endotēlija disfunkcijas sindroms. Endotēlija disfunkcija: izpausmes, izmeklējumi, ārstēšana

Tatjana Khmara, kardioloģe, I.V. Davidovskis par neinvazīvu metodi aterosklerozes diagnosticēšanai agrīnā stadijā un individuālas aerobās slodzes programmas izvēli miokarda infarkta pacientu atveseļošanās periodam.

Līdz šim FMD tests (endotēlija funkcijas novērtējums) ir "zelta standarts" endotēlija stāvokļa neinvazīvai novērtēšanai.

ENDOTĒLIĀLĀ DISFUNKCIJA

Endotēlijs ir viens šūnu slānis, kas pārklāj asinsvadu iekšējo virsmu. Endotēlija šūnas veic daudzas asinsvadu sistēmas funkcijas, tostarp vazokonstrikciju un vazodilatāciju, lai kontrolētu asinsspiedienu.

Visi kardiovaskulārie riska faktori (hiperholesterinēmija, arteriālā hipertensija, glikozes tolerances traucējumi, smēķēšana, vecums, liekais svars, mazkustīgs dzīvesveids, hroniski iekaisumi un citi) izraisa endotēlija šūnu disfunkciju.

Endotēlija disfunkcija ir svarīgs aterosklerozes priekštecis un agrīns marķieris, kas ļauj diezgan informatīvi izvērtēt arteriālās hipertensijas ārstēšanas metodes izvēli (ja ārstēšanas izvēle ir adekvāta, tad asinsvadi pareizi reaģē uz terapiju), kā arī bieži vien ļauj savlaicīgi impotences atklāšana un korekcija agrīnā stadijā.

Endotēlija sistēmas stāvokļa novērtējums veidoja FMD testa pamatu, kas ļauj identificēt attīstības riska faktorus sirds un asinsvadu slimība.

KĀ TAS TIEK VEIKTSFMD TESTS:

Neinvazīvā mutes un nagu sērgas metode ietver kuģa slodzes testu (līdzīgi stresa testam). Pārbaudes secība sastāv no šādām darbībām: artērijas sākotnējā diametra mērīšana, brahiālās artērijas saspiešana uz 5-7 minūtēm un atkārtota artērijas diametra mērīšana pēc skavas noņemšanas.

Kompresijas laikā palielinās asins tilpums traukā un endotēlijs sāk ražot slāpekļa oksīdu (NO). Skavas atbrīvošanas laikā tiek atjaunota asins plūsma un trauks paplašinās, pateicoties uzkrātajam slāpekļa oksīdam un straujam asins plūsmas ātruma pieaugumam (par 300–800% no sākotnējā). Pēc dažām minūtēm asinsvada izplešanās sasniedz maksimumu.Tādējādi galvenais parametrs, ko uzrauga ar šo paņēmienu, ir brahiālās artērijas diametra palielināšanās (%FMD parasti ir 5-15%).

Klīniskā statistika liecina, ka cilvēkiem ar paaugstinātu sirds un asinsvadu slimību attīstības risku vazodilatācijas pakāpe (% FMD) ir zemāka nekā veseliem cilvēkiem, jo ​​ir traucēta endotēlija funkcija un slāpekļa oksīda (NO) ražošana.

KAD VEIKT KUĢU STRESA TESTI

Endotēlija funkcijas novērtējums ir sākumpunkts, lai saprastu, kas notiek ar ķermeņa asinsvadu sistēmu pat sākotnējās diagnozes laikā (piemēram, pacientam ir neskaidras sāpes krūtīs). Tagad ir pieņemts apskatīt endotēlija gultnes sākotnējo stāvokli (ir vai nav spazmas) - tas ļauj saprast, kas notiek ar ķermeni, vai ir arteriālā hipertensija, vai ir vazokonstrikcija, vai ir jebkādas sāpes, kas saistītas ar išēmiska slimība sirdis.

Endotēlija disfunkcija ir atgriezeniska. Koriģējot riska faktorus, kas noveda pie traucējumiem, tiek normalizēta endotēlija funkcija, kas ļauj uzraudzīt izmantotās terapijas efektivitāti un, regulāri veicot endotēlija funkcijas mērījumus, izvēlēties individuālu aerobās slodzes programmu.

AEROBĀS FIZISKĀS AKTIVITĀTES INDIVIDUĀLAS PROGRAMMAS IZVĒLE

Ne katrai slodzei ir laba ietekme uz kuģiem. Pārāk intensīva slodze var izraisīt endotēlija disfunkciju. Īpaši svarīgi ir izprast slodzes robežas pacientiem atveseļošanās periodā pēc sirds operācijām.

Šādiem pacientiem Pilsētas klīniskajā slimnīcā. I.V.Davydovskis Universitātes Kardioloģijas klīnikas vadītāja profesora A.V.Špektra vadībā izstrādāja īpašu metodi individuālas fizisko aktivitāšu programmas izvēlei. Lai izvēlētos pacientam optimālāko fizisko aktivitāti, mēs izmērām % FMD rādījumus miera stāvoklī, ar minimālu fizisko piepūli un pie slodzes robežas. Tādējādi tiek noteikta gan slodzes apakšējā, gan augšējā robeža, un tiek izvēlēts pacients individuāla programma noslogo katram cilvēkam fizioloģiskāko.

Ir pierādīts, ka asinsvadu gultnes endotēlija šūnas, sintezējot lokāli darbojošos mediatorus, ir morfofunkcionāli orientētas uz optimālu orgānu asinsrites regulēšanu. Kopējā endotēlija masa cilvēkiem svārstās no 1600-1900 g, kas ir pat vairāk nekā aknu masa. Tā kā endotēlija šūnas asinīs un apkārtējos audos izdala lielu skaitu dažādu vielu, tāpēc to kompleksu var uzskatīt par lielāko endokrīno sistēmu.

Arteriālās hipertensijas, aterosklerozes, cukura diabēta un to komplikāciju patoģenēzē un klīnikā viens no svarīgiem aspektiem ir endotēlija struktūras un funkcijas pārkāpums. Šo slimību gadījumā tas parādās kā primārais mērķa orgāns, jo regulēšanā ir iesaistīta asinsvadu endotēlija odere. asinsvadu tonuss, hemostāze, imūnā atbilde, asins šūnu migrācija asinsvadu sieniņā, iekaisuma faktoru un to inhibitoru sintēze, veic barjerfunkcijas.

Pašlaik endotēlija disfunkcija tiek saprasta kā nelīdzsvarotība starp mediatoriem, kas parasti nodrošina visu no endotēlija atkarīgo procesu optimālu norisi.

Endotēlija vazoaktīvo faktoru ražošanas, darbības, iznīcināšanas traucējumi tiek novēroti vienlaikus ar patoloģisku asinsvadu reaktivitāti, asinsvadu struktūras un augšanas izmaiņām, ko pavada asinsvadu slimības.

Endotēlija disfunkcijas (EDF) patoģenētiskā loma ir pierādīta vairākās visbiežāk sastopamajās slimībās un patoloģiskos stāvokļos: ateroskleroze, arteriālā hipertensija, plaušu hipertensija, sirds mazspēja, dilatācijas kardiomiopātija, aptaukošanās, hiperlipidēmija, cukura diabēts, hiperhomocisteinēmija. To veicina tādi modificējami sirds un asinsvadu slimību riska faktori kā smēķēšana, hipokinēzija, sāls slodze, dažādas intoksikācijas, ogļhidrātu, lipīdu, olbaltumvielu vielmaiņas traucējumi, infekcija u.c.

Ārsti, kā likums, saskaras ar pacientiem, kuriem endotēlija disfunkcijas sekas jau ir kļuvušas par sirds un asinsvadu slimību simptomiem. Racionālai terapijai jābūt vērstai uz šo simptomu novēršanu ( klīniskās izpausmes endotēlija disfunkcija var būt asinsvadu spazmas un tromboze).

Endotēlija disfunkcijas ārstēšanas mērķis ir atjaunot asinsvadu paplašināšanos.

Zāles, kas var ietekmēt endotēlija funkciju, var iedalīt 4 galvenajās kategorijās:

1. aizvietojot dabiskās projekcijas endotēlija vielas (stabili PGI2 analogi, nitrovazodilatatori, r-tPA);

2. endotēlija konstriktoru faktoru inhibitori vai antagonisti (angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori, angiotenzīna II receptoru antagonisti, TxA2 sintetāzes inhibitori un TxP2 receptoru antagonisti);

3. citoprotektīvas vielas: brīvo radikāļu iznīcinātāji superoksīda dismutāze un probukols, lazaroīds brīvo radikāļu ražošanas inhibitors;

4. lipīdu līmeni pazeminošas zāles.

AKE inhibitori.

AKE inhibitoru ietekme uz endotēlija funkciju ir pētīta visplašāk. Endotēlija lielā nozīme sirds un asinsvadu slimību attīstībā izriet no tā, ka galvenā AKE daļa atrodas uz endotēlija šūnu membrānas. 90% no kopējā renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) tilpuma atrodas orgānos un audos (10% plazmā), tāpēc RAAS hiperaktivācija ir neaizstājams endotēlija disfunkcijas nosacījums.

AKE līdzdalība asinsvadu tonusa regulēšanā tiek realizēta, sintezējot spēcīgu vazokonstriktoru angiotenzīnu II (AII), kas iedarbojas, stimulējot asinsvadu gludo muskuļu šūnu AT1 receptorus. Turklāt ATII stimulē endotelīna-1 izdalīšanos. Tajā pašā laikā tiek stimulēti oksidatīvā stresa procesi, sintezējas daudzi augšanas faktori un mitogēni (bFGF - fibroblastu augšanas faktors, PDGF - trombocītu augšanas faktors, TGF-b1 - transformējošais augšanas faktors beta u.c.), kuru ietekmē tiek sintezēti daudzi augšanas faktori un mitogēni. mainās asinsvadu sieniņu struktūra.

Vēl viens mehānisms, kas vairāk saistīts ar pašu endotēlija disfunkciju, ir saistīts ar AKE īpašību paātrināt bradikinīna noārdīšanos. Otrie bradikinīna vēstneši ir NO, prostaglandīni, prostaciklīns, audu plazminogēna aktivators, endotēlija hiperpolarizācijas faktors. AKE aktivitātes palielināšanās, kas atrodas uz endotēlija šūnu virsmas, katalizē bradikinīna sadalīšanos, attīstoties tā relatīvajam deficītam. Bradikinīna B2 receptoru adekvātas stimulācijas trūkums endotēlija šūnās izraisa endotēlija relaksācijas faktora (EGF) - NO sintēzes samazināšanos un asinsvadu gludo muskuļu šūnu tonusa palielināšanos.

AKE inhibitoru ietekmes uz endotēliju salīdzinājums ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem liecina, ka ar vienkāršu spiediena normalizēšanu endotēlija funkcijas atjaunošanai nepietiek. Daudzi pētījumi ir parādījuši, ka AKE inhibitori var vājināt aterosklerozes procesu pat stabila asinsspiediena un lipīdu profila apstākļos. Vislabākie "panākumi" šajā virzienā ir AKE inhibitori, kuriem ir visaugstākā afinitāte pret audu (endotēlija) RAAS.

No zināmajiem AKE inhibitoriem kvinaprilātam (kvinaprila aktīvajam metabolītam) ir visaugstākā afinitāte pret audu RAAS, kas pēc audu afinitātes ir 2 reizes lielāka nekā perindoprilātam, 3 reizes lielāka nekā ramiprilātam un 15 reizes lielāka nekā enalaprilātam. Kvinaprila pozitīvās ietekmes uz endotēlija disfunkciju mehānisms ir saistīts ne tikai ar tā modulējošo ietekmi uz bradikinīna metabolismu un B2 receptoru darbības uzlabošanos, bet arī ar šo zāļu spēju atjaunot normālu endotēlija muskarīna (M) aktivitāti. receptoriem, kas izraisa mediētu artēriju paplašināšanos no receptoriem atkarīgas EGF-NO sintēzes palielināšanās dēļ. Pašlaik ir pierādījumi, ka kvinaprilam ir tieša modulējoša iedarbība uz EGF-NO sintēzi.

Spēju uzlabot endotēlija funkciju pierāda arī citi AKE inhibitori ar augstu afinitāti pret audu RAAS, jo īpaši perindoprils, ramiprils un retāk enalaprils.

Tādējādi AKE inhibitoru lietošana novērš vazokonstriktora efektu, novērš vai palēnina asinsvadu sieniņu un sirds remodelāciju. Manāmas morfofunkcionālas izmaiņas endotēlijā ir sagaidāmas aptuveni pēc 3-6 AKE inhibitoru lietošanas mēnešiem.

lipīdu līmeni pazeminošas zāles.

Pašlaik vispopulārākā teorija ir tāda, ka aterosklerozi uzskata par reakciju uz asinsvadu sieniņu (galvenokārt endotēlija) bojājumu. Hiperholesterinēmija ir vissvarīgākais kaitīgais faktors.

Bagātākās lipoproteīnu (LP) daļiņas ir zema blīvuma lipoproteīni (ZBL), kas satur aptuveni 70% plazmas holesterīna (holesterīna).

Endotēlija virsmā ir specializēti receptori dažādām makromolekulām, jo ​​īpaši ZBL. Ir pierādīts, ka hiperholesterinēmija maina endotēlija struktūru: palielinās holesterīna saturs un holesterīna/fosfolipīdu attiecība endotēlija šūnu membrānā, kas izraisa endotēlija barjerfunkcijas pārkāpumu un tā caurlaidības palielināšanos. uz ZBL. Tā rezultātā notiek pārmērīga ZBL infiltrācija. Izejot cauri endotēlijam, ZBL tiek oksidēts, un intimā iekļūst galvenokārt oksidētās ZBL formas, kurām ir kaitīga ietekme gan uz endotēlija, gan intimas strukturālajiem elementiem. ZBL modifikācijas (oksidācijas) rezultātā ar "savācēju receptoru" palīdzību notiek masīva nekontrolēta holesterīna uzkrāšanās asinsvadu sieniņās, veidojoties putu šūnām - monocītiem, kas iekļūst endotēlijā, uzkrājas subendotēlija telpā un iegūst makrofāgu īpašības, kas uztver lipīdus. Ar to makrofāgu loma nebūt nav izsmelta. Tie izdala bioloģiski aktīvus savienojumus, tostarp ķemotaksīnus, mitogēnus un augšanas faktorus, kas stimulē gludo muskuļu šūnu un fibroblastu migrāciju no barotnes uz intimu, to proliferāciju, replikāciju un saistaudu sintēzi.

Ar peroksīdu modificētais ZBL ir visvairāk aterogēns. Tiem piemīt tieša citotoksiska iedarbība, izraisot endotēlija bojājumus, stimulē monocītu adhēziju uz tā virsmas, mijiedarbojas ar asins koagulācijas faktoriem, aktivizējot tromboplastīna ekspresiju un plazminogēna aktivācijas inhibitoru.

Ar peroksīdu modificētajam ZBL ir tieša loma endotēlija disfunkcijas attīstībā, kavējot endotēlija relaksācijas faktora - NO veidošanos un izraisot endotelīna - potenciāla vazokonstriktora - ražošanas pieaugumu.

Agrīnās stadijās aterosklerozi attēlo tā sauktās lipīdu sloksnes, kas satur ar holesterīnu un tā esteriem bagātas putu šūnas. Pēc tam ap lipīdu uzkrāšanās zonu veidojas saistaudi un veidojas šķiedru aterosklerozes plāksne.

Saskaņā ar šobrīd pieņemto koncepciju koronārās aterosklerozes klīnisko un prognostisko nozīmi nosaka aterosklerozes plankumu attīstības stadija un morfoloģiskās īpatnības.

Agrīnās veidošanās stadijās tie satur lielu daudzumu lipīdu un tiem ir plāna saistaudu kapsula. Tās ir tā sauktās neaizsargātās jeb dzeltenās plāksnes. Dzelteno plāksnīšu plānā saistaudu membrāna var tikt bojāta gan hemodinamisko faktoru ietekmē (spiediena pazemināšanās traukā, sienas saspiešana un izstiepšana), gan arī tāpēc, ka membrānas tuvumā atrodas makrofāgi un tuklo šūnas. ražo proteināzes, kas var iznīcināt aizsargājošo intersticiālo matricu. Dzelteno plāksnīšu saistaudu kapsulas erozija vai plīsums notiek plāksnes malā netālu no neskartā koronārās artērijas segmenta. Šķiedru kapsulas integritātes pārkāpums izraisa plāksnē esošo detrītu un lipīdu saskari ar trombocītiem un tūlītēju trombu veidošanos. Vazoaktīvo vielu izdalīšanās ar trombocītiem var izraisīt koronāro artēriju spazmu. Tā rezultātā attīstās akūts koronārais sindroms - nestabila stenokardija vai maza fokusa miokarda infarkts (ar koronārās artērijas parietālu trombozi), liela fokusa miokarda infarkts (ar okluzīvu koronāro artēriju). Pēkšņa nāve var būt vēl viena aterosklerozes plāksnes plīsuma izpausme.

Vēlākajās attīstības stadijās šķiedru plāksnes ir blīvi, stingri veidojumi, kuriem ir spēcīga saistaudu kapsula un kas satur salīdzinoši maz lipīdu un daudz šķiedrainu audu - baltas plāksnes. Šādas plāksnes atrodas koncentriski, izraisa hemodinamiski nozīmīgu (par 75% vai vairāk) koronārās artērijas sašaurināšanos un tādējādi ir morfoloģisks substrāts. stabila stenokardija spriegums.

Baltās plāksnes blīvās šķiedrainās kapsulas plīsuma iespēja nav izslēgta, taču tā ir daudz mazāka nekā dzeltenās plāksnes plīsuma iespējamība.

Sakarā ar to, ka akūtā koronārā sindroma ģenēzē šobrīd ir svarīgas neaizsargātās (dzeltenās) plāksnes, to veidošanās novēršana tiek uzskatīta par galveno lipīdu līmeni pazeminošās terapijas mērķi koronāro artēriju slimības primārajā un īpaši sekundārajā profilaksē. Statīnu terapija var stabilizēt aterosklerozes aplikumu, tas ir, stiprināt tās kapsulu un samazināt plīsuma iespējamību.

Dažādu lipīdu līmeni pazeminošo medikamentu lietošanas pieredze liecina, ka daudzos gadījumos labvēlīgs efekts pacientu ārstēšanā vērojams jau pirmajās nedēļās, kad par aterosklerozes bojājumu regresiju nevar runāt. Lipīdu līmeni pazeminošo zāļu pozitīvā ietekme to lietošanas sākumposmā galvenokārt ir saistīta ar to, ka ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanās asinīs uzlabo endotēlija funkciju, samazina adhezīvo molekulu skaitu, asins koagulācijas sistēmas normalizēšana un hiperholesterinēmijas nomāktā NO veidošanās atjaunošana.

Hiperholesterinēmijas gadījumā NO veidošanās tiek nomākta un arteriālā reakcija uz vazodilatatoru, piemēram, acetilholīna, darbību ir izkropļota. Holesterīna līmeņa pazemināšanās asinīs ļauj atjaunot artēriju spēju paplašināties, ja tās tiek pakļautas bioloģiskai iedarbībai. aktīvās vielas. Vēl viens lipīdu līmeni pazeminošās terapijas labvēlīgās ietekmes iemesls ir skābekļa difūzijas uzlabošanās caur kapilāru sieniņu ar pazeminātu holesterīna un ZBL līmeni.

Protams, 1,5-2 mēnešus pēc ārstēšanas ar lipīdu līmeni pazeminošiem līdzekļiem aterosklerozes plāksnes nevar samazināties. Stenokardijas funkcionālā klase galvenokārt ir atkarīga no artēriju spazmas tendences, no sākotnējā asinsvadu tonusa, ko galvenokārt nosaka gludo muskuļu šūnu piesātinājums ar skābekli. Saikne starp asins lipīdu koncentrāciju un asinsvadu sienas endotēlija piesātinājumu ar skābekli ir pierādīta vairākos pētījumos.

Hiperlipidēmijas klātbūtnē starp asinīm un trauka endotēlija apvalku tiek izveidota sava veida lipoproteīnu dinamiska barjera, kas, atrodoties gar asinsrites perifēriju, kalpo kā šķērslis skābekļa nokļūšanai no eritrocītiem uz asinsvadu endotēliju un tālāk. Ja šis skābekļa difūzijas šķērslis ir nozīmīgs, paaugstināsies asinsvadu tonuss un palielināsies gatavība reģionālajai asinsvadu spazmai.

Īpaši svarīgs lipīdu līmeni pazeminošās terapijas rezultāts ir mirstības no sirds un asinsvadu slimībām un kopējās mirstības samazināšanās. Tas ir izveidots daudzās fundamentālie pētījumi par aterosklerozes un koronāro artēriju slimības primāro un sekundāro profilaksi, kurā holesterīna līmeni pazeminoša terapija aptuveni 5 gadus izraisīja mirstības samazināšanos no sirds un asinsvadu slimībām par 30-42% un kopējo mirstību par 22-30%.

Antioksidanti.

Ir daudz pierādījumu, ka brīvajiem radikāļiem, lipīdu peroksidācijai un ZBL oksidatīvajai modifikācijai ir nozīme aterosklerozes procesa sākšanā. Oksidēts ZBL ir ļoti toksisks šūnām un var būt atbildīgs par endotēlija slāņa bojājumiem un gludo muskuļu šūnu nāvi.

Ar peroksīdu modificēts ZBL aizkavē vai inaktivē NO veidošanos. Hiperholesterinēmijas un aterosklerozes attīstības gadījumā, kad tiek palielināta endotēlija šūnu un makrofāgu superoksīda radikāļu ražošana, tiek radīti apstākļi tiešai NO mijiedarbībai ar superoksīda radikāli, veidojot peroksinitrātu (ONNN-), kam ir arī spēcīgs oksidācijas potenciāls. Tajā pašā laikā NO pārslēgšana uz peroksinitrāta veidošanos liedz tam iespēju parādīt endotēliju aizsargājošu efektu.

Daudzi eksperimentāli un klīniski pētījumi ir parādījuši, ka antioksidanti kavē ZBL modifikāciju, samazina to iekļūšanu artēriju sieniņā un tādējādi novērš aterosklerozes attīstību.

Lipīdu koncentrācijas samazināšanās asinīs nozīmē arī lipīdu peroksidācijas produktu samazināšanos, kam ir kaitīga ietekme uz endotēliju. Nav pārsteidzoši, ka holesterīna līmeni pazeminošu zāļu no GMC-CoA reduktāzes inhibitoru grupas un antioksidantu (probukola) kombinētai lietošanai ir izteiktāka endotēlija aizsargājoša iedarbība nekā šīm zālēm atsevišķi.

Ir pierādījumi, ka makrofāgi, stumbra šūnu prekursori, nefagocitē native, nemainītu ZBL, bet tikai aprij modificēto ZBL, pēc tam tie pārvēršas putu šūnās. Tieši tiem, kas pakļauti ZBL peroksidācijai, ko uztver makrofāgi, ir vadošā loma endotēlija disfunkcijas attīstībā un aterosklerozes progresēšanā.

Antioksidanti aizsargā ZBL no peroksidācijas un līdz ar to no intensīvas ZBL uzņemšanas makrofāgos, tādējādi mazinot putu šūnu veidošanos, endotēlija bojājumus un lipīdu infiltrācijas iespējamību intimā.

Brīvie peroksīda radikāļi inaktivē NO-sintetāzi. Šis efekts ir pamatā antioksidantu pozitīvajai ietekmei uz endotēlija tonusa regulējošo funkciju.

Viens no pazīstamākajiem antioksidantiem ir E vitamīns – alfa-tokoferols. Ir veikti vairāki pētījumi, kas pierādījuši, ka E vitamīns devā 400-800-1000 SV dienā (100 SV atbilst 100 mg tokoferola) samazina ZBL jutību pret oksidāciju un aizsargā pret endotēlija disfunkcijas attīstību. un aterosklerozes progresēšana - IHD.

Lielās devās (1 g dienā) ir arī antioksidanta iedarbība askorbīnskābe- C vitamīns, kas arī ievērojami samazina ZBL jutību pret oksidēšanos.

Līdzīga ietekme uz ZBL ir beta-karotīnam - A provitamīnam, tāpēc beta-karotīns, tāpat kā C un E vitamīni, kavē ZBL oksidēšanos un to var uzskatīt par vienu no aterosklerozes profilakses līdzekļiem.

Vienlaicīga C un E vitamīnu ilgstoša lietošana profilakses nolūkos samazina nāves risku no koronāro artēriju slimības par 53%.

Īpaši jāatzīmē probukola antioksidanta īpašības. Probukols ir vājš lipīdu līmeni pazeminošs līdzeklis. Probukola iedarbība nav saistīta ar lipīdu līmeņa pazemināšanos asinīs. Asinīs tas saistās ar lipoproteīniem, tostarp ZBL, aizsargājot tos no peroksīda modifikācijas un tādējādi izrādot antioksidantu iedarbību. Probukolu lieto 0,5 2 reizes dienā. Pēc ārstēšanas 4-6 mēnešus nepieciešams veikt pārtraukumu reģistratūrā vairākus mēnešus.

Starp antioksidantiem izceļas labi pazīstamas zāles preduktāls (trimetazidīns, Servier, Francija). Preductal lietošana ir balstīta uz tā spēju samazināt brīvo radikāļu izraisītos šūnu bojājumus.

Tagad ir skaidrs, ka ateroskleroze ir process, kam raksturīgi pamata modeļi, kas raksturīgi jebkuram iekaisumam: kaitīga faktora (oksidēta ZBL) iedarbība, šūnu infiltrācija, fagocitoze un saistaudu veidošanās.

Tagad ir zināms, ka trimetazidīns ievērojami samazina malondialdehīda un diēna konjugātu veidošanos. Turklāt tas maksimāli novērš intracelulārā glutationa deficītu (dabisks intracelulārs brīvo radikāļu "uztvērējs") un palielina reducētā / oksidētā glutationa attiecību. Šie dati liecina, ka uz trimetazidīna fona šūnu oksidatīvās aktivitātes palielināšanās notiek mazākā mērā.

Trimetazidīna darbība attiecas arī uz trombocītu agregāciju. Šis efekts ir saistīts ar arahidonskābes kaskādes inhibīciju un līdz ar to tromboksāna A2 ražošanas samazināšanos. Nākotnē tas izpaudīsies kā kolagēna izraisīta trombocītu agregācijas samazināšanās.

Ir iegūti arī dati, saskaņā ar kuriem trimetazidīns novērš neitrofilu aktivāciju.

Hormonu aizstājterapija sievietēm (HAT).

HAT sievietēm pēc menopauzes pašlaik tiek uzskatīta par vienu no svarīgākajām jomām koronāro artēriju slimības un arteriālās hipertensijas profilaksē un ārstēšanā.

Pieejamie dati par estrogēnu vazoprotektīvo iedarbību liecina, ka estrogēnu ietekmē palielinās prostaciklīna sintēze, samazinās trombocītu, makrofāgu un leikocītu adhezīvās īpašības, holesterīns un ZBL.

Saskaņā ar HERZ placebo kontrolēto pētījumu HAT paaugstina bazālo NO līmeni un tādējādi pazemina asinsspiedienu.

Daudzsološi virzieni endotēlija disfunkcijas ārstēšanā.

Lielas cerības tiek liktas uz L-arginīna/NO/guanilāta ciklāzes sistēmas aktivizēšanu eksogēnu faktoru ietekmē. Kā aktivatorus var izmantot nitrozotiolu, nātrija nitroprusīdu, L-arginīnu, protoporfirīnu X, disulfīdu u.c.

Daudzsološa ir zāļu bosentāna, kas ir endotelīna receptoru bloķētājs, lietošana.

Mēs saņēmām arī iepriecinošus rezultātus no eksperimentālajiem un klīniskajiem rekombinanto gēnu pētījumiem, kas kodē endotēlija augšanas faktoru VEGF un bFGF sintēzi. Vienreizēja šo gēnu DNS transendokardiāla injekcija pārziemošanas miokarda zonā vairākiem pacientiem ar IHD izraisīja ievērojamu perfūzijas pieaugumu, kreisā kambara izsviedes frakciju pēc 3-6 mēnešiem, samazināja stenokardijas lēkmju biežumu un palielināja slodzes toleranci. . Ievērojams klīniskais efekts tika iegūts, ievadot šīs zāles išēmiskajos audos pacientiem ar apakšējo ekstremitāšu artēriju obliterējošu aterosklerozi.

No medikamentiemĪpaša uzmanība ir pelnījusi zāles nebivolols (Nebilet, Berlin-Chemie, Vācija), kas ir trešās paaudzes ļoti selektīvu b-blokatoru pārstāvis. Šim aģentam ir modulējoša ietekme uz NO izdalīšanos no asinsvadu endotēlija, kam seko fizioloģiska vazodilatācija. Tas izraisa no endotēlija atkarīgu koronāro artēriju relaksāciju. Pirms un pēcslodzes, beigu diastoliskais spiediens kreisajā kambarī ir nedaudz samazināts, tiek novērsta sirds diastoliskā disfunkcija.

Endotēlija funkcijas normalizēšana atsevišķos gadījumos tiek panākta riska faktoru korekcijas un nemedikamentozu ārstēšanas metožu rezultātā (svara zudums ar sākotnējo aptaukošanos, sāls slodze, smēķēšanas atmešana, pārmērīga alkohola lietošana, dažādu intoksikāciju, tai skaitā infekciozā ģenēzes, likvidēšana, palielināta fiziskās aktivitātes, fizioterapija un balneoloģiskās procedūras utt.).

Lai ārstētu pacientus ar homozigotu un heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju, kas ir rezistenti pret diētas terapiju un lipīdu līmeni pazeminošām zālēm, tiek izmantota ZBL aferēze. Metodes būtība ir apo-B saturošu zāļu ekstrakcija no asinīm, izmantojot ekstrakorporālu saistīšanu ar imūnsorbentiem vai dekstrancelulozi. Uzreiz pēc šīs procedūras ZBL holesterīna līmenis samazinās par 70-80%. Intervences efekts ir īslaicīgs, tādēļ ir nepieciešamas regulāras atkārtotas sesijas visa mūža garumā ar 2 nedēļu-1 mēneša intervālu. Šīs ārstēšanas metodes sarežģītības un augsto izmaksu dēļ to var izmantot ļoti ierobežotā pacientu lokā.

Līdz ar to esošais medikamentu un nemedikamentozo ārstēšanas metožu arsenāls jau šodien ļauj ar vairākām slimībām efektīvi koriģēt endotēlija disfunkciju.

Endotēlija disfunkcijas novērtēšana un korekcija mūsdienās ir jauns un perspektīvākais virziens kardioloģijas attīstībā.

1. Vispārīgo vietnes noteikumu statuss
   1. Vispārīgie tīmekļa vietnes noteikumi neietekmē vai nav daļa no pārvadājuma līguma noteikumiem ar Emirates Shipping Line.
2. Vietnes lietošana
   1. Šie noteikumi attiecas tikai uz tām vietnes daļām, kurām piekļuvei nav nepieciešams digitālais sertifikāts vai cita drošības ierīce vai pasākums; atsauces uz “tīmekļa vietni” šeit ir jāinterpretē attiecīgi.
   2. Šī vietne ir pieejama Emirates Shipping Line DMCEST (“Emirates Shipping Lines”). Jebkura puse, kas piekļūst šai vietnei vai pārlūko šo vietni vai lejupielādē vai izmanto jebkādu informāciju, datus, tekstu, attēlus, video vai audio vai jebkādus citus materiālus, kas pieejami no Emirates Shipping Lines, izmantojot vietni, ģenerēti, ievietoti vai augšupielādēti vietnē (“Saturs”) vai citādi. pieprasīt, izmantot vai saņemt jebkādus pakalpojumus vai iespējas (“Pakalpojumi”), izmantojot tīmekļa vietni (“Lietotājs”), to var darīt tikai saskaņā ar: (1) tālāk izklāstītajiem noteikumiem un nosacījumiem un (2) jebkādiem papildu norādījumiem, noteikumiem vai nosacījumiem. tīmekļa vietnē, kas attiecas uz konkrētu saturu vai pakalpojumiem, ko Lietotājs izmanto (šādi papildu norādījumi, noteikumi un nosacījumi, lai jebkādu neatbilstību gadījumā dominētu pār tālāk minētajiem noteikumiem un nosacījumiem), kopā saukti par “Vispārīgiem vietnes noteikumiem”. Piekļuve šai vietnei vai jebkuram caur to pieejamajam saturam vai pakalpojumiem vai to izmantošana tiek uzskatīta par Lietotāja piekrišanu Vispārīgajiem vietnes noteikumiem un Lietotāja piekrišanu tiem.
   3. Ja Lietotājs piekļūst vietnei vai saņem vai izmanto Saturu vai Pakalpojumus jebkuras citas puses (tostarp jebkuras juridiskas personas) vārdā, šai pusei ir saistoši arī Vispārējie tīmekļa vietnes noteikumi, it kā šī puse būtu Lietotājs. Lietotājs garantē un apliecina, ka jebkura šāda puse viņu ir pilnvarojusi uzlikt šai pusei Vispārējos tīmekļa vietnes noteikumus.
3. Kļūdas
   1. Line pieliks saprātīgas pūles, lai nodrošinātu, ka Saturs precīzi atspoguļo vai nu (1) attiecīgo Emirates Shipping Line ierakstu daļu, kas glabājas Emirates Shipping Line datorsistēmās, vai (2) informāciju, kas saņemta no citas puses, nevis Emirates Shipping Line. Emirates Shipping Line negarantē, ka Saturs ir precīzs, pietiekams, bez kļūdām, pilnīgs vai atjaunināts brīdī, kad tam tiek piekļūts. Lietotājam pirms paļaušanās uz Saturu ir jāveic papildu jautājumi, lai pārliecinātos par jebkura Satura precizitāti un pilnīgumu. Noteiktu saturu var apzīmēt kā tikai orientējošu, un tādā gadījumā Emirates Shipping Line nesniedz nekādas garantijas attiecībā uz tā kvalitāti, precizitāti, pilnīgumu vai termiņiem.
   2. Izņemot gadījumus, kas norādīti Vispārējos tīmekļa vietnes noteikumos, Emirates Shipping Line neuzņemas nekādu atbildību par jebkādas netiešas garantijas, termiņa vai nosacījuma pārkāpumiem, kas citādi varētu tikt piemēroti, tostarp (bez ierobežojuma) saistībā ar darbību, kvalitāti vai piemērotību šim mērķim. vietni vai jebkuru Saturu, Lietotāja materiālus vai pakalpojumu, vai saprātīgu prasmju un rūpību izmantošanu.
   3. Lietotājs ir atbildīgs par jebkuru Lietotāja materiālu precizitāti un pilnīgumu. Lietotājs nodrošina, ka Lietotāja Materiāli nepārkāpj nekādas intelektuālā īpašuma tiesības vai citas trešās personas tiesības un nav apmelojoši, nelikumīgi, amorāli vai citādi varētu pārkāpt vai pārkāpt kādas tiesības vai prasības, vai radīt prasības par zaudējumiem vai jebkuras trešās personas radīts kaitējums. Lietotājs atlīdzina Emirates Shipping Line un tās saistītos uzņēmumus, asociētos uzņēmumus un aģentus par jebkādām prasībām, zaudējumiem, darbībām, tiesvedību, bojājumiem vai citām saistībām (ieskaitot zaudējumus vai kompensāciju, ko Emirates Shipping Line maksā, lai kompromitētu vai nokārtotu prasību) un visas juridiskās izmaksas vai citi izdevumi, kas radušies Emirates Shipping Line vai tās saistītajiem un saistītajiem uzņēmumiem, jo ​​Lietotājs faktiski vai potenciāli pārkāpis savus pienākumus saskaņā ar šo 4.3. punktu.
4. Autortiesības/Citas tiesības
   1. Īpašumtiesības uz visām autortiesībām, datubāzes tiesībām, patentiem, preču vai pakalpojumu zīmēm, produktu nosaukumiem vai dizaina tiesībām (reģistrētām vai nereģistrētām), komercnoslēpumiem un konfidenciālu informāciju un jebkādām līdzīgām tiesībām, kas pastāv jebkurā teritorijā tagad vai nākotnē ("Intelektuālā īpašuma tiesības" ” ) un līdzīgas tiesības un intereses attiecībā uz visiem domēna nosaukumiem, preču zīmēm, logotipiem, zīmoliem, kas parādās vietnē un visā Saturā, vai kā citādi saistībā ar vietnes struktūru un Emirates Shipping Line piedāvātajiem pakalpojumiem, izmantojot tīmekļa vietni, un kas ir Emirātos. Shipping Line vai tās licences devēji.
   2. Lietotājs var izmantot šo vietni un vietnē pieejamo Saturu un pakalpojumus tikai tiem mērķiem, kas šajā vietnē ir saprātīgi sagaidāmi vai kā citādi varētu būt sagaidāms viņa attiecībās ar Emirates Shipping Line un saskaņā ar jebkādām procedūrām no laika līdz tīmekļa vietnē spēkā esošais laiks. Lietotājs nedrīkst piekļūt nevienai vietnes daļai, kurai ir norādīts, ka piekļuve ir ierobežota, ja vien Lietotājs nav saņēmis atbilstošu atļauju un jebkuru atbilstošu piekļuves ierīci (piemēram, digitālo sertifikātu) no Emirates Shipping Line. Lietotājs nedrīkst: (1) izmantot vai atļaut jebkurai citai pusei izmantot visu vai kādu no tīmekļa vietnes, Satura vai Pakalpojumu daļu saistībā ar darbībām, ar kurām tiek pārkāpti attiecīgie tiesību akti, kādas trešās puses tiesības vai jebkādi piemērojamie standarti, saturs. prasības vai kodi; (2) publicēt vietnē, augšupielādēt, īslaicīgi uzglabāt (ja tāda iespēja tiek nodrošināta) vai ar tās starpniecību pārsūtīt jebkādu informāciju, materiālus vai saturu, kas varētu būt vai varētu veicināt rīcību, kas varētu būt nelikumīga, draudoša, aizskaroša, apmelojoša, neķītra. , vulgārs, diskriminējošs, pornogrāfisks, rupjš vai nepiedienīgs; (3) izmantot vietni, lai nosūtītu “flame” vai “spam” e-pastus vai kā līdzekli.
   3. Lietotājs nodrošina atteikšanos no jebkādām morālajām tiesībām attiecībā uz jebkuru informāciju, datiem vai citu saturu vai materiāliem, ko Lietotājs ievietojis vai augšupielādējis vietnē (“Lietotāja materiāli”). Lietotājs ar šo neatsaucami pilnvaro Emirates Shipping Line un tās licenciātus izmantot jebkurus Lietotāja materiālus visiem saprātīgiem uzņēmējdarbības mērķiem, tostarp bez ierobežojumiem kopēt, grozīt, iekļaut citos materiālos, publicēt vai citādi nodrošināt trešajām personām (un atļaujot šādām trešajām personām izmantot un apakšlicencēt Lietotāja materiālus) jebkur pasaulē jebkuru šādu lietotāja materiālu. Lietotājs piekrīt veikt jebkādas darbības (tostarp jebkura papildu dokumenta aizpildīšanu), kas var būt nepieciešamas jebkurā jurisdikcijā, lai stātos spēkā šī klauzula.
   4. Emirates Shipping Line negarantē un neapgalvo, ka Lietotāja vai jebkuras citas puses Satura vai tīmekļa vietnē pieejamo pakalpojumu izmantošana nepārkāps trešo pušu tiesības.
5. hipersaites
   1. Vietnē var būt noteiktas saites vai atsauces uz trešo pušu pārvaldītajām tīmekļa vietnēm. Emirates Shipping Line nesniedz nekādas garantijas vai apliecinājumus attiecībā uz trešās puses vietni, kurai lietotājs var piekļūt, izmantojot šo vietni, vai kuru lietotājs var izmantot vai piekļūt, lai nodrošinātu piekļuvi šai vietnei un jebkuram tās saturam vai pakalpojumiem vai to izmantošanu. Jebkura šāda tīmekļa vietne ir pilnībā nodalīta un neatkarīga no šīs vietnes, un Emirates Shipping Line nekontrolē šādas vietnes saturu vai darbību. Emirates Shipping Line neatbalsta nevienu trešās puses vietni un neuzņemas nekādu atbildību par šādas vietnes esamību, darbību, saturu vai izmantošanu.
   2. Lietotājs var ievietot hipersaites uz jebkuru neierobežotu šīs tīmekļa vietnes apgabalu, ja Lietotājs ievēro tālāk norādītos noteikumus vai jebkurus citus noteikumus, kas laiku pa laikam tiek publicēti vietnē. Lietotājs: (1) drīkst izveidot saiti uz jebkuru vietnē redzamo Saturu, bet nedrīkst, ja vien ar Emirates Shipping Line iepriekš nav piekritusi rakstiski, jebkādā veidā replicēt; (2) nedrīkst izveidot robežvidi vai pārlūkprogrammu ap Saturu vai kā citādi ierāmēt to, vai radīt iespaidu, ka Saturs tiek piegādāts vai pieder kādai citai pusei, izņemot Emirates Shipping Line; (3) nedrīkst sniegt maldinošu vai nepatiesu informāciju par Emirates Shipping Line, tās pakalpojumiem vai Saturu; (4) nedrīkst sagrozīt informāciju par Emirates Shipping Line attiecībām ar saistīto lietotāju (vai jebkuru trešo pusi); (6) nedrīkst radīt nekādas norādes vai secinājumus, ka Emirates Shipping Line atbalsta saistīto lietotāju vai tā pakalpojumus (vai jebkuru trešo pusi); (6) nedrīkst izmantot vai reproducēt Emirates Shipping Line logotipu, preču zīmes vai nosaukumu; (7) nedrīkst nodrošināt vai parādīt saturu, kas var tikt interpretēts kā neķītrs, apmelojošs, apmelojošs, nepatīkams, aizskarošs, diskriminējošs, pornogrāfisks vai jebkādā citā veidā nepiemērots; (8) nedrīkst attēlot vai nodrošināt materiālus, saturu vai jebko citu, kas varētu pārkāpt jebkuras jurisdikcijas likumus vai jebkādas intelektuālā īpašuma tiesības; un (9) ir skaidri jānorāda, ka Emirates Shipping Line vietni pārvalda Emirates Shipping Line un tā netiek kontrolēta vai citādi saistīta vai saistīta ar saistīto vietni, un ka Emirates Shipping Line noteikumi un nosacījumi attiecas uz jebkuru Emirates Shipping Line vietne.
   3. Lietotājam pēc pieprasījuma nekavējoties ir jānoņem jebkura saite, kas ievietota jebkurā šīs vietnes apgabalā vai uz to. Lietotājs neļauj nevienai trešās puses informācijas apkopotājam piekļūt informācijai vai izgūt informāciju no šīs vietnes Lietotāja vārdā. Lietotājs nekādā veidā nedrīkst palaist programmatūras programmas, skriptus, makro vai līdzīgus materiālus pret jebkuru vietnes daļu vai saistībā ar to, jo tie var apdraudēt, apdraudēt vai traucēt vietnes stabilitāti un darbību vai pārkāpt tiesības, kas saistītas ar vietne vai tajā redzamie materiāli.
6. Drošība
   1. Lietotājs piekrīt ievērot visus saprātīgos norādījumus, ko Emirates Shipping Line var izdot saistībā ar vietnes drošību.
   2. Lietotājam ir jānodrošina, ka viņš jebkādas piekļuves vietnei, Saturam vai Pakalpojumiem vai tās izmantošanas laikā vai pēc tās nedara neko, kas varētu izraisīt vietnes, Emirates Shipping Line vai citu vietnes lietotāju sistēmu vai drošību. tīmekļa vietne vai jebkurš Emirates Shipping Line klients vai saistītais vai saistītais uzņēmums tiek apdraudēts.
   3. Gan Lietotājs, gan Emirates Shipping Line veic visus saprātīgos piesardzības pasākumus, lai nodrošinātu, ka saziņu caur vietni un tās sistēmām neietekmē datorvīrusi vai citi destruktīvi vai traucējoši komponenti, un lai nodrošinātu, ka šādas sastāvdaļas netiek pārsūtītas uz Emirates Shipping vai ar tās starpniecību. Līnija vai vietne.
7. Atbildība
   1. Emirates Shipping Line, tās saistīto uzņēmumu, saistīto uzņēmumu un aģentu pilnīga atbildība pret Lietotāju un jebkuru personu, kas rīkojas Lietotāja vārdā neatkarīgi no tā, vai tas izriet no Vispārējiem vietnes noteikumiem un/vai tīmekļa vietnes, Pakalpojumiem vai Satura vai saistībā ar tiem (tostarp saistībā ar to nolaidības dēļ) kopumā attiecībā uz jebkuru prasību vai saistītu prasību virkni, kas izriet no viena un tā paša iemesla jebkurā kalendārajā gadā, nepārsniedz USD 600 (Savienoto Valstu pieci simti dolāru).
   2. Lietotājs nodrošina, ka pret Emirates Shipping Line, tās saistītajiem uzņēmumiem, asociētajiem uzņēmumiem vai aģentiem netiek celtas prasības, kas pārsniedz 7.1. punktā noteikto kopējo atbildības limitu.
   3. Lietotājam ir ieteicams, ja viņš uzskata par piemērotu, iegūt apdrošināšanas segumu uz sava rēķina, jo īpaši par jebkādiem zaudējumiem, kas pārsniedz 7.1. punktā noteikto.
   4. Nekas no Vispārējiem vietnes noteikumiem neizslēdz atbildību par nāvi vai miesas bojājumiem, kas radušies Emirates Shipping Line nolaidības vai krāpšanas dēļ.
   5. Izņemot gadījumus, kas norādīti Vispārīgajos tīmekļa vietnes noteikumos, Emirates Shipping Line, tās saistītie uzņēmumi, partneri un aģenti neuzņemas nekādu atbildību par Satura, Pakalpojumu vai tīmekļa vietnes izmantošanu neatkarīgi no tā.
8. Dažādi
   1. Uz šīs tīmekļa vietnes vai Satura vai Pakalpojumu lietošanu var attiekties noteiktas juridiskas vai reglamentējošas prasības konkrētās jurisdikcijās. Lietotājs drīkst piekļūt vietnei, Saturam vai pakalpojumiem vai tos izmantot tikai tādā apjomā, kādā šāda piekļuve vai izmantošana ir atļauta jurisdikcijā, kurā viņš piekļūst vietnei, Saturam vai pakalpojumiem vai to izmanto.
   2. Emirates Shipping Line nebūs atbildīgs par jebkādiem zaudējumiem (tostarp bez ierobežojuma peļņas zaudēšanu), bojājumiem, aizkavēšanos vai nespēju pildīt kādu no saviem pienākumiem saistībā ar vispārējo vietni, ko pilnībā vai daļēji izraisījusi jebkuras valdības vai valsts aģentūras darbība. , dabisks notikums, likums vai regulējums (vai jebkādas izmaiņas to interpretācijā), rīkojums, valūtas ierobežojums, sankcija, valūtas maiņas kontrole, protesta akcija (neatkarīgi no tā, vai tajā ir iesaistīti darbinieki vai ne), karš, teroristu darbība, aprīkojuma kļūme, strāvas padeves pārtraukums vai jebko citu, ko tā nevar kontrolēt.
   3. Vispārīgie tīmekļa vietnes noteikumi aizstāj visus iepriekšējos līgumus, saziņu, paziņojumus un diskusijas starp pusēm saistībā ar vietni. Nevienai pusei nebūs tiesību celt prasību pret Emirates Shipping Line saistībā ar jebkādu iepriekšēju vienošanos, saziņu, pārstāvību un diskusijām saistībā ar vietni (izņemot krāpnieciskas maldināšanas gadījumus), un neviena no pusēm nav paļāvusies uz kādiem noteikumiem, garantijām, apliecinājumiem. vai nosacījumi, kas nav skaidri norādīti Vispārējos tīmekļa vietnes noteikumos. Nekādas izmaiņas vai atteikšanās no Vispārējiem tīmekļa vietnes noteikumiem Emirates Shipping Line nav saistošas, ja vien tas nav rakstiski un nav saskaņots ar Emirates Shipping Line pilnvarotu pārstāvi.
   4. Atsauces Vispārējos tīmekļa vietnes noteikumos uz “rakstiski” vai “rakstiski” ietver saziņu pa e-pastu vai citā elektroniskā formā. Atsauces Vispārējos vietnes noteikumos uz vienskaitli ietver daudzskaitli un otrādi.
   5. Katrs no Vispārējo tīmekļa vietnes noteikumu nosacījumiem ir atdalāms no citiem, un, ja viens vai vairāki no tiem kļūst spēkā neesoši, nelikumīgi vai neizpildāmi, pārējie netiks ietekmēti nekādā veidā.
   6. Emirates Shipping Line tiesības saskaņā ar Vispārējiem tīmekļa vietnes noteikumiem var izmantot tik bieži, cik nepieciešams, un tās ir kumulatīvas un neizslēdz tās tiesības saskaņā ar piemērojamiem tiesību aktiem. Jebkāda aizkavēšanās ar šādu tiesību izmantošanu vai neizmantošana nav atteikšanās no šīm tiesībām.
   7. Lietotājs nedrīkst bez Emirates Shipping Line iepriekšējas rakstiskas piekrišanas piešķirt nekādas tiesības vai priekšrocības saskaņā ar Vispārējo tīmekļa vietnes noteikumu noteikumiem, atdalīt no tām vai citādi nodot tās.
   8. Saskaņā ar 1. pantu Emirates Shipping Line var jebkurā laikā un bez brīdinājuma vai saistībām mainīt, pārtraukt, uzlabot vai noņemt Saturu vai jebkurus pakalpojumus, kas pieejami, izmantojot tīmekļa vietni, vai Vispārējos vietnes noteikumus.
   9. Emirates Shipping Line var palīdzēt vai sadarboties ar iestādēm jebkurā jurisdikcijā saistībā ar jebkuru norādījumu vai pieprasījumu izpaust personisku vai citu informāciju par jebkuru lietotāju vai vietnes, satura vai pakalpojumu izmantošanu.
   10. Emirates Shipping Line saistītie uzņēmumi, asociētie uzņēmumi un aģenti (“Attiecīgās trešās puses”) gūst labumu no visiem Vispārējo tīmekļa vietnes noteikumu noteikumiem, kas ir izteikti kā viņu labā, kā arī likuma un jurisdikcijas klauzulas. Noslēdzot Vispārējos tīmekļa vietnes noteikumus, Emirates Shipping Line to dara (šādu noteikumu ietvaros) ne tikai savā vārdā, bet arī kā šādu personu aģents un pilnvarnieks.
   11. Ciktāl 8.10. punkts nav efektīvs, lai sniegtu šādu labumu kādai Attiecīgajai trešajai pusei, šī Attiecīgā trešā puse var īstenot šādus noteikumus savā vārdā saskaņā ar 1999. gada Līgumu (trešo pušu tiesībām) likumu. Vispārīgie tīmekļa vietnes noteikumi var būt mainīti vai atcelti, vienojoties vai saskaņā ar to noteikumiem, bez kādas Attiecīgās trešās puses piekrišanas.
   12. Vispārīgie tīmekļa vietnes noteikumi ir pakļauti Anglijas tiesību aktiem, un visi strīdi, prasības, būvniecības vai interpretācijas jautājumi, kas izriet no vietnes vai ir ar to saistīti, tostarp Vispārējie tīmekļa vietnes noteikumi, ir pakļauti ekskluzīvai Anglijas tiesu jurisdikcijai.

Astoņdesmito gadu sākumā Furchgott un Zawadzki atklāja, ka acetilholīns nodrošina vazodilatāciju tikai neskartā endotēlijā. Kopš tā laika zināšanu līmenis par endotēlija funkcijām un patofizioloģiju ir eksponenciāli pieaudzis.

Šodien mēs zinām, ko dara endotēlijs taustiņu funkcija asinsvadu tonusa regulēšanā, asinsvadu augšanā, leikocītu adhēzijas procesos un profibrinolītiskās un protrombogēnās aktivitātes līdzsvarā. Izšķirošā loma ir slāpekļa oksīdam (NO), kas veidojas endotēlijā. Slāpekļa oksīds veic svarīgu funkciju koronārās asinsrites regulēšanā, proti, paplašina vai sašaurina asinsvadu lūmenu atbilstoši nepieciešamībai. Asins plūsmas palielināšanās, piemēram, slodzes laikā, pateicoties plūstošo asiņu bīdes spēkiem, izraisa endotēlija mehānisku kairinājumu. Šī mehāniskā stimulācija stimulē NO sintēzi, kas, atstājot lūmenu, izraisa asinsvadu muskuļu relaksāciju un tādējādi darbojas kā vazodilatators. Citi faktori, piemēram, acetilholīns, kas arī ietekmē NO sintēzi caur specifiskiem receptoriem, vienlaikus spēj izraisīt vazokonstrikciju tieši caur gludo muskuļu šūnu kontrakcijām (1. att.). Ja endotēlija funkcijas ir normālas, tad acetilholīna vazodilatējošā iedarbība atsver. Kad endotēlijs ir bojāts, līdzsvars tiek izjaukts vazokonstrikcijas virzienā. Šī nelīdzsvarotība starp vazodilatāciju un vazokonstrikciju raksturo stāvokli, ko sauc par endotēlija disfunkciju. Praksē tas nozīmē: acetilholīna intrakoronāra ievadīšana veselīgā endotēlijā un tā normāla darbība izraisa koronāro artēriju paplašināšanos. Un ar arteriosklerozes attīstību vai koronāro riska faktoru klātbūtnē tiek novērota paradoksāla vazokonstrikcija.

Endotēlija disfunkcijas cēloņi

Endotēlija neaizsargātais stāvoklis, kas līdzīgi vienšūnu iekšējam slānim pārklāj asinsvadu sienas no iekšpuses, padara to neaizsargātu pret dažādām ietekmēm un zināmiem kardiovaskulāriem riska faktoriem. Tā, piemēram, ar hiperholesterinēmiju, zema blīvuma lipoproteīnu holesterīns uzkrājas uz asinsvadu sieniņām. Zema blīvuma lipoproteīnu holesterīns tiek oksidēts, un tiek atbrīvoti skābekļa radikāļi, kas atkal piesaista monocītus. Tie var iekļūt asinsvadu sieniņās un mijiedarboties ar oksidētiem zema blīvuma lipoproteīniem un uzlabot skābekļa radikāļu izdalīšanos. Tādējādi endotēlijs tiek pakļauts oksidatīvajam stresam. Oksidatīvais stress tiek saprasts kā pastiprināta NO sadalīšanās skābekļa radikāļu ietekmē, kas noved pie vazodilatācijas pavājināšanās. Attiecīgi pacientiem ar hiperholesterinēmiju pēc stimulācijas ar acetilholīnu ir paradoksāla vazokonstrikcija.

Arteriālā hipertensija maina arī endotēlija morfoloģiju un funkciju. Salīdzinot ar pacientiem ar normālu spiedienu, šajos gadījumos attīstās pastiprināta trombocītu un monocītu mijiedarbība ar endotēlija šūnām, un augsts asinsspiediens asinis veicina papildus oksidatīvajam stresam uz asinsvadu sieniņām, kā rezultātā tiek samazināta no endotēlija atkarīgā vazodilatācija. Ar vecumu endotēlija NO sintēze samazinās un vienādi attīstās endotēlija paaugstināta reaktivitāte attiecībā pret vazokonstriktīviem faktoriem. Smēķēšana ir nozīmīgs endotēlija funkciju kaitīgs faktors. Pēc nikotīna lietošanas perifērajās asinīs notiek cirkulējošo endotēlija šūnu dubultošanās, un tas liecina par palielinātu šūnu ciklu un endotēlija atslāņošanos ("desquamation"). Jau agrā vecumā smēķētājiem ir paaugstināta endotēlija neaizsargātība un tendence palielināties endotēlija disfunkcijai atbilstoši vecumam un patērētā nikotīna daudzumam.

Pacientiem ar cukura diabētu bieži ir ārkārtīgi paātrināta arteriosklerozes izmaiņu forma. Kā cēlonis tiek apspriesta endotēlija disfunkcija, ko izraisa hroniski paaugstināts cukura līmenis asinīs. Eksperimentālajos pētījumos ir pierādīts, ka paaugstināta glikozes koncentrācija izraisa paradoksālu vazokonstrikciju kā reakciju uz acetilholīna ievadīšanu. Acīmredzot cēlonis šeit ir ne tik daudz NO metabolisma pārkāpumam, bet gan palielinātam prostaglandīnu veidošanās procesam, kas darbojas kā vazokonstriktori, kas neitralizē NO pārnēsāto vazodilatāciju. Līdzās klasiskajiem aterosklerozes asinsvadu izmaiņu riska faktoriem endotēlija disfunkcijas attīstību ar samazinātu NO sintēzes aktivitāti var ietekmēt arī fiziskās mobilitātes trūkums.

Terapeitiskās stratēģijas endotēlija disfunkcijas ārstēšanai

Endotēlija disfunkcijas terapijas mērķis ir novērst paradoksālu vazokonstrikciju un ar paaugstinātas NO pieejamības palīdzību asinsvadu sieniņās radīt aizsargājošu vidi pret aterosklerotiskām izmaiņām. Galvenie uzdevumi, lai efektīva terapija ir novērst kardiovaskulāros riska faktorus un uzlabot endogēnā NO pieejamību NO sintetāzes stimulēšanas vai NO sadalīšanās kavēšanas dēļ (1. tabula).

Endotēlija disfunkcijas ārstēšana bez medikamentiem ietver: diētas terapiju, kuras mērķis ir pazemināt holesterīna līmeni serumā, sistemātisku vingrošanu un izvairīšanos no cigarešu un alkohola lietošanas. Tiek uzskatīts, ka antioksidantu, piemēram, vitamīnu E un C, lietošana var uzlabot situāciju ar endotēlija disfunkciju.Tādējādi Levine GE et al. (1996) parādīja, ka pēc 2 g C vitamīna perorālas ievadīšanas pacientiem ar koronāro artēriju slimību reaktīvās hiperēmijas gadījumā novēroja ievērojamu īslaicīgu endotēlija atkarīgās vazodilatācijas uzlabošanos Arteria brachialis. Turklāt autori apsprieda skābekļa radikāļu uztveršanu ar C vitamīnu kā darbības mehānismu un tādējādi labāku NO pieejamību. Pēc dažu autoru domām, ir arī pamats kalcija kanālu blokatoru un estrogēnu aizstājterapijas lietošanai saistībā ar pozitīvu ietekmi uz endotēlija disfunkciju. Tomēr pagaidām nav izdevies sīkāk izskaidrot darbības mehānismu. Koronārā tonusa terapeitiskai iedarbībai jau sen tiek izmantoti nitrāti, kas neatkarīgi no endotēlija funkcionālā stāvokļa var nodot NO asinsvadu sieniņām (1. att.). Bet, lai gan nitrāti, pateicoties stenozes asinsvadu segmentu paplašināšanai un to hemodinamiskajai iedarbībai, noteikti efektīvi samazina miokarda išēmiju, tie ilgstoši neuzlabo koronāro asinsvadu gultnes asinsvadu endotēlija transmisijas regulējumu. Kā ir noskaidrojuši Harisons DG un Beitss JN (1999), pieprasījuma izraisītais asinsvadu tonusa izmaiņu ritms, ko kontrolē endogēnais NO, nav pakļauts stimulēšanai ar eksogēni ievadītu NO. No ietekmes uz endotēlija disfunkcijas cēloni viedokļa uzlabošanos varētu panākt, samazinot paaugstinātu holesterīna līmeni un atbilstošo oksidatīvo stresu asinsvadu sieniņās. Un patiesībā jau ir pierādīts, ka pēc 6 mēnešu terapijas ar cilvēka gonadotropā hormona koenzīma A reduktāzes inhibitoriem bija iespējams panākt koronāro artēriju vazomotorās atbildes uzlabošanos (Anderson TJ et al. (1995). , Egashira K. et al. (1994)). Gould KL et al. (1994) parādīja, ka ļoti dramatisks holesterīna līmeņa samazinājums jau 6 nedēļu laikā izraisīja funkcionālu miokarda perfūzijas uzlabošanos slodzes laikā.

Reninangiotenzīna sistēmas (RAS) loma saistībā ar endotēlija disfunkciju galvenokārt balstās uz angiotenzīna II vazokonstriktora efektivitāti. Viens no pirmajiem pētījumiem, kas parādīja endotēlija disfunkcijas uzlabošanos, lietojot AKE inhibitoru kvinaprilu, bija TREND pētījums (pabeigts 1996. gadā). Pēc 6 mēnešu terapijas ar kvinaprilu šajā pētījumā tika novērots nozīmīgs paradoksālas acetilholīna izraisītas epikardijas koronāro vazokonstrikcijas uzlabojums, salīdzinot ar pacientiem placebo grupā. Tas liek domāt, ka šis rezultāts ir samazināts angiotenzīna II veidošanās dēļ. Kā papildu efekts samazinātai vazodilatatora darbības bradikinīna degradācijai, inhibējot angiotenzīnu konvertējošā enzīma darbību, var būt nozīmīga loma endotēlija mediētās vazodilatācijas uzlabošanā AKE inhibitoru terapijas laikā. Tagad ir pabeigts vēl viens pētījums (Quo Vadis (1998)), kas parādīja, ka pacientiem ar CAD pēc koronāro artēriju šuntēšanas, kuri tika ārstēti ar AKE inhibitoru kvinaprilu, išēmiskas komplikācijas attīstījās daudz retāk nekā pacientiem, kuri nesaņēma šādu ārstēšanu. Vai endotēlija disfunkcijas uzlabošanās ar cilvēka gonadotropīna A reduktāzes inhibitoriem un AKE inhibitoriem ir parādība, vai arī šo divu vielu klašu labvēlīgajai ietekmei ir cēloņsakarība, palielinot paredzamo dzīves ilgumu pacientiem ar koronāro artēriju slimību (4S pētījumi, SOLVD, SAVE, SASKAŅA II). Šobrīd šie jautājumi paliek atklāti.

Endotēlija disfunkcijas praktiskā nozīme ir izpratne par nelīdzsvarotību starp asinsvadu aizsargfaktoriem un asinsvadu bojājumu faktoriem. Endotēlija bojājumu diagnostiku, pamatojoties uz paradoksālu vazokonstrikciju, piemēram, ar acetilholīna ievadīšanu, var veikt pat pirms makroskopiski redzama trauka bojājuma izpausmes. Tas ļauj īpaši riskam pakļautiem pacientiem, piemēram, tiem, kuriem ir ģimenes hiperholesterinēmija vai arteriālā hipertensija, samazinot riska faktorus un specifiskos farmakoloģiskos efektus (cilvēka ganadotropīna hormona koenzīma A reduktāzes inhibitorus, AKE inhibitorus, antioksidantus, holesterīna sintēzes inhibitorus u.c.), lai pārvarētu endotēlija disfunkciju vai vismaz samazinātu to un, iespējams, pat uzlabotu prognozi šādiem pacientiem. .

Catad_tema Arteriālā hipertensija - raksti

Endotēlija disfunkcija kā jauna koncepcija sirds un asinsvadu slimību profilaksei un ārstēšanai

20. gadsimta beigas iezīmējās ne tikai ar arteriālās hipertensijas (AH) patoģenēzes fundamentālo koncepciju intensīvu attīstību, bet arī ar daudzu ideju kritisku pārskatīšanu par šīs slimības cēloņiem, attīstības mehānismiem un ārstēšanu.

Šobrīd AH tiek uzskatīta par vissarežģītāko neirohumorālo, hemodinamisko un vielmaiņas faktoru kompleksu, kura attiecības laika gaitā transformējas, kas nosaka ne tikai iespēju vienam pacientam pāriet no viena AH gaitas varianta uz citu. , bet arī apzināta ideju vienkāršošana par monoterapijas pieeju. , un pat par vismaz divu zāles ar īpašu darbības mehānismu.

Peidžas tā sauktā "mozaīkas" teorija, kas atspoguļo iedibināto tradicionālo konceptuālo pieeju AH izpētē, kas AH balstīja uz īpašiem asinsspiediena regulēšanas mehānismu pārkāpumiem, daļēji var būt arguments pret viena antihipertensīvā līdzekļa lietošanu. AH ārstēšanai. Tajā pašā laikā reti tiek ņemts vērā tik svarīgs fakts, ka tās stabilajā fāzē hipertensija rodas ar normālu vai pat samazinātu vairuma sistēmu, kas regulē asinsspiedienu, darbību.

Šobrīd nopietna uzmanība uzskatos par hipertensiju ir pievērsta vielmaiņas faktoriem, kuru skaits tomēr pieaug līdz ar zināšanu uzkrāšanu un laboratoriskās diagnostikas iespējām (glikoze, lipoproteīni, C reaktīvais proteīns, audu plazminogēna aktivators, insulīns , homocisteīns un citi).

24 stundu Asinsspiediena monitoringa iespējas, kuru maksimums klīniskajā praksē tika ieviests 20. gadsimta 80. gados, liecināja par nozīmīgu patoloģisku ieguldījumu, ko izraisīja traucēta 24 stundu BP mainīgums un diennakts asinsspiediena ritma īpatnības, jo īpaši izteikts paaugstinājums pirms rīta. , augsti diennakts BP gradienti un nakts BP samazināšanās neesamība, kas lielā mērā bija saistīta ar asinsvadu tonusa svārstībām.

Tomēr līdz jaunā gadsimta sākumam skaidri izkristalizējās virziens, kas, no vienas puses, lielā mērā ietvēra fundamentālo pētījumu uzkrāto pieredzi un koncentrēja klīnicistu uzmanību uz jaunu objektu - endotēliju - kā AH mērķa orgānu. pirmie, kas nonāk saskarē ar bioloģiski aktīvām vielām un visvairāk agrīni bojāti hipertensijas gadījumā.

No otras puses, endotēlijs īsteno daudzas saites hipertensijas patoģenēzē, tieši piedaloties asinsspiediena paaugstināšanā.

Endotēlija loma sirds un asinsvadu patoloģijā

Cilvēka prātam pazīstamajā formā endotēlijs ir orgāns, kas sver 1,5–1,8 kg (salīdzināms ar, piemēram, aknu svaru) vai nepārtraukts endotēlija šūnu monoslānis 7 km garumā, vai kas aizņem 1,5–1,5 kg. futbola laukums vai seši tenisa korti. Bez šīm telpiskajām analoģijām būtu grūti iedomāties, ka plāna puscaurlaidīga membrāna, kas atdala asins plūsmu no kuģa dziļajām struktūrām, nepārtraukti rada milzīgu daudzumu svarīgāko bioloģiski aktīvo vielu, tādējādi ir milzīgs parakrīnais orgāns visā cilvēka ķermeņa teritorijā.

Asinsvadu endotēlija kā aktīva orgāna barjeras loma nosaka tā galveno lomu cilvēka organismā: homeostāzes uzturēšana, regulējot pretējo procesu līdzsvara stāvokli - a) asinsvadu tonuss (vazodilatācija/vazokonstrikcija); b) anatomiskā struktūra asinsvadi (proliferācijas faktoru sintēze/inhibīcija); c) hemostāze (fibrinolīzes un trombocītu agregācijas faktoru sintēze un inhibīcija); d) lokāls iekaisums (pro- un pretiekaisuma faktoru veidošanās).

Jāņem vērā, ka katra no četrām endotēlija funkcijām, kas nosaka asinsvadu sieniņas trombogenitāti, iekaisuma izmaiņas, vazoreaktivitāti un aterosklerozes plāksnes stabilitāti, ir tieši vai netieši saistīta ar aterosklerozes, hipertensijas un tās attīstību un progresēšanu. komplikācijas. Patiešām, jaunākie pētījumi ir parādījuši, ka aplikuma plīsumi, kas izraisa miokarda infarktu, ne vienmēr rodas maksimālās koronāro artēriju stenozes zonā, gluži pretēji, tie bieži rodas nelielas sašaurināšanās vietās - mazāk nekā 50% pēc angiogrāfijas.

Tādējādi, pētot endotēlija lomu sirds un asinsvadu slimību (SAS) patoģenēzē, tika saprasts, ka endotēlijs regulē ne tikai perifēro asins plūsmu, bet arī citas svarīgas funkcijas. Tāpēc endotēlija jēdziens kā mērķis tādu patoloģisku procesu profilaksei un ārstēšanai, kas izraisa vai īsteno CVD, ir kļuvis vienojošs.

Izpratne par endotēlija daudzšķautņaino lomu, jau kvalitatīvi jaunā līmenī, atkal noved pie labi zināmās, bet aizmirstās formulas "cilvēka veselību nosaka tā asinsvadu veselība".

Faktiski līdz 20. gadsimta beigām, proti, 1998. gadā, pēc Nobela prēmijas medicīnā F. Murada, Roberta Furšgota un Luisa Ignaro saņemšanas, tika izveidota teorētiskā bāze jaunam fundamentālo un klīnisko pētījumu virzienam šajā jomā. hipertensijas un citu CVD - endotēlija līdzdalība hipertensijas un citu KVS patoģenēzē, kā arī veidi, kā efektīvi koriģēt tā disfunkciju.

Tiek uzskatīts, ka medikamentoza vai nemedikamentoza iejaukšanās agrīnā stadijā (pirmsslimības vai slimības sākuma stadijā) var aizkavēt tās rašanos vai novērst progresēšanu un komplikācijas. Profilaktiskās kardioloģijas vadošā koncepcija balstās uz tā saukto kardiovaskulāro riska faktoru novērtēšanu un korekciju. Visus šādus faktorus vienojošais princips ir tāds, ka agrāk vai vēlāk tiešā vai netiešā veidā tie visi izraisa asinsvadu sieniņas un galvenokārt tās endotēlija slāņa bojājumus.

Līdz ar to var pieņemt, ka vienlaikus tie ir arī riska faktori endotēlija disfunkcijai (DE) kā agrākajai asinsvadu sieniņas bojājuma fāzei, īpaši aterosklerozei un hipertensijai.

DE, pirmkārt, ir nelīdzsvarotība starp vazodilatējošo, angioprotektīvo, antiproliferatīvo faktoru veidošanos, no vienas puses (NO, prostaciklīns, audu plazminogēna aktivators, C tipa natriurētiskais peptīds, endotēlija hiperpolarizējošais faktors) un vazokonstriktīviem, protrombotiskiem, proliferatīviem faktoriem, no otras puses ( endotelīns, superoksīda anjons, tromboksāns A2, audu plazminogēna aktivatora inhibitors). Tajā pašā laikā nav skaidrs to galīgās īstenošanas mehānisms.

Skaidrs ir viens – agri vai vēlu kardiovaskulārie riska faktori izjauc trauslo līdzsvaru starp būtiskas funkcijas endotēlijs, kas galu galā tiek realizēts aterosklerozes un sirds un asinsvadu traucējumu progresēšanā. Līdz ar to tēze par nepieciešamību koriģēt endotēlija disfunkciju (t.i., normalizēt endotēlija funkciju) kā antihipertensīvās terapijas atbilstības indikatoru kļuva par pamatu vienam no jaunajiem klīniskajiem virzieniem. Antihipertensīvās terapijas uzdevumu evolūcija tika konkretizēta ne tikai nepieciešamībai normalizēt asinsspiediena līmeni, bet arī normalizēt endotēlija darbību. Faktiski tas nozīmē, ka asinsspiediena pazemināšanu, nekoriģējot endotēlija disfunkciju (DE), nevar uzskatīt par veiksmīgi atrisinātu klīnisku problēmu.

Šis secinājums ir būtisks arī tāpēc, ka galvenos aterosklerozes riska faktorus, piemēram, hiperholesterinēmiju, hipertensiju, cukura diabētu, smēķēšanu, hiperhomocisteinēmiju, pavada no endotēlija atkarīgās vazodilatācijas pārkāpums - gan koronārajā, gan perifērajā asinsritē. Un, lai gan katra no šiem faktoriem ieguldījums aterosklerozes attīstībā nav pilnībā noteikts, tas nemaina valdošās idejas.

Starp endotēlija ražoto bioloģiski aktīvo vielu pārpilnību vissvarīgākais ir slāpekļa oksīds - NO. Tika apbalvots par NO galvenās lomas atklāšanu sirds un asinsvadu homeostāzē Nobela prēmija 1998. gadā. Mūsdienās tā ir visvairāk pētītā molekula, kas iesaistīta AH un CVD patoģenēzē kopumā. Pietiek teikt, ka traucētās attiecības starp angiotenzīnu II un NO ir diezgan spējīgas noteikt hipertensijas attīstību.

Normāli funkcionējošu endotēliju raksturo nepārtraukta bazālā NO ražošana ar endotēlija NO sintetāzes (eNOS) palīdzību no L-arginīna. Tas ir nepieciešams, lai uzturētu normālu bazālo asinsvadu tonusu. Tajā pašā laikā NO piemīt angioprotektīvas īpašības, kavējot asinsvadu gludo muskuļu un monocītu proliferāciju un tādējādi novēršot asinsvadu sieniņu patoloģisku pārstrukturēšanu (remodelēšanu), aterosklerozes progresēšanu.

NO piemīt antioksidanta iedarbība, kavē trombocītu agregāciju un adhēziju, endotēlija-leikocītu mijiedarbību un monocītu migrāciju. Tādējādi NO ir universāls galvenais angioprotektīvais faktors.

Hroniska CVD gadījumā, kā likums, samazinās NO sintēze. Tam ir diezgan daudz iemeslu. Rezumējot, ir acīmredzams, ka NO sintēzes samazināšanās parasti ir saistīta ar traucētu eNOS ekspresiju vai transkripciju, ieskaitot vielmaiņas izcelsmi, L-arginīna krājumu pieejamības samazināšanos endotēlija NOS, paātrinātu NO metabolismu (ar palielinātu brīvo vielu veidošanos radikāļi) vai abu kombinācija.

Neskatoties uz NO iedarbības daudzpusību, Dzau un Gibons spēja shematiski formulēt hroniska NO deficīta galvenās klīniskās sekas asinsvadu endotēlijā, tādējādi parādot DE reālās sekas koronārās sirds slimības modelī un pievēršot uzmanību tās ārkārtējai nozīmei. korekcija iespējami agrīnā stadijā.

No 1. shēmas izriet svarīgs secinājums: NO spēlē galveno angioprotektīvo lomu pat aterosklerozes agrīnās stadijās.

1. shēma. ENDOTĒLIĀLĀS DISFUNKCIJAS MEHĀNISMI
PIE SIRDS ANSKUULĀRĀM SLIMĪBĀM

Tādējādi ir pierādīts, ka NO samazina leikocītu adhēziju ar endotēliju, inhibē monocītu transendoteliālo migrāciju, uztur normālu lipoproteīnu un monocītu endotēlija caurlaidību un inhibē ZBL oksidāciju subendotēlijā. NO spēj kavēt asinsvadu gludo muskuļu šūnu proliferāciju un migrāciju, kā arī to kolagēna sintēzi. NOS inhibitoru ievadīšana pēc asinsvadu balonu angioplastikas vai hiperholesterinēmijas apstākļos izraisīja intimas hiperplāziju, un, gluži pretēji, L-arginīna vai NO donoru lietošana samazināja inducētās hiperplāzijas smagumu.

NO piemīt antitrombotiskas īpašības, kavē trombocītu adhēziju, aktivāciju un agregāciju, aktivizē audu plazminogēna aktivatoru. Pastāv spēcīgas norādes, ka NO ir svarīgs faktors, kas modulē trombozes reakciju uz plāksnes plīsumu.

Un, protams, NO ir spēcīgs vazodilatators, kas modulē asinsvadu tonusu, izraisot asinsvadu atslābināšanu netieši, paaugstinot cGMP līmeni, saglabājot bazālo asinsvadu tonusu un veicot vazodilatāciju, reaģējot uz dažādiem stimuliem – asins bīdes stresu, acetilholīnu, serotonīnu.

No NO atkarīgās vazodilatācijas un epikarda asinsvadu paradoksālas vazokonstrikcijas traucējumi ir īpaši klīniski svarīgi miokarda išēmijas attīstībai garīga un fiziska stresa vai aukstuma stresa apstākļos. Un, ņemot vērā, ka miokarda perfūziju regulē rezistīvās koronārās artērijas, kuru tonuss ir atkarīgs no koronārā endotēlija vazodilatatora kapacitātes, pat ja nav aterosklerozes plankumu, NO deficīts koronārajā endotēlijā var izraisīt miokarda išēmiju.

Endotēlija funkcijas novērtējums

NO sintēzes samazināšanās ir galvenais DE attīstības faktors. Tāpēc šķiet, ka nekas nav vienkāršāks par NO mērīšanu kā endotēlija funkcijas marķieri. Tomēr molekulas nestabilitāte un īsais kalpošanas laiks būtiski ierobežo šīs pieejas piemērošanu. Plazmā vai urīnā esošo stabilo NO metabolītu (nitrātu un nitrītu) izpēti klīnikā nevar regulāri izmantot, jo pacienta sagatavošanai pētījumam ir ārkārtīgi augstas prasības.

Turklāt slāpekļa oksīda metabolītu izpēte vien, visticamāk, nesniegs vērtīgu informāciju par nitrātus veidojošo sistēmu stāvokli. Tāpēc, ja nav iespējams vienlaikus pētīt NO-sintetāžu aktivitāti, kā arī rūpīgi kontrolētu pacienta sagatavošanas procesu, visvairāk īstā veidā endotēlija stāvokļa novērtējums in vivo ir endotēlija atkarīgās brahiālās artērijas vazodilatācijas izpēte, izmantojot acetilholīna vai serotonīna infūziju, vai izmantojot veno-okluzīvu pletizmogrāfiju, kā arī izmantojot jaunākās metodes - paraugus ar reaktīvu hiperēmiju un augstu - izšķirtspējas ultraskaņa.

Papildus šīm metodēm par potenciālajiem DE marķieriem tiek uzskatītas vairākas vielas, kuru veidošanās var atspoguļot endotēlija darbību: audu plazminogēna aktivators un tā inhibitors, trombomodulīns, fon Vilebranda faktors.

Terapeitiskās stratēģijas

Savukārt, lai novērtētu DE kā endotēlija atkarīgās vazodilatācijas pārkāpumu NO sintēzes samazināšanās dēļ, ir jāpārskata terapeitiskās stratēģijas endotēlija ietekmēšanai, lai novērstu vai samazinātu asinsvadu sieniņas bojājumus.

Jau ir pierādīts, ka endotēlija funkcijas uzlabošanās notiek pirms strukturālo aterosklerotisko izmaiņu regresijas. Slikto ieradumu ietekmēšana – smēķēšanas atmešana – noved pie endotēlija funkcijas uzlabošanās. Trekna pārtika šķietami veseliem indivīdiem veicina endotēlija funkcijas pasliktināšanos. Antioksidantu (E, C vitamīns) uzņemšana veicina endotēlija funkcijas korekciju un kavē miega artērijas intima sabiezēšanu. Fiziskie vingrinājumi uzlabot endotēlija stāvokli pat sirds mazspējas gadījumā.

Uzlabota glikēmijas kontrole pacientiem ar cukura diabētu pati par sevi ir faktors DE korekcijai, un lipīdu profila normalizēšana pacientiem ar hiperholesterinēmiju noveda pie endotēlija funkcijas normalizēšanās, kas ievērojami samazināja akūtu kardiovaskulāru incidentu biežumu.

Tajā pašā laikā šāds "specifisks" efekts, kura mērķis ir uzlabot NO sintēzi, pacientiem ar koronāro artēriju slimību vai hiperholesterinēmiju, piemēram, aizstājterapija L-arginīns - NOS - sintetāzes substrāts - arī noved pie DE korekcijas. Līdzīgi dati iegūti, lietojot svarīgāko NO-sintetāzes kofaktoru – tetrahidrobiopterīnu – pacientiem ar hiperholesterinēmiju.

Lai samazinātu NO degradāciju, C vitamīna kā antioksidanta lietošana uzlaboja arī endotēlija funkciju pacientiem ar hiperholesterinēmiju, cukura diabētu, smēķēšanu, arteriālo hipertensiju, koronāro artēriju slimību. Šie dati liecina par reālu iespēju ietekmēt NO sintēzes sistēmu neatkarīgi no iemesliem, kas izraisīja tās trūkumu.

Šobrīd gandrīz visas narkotiku grupas tiek pārbaudītas attiecībā uz to aktivitāti saistībā ar NO sintēzes sistēmu. Netieša ietekme uz DE IHD gadījumā jau ir pierādīta AKE inhibitoriem, kas uzlabo endotēlija funkciju netieši, netieši palielinot NO sintēzi un samazinot NO degradāciju.

Pozitīva ietekme uz endotēliju tika iegūta arī ar klīniskie pētījumi kalcija antagonistiem, tomēr šīs iedarbības mehānisms nav skaidrs.

Acīmredzot par jaunu virzienu farmaceitisko līdzekļu attīstībā vajadzētu uzskatīt īpašas efektīvu zāļu klases izveidi, kas tieši regulē endotēlija NO sintēzi un tādējādi tieši uzlabo endotēlija darbību.

Noslēgumā vēlamies uzsvērt, ka asinsvadu tonusa un sirds un asinsvadu remodelācijas traucējumi izraisa mērķa orgānu bojājumus un hipertensijas komplikācijas. Kļūst acīmredzams, ka bioloģiski aktīvās vielas, kas regulē asinsvadu tonusu, vienlaikus modulē vairākus svarīgus šūnu procesus, piemēram, asinsvadu gludo muskuļu proliferāciju un augšanu, mezanginālo struktūru augšanu, ekstracelulārās matricas stāvokli, tādējādi nosakot hipertensijas progresēšanas ātrumu. un tās komplikācijas. Endotēlija disfunkcija, kā agrākā asinsvadu bojājuma fāze, pirmām kārtām ir saistīta ar NO sintēzes deficītu, kas ir vissvarīgākais asinsvadu tonusa regulētājs, bet vēl svarīgāks faktors, no kura ir atkarīgas strukturālās izmaiņas asinsvadu sieniņās.

Līdz ar to DE korekcijai AH un aterosklerozes gadījumā jābūt ikdienišķai un obligātai terapeitisko un profilaktisko programmu sastāvdaļai, kā arī stingram to efektivitātes izvērtēšanas kritērijam.

Literatūra

1. Yu.V. Postnov. Primārās hipertensijas izcelsme: bioenerģijas pieeja. Kardioloģija, 1998, N 12, S. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Endotnēlija šūnu obligātā loma artēriju gludo muskuļu relaksācijā ar acetilholīnu. Daba. 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Asinsvadu endotnēlija regulējošās funkcijas. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Endotelīna mRNS stimulēšana un sekrēcija žurku asinsvadu gludo muskuļu šūnās: jauna autokrīna funkcija. Šūnu regulēšana. 1990. gads; 1:649-659.
5. Lušers T.F., Bārtons M. Endotēlija bioloģija. Clin. Cardiol, 1997; 10 (pielikums 11), II - 3-II-10.
6. Vona D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. un citi. Ramiprila ietekme uz plazmas fibrinolītisko līdzsvaru pacientiem ar akūtu priekšējo miokarda infarktu. Tirāža, 1997; 96:442-447.
7 Kuka J.P., Tsao P.S. Vai NO ir endogēna antiaterogēna molekula? Arteriosklera. Trombs. 1994. gads; 14:653-655.
8. Deiviss M.J., Tomass A.S. Plāksnīšu plaisāšana - akūta miokarda infarkta, pēkšņas išēmiskas nāves un krešendo stenokardijas cēlonis. Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mehānismi, kas noved pie miokarda infarkta: ieskats asinsvadu bioloģijas pētījumos. Tirāža, 1994:90:2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Koronārās plāksnes traucējumi. Tirāža, 1995; 92:657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Koronāro artēriju slimības angiogrāfiskā progresēšana un miokarda infarkta attīstība. Dž.Amers. Coll. kardiols. 1988. gads; 92:657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Iepriekšēja koronārā stenoze pacientiem ar pirmo miokarda infarktu nav nepieciešama smaga. Eirop. Heart J. 1988, 9:1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M., Applegate RG et al. Vai koronārā angiogrāfija var paredzēt turpmākā miokarda infarkta vietu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu koronāro slimību? Tirāža 1988:78:1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Akūta miokarda infarkta vietas saistība ar vissmagāko koronāro artēriju stenozi iepriekšējās angiogrāfijas laikā. amer. Dž. Kardiols. 1992. gads; 69:729-732.
15 Furchgott RF, Vanhoutte PM. No endotēlija iegūti relaksējošie un kontrakcijas faktori. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Vāne JR. Anggard EE, Batting RM. Asinsvadu endotēlija regulējošās funkcijas. Jaunā angļu valoda J. Med. 1990. gads; 323:27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Asinsvadu endotēlijs: vazoaktīvie mediatori. Prog. Sirds un asinsvadu sistēma. Dis., 1996; 39:229-238.
18. Stroes ES, Koomans HA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Asinsvadu funkcija hiperholesterinēmijas pacientu apakšdelmā, kas lieto lipīdu līmeni pazeminošus medikamentus. Lancets, 1995; 346:467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts, GF, Cockroft JR, Ritter JM. Pavājināta endotēlija - atkarīga apakšdelma rezistences asinsvadu vazodilatācija hiperholesterinēmijas gadījumā. Lancets, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Slāpekļa oksīda loma no endotēlija atkarīgā vazodilatācijā pacientiem ar hiperholesterinēmiju, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Patoloģiska no endotēlija atkarīga asinsvadu relaksācija pacientiem ar esenciālu hipertensiju. Jaunā angļu valoda J. Med. 1990. gads; 323:22-27.
22. Treasure CB, Manoukian SV, Klem JL. un citi. Hipertensijas pacientiem ir traucēta epikarda koronāro artēriju reakcija uz acetilkliolīnu. Circ. Pētījums 1992; 71:776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. No endotēlija atkarīga vazodilatācijas traucējumi pacientiem ar insulīnatkarīgu cukura diabētu. Tirāža, 1993; 88:2510-2516.
24. Tings HH, Timini FK, Boles KS el al. C vitamīns uzlabo no enotēlija atkarīgo vazodilatāciju pacientiem ar insulīnneatkarīgu cukura diabētu. Dž.Klins. Izpētīt. 1996:97:22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Ilgstoša cigarešu smēķēšana pasliktina endotēlija neatkarīgo koronāro artēriju vazodilatatora funkciju. Tirāža, 1995:92:1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Cigarešu smēķēšana pastiprina apakšdelma rezistences asinsvadu endotēlija dislokāciju pacientiem ar hiperholesterinēmiju. Oksidētā ZBL loma. apgrozībā. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A., Ornland T, Gerhard M. et al. Hiperhomocisteinēmija cilvēkiem ir saistīta ar pavājinātu enaothcliurn atkarīgu vazodilatācijas funkciju. Tirāža, 1997:95:1119-1121.
28. Vallence P., Coller J., Moncada S. Infects of endothelium derived slāpekļa oksīda uz perifeial arteriolar tonis in man. Lancete. 1989. gads; 2:997-999.
29. Mayer B., Verners ER. Meklējot tetrahidrobioptkrīna funkciju slāpekļa oksīda biosintēzē. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcijas endotēlija disfunkcija koronāro mikrocirkulāciju hiperholesterinēmijas pacientiem ar L-arginīnu. Lancets, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Hiperholesterinēmija palielina eiidotēlija superoksīda anjonu veidošanos. Dž.Klins. Investēt. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Paaugstināta asinsvadu oksidantu stresa fizioloģiskās sekas hiperholesterinēmijas un aterosklerozes gadījumā: Ietekme uz traucētu vazomozi. amer. Dž. Kardiols. 1995, 75:75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Endotēlijs un augšanas faktori hipertensijas asinsvadu remodelācijā. Hipertensija, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibons G.H., Dzau VJ. Jaunā asinsvadu remodelēšanas koncepcija. Jaunā angļu valoda J. Med., 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. No plaušu artērijas un vēnas endotēlija iegūtajam relaksējošajam faktoram piemīt farmakoloģiskās un ķīmiskās īpašības, kas ir identiskas slāpekļa oksīda radikāļa īpašībām. Circul. Pētījumi. 1987. gads; 61:866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Slāpekļa oksīda izdalīšanās veido endotēlija radītā relaksējošā faktora bioloģisko aktivitāti. Daba. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoksāla vazokonstrikcija, ko izraisa acetilholīns aterosklerozes koronārajās artērijās. Jaunā angļu valoda J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Estere CRJr, Marino EM, Hovards TE et al. Audu angiotenzīnu konvertējošā enzīma kritiskā loma, ko atklāj gēnu mērķauditorijas atlase pelēm. Dž.Klins. Investēt. 1997: 99: 2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotenzīns, AKE inhibitori un vazomotora tonusa endotēlija kontrole. fundamentālie pētījumi. kardiols. 1993. gads; 88(SI): 15-24.
40. Vona D.E. Endotēlija funkcija, fibrinolīze un angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibīcija. Clin. Kardioloģija. 1997. gads; 20(SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotenzīns II regulē plazminogēna aktivatora inhibitora-1 ekspresiju kultivētās endotēlija šūnās. Dž.Klins. Investēt. 1995. gads; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR et al. Plazmogēna aktivatora inhibitora stimulēšana in vivo ar angiotenzīna II infūziju. apgrozībā. 1993. gads; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotenzīns II stimulē NADH un NADH oksidāzes aktivitāti kultivētās asinsvadu gludās muskulatūras šūnās. Circ. Res. 1994. gads; 74:1141-1148.
44 Griendling KK, Aleksandrs RW. Oksidatīvais stress un sirds un asinsvadu slimības. apgrozībā. 1997. gads; 96:3264-3265.
45Hamson DG. Endotēlija funkcija un oksidējošais stress. Clin. kardiols. 1997. gads; 20(SII): II-11-II-17.
46. Kubes P, Suzuki M, Greindžers DN. Slāpekļa oksīds: endogēns leikocītu adhēzijas modulators. Proc. Natl. Akad. sci. ASV., 1991; 88:4651-4655.
47. Lefer AM. Slāpekļa oksīds: Dabā sastopams leikocītu inhibitors Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Slāpekļa oksīds modulē monocītu chemoat-tractant proteīna I ekspresiju kultivētās cilvēka endotēlija šūnās. Circ. Res. 1995. gads; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Slāpekļa oksīds regulē monocītu ķīmijtaktisko proteīnu-1. apgrozībā. 1997. gads; 97:934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Zema blīvuma lipoproteīnu oksidācijas inhibīcija ar slāpekļa oksīdu: iespējamā loma ateroģenēzē. FEBS Lett, 1993; 334:170-174.
51. Kubes P, Greindžers, DN. Slāpekļa oksīds modulē mikrovaskulāro caurlaidību. amer. J Physiol. 1992. gads; 262: H611-H615.
52. Ostins M. A. Plazmas triglicerīds un koronārā sirds slimība. Artcroscler. Trombs. 1991. gads; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Slāpekļa oksīda atgriezeniskums kavē kultivēto asinsvadu gludo muskuļu šūnu migrāciju. Circ. Res. 1996:78:225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Gludo muskuļu šūnu augšanas kavēšana ar slāpekļa oksīdu un cAMP atkarīgās proteīnkināzes aktivizēšana ar cGMP. amer. J Physiol. 1994. gads; 267:C1405-1413.
55. Kolpakovs V, Gordons D, Kuļiks, TJ. Slāpekļa oksīdu veidojošie savienojumi inhibē kopējo proteīnu un kolgēna sintēzi kultivētās asinsvadu gludās šūnās. Circul. Res. 1995. gads; 76:305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-arginīns kavē balona katetra izraisītu intimas hiperplāziju. Biochem. Biophys. Res. commun. 1993. gads; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Hroniska slāpekļa oksīda ražošanas kavēšana paātrina neointimas veidošanos un pasliktina endotēlija funkciju hiperholesterinēmiskiem trušiem. Arteriosklera trombs. 1994. gads; 14:753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginīns uzlabo no endotēlija atkarīgo vazorelaksāciju un samazina intimas hiperplāziju pēc balonu angioplastikas. Arteriosklera. Trombs. 1994:14:938-943.
59 De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Slāpekļa oksīds darbojas kā trombocītu adhēzijas inhibitors plūsmas apstākļos. Tirāža, 1992; 85:2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. No endotēlija atkarīga trombocītu agregācijas inhibīcija. Brit. J Pharmacol. 1986. gads; 88:411-415.
61. Štamlers JS. Redokssignalizācija: nitrozilēšana un ar to saistītās mērķa mijiedarbības ar slāpekļa oksīdu. Šūna, 1994; 74:931-938.
62 Shah P.K. Jaunas atziņas akūtu koronāro simptomu patoģenēzē un profilaksē. amer. Dž. Kardiols. 1997:79:17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. No endotēlija atkarīgā relaksācija žurku aortā var būt saistīta ar ciklisku ĢMO depcndent proteīnu fosforviāciju Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Slāpekļa oksīds ir atbildīgs par plūsmas atkarīgu cilvēka perifēro cauruļvadu artēriju paplašināšanos in vivo. Tirāža, 1995:91:1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoksāla vazokonstrikcija, ko izraisa acetilholīns atlierosklerozes koronārajās artērijās. Jaunā angļu valoda J. Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Nav funkcionālas 5-hidroksitriptainīna la receptoru iesaistes slāpekļa oksīda atkarīgā dilatācijā, ko izraisa serotonīns cilvēka apakšdelma asinsvadu gultnē. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994. gads; 24:454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. No endotēlija atkarīgo vazodilatāciju loma koronāro artēriju slimības išēmiskajās izpausmēs. Tirāža, 1993, 87(S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Pierādījumi par traucētu endoklija atkarīgu vazodilatāciju pacientiem ar stenokardiju un normālu koronāro angiogrīnu. Jaunā angļu valoda J. Mod. 1993. gads; 328: 1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Koronāro asinsvadu pretestības mikrovaskulārais sadalījums kreisā kambara sitienā. amer. J Physiol. 1986. gads; 251: 11779-11788.
70 Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. No endotēlija atkarīgā koronāro rezistences asinsvadu vazodilatācijas traucējumi ir saistīti ar slodzes izraisītu miokarda išēmiju. apgrozībā. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Uzticams endotēlija šūnu disfunkcijas marķieris: vai tas pastāv? Brit. J. Hematols. 1995. gads; 90:244-248.
72 Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Funkcionālais uzlabojums notiek pirms aterosklerozes strukturālās regresijas. Tirāža, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT et al. Agrīna endotēlija disfunkcija paredz ottransplantācijas koronāro artēriju slimības attīstību 1 gadu pēc transplantācijas. Tirāža 1996; 93:457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Cigarešu smēķēšana ir saistīta ar devas atkarīgu un potenciāli atgriezenisku endotēlija atkarīgās dilatācijas traucējumiem veseliem jauniem pieaugušajiem. Tirāža, 1993; 88:2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Viena augsta tauku satura maltītes ietekme uz endotēlija kustību veseliem indivīdiem. amer. Dž. Kardiols. 1997. gads; 79:350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Papildu antioksidantu vitamīnu uzņemšanas ietekme uz miega artēriju sienas intima-media biezumu kontrolētā holesterīna līmeņa pazemināšanas klīniskajā pētījumā. Tirāža, 1996:94:2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Askorbīnskābe novērš endotēlija vazomotoru disfunkciju pacientiem ar koronāro artēriju slimību. Tirāža 1996; 93:1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Fiziskā apmācība uzlabo endotēlija funkciju pacientiem ar hronisku sirds mazspēju. Tirāža, 1996; 93:210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Agrīnu aterosklerozi aizkavē uzlabota ilgtermiņa glikozes līmeņa kontrole pacientiem ar IDDM. Diabēts, 1996; 45: 1253-1258.
80. Skandināvijas Simvastatin Sunnval Study Investigators. Randomiseci pētījums par holesterīna līmeņa pazemināšanos 4444 pacientiem ar koronāro sirds slimību: Skandināvijas sinivastatīna izdzīvošanas pētījums (4S). Lancets, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Endotēlija disfunkcijas korekcija hiperholesterinēmisku pacientu koronāro mikrocirkulāciju ar L-arginīnu. Lancets, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L-arginīns uzlabo no endotēlija atkarīgo vazodilatāciju cilvēkiem ar hiperholsterolīnu. Dž.Klins. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. No endoklija atkarīgās vazodilatācijas atjaunošana pēc tetrahidrobiopterīna radītā reperlīzijas traumas. Tirāža, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA u.c. C vitamīns uzlabo no endotēlija atkarīgo vazodilatāciju cilvēkiem ar hiperholesterinēmiju apakšdelma asinsvados. Tirāža, 1997:95:2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. C vitamīns uzlabo no endotēlija atkarīgo vazodilatāciju pacientiem ar insulīnneatkarīgu cukura diabētu. Dž.Klins. Investēt. 1996:97:22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Antioksidants C vitamīns uzlabo endotēlija disfunkciju hroniskiem smēķētājiem. Tirāža, 1996:94:6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. C vitamīns uzlabo epikarda koronāro artēriju endotēlija ctysfubction hipertensijas pacientiem. Tirāža, 1997:96:1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibīcija ar kvinaprilu uzlabo endotēlija vazomotoru distunciju pacientiem ar koronāro artēriju slimību, liecina pētījums TREND. Tirāža, 1996: 94: 258-265.
89 Rajagopalan S, Harison DG. Endotēlija disfunkcijas maiņa ar AKE inhibitoriem. Jauna TENDENCE? Circulation, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Nikardipīna un nifedipīna antiaterosklerotiskā iedarbība trušiem, kas baroti ar holesterīnu. Arterioskleroze 1985: 5: 250-255.
91. Berks BC, Aleksandrs RW. Asinsvadu sieniņu bioloģija hipertensijā. In: Renner R.M., izd. Nieres. Filadelfija: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotenzīns II stimulē ekstracelulārās matricas proteīna sintlīzi, indukējot augšanas faktoru B transformācijas procesā žurku glomerulārās mezangiālās šūnās. Dž.Klins. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Vai arteriālais spiediens ir vienīgais faktors, kas ir atbildīgs par hipertensīvu sirds hipertropiju? amer. Dž. Kardiols. 1979:44:959-963.
94. Frohlich ED. Pārskats par hemoinamiskajiem faktoriem, kas saistīti ar kreisā kambara hipertrofiju. J. Mol. šūna. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Nebivolols vazodilatēja cilvēka apakšdelma asinsvadus, pierādījumi par L-arginīna/NO atkarīgu makkahanismu. J Pharmacol. Eksperts. Tur. 1995, septembris; 274(3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Trešās paaudzes beta blokatori kavē endotēlija-I atbrīvošanās mRNS veidošanos un cilvēka koronāro gludo muskuļu un endotēlija šūnu proliferāciju. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, novembris: 36 (5 pielikums): S401-403.