenzivni učinak. Ovo može biti od dodatne kliničke važnosti u bolesnika s teškim kroničnim zatajenjem bubrega ili zatajenjem srca.

Natrijuretsko djelovanje antagonista receptora angiotenzina II povezan je s blokadom receptora angiotenzina-1, koji reguliraju reapsorpciju natrija u distalnim tubulima bubrega. Stoga, u pozadini uporabe lijekova ove skupine, povećava se izlučivanje natrija u urinu.

Usklađenost s dijetom s niskim udjelom natrijevog klorida potencira bubrežne i neurohumoralne učinke antagonista receptora angiotenzina II: razina aldosterona se značajnije smanjuje, sadržaj renina u plazmi se povećava, a natriureza se stimulira u pozadini nepromijenjene brzine glomerularne filtracije. S povećanim unosom soli u organizam ti učinci slabe.

Farmakokinetički parametri antagonista receptora angiotenzina II posredovani su lipofilnošću ovih lijekova. Losartan je najhidrofilniji, a telmisartan najlipofilniji među lijekovima iz ove skupine.

Ovisno o lipofilnosti, volumen distribucije antagonista angiotenzin II receptora se mijenja. Kod telmisartana, ova brojka je najveća.

Antagonisti receptora angiotenzina II razlikuju se po svojim farmakokinetičkim karakteristikama: bioraspoloživosti, poluživotu, metabolizmu.

Valsartan, losartan, eprosartan karakterizira niska i promjenjiva bioraspoloživost (10-35%). U antagonistima angiotenzin II receptora najnovije generacije (kandesartan, telmisartan), bioraspoloživost (50-80%) je veća.

Nakon oralne primjene antagonista receptora angiotenzina II, maksimalne koncentracije ovih lijekova u krvi postižu se nakon 2 sata, a kod dugotrajne redovite primjene, stacionarne ili ravnotežne, koncentracija se uspostavlja nakon 5-7 dana.

Antagonisti receptora angiotenzina II karakterizirani su visokim stupnjem vezanja na proteine ​​plazme (više od 90%), uglavnom albumin, dijelom s α1-kiselim glikoproteinom, γ-globulinom i lipoproteinima. Međutim, jaka povezanost s proteinima ne utječe na klirens iz plazme i volumen distribucije lijekova u ovoj skupini.

Antagonisti receptora angiotenzina II imaju dugi poluživot - od 9 do 24 sata.Zbog ovih značajki, učestalost primjene lijekova u ovoj skupini je 1 r / dan.

Lijekovi u ovoj skupini prolaze djelomični (manje od 20%) metabolizam u jetri pod djelovanjem glukuronil transferaze ili mikrosomalnog sustava jetre uz sudjelovanje citokroma P450. Potonji je uključen u metabolizam losartana, irbesartana i kandesartana.

Put eliminacije antagonista angiotenzin II receptora je pretežno ekstrarenalni – više od 70% doze. Manje od 30% doze izlučuje se putem bubrega.

Farmakokinetički parametri antagonista angiotenzin II receptora

Droga	Bioraspoloživost (%)	Vezanje za proteine ​​plazme (%)	Najveća koncentracija (h)	Poluživot (h)	Volumen distribucije (l)	Izlučivanje (%)
						Hepatična	bubrežni
Valsartan	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Irbesartan	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Preko 75	20
Kandesartan	42	Preko 99	4	9	10	68	33
Losartan	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Telmisartan	42-58	Više od 98	0,5-1	24	500	Više od 98	Manje od 1
Eprosartan	13	98	1-2	5-9	13	70	30

U bolesnika s teškom insuficijencijom jetre može doći do povećanja bioraspoloživosti, maksimalne koncentracije i površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) losartana, valsartana i telmisartana.

To su lijekovi koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav. Oni blokiraju angiotenzinske receptore tipa 1 i eliminiraju takve učinke angiotenzina II kao što su vazokonstrikcija, povećano izlučivanje aldosterona, vazopresina, norepinefrina, zadržavanje natrija i vode, remodeliranje vaskularne stijenke i miokarda, aktivacija simpatičko-adrenalnog sustava. Kao rezultat toga, ostvaruju se hipotenzivni, antiproliferativni, natriuretski učinci antagonista receptora angiotenzina II.

Trenutno je skupina sartana predstavljena s četiri podskupine koje se razlikuju po kemijskoj strukturi:

bifenilni derivati ​​tetrazola (losartan, irbesartan, kandesartan);

nebifenilni derivati ​​tetrazola (telmisartan);

ne-bifenil netetrazoli (eprosartan);

neheterociklički spojevi (valsartan).

Losartan i kandesartan su prolijekovi i djeluju preko svojih aktivnih metabolita koji nastaju nakon pretvorbe u jetri, ostali lijekovi su izravno aktivni oblici.

ARB se također razlikuju po načinu na koji se vežu za svoje receptore. Losartan, valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan djeluju na AT receptore kao nekompetitivni AT II antagonisti, dok je eprosartan, naprotiv, kompetitivni AT II antagonist. Sve ARB-e karakterizira visok afinitet za AT receptor, koji premašuje AT II tisućama puta. Blokada RAAS-a, postignuta uz pomoć sartana, je što potpunija, jer sprječava utjecaj na specifične AT II receptore, koji se proizvode ne samo kroz glavne, već i kroz dodatne putove. Selektivni učinak na receptore tipa 1 AT II kombiniran je s očuvanjem metabolizma enkefalina, bradikinina i drugih biološki aktivnih peptida. Treba napomenuti da su takvi neželjeni učinci ACE inhibitora kao što su suhi kašalj i angioedem povezani s povećanjem aktivnosti kininskog sustava. Neki članovi klase imaju dodatna svojstva: agonizam prema PPARγ receptorima koji su odgovorni za osjetljivost perifernih tkiva na inzulin, urikozurični učinak i sposobnost depresije simpatičkog živčanog sustava. Možda osobitosti metabolizma i farmakologije objašnjavaju razlike u učinku lijekova na tijelo, zbog čega se neki od učinaka bilo kojeg pojedinačnog lijeka ne mogu prenijeti na skupinu u cjelini. Međutim, već danas, na temelju rezultata velikih kliničkih ispitivanja, može se tvrditi da svi sartani imaju zajedničke, klasne učinke, od kojih je glavni stabilna i dugotrajna kontrola krvnog tlaka. Osim toga, u nizu studija dobiveni su dodatni organoprotektivni učinci neovisni o AD-u: kardioprotekcija, nefroprotekcija, neuroprotekcija i poboljšana kontrola glikemije.

Indikacije:

razdoblje nakon infarkta miokarda;

mikroalbuminurija/proteinurija;

nefropatija u DM II;

hipertrofija lijeve klijetke;

fibrilacija atrija;

metabolični sindrom;

netolerancija na ACE inhibitore.

Od cijele skupine ARB-a, losartan je najviše proučavan eksperimentalno i klinički. Kod njega se iskazuje cijeli niz pozitivnih učinaka u različitim patološkim stanjima i upravo je on referentni lijek kada govorimo o skupini u cjelini.

Nuspojave

Blokatori receptora angiotenzina II rijetko uzrokuju nuspojave. Sve navedene nuspojave zabilježene su samo u izoliranim slučajevima.

Sa strane CCC - ortostatske reakcije, palpitacije.

Iz gastrointestinalnog trakta - proljev, dispepsija, mučnina.

Sa strane središnjeg živčanog sustava - glavobolja, vrtoglavica, astenija, depresija, konvulzije.

Na strani krvi - neutropenija, pad hemoglobina.

Na dijelu dišnog sustava - faringitis, bronhitis.

Alergijske reakcije.

Iz mišićno-koštanog sustava - mijalgija, bol u leđima, artralgija.

Hiperkalijemija, povećana alanin aminotransferaza (ALT).

Kontraindikacije:

trudnoća,

hiperkalijemija,

individualna netrpeljivost.

Telmisartan je također kontraindiciran u bolesnika s bilijarnom opstrukcijom.

interakcija lijekova

Nepoželjno je kombinirati ovu skupinu lijekova s ​​pripravcima kalija i diureticima koji štede kalij.

Moguće kombinacije

Ova skupina lijekova može se kombinirati s gotovo svim drugim antihipertenzivnim lijekovima, međutim, s dvokomponentnim režimom liječenja, kombinacija s diureticima ili antagonistima kalcija smatra se racionalnom. Štoviše, za sve sartane na tržištu postoje gotovi oblici s diuretikom hidroklorotiazidom.