Asinsvadu endotēlijs un tā loma asinsvadu tonusa regulēšanā. Metode endotēlija funkcijas neinvazīvai noteikšanai un ierīce tās īstenošanai Endotēlija funkcijas
Iepriekš mēs atzīmējām, ka asinsvadu sienas endotēlijam ir būtiska ietekme uz asins sastāvu. Ir zināms, ka vidējā kapilāra diametrs ir 6-10 µm, tā garums ir aptuveni 750 µm. Kopējais asinsvadu gultnes šķērsgriezums ir 700 reizes lielāks par aortas diametru. Kapilāru tīkla kopējā platība ir 1000 m 2 . Ja ņemam vērā, ka apmaiņā ir iesaistīti pirms- un pēckapilārie kuģi, šī vērtība dubultojas. Ir desmitiem un, visticamāk, simtiem bioķīmisko procesu, kas saistīti ar starpšūnu metabolismu: tā organizēšanu, regulēšanu, īstenošanu. Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām endotēlijs ir aktīvs endokrīnais orgāns, lielākais organismā un difūzi izkaisīts visos audos. Endotēlijs sintezē savienojumus, kas ir svarīgi asins koagulācijai un fibrinolīzei, adhēzijai un trombocītu agregācijai. Tas ir sirdsdarbības, asinsvadu tonusa, asinsspiediena, nieru filtrācijas funkcijas un smadzeņu vielmaiņas aktivitātes regulators. Tas kontrolē ūdens, jonu, vielmaiņas produktu difūziju. Endotēlijs reaģē uz asins mehānisko spiedienu (hidrostatisko spiedienu). Ņemot vērā endotēlija endokrīnās funkcijas, britu farmakologs, laureāts Nobela prēmija Džons Veins endotēliju sauca par "cirkulācijas maestro".
Endotēlijs sintezējas un izdalās liels skaits bioloģiski aktīvie savienojumi, kas izdalās atbilstoši aktuālajai nepieciešamībai. Endotēlija funkcijas nosaka šādu faktoru klātbūtne:
1. kontrolējot asinsvadu sieniņas muskuļu kontrakciju un relaksāciju, kas nosaka tā tonusu;
2. piedalās asins šķidrā stāvokļa regulēšanā un veicina trombozi;
3. asinsvadu šūnu augšanas kontrole, to labošana un nomaiņa;
4. piedalīties imūnreakcijā;
5. Piedalīšanās citomedīnu vai šūnu mediatoru sintēzē, kas nodrošina normālu asinsvadu sieniņas darbību.
Slāpekļa oksīds. Viena no vissvarīgākajām endotēlija ražotajām molekulām ir slāpekļa oksīds, pēdējā viela, kas veic daudzas regulējošas funkcijas. Slāpekļa oksīda sintēzi no L-arginīna veic konstitutīvs enzīms NO-sintāze. Līdz šim ir identificētas trīs NO sintāžu izoformas, no kurām katra ir atsevišķa gēna produkts, kas kodēts un identificēts dažādi veidišūnas. Endotēlija šūnām un kardiomiocītiem ir t.s NAV sintāzes 3 (ecNOs vai NOs3)
Slāpekļa oksīds atrodas visu veidu endotēlijā. Pat miera stāvoklī endotēliocīts sintezē noteiktu NO daudzumu, saglabājot bazālo asinsvadu tonusu.
Saraujoties kuģa muskuļu elementiem, samazinās skābekļa daļējais sasprindzinājums audos, reaģējot uz acetilholīna, histamīna, noradrenalīna, bradikinīna, ATP uc koncentrācijas palielināšanos, NO sintēzi un sekrēciju, ko veic. palielinās endotēlijs. Slāpekļa oksīda veidošanās endotēlijā ir atkarīga arī no kalmodulīna un Ca 2+ jonu koncentrācijas.
NO funkcija ir samazināta līdz gludo muskuļu elementu saraušanās aparāta kavēšanai. Šajā gadījumā tiek aktivizēts enzīms guanilāta ciklaze un veidojas starpnieks (sūtnis) - cikliskais 3/5 / -guanozīna monofosfāts.
Ir konstatēts, ka endotēlija šūnu inkubācija viena no proinflammatoriskajiem citokīniem TNFa klātbūtnē izraisa endotēlija šūnu dzīvotspējas samazināšanos. Bet, ja palielinās slāpekļa oksīda veidošanās, tad šī reakcija aizsargā endotēlija šūnas no TNFa iedarbības. Tajā pašā laikā adenilāta ciklāzes 2/5/-dideoksiadenozīna inhibitors pilnībā nomāc NO donora citoprotektīvo efektu. Tāpēc viens no NO darbības ceļiem var būt no cGMP atkarīga cAMP degradācijas kavēšana.
Ko dara NO?
Slāpekļa oksīds inhibē trombocītu un leikocītu adhēziju un agregāciju, kas ir saistīta ar prostaciklīna veidošanos. Tajā pašā laikā tas kavē tromboksāna A 2 (TxA 2) sintēzi. Slāpekļa oksīds kavē angiotenzīna II aktivitāti, kas izraisa asinsvadu tonusa paaugstināšanos.
NO regulē endotēlija šūnu lokālo augšanu. Būdams brīvo radikāļu savienojums ar augstu reaktivitāti, NO stimulē makrofāgu toksisko iedarbību uz audzēja šūnām, baktērijām un sēnītēm. Slāpekļa oksīds neitralizē šūnu oksidatīvos bojājumus, iespējams, pateicoties intracelulāro glutationa sintēzes mehānismu regulēšanai.
Ar NO veidošanās pavājināšanos ir saistīta hipertensijas, hiperholesterinēmijas, aterosklerozes, kā arī koronāro asinsvadu spastisku reakciju rašanās. Turklāt slāpekļa oksīda ražošanas traucējumi izraisa endotēlija disfunkciju attiecībā uz bioloģiski aktīvo savienojumu veidošanos.
Endotelīns. Viens no aktīvākajiem endotēlija izdalītajiem peptīdiem ir vazokonstriktora faktors endotelīns, kura darbība izpaužas ārkārtīgi mazās devās (viena miljonā daļa mg). Organismā ir 3 endotelīna izoformas, kas savā ķīmiskajā sastāvā ļoti maz atšķiras viena no otras, katra satur 21 aminoskābes atlikumu un būtiski atšķiras pēc to darbības mehānisma. Katrs endotelīns ir atsevišķa gēna produkts.
Endotelīns 1 - vienīgais no šīs saimes, kas veidojas ne tikai endotēlijā, bet arī gludās muskulatūras šūnās, kā arī smadzeņu neironos un astrocītos un muguras smadzenes, nieru mezangiālās šūnas, endometrija, hepatocīti un piena dziedzera epitēlija šūnas. Galvenie stimuli endotelīna 1 veidošanai ir hipoksija, išēmija un akūts stress. Līdz 75% endotelīna 1 endotēlija šūnas izdala asinsvadu sienas gludās muskulatūras šūnās. Šajā gadījumā endotelīns saistās ar receptoriem uz to membrānas, kas galu galā noved pie to sašaurināšanās.
Endotelīns 2 - galvenā tā veidošanās vieta ir nieres un zarnas. Nelielos daudzumos tas atrodas dzemdē, placentā un miokardā. Pēc īpašībām tas praktiski neatšķiras no endotelīna 1.
Endotelīns 3 pastāvīgi cirkulē asinīs, bet tā veidošanās avots nav zināms. Tas ir atrodams lielā koncentrācijā smadzenēs, kur tiek uzskatīts, ka tas regulē tādas funkcijas kā neironu un astrocītu proliferācija un diferenciācija. Turklāt tas ir atrodams kuņģa-zarnu trakta, plaušas un nieres.
Ņemot vērā endotelīnu funkcijas, kā arī to regulējošo lomu starpšūnu mijiedarbībā, daudzi autori uzskata, ka šīs peptīdu molekulas ir jāklasificē kā citokīni.
Endotelīna sintēzi stimulē trombīns, adrenalīns, angiotenzīns, interleikīns-I (IL-1) un dažādi augšanas faktori. Vairumā gadījumu endotelīns tiek izdalīts no endotēlija uz iekšu, muskuļu šūnās, kur atrodas pret to jutīgie receptori. Ir trīs veidu endotelīna receptori: A, B un C. Visi tie atrodas uz dažādu orgānu un audu šūnu membrānām. Endotēlija receptori ir glikoproteīni. Lielākā daļa no sintezētā endotelīna mijiedarbojas ar EtA receptoriem, un mazāks mijiedarbojas ar EtV tipa receptoriem. Endotelīna 3 darbība ir saistīta ar EtS receptoru starpniecību. Tajā pašā laikā tie spēj stimulēt slāpekļa oksīda sintēzi. Līdz ar to ar viena un tā paša faktora palīdzību tiek regulētas 2 pretējas asinsvadu reakcijas - kontrakcija un relaksācija, ko realizē dažādi mehānismi. Tomēr jāņem vērā, ka dabiskos apstākļos, kad endotelīnu koncentrācija lēnām uzkrājas, asinsvadu gludo muskuļu kontrakcijas dēļ tiek novērots vazokonstriktora efekts.
Endotelīns noteikti ir iesaistīts koronārā slimība sirds, akūts miokarda infarkts, sirds aritmijas, aterosklerozes asinsvadu bojājumi, plaušu un sirds hipertensija, išēmisks smadzeņu bojājums, cukura diabēts un citi patoloģiski procesi.
Endotēlija trombogēnās un trombogēnās īpašības. Endotēlijam ir ārkārtīgi svarīga loma asins šķidruma uzturēšanā. Endotēlija bojājumi neizbēgami noved pie trombocītu un leikocītu saķeres (pielipšanas), kā rezultātā veidojas balti (sastāv no trombocītiem un leikocītiem) vai sarkanie (ieskaitot sarkanās asins šūnas) trombi. Saistībā ar iepriekš minēto var pieņemt, ka endotēlija endokrīnā funkcija tiek samazināta, no vienas puses, līdz asins šķidrā stāvokļa saglabāšanai, un, no otras puses, līdz to faktoru sintēzei un atbrīvošanai, kas var izraisīt apturēt asiņošanu.
Faktori, kas veicina asiņošanas apturēšanu, ietver savienojumu kompleksu, kas izraisa trombocītu adhēziju un agregāciju, fibrīna recekļa veidošanos un saglabāšanos. Savienojumi, kas nodrošina asins šķidro stāvokli, ietver trombocītu agregācijas un adhēzijas inhibitorus, dabiskos antikoagulantus un faktorus, kas izraisa fibrīna recekļa šķīšanu. Pakavēsimies pie uzskaitīto savienojumu īpašībām.
Ir zināms, ka tromboksāns A 2 (TxA 2), fon Vilebranda faktors (vWF), trombocītu aktivējošais faktors (PAF), adenozīndifosforskābe (ADP) ir vienas no vielām, kas izraisa trombocītu adhēziju un agregāciju un ko veido endotēlijs.
TxA 2, galvenokārt sintezējas pašos trombocītos, tomēr šis savienojums var veidoties arī no arahidonskābes, kas ir daļa no endotēlija šūnām. TxA 2 darbība izpaužas endotēlija bojājuma gadījumā, kā rezultātā notiek neatgriezeniska trombocītu agregācija. Jāatzīmē, ka TxA 2 ir diezgan spēcīga vazokonstriktīva iedarbība, un tam ir svarīga loma koronāro spazmu rašanās gadījumā.
vWF sintezē neskarts endotēlijs, un tas ir nepieciešams gan trombocītu adhēzijai, gan agregācijai. Dažādi trauki spēj sintezēt šo faktoru dažādās pakāpēs. Plaušu, sirds un skeleta muskuļu asinsvadu endotēlijā tika konstatēts augsts vWF pārneses RNS līmenis, savukārt aknās un nierēs tā koncentrācija ir salīdzinoši zema.
PAF ražo daudzas šūnas, tostarp endoteliocīti. Šis savienojums veicina galveno integrīnu ekspresiju, kas iesaistīti trombocītu adhēzijas un agregācijas procesos. PAF ir plašs darbības spektrs, un tam ir svarīga loma regulējumā fizioloģiskās funkcijas organismā, kā arī daudzu patoloģisku stāvokļu patoģenēzē.
Viens no savienojumiem, kas iesaistīts trombocītu agregācijā, ir ADP. Kad endotēlijs ir bojāts, galvenokārt izdalās adenozīna trifosfāts (ATP), kas šūnu ATPāzes ietekmē ātri pārvēršas par ADP. Pēdējais izraisa trombocītu agregācijas procesu, kas agrīnā stadijā ir atgriezenisks.
Savienojumu darbībai, kas veicina trombocītu adhēziju un agregāciju, ir pretrunā faktori, kas kavē šos procesus. Tie galvenokārt ir prostaciklīns vai prostaglandīns I 2 (PgI 2). Prostaciklīna sintēze ar neskartu endotēliju notiek pastāvīgi, bet tā izdalīšanās tiek novērota tikai stimulējošu līdzekļu darbības gadījumā. PgI 2 inhibē trombocītu agregāciju, veidojot cAMP. Turklāt trombocītu adhēzijas un agregācijas inhibitori ir slāpekļa oksīds (skatīt iepriekš) un ekto-ADPāze, kas sadala ADP līdz adenozīnam, kas kalpo kā agregācijas inhibitors.
Veicinošie faktori asins sarecēšana. Tajā jāiekļauj audu faktors, kas dažādu agonistu ietekmē (IL-1, IL-6, TNFa, adrenalīns, gramnegatīvo baktēriju lipopolisaharīds (LPS), hipoksija, asins zudums) tiek intensīvi sintezēts endotēlija šūnās un nonāk asinsritē. Audu faktors (FIII) izraisa tā saukto ārējo asins koagulācijas ceļu. Normālos apstākļos audu faktoru neveido endotēlija šūnas. Tomēr jebkuras stresa situācijas, muskuļu aktivitātes, iekaisuma un infekcijas slimības noved pie tā veidošanās un asins koagulācijas procesa stimulēšanas.
UZ faktori, kas kavē asins recēšanu attiecas dabiskie antikoagulanti. Jāņem vērā, ka endotēlija virsma ir pārklāta ar glikozaminoglikānu kompleksu ar antikoagulantu aktivitāti. Tie ietver heparāna sulfātu, dermatāna sulfātu, kas spēj saistīties ar antitrombīnu III, kā arī palielina heparīna kofaktora II aktivitāti un tādējādi palielina antitrombogēno potenciālu.
Endotēlija šūnas sintezējas un izdalās 2 ārējo ceļu inhibitori (TFPI-1 Un TFPI-2), bloķējot protrombināzes veidošanos. TFPI-1 spēj saistīt VIIa un Xa faktorus uz audu faktora virsmas. TFPI-2, būdams serīna proteāžu inhibitors, neitralizē koagulācijas faktorus, kas iesaistīti protrombināzes veidošanās ārējos un iekšējos ceļos. Tajā pašā laikā tas ir vājāks antikoagulants nekā TFPI-1.
Endotēlija šūnas sintezējas antitrombīns III (A-III), kas, mijiedarbojoties ar heparīnu, neitralizē trombīnu, faktorus Xa, IXa, kallikreīnu u.c.
Visbeidzot, dabiskie antikoagulanti, ko sintezē endotēlijs, ietver trombomodulīna-proteīna C (PtC) sistēma, kas ietver arī proteīns S (PtS).Šis dabisko antikoagulantu komplekss neitralizē Va un VIIIa faktorus.
Faktori, kas ietekmē asins fibrinolītisko aktivitāti. Endotēlijs satur savienojumu kompleksu, kas veicina un novērš fibrīna recekļa šķīšanu. Pirmkārt, jums vajadzētu norādīt audu plazminogēna aktivators (TPA, TPA) ir galvenais faktors, kas plazminogēnu pārvērš plazmīnā. Turklāt endotēlijs sintezē un izdala urokināzes plazminogēna aktivatoru. Ir zināms, ka pēdējais savienojums tiek sintezēts arī nierēs un izdalās ar urīnu.
Tajā pašā laikā endotēlijs sintezē un audu plazminogēna aktivatora (ITAP, ITPA) I, II un III tipa inhibitori. Visi no tiem atšķiras pēc molekulmasas un bioloģiskās aktivitātes. Visvairāk pētītais no tiem ir I tipa ITAP. To pastāvīgi sintezē un izdala endotēliocīti. Citiem ITAP ir mazāk nozīmīga loma asins fibrinolītiskās aktivitātes regulēšanā.
Jāpiebilst, ka iekš fizioloģiskie apstākļi fibrinolīzes aktivatoru darbība dominē pār inhibitoru ietekmi. Ar stresu, hipoksiju, fiziskā aktivitāte līdz ar asins koagulācijas paātrināšanos tiek atzīmēta fibrinolīzes aktivācija, kas saistīta ar TPA izdalīšanos no endotēlija šūnām. Tikmēr tPA inhibitori ir pārmērīgi sastopami endotēliocītos. To koncentrācija un aktivitāte dominē pār tPA iedarbību, lai gan dabiskos apstākļos uzņemšana asinsritē ir ievērojami ierobežota. Ar tPA krājumu izsīkšanu, kas tiek novērota, attīstoties iekaisuma, infekcijas un onkoloģiskām slimībām, ar sirds un asinsvadu patoloģiju asinsvadu sistēma, normālas un īpaši patoloģiskas grūtniecības laikā, kā arī ar ģenētiski noteiktu mazspēju sāk dominēt ITAP darbība, kuras dēļ līdz ar asins koagulācijas paātrināšanos attīstās fibrinolīzes inhibīcija.
Asinsvadu sieniņu augšanu un attīstību regulējošie faktori. Ir zināms, ka endotēlijs sintezē asinsvadu augšanas faktoru. Tajā pašā laikā endotēlijs satur savienojumu, kas inhibē angiogenēzi.
Viens no galvenajiem angioģenēzes faktoriem ir t.s asinsvadu endotēlija augšanas faktors vai VGEF(no vārdiem asinsvadu augšanas endotēlija šūnu faktors), kam piemīt spēja inducēt EC un monocītu ķīmotaksi un mitoģenēzi un kam ir svarīga loma ne tikai neoangioģenēzē, bet arī vaskuloģenēzē (augļa asinsvadu agrīnā veidošanās). Tās ietekmē tiek pastiprināta nodrošinājuma attīstība un tiek saglabāta endotēlija slāņa integritāte.
Fibroblastu augšanas faktors (FGF) ir saistīta ne tikai ar fibroblastu attīstību un augšanu, bet arī piedalās gludo muskuļu elementu tonusa kontrolē.
Viens no galvenajiem angioģenēzes inhibitoriem, kas ietekmē endotēlija šūnu adhēziju, augšanu un attīstību, ir trombospondīns. Tas ir sintezēts šūnu matricas glikoproteīns dažādi veidišūnas, ieskaitot endotēlija šūnas. Trombospondīna sintēzi kontrolē onkogēns P53.
Faktori, kas ietekmē imunitāti. Ir zināms, ka endotēlija šūnām ir ārkārtīgi svarīga loma gan šūnu, gan humorālajā imunitātē. Ir noskaidrots, ka endotēliocīti ir antigēnu prezentējošās šūnas (APC), tas ir, tie spēj pārstrādāt antigēnu (Ag) imunogēnā formā un "uzdāvināt" to T- un B-limfocītiem. Endotēlija šūnu virsma satur gan I, gan II klases HLA, kas kalpo nepieciešamais nosacījums antigēna prezentācijai. No asinsvadu sienas un jo īpaši no endotēlija tika izolēts polipeptīdu komplekss, kas uzlabo receptoru ekspresiju uz T- un B-limfocītiem. Tajā pašā laikā endotēlija šūnas spēj ražot vairākus citokīnus, kas veicina attīstību iekaisuma process. Šādi savienojumi ietver IL-1 a un b, TNFa, IL-6, a- un b-ķīmokīni un citi. Turklāt endotēlija šūnas izdala augšanas faktorus, kas ietekmē hematopoēzi. Tajos ietilpst granulocītu koloniju stimulējošais faktors (G-CSF, G-CSF), makrofāgu koloniju stimulējošais faktors (M-CSF, M-CSF), granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošais faktors (GM-CSF, G-MSSF) un citi. Nesen no asinsvadu sieniņas ir izdalīts polipeptīda rakstura savienojums, kas krasi pastiprina eritropoēzes procesus un veicina hemolītiskā anēmija ko izraisa oglekļa tetrahlorīda ievadīšana.
Citomedīni. Asinsvadu endotēlijs, tāpat kā citas šūnas un audi, ir šūnu mediatoru - citomedīnu avots. Šo savienojumu, kas ir polipeptīdu komplekss ar molekulmasu no 300 līdz 10 000 D, ietekmē tiek normalizēta asinsvadu sieniņas gludo muskuļu elementu saraušanās aktivitāte, tādējādi asinsspiediens paliek normas robežās. Citomedīni no asinsvadiem veicina audu reģenerācijas un remonta procesus un, iespējams, nodrošina asinsvadu augšanu, kad tie ir bojāti.
Daudzi pētījumi ir pierādījuši, ka visi bioloģiski aktīvie savienojumi, ko sintezē endotēlijs vai rodas daļējas proteolīzes procesā, noteiktos apstākļos spēj iekļūt asinsvadu gultnē un tādējādi ietekmēt asins sastāvu un funkcijas.
Protams, mēs esam iesnieguši tālu no pilnīga endotēlija sintezēto un izdalīto faktoru sarakstu. Tomēr šie dati ir pietiekami, lai secinātu, ka endotēlijs ir spēcīgs endokrīnais tīkls, kas regulē daudzas fizioloģiskas funkcijas.
Tatjana Khmara, kardioloģe, I.V. Davydovskis par neinvazīvu metodi aterosklerozes diagnosticēšanai uz agrīnā stadijā un individuālās aerobās slodzes programmas izvēle miokarda infarkta pacientu atveseļošanās periodam.
Līdz šim FMD tests (endotēlija funkcijas novērtējums) ir "zelta standarts" endotēlija stāvokļa neinvazīvai novērtēšanai.
ENDOTĒLIĀLĀ DISFUNKCIJA
Endotēlijs ir viens šūnu slānis, kas pārklāj asinsvadu iekšējo virsmu. Endotēlija šūnas veic daudzas asinsvadu sistēmas funkcijas, tostarp vazokonstrikciju un vazodilatāciju, lai kontrolētu asinsspiediens.
Visi kardiovaskulārie riska faktori (hiperholesterinēmija, arteriālā hipertensija, traucēta glikozes tolerance, smēķēšana, vecums, liekais svars, mazkustīgs dzīvesveids, hroniski iekaisumi u.c.) noved pie endotēlija šūnu disfunkcijas.
Endotēlija disfunkcija ir svarīgs aterosklerozes priekštecis un agrīns marķieris, kas ļauj diezgan informatīvi izvērtēt arteriālās hipertensijas ārstēšanas metodes izvēli (ja ārstēšanas izvēle ir adekvāta, tad asinsvadi pareizi reaģē uz terapiju), kā arī bieži vien ļauj savlaicīgi impotences atklāšana un korekcija agrīnā stadijā.
Endotēlija sistēmas stāvokļa novērtējums bija FMD testa pamatā, kas ļauj identificēt riska faktorus sirds un asinsvadu slimību attīstībai.
KĀ TAS TIEK VEIKTSFMD TESTS:
Neinvazīvā mutes un nagu sērgas metode ietver kuģa slodzes testu (līdzīgi stresa testam). Pārbaudes secība sastāv no šādām darbībām: artērijas sākotnējā diametra mērīšana, brahiālās artērijas saspiešana uz 5-7 minūtēm un atkārtota artērijas diametra mērīšana pēc skavas noņemšanas.
Kompresijas laikā palielinās asins tilpums traukā un endotēlijs sāk ražot slāpekļa oksīdu (NO). Skavas atbrīvošanas laikā tiek atjaunota asins plūsma un trauks paplašinās, pateicoties uzkrātajam slāpekļa oksīdam un straujam asins plūsmas ātruma pieaugumam (par 300–800% no sākotnējā). Pēc dažām minūtēm asinsvada izplešanās sasniedz maksimumu.Tādējādi galvenais parametrs, ko uzrauga ar šo paņēmienu, ir brahiālās artērijas diametra palielināšanās (%FMD parasti ir 5-15%).
Klīniskā statistika liecina, ka cilvēkiem ar paaugstinātu sirds un asinsvadu slimību attīstības risku vazodilatācijas pakāpe (% FMD) ir zemāka nekā veseliem cilvēkiem, jo ir traucēta endotēlija funkcija un slāpekļa oksīda (NO) ražošana.
KAD VEIKT KUĢU STRESA TESTI
Endotēlija funkcijas novērtējums ir sākumpunkts, lai saprastu, kas notiek ar ķermeņa asinsvadu sistēmu pat sākotnējās diagnozes laikā (piemēram, pacientam ir neskaidras sāpes krūtīs). Tagad ir pieņemts apskatīt endotēlija gultnes sākotnējo stāvokli (ir vai nav spazmas) - tas ļauj saprast, kas notiek ar ķermeni, vai ir arteriālā hipertensija, vai ir vazokonstrikcija, vai ir jebkādas sāpes, kas saistītas ar koronāro sirds slimību.
Endotēlija disfunkcija ir atgriezeniska. Koriģējot riska faktorus, kas noveda pie traucējumiem, tiek normalizēta endotēlija funkcija, kas ļauj uzraudzīt izmantotās terapijas efektivitāti un, regulāri veicot endotēlija funkcijas mērījumus, izvēlēties individuālu aerobās slodzes programmu.
AEROBĀS FIZISKĀS AKTIVITĀTES INDIVIDUĀLAS PROGRAMMAS IZVĒLE
Ne katrai slodzei ir laba ietekme uz kuģiem. Pārāk intensīva slodze var izraisīt endotēlija disfunkciju. Īpaši svarīgi ir izprast pacientu slodzes robežas atveseļošanās periods pēc sirds operācijas.
Šādiem pacientiem Pilsētas klīniskajā slimnīcā. I.V.Davydovskis Universitātes Kardioloģijas klīnikas vadītāja profesora A.V.Špektra vadībā izstrādāja īpašu metodi individuālas fizisko aktivitāšu programmas izvēlei. Lai izvēlētos pacientam optimālāko fizisko aktivitāti, mēs izmērām % FMD rādījumus miera stāvoklī, ar minimālu fizisko piepūli un pie slodzes robežas. Tādējādi gan apakšējā, gan augšējā robeža slodze, un pacientam tiek izvēlēts individuāla programma noslogo katram cilvēkam fizioloģiskāko.
Endotēliju - asinsvadu iekšējo oderi - nosacīti sauc par lielāko endokrīno dziedzeru: tas sastāv no aptuveni 1,6x10 3 šūnām, kuru kopējais svars ir aptuveni 1 kg un kopējā platība ir aptuveni 900 m 2.
Endoteliocītiem ir izteikta vielmaiņas aktivitāte un veic dažādas funkcijas saistīta ar homeostāzes uzturēšanu, saglabājot vairāku daudzvirzienu procesu dinamisku līdzsvaru (Buvaļcevs V.I. 2001; Zadiončenko V.S., 2002; Petrishchev N.N., 2003; Storozhakov G.I. et al., 2003; EsperR0S0J., Veronma2.J.,...,. , 2002;):
Asinsvadu tonuss (vazodilatācija / vazokonstrikcija);
Hemostāzes procesi (trombocītu agregācijas faktoru sintēze un inhibīcija, pro- un
Antikoagulanti, fibrinolīzes faktori);
Vietējais iekaisums (pro- un pretiekaisuma faktoru veidošanās, regulēšana
Asinsvadu caurlaidība, leikocītu adhēzijas procesi);
Anatomiskā uzbūve un asinsvadu remodelācija (faktoru sintēze/inhibīcija
izplatība).
7. att. Kuģa šķērsgriezums (augšējā kreisajā pusē) un endotēlija šūnu mikrostruktūra.
Ir vairāki stimuli, kas izraisa endotēlija šūnas sekrēcijas reakciju (Storozhakov G.I. et al., 2003; CinesD.B., 1998; VermaS., AndersonT.J., 2002;). Esot pastāvīgā tiešā saskarē ar asinīm, endotēlijs saņem signālus gan humorālā veidā: asinīs cirkulējošo vielu (kateholamīnu, vazopresīna, acetilholīna, bradikinīna, histamīna uc) ietekmē, gan ar asins šūnu tiešu mijiedarbību. (trombocīti, leikocīti, eritrocīti) ar jutīgām endoteliocītu struktūrām, kā arī ar bīdes sprieguma izmaiņām (ar asins plūsmas lineārā ātruma izmaiņām).
Endotēlijs un asinsvadu tonusa regulēšana
Endotēlijs aktīvi piedalās asinsvadu tonusa regulēšanā, ražojot dažādas bioloģiski aktīvas vielas. Saskaņā ar to darbību vazoaktīvās vielas iedala vazokonstriktoros un vazodilatatoros. Tomēr ne visas vazoaktīvās vielas var skaidri attiecināt uz šīm grupām, jo, pirmkārt, vairākām vielām ir vairāki receptoru veidi: caur dažiem no tiem tiek nodrošināta vazokonstriktora iedarbība, bet caur citām - vazodilatējoša iedarbība; turklāt tāda paša veida receptoru aktivizēšana, kas atrodas uz endotēlija un uz asinsvadu gludās muskulatūras šūnām, bieži izraisa pretēju efektu; otrkārt, traukos nepārtraukti tiek īstenots antagonistiskās regulēšanas princips, jo vazokonstriktora faktoru iedarbība gandrīz vienmēr ir saistīta ar vienlaicīgu veidošanās un vazodilatējošo vielu stimulāciju.
Parasti, reaģējot uz iepriekš minētajiem stimuliem, endotēlija šūnas reaģē, palielinot vairāku vielu sintēzi, izraisot asinsvadu sieniņas gludo muskuļu šūnu relaksāciju vai kontrakciju (Storozhakov G.I. et al., 2003; Petrishchev N. N., 2003; FaraciF.M., HeistadD., 1998; VermaS., Anderson T.J., 2002). Plašs spektrs 1. tabulā ir parādītas endoteliocītu izdalītās vielas ar vazokonstriktoru un vazodilatējošu aktivitāti.
Tab. 1. Endotēlijā sintezētie un tā darbību regulējošie faktori
Asinsvadu sieniņu kontrakcijas un relaksācijas faktori
Faktori, kas ietekmē asinsvadu augšanu
Faktori, kas ietekmē iekaisumu
No endotēlija atkarīgā vazodilatācija ir saistīta ar galvenokārt trīs galveno vielu sintēzi endotēlijā: slāpekļa oksīda (NO), endotēlija hiperpolarizējošā faktora (EDHF) un prostaciklīna. Slāpekļa oksīdu endotēlija šūnas sintezē endotēlija NO-sintāzes enzīms no L-arginīna (Adams M.R. et al., 1997; Moncada S. et al., 1997). NO molekulas pussabrukšanas periods ir tikai dažas sekundes. Ir divi tā sekrēcijas līmeņi – bazālais un stimulētais (Moncada S. et al., 1997). NO ir spēcīgs vazodilatators, savukārt tā bazālā sekrēcija nosaka normāla asinsvadu tonusa uzturēšanu miera stāvoklī (Buvaltsev V.I., 2001; Petrishchev N.N., 2003; Faraci F.M., Heistad D., 1998; Verma S., AndersonT.J., 2002; EspcrRJ. et al., 2006).
Parasti NO ir ne tikai spēcīgs vazodilatators, bet arī kavē asinsvadu sieniņu remodelācijas procesus, nomācot gludo muskuļu šūnu proliferāciju (Moncada S. et al., 1997). Tas novērš trombocītu adhēziju un agregāciju, monocītu adhēziju, aizsargā asinsvadu sienu no patoloģiskas pārstrukturēšanas un turpmākas aterosklerozes un aterotrombozes attīstības (Zadionchenko V.S. et al., 2002; Buvaltsev V.I. 2003; Novikova N.A., Verma2005 et al., ., 2003; Landmesser U. et al., 2004; Esper R.J. et al., 2006).
Citi vazodilatatori ietver prostataciklīnu. Pastāvīgā asinsvadu tonusa regulēšanā liela nozīme ir slāpekļa oksīdam un EDHF, savukārt prostaciklīns veidojas galvenokārt stimulējot ar humorāliem faktoriem, piemēram, bradikinīnu, acetilholīnu, vai palielinot bīdes spriegumu.
Endotēlijs var izraisīt vazokonstrikciju, kas ir saistīta ar relaksācijas faktoru izdalīšanos vai to darbības novēršanu (piemēram, ar NO bazālās sekrēcijas samazināšanos), kā arī ar savu konstriktoru izdalīšanos (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A. , 1999; Storozhakov G. I. et al., 2003; Esper R. J. et al., 2006). Visvairāk pētītais šīs klases pārstāvis endotelīns-1 aktivizē gludo muskuļu šūnu receptorus, stimulējot noturīgu vazokonstrikciju un mazo asinsvadu vidējās membrānas proliferāciju. Endotelīna sekrēciju stimulē insulīns.
Citi vazokonstriktori ir tromboksāns A 2, prostaglandīns F 2, kas iedarbojas tieši uz gludo muskuļu šūnām. Pēdējie divi faktori vienlaikus ir faktori, kas veicina asinsvadu sieniņas gludo muskuļu elementu proliferāciju.
Endotēlijs un asinsvadu sieniņu tromborezistence
Visas endotēlija izdalītās vielas, kas ir iesaistītas hemostāzē un trombozē, zināmā mērā var nosacīti iedalīt divās grupās - trombogēnās un trombogēnās. Vielas, kas izraisa trombocītu adhēziju un agregāciju, ir fon Vilebranda faktors (vF), trombocītu aktivējošais faktors, adenozīndifosforskābe (ADP), tromboksāns A2. Trombocītu adhēzija ar endotēliju un subendoteliālo matricu ir hemostāzes un trombozes sākuma stadija. Parasti trombocītu saķere ar neskartu endotēliju nenotiek, un patoloģiskos apstākļos adhēzija parasti aprobežojas ar zonu, kas atrodas blakus asinsvadu sieniņas bojājuma vietai. Tas ir saistīts ar prostaciklīna, NO, ekto-ADPāzes un citu faktoru veidošanos, kas kavē trombocītu adhēziju un endotēlija šūnu agregāciju.
2. tabula Hemostāzes un antitrombozes faktori
Trombocītu adhēzija un agregācija noved pie trombocītu tromba veidošanās, kas normālas endotēlija funkcijas apstākļos ir cieši saistīts ar asinsvadu sieniņu. Šī hemostāzes stadija ir saistīta ar plazmas prokoagulantu aktivāciju un trombīna veidošanos, kas ir faktors, kas izraisa neatgriezenisku trombocītu agregāciju, kā arī galvenais enzīms asins koagulācijas sistēmā, kura ietekmē fibrinogēns tiek pārveidots par fibrīnu. Trombīns ir arī endoteliocītu aktivators. Bojājuma apstākļos no endotēlija izdalās audu faktors, kas ierosina ārējo (ātro) asins koagulācijas ceļu. Trombīna veidošanās inhibitori (audu faktora inhibitors, trombomodulīns, proteoglikāni u.c.) novērš pārmērīgu fibrīna veidošanos uz asinsvadu luminālās virsmas asinsvadu sieniņas bojājuma gadījumā, kā arī (kopā ar plazmas tromboģenēzes inhibitoriem) dramatisku intravaskulāru asins koagulāciju. Visbeidzot, endotēlijā veidojas fibrinolīzes aktivatori un inhibitori.
Tromboregulatori ietekmē ne tikai hemostāzi, bet arī citus procesus: asinsvadu sieniņu caurlaidību, vazomotorās reakcijas (prostaciklīns, NO, tromboksāns A 2), angioģenēzi, šūnu proliferāciju (audu plazminogēna aktivators) utt. Tromboregulatoru avoti noteiktos apstākļos var būt leikocīti, makrofāgi un citas šūnas.
Uz endotēlija luminālās virsmas atrodas receptori daudzām asinīs cirkulējošām bioloģiski aktīvām vielām, kā arī tromboregulatoriem. Mijiedarbojoties ar endotēlija receptoriem, tiek veikta to veidošanās un sekrēcijas para- un autokrīna regulēšana. Turklāt uz endotēlija virsmas ir saistīšanās vietas plazmas prokoagulantiem, antikoagulantiem un citiem plazmas proteīniem. Endotēlija izcelsmes tromboregulatoriem (audu faktoram, prostaciklīnam, audu plazminogēna aktivatoram un tā inhibitoram), kuriem ir salīdzinoši ilgs bioloģiskais pusperiods, ir ne tikai lokāla, bet arī sistēmiska iedarbība uz asins šūnām un asinsvadiem. Tas galvenokārt attiecas uz endotēlija izdalītajām vielām, kurām ir gan tieša ietekme uz hemostāzi (vW, trombomodulīns), gan netieša (endotelīns-1, superoksīda anjons utt.).
Endotēlija hemostatiskās funkcijas regulēšanā liela nozīme ir hormoni (vazopresīns, estrogēni utt.), citokīni (interleikīns-1, audzēja nekrozes faktors alfa), hemodinamiskie faktori. Fizioloģiskos apstākļos trombogēno vielu veidošanās endotēlijā ņem virsroku pār trombogēno veidošanos, kas nodrošina asins šķidrā stāvokļa saglabāšanos asinsvadu sieniņas bojājumu gadījumā. Atrombogēno vielu sekrēcija nosaka asinsvadu tromborezistenci.
Endotēlijs, adhēzija un trombocītu agregācija
Hemostātiskā aizbāžņa veidošanās sākas ar trombocītu saskari ar trombogēnu virsmu (adhēzija); turpmākā tromba augšana ir atkarīga no trombocītu savstarpējās mijiedarbības (agregācijas). Uz trombocītu virsmas atrodas adhēzijas receptori, kas pieder β3 un β1 integrīnu saimei un mijiedarbojas ar lipīgajiem ekstracelulārajiem proteīniem (fibronektīns, kolagēns, fibrinogēns, trombospondīns, laminīns, fon Vilebranda faktors utt.).
Villebranda faktors veicina trombocītu sākotnējo kontaktu ar subendotēliju un tiek sintezēts endotēlijā un megakariocītos (Verweij C.L., 1998). fon Vilebranda faktors tiek izdalīts plazmā un subendotēlijā, kā arī tiek nogulsnēts Veibela-Palādes ķermeņos endotēliocītos. Kad asinsvadu sieniņa ir bojāta, fon Vilebranda faktors, kas izdalās no endotēlija šūnām, saistās ar subendotēlija matricu (1. stadija), notiek konformācijas izmaiņas (2. stadija) un saistās ar trombocītu receptoru (glikoproteīnu Ib) (3. stadija). Šī saistīšanās, kas ir trombocītu adhēzijas sākums, palielina kalcija jonu iekļūšanu un glikoproteīna IIb/IIIa ekspresiju. Villebranda faktors mijiedarbojas ar šiem receptoriem; šis posms beidzas ar plaši izplatītu, neatgriezenisku trombocītu adhēziju un agregāciju. Trombocītu adhēzija, ko veicina fon Vilebranda faktors, visintensīvāk notiek pie lieliem bīdes ātrumiem, t.i. artērijās. Daudzu slimību gadījumā, ko pavada akūti un hroniski endotēlija bojājumi ( cukura diabēts, ateroskleroze), ievērojami palielinās fon Vilebranda faktora līmenis asinīs, kas tiek uzskatīts par endotēlija disfunkcijas indikatoru. Adrenalīna, vazopresīna ietekmē tiek novērota fon Vilebranda faktora sintēzes un sekrēcijas palielināšanās (Petrishchev N.N., 2003).
Faktori, kas stimulē trombocītu adhēziju un agregāciju un veidojas endotēlijā, ir arī trombocītu aktivējošais faktors, ADP, tromboksāns A2.
Trombocītu aktivējošais faktors, kas veidojas endotēlijā, mijiedarbojas ar atbilstošajiem trombocītu receptoriem, izraisa glikoproteīna IIb / IIIa ekspresiju, kam seko trombocītu adhēzijas un agregācijas aktivizēšana. Adenozīna difosforskābe, kas izdalās no bojātiem endotēliocītiem un citām šūnām, kovalenti saistās ar trombocītu receptoriem. ADP ietekmē palielinās kalcija jonu intracelulārā koncentrācija, kas ir tās proagregācijas darbības pamatā (Feoktistov I., Biaggoni I., 1997).
Tromboksāns A 2 ir arahidonskābes vielmaiņas produkts. Mijiedarbība ar trombocītu receptoriem galu galā izraisa kalcija jonu intracelulārās koncentrācijas palielināšanos, trombocītu aktivāciju un agregāciju (Harder D.R. et al., 1997). Atšķirībā no prostaciklīna, tromboksānam A 2 ir ļoti īss bioloģiskais pusperiods, tāpēc tā iedarbība galvenokārt ir lokāla) Suslina ZA, 1990; Walch L. et al., 2000). Turklāt tromboksānam A 2 ir vazokonstriktora iedarbība (Harder D.R. et al., 1997).
2. att. Trombocītu mijiedarbība ar endotēlija virsmu.
Faktori, kas kavē trombocītu adhēziju un agregāciju, ir prostaciklīns, NO un ekto-ADPāze. Prostaciklīns ir arahidonskābes vielmaiņas produkts. Prostaciklīna sintēze endotēlijā notiek pastāvīgi, bet tas netiek nogulsnēts, bet tiek izdalīts caur luminālo virsmu asinīs. Atšķirībā no citiem prostaglandīniem, prostaciklīns netiek pilnībā iznīcināts, izejot cauri plaušām, un tādēļ tā sintēzes lokālas palielināšanās gadījumā var novērot sistēmisku iedarbību. Prostaciklīns kā tromboregulators un inhibē trombocītu agregāciju un, mazākā mērā, adhēziju, aktivizējot adenilāta ciklāzes ciklisko AMP sistēmu (HarderD.R. et al, 1997). Turklāt prostaciklīnam ir vazodilatējoša iedarbība, tas pastiprina histamīna, kinīnu iedarbību. Prostaciklīna ražošanas palielināšanās tiek novērota ar endotēlija bojājumiem, hipoksiju, vazokonstrikcijas ietekmē. aktīvās vielas(adrenalīns, histamīns, bradikinīns, angiotenzīns-II, endotelīns-1, citokīni, trombīns, hemodinamiskie faktori (Suslina Z.A., 1990).
Slāpekļa oksīds pastāvīgi tiek ražots un atbrīvots no endotēlija. NO sintēzi nosaka endotēlija NO sintāzes aktivitāte. Acetilholīns, histamīns, endotelīns-1, angiotenzīns-H, bradikinīns, vazopresīns, estrogēni, trombīns palielina NO sintēzi. NO sintēzes un sekrēcijas bāzes līmeni nosaka bīdes spriegums, tas ir, tas ir atkarīgs no asins plūsmas ātruma un asins viskozitātes. Produkti, kas izdalās no trombocītiem to agregācijas laikā (ADP, serotonīns), ir NO sintēzes stimulatori. NO izkliede caur endoteliocītu luminālo virsmu novērš trombocītu adhēziju un agregāciju, aktivizējot guanilāta ciklāzes-cikliskā guanozīna monofosfāta sistēmu. NO bioloģiskais pusperiods ir mazāks par 1 sekundi, tas ātri inaktivējas, saistoties ar oksihemoglobīnu, un tāpēc tā bioloģiskā iedarbība ir lokāla. Asinīs NO veido S-nitrozotiola un metāla-nitrozila kompleksus, kas cirkulē asinīs (Moncada S. et al., 1997).
Ekto-ADPāze ir endotēlija ektoadenozīnfosfatāžu pārstāvis. Šī enzīma nozīme hemostāzē slēpjas faktā, ka tas sašķeļ ADP par adenozīnu, kas kavē agregāciju un turklāt ir vazodilatators (Feoktistov I., Biaggoni I, 1997).
Endotēlija prokoagulanta un antikoagulanta darbība.
Parasti asins recēšana uz endotēlija virsmas nenotiek. Endotēlija virsmas transformāciju no antikoagulanta par prokoagulantu izraisa audu faktors, kas aktivizē VII koagulācijas faktoru, paātrina X koagulācijas faktora aktivāciju un tādējādi iedarbina tā saukto "ārējo" asins koagulācijas ceļu. Parasti audu faktors neveidojas neskartā endotēlijā. Ja asinsvadi ir bojāti, kā arī hipoksijas laikā, citokīnu, endotoksīna, bīdes sprieguma, oksidētu lipoproteīnu un citu faktoru ietekmē tiek izteikta audu faktoru sintēze. Audu faktors tiek izdalīts caur endoteliocītu luminālo virsmu un saistās ar endotēlija virsmu un cirkulē asinīs. "Ārējā ceļa" aktivizēšanās beidzas ar trombīna veidošanos, kura veidošanos un aktivitāti ietekmē endotēlija izdalītie trombogēnie faktori: audu faktora inhibitors, trombomodulīns, proteoglikāni u.c. Audu koagulācijas ceļa inhibitoru sintezē dažādas šūnas , bet tā galvenais avots ir endotēlijs. Endoteliocītu virsmā tas ir saistīts ar proteoglikāniem un tiek mobilizēts heparīna ietekmē. Audu koagulācijas ceļa inhibitors saistās ar aktivētu X koagulācijas faktoru kompleksā audu faktora aktivētā VII un aktivētā X koagulācijas faktora ietvaros un inhibē hemokoagulācijas sākotnējo stadiju - protrombināzes veidošanos. Kopā ar trombomodulīnu, proteīniem C un S, antitrombīnu III un heparīnu tas pieder pie dabīgiem antikoagulantiem. Endotēliju aptverošā matrica satur heparāna sulfātu, dermatāna sulfātu un citus glikozaminoglikānus, kas palielina ar šūnām saistītā antitrombīna III un heparīna kofaktora-H aktivitāti, tādējādi ierobežojot
Trombinoģenēze. Trombomodulija ir glikoproteīns endotēlija membrānā, kas veido kompleksu savienojumu ar trombīnu. Mijiedarbības produkts pārvērš C proteīnu aktīvā formā, kas iznīcina aktivētos VIII un V koagulācijas faktorus un tādējādi kavē trombīna veidošanos. Aktivētā proteīna C aktivitāti palielina tā kofaktors, proteīns S, kas tiek ražots endotēlijā un citās šūnās.
Tādējādi trombomodulīna-C proteīna sistēma veic antikoagulanta funkciju. Turklāt, ja to modificē mijiedarbībā ar trombomodulīnu, trombīns zaudē spēju pārvērst fibrinogēnu fibrīnā un izraisīt trombocītu agregāciju. Kad asinsvadu sieniņa ir bojāta, trombomodulīns "atdalās" no endotēlija un nonāk asinsritē. Tās palielināšanos asinīs novēro pacientiem ar prettrombotiskiem stāvokļiem, vaskulītu.
Endotēlijs un fibrinolīze
Endotēlijā veidojas un izdalās audu un urokināzes plazminogēna aktivatori un to inhibitori PAI-1 un PAI-2. Audu plazminogēna aktivators, tāpat kā vWF, tiek izdalīts nepārtraukti, bet tā izdalīšanās no endotēliocītiem noteiktās situācijās (fiziskie vingrinājumi, kateholamīnēmija, vēnu oklūzija utt.) var strauji palielināties. PAI-1 arī pastāvīgi ražo un izdala endotēliocīti, un tas šūnā ir lielā daudzumā salīdzinājumā ar t-PA. Asinīs un subcelulārajā matricā PAI-1 ir saistīts ar adhezīvu glikoproteīna vitronektīnu. Šajā kompleksā PAI-1 bioloģiskais pusperiods palielinās 2-4 reizes. Sakarā ar to ir iespējama PAI-1 koncentrācija noteiktā reģionā un lokāla fibrinolīzes inhibīcija. Ļoti zema blīvuma lipoproteīni un oksidētie lipoproteīni stimulē PAI-1 veidošanos. Daži citokīni (interleikīns-1, audzēja nekrozes faktors alfa) un endotēlijs nomāc fibrinolītisko aktivitāti, galvenokārt palielinot PAI-1 sintēzi un sekrēciju.
Uz endotēlija šūnu virsmas ir plazminogēna un t-PA receptori, kas veicina lokālu fibrinolīzes aktivāciju. Lipoproteīns (a) bloķē plazminogēna receptorus un tādējādi samazina fibrinolītisko potenciālu. Endotēlijs sintezē arī proteīnu aneksīnu-2, kas, mijiedarbojoties ar t-PA, palielina tā spēju aktivizēt plazminogēnu. Audu plazminogēna aktivators, kas saistīts ar aneksīnu-2, ir "aizsargāts" no tā inhibitora RAI iedarbības. Plazmogēna proteolītiskā sistēma – t-PA-PAI – ir svarīga ne tikai fibrinolīzē, bet ir iesaistīta arī daudzos citos fizioloģiskos un patoloģiskos procesos: angioģenēzē, trombotiskos un hemorāģiskos traucējumos.
Endotēlija līdzdalības pārkāpums fibrinolīzes regulēšanā ir svarīga saikne daudzu slimību, tostarp aterosklerozes, patoģenēzē, un tam ir būtiska ietekme uz trombozes dinamiku.
Hemodinamiskie faktori un tromboregulatoru sekrēcija
Endotēlija šūnas pastāvīgi tiek pakļautas hemodinamikas faktoriem: parietālajam bīdes spriegumam, transmurālajam spiedienam, spriedzei un liecei pulsācijas dēļ. Tādējādi zināms, ka zonās augstspiediena augstāka tromboplastīna un asinsvadu antiagreganta aktivitāte, kad vēnu fragments pārvietojas artērijā, palielinās t-PA un prostaciklīna ražošana, asins plūsmas ātrums venulās ietekmē tromba izmēru. Vislielākā nozīme ir bīdes spriegumam, kas ir atkarīgs no asins plūsmas ātruma un viskozitātes. Bīdes gradients, kas ir lielāks par tā lielumu, ietekmē endotēlija reakcijas; reģionos ar augstu un zemu bīdes spriegumu bīdes gradients var būt vienāds. Palielinoties bīdes spriegumam, attīstās ātras (mazāk par 1 minūti) reakcijas (prostaciklīna izdalīšanās) un lēnas (1-6 stundas) reakcijas (NO-sintāzes, t-PA, audu faktora, trombomodulīna un citu veidošanās palielināšanās). faktori). Ātro reakciju mehānismā notiek kālija kanālu aktivācija (milisekunžu laikā), endoteliocītu membrānas hiperpolarizācija, inozitola trifosfāta, diacilglicerīna līmeņa paaugstināšanās, kalcija jonu koncentrācijas izmaiņas un G-proteīnu aktivācija. liela nozīme. Lēnas reakcijas ir gēnu mediētas un atspoguļo tromboregulatoru (t-PA, PAM), kā arī endotēlija NO-sintāzes enzīma, kas ir atbildīgs par NO sintēzi, sintēzes palielināšanos.
Reālos asinsrites apstākļos endotēliju vienlaikus ietekmē hemodinamika un citi faktori, kas modulē viens otra iedarbību. Hemodinamiskie faktori noteiktos apstākļos var izjaukt endotēlija struktūru un darbību, t.i. darbojas kā patoģenētiski faktori, galu galā izraisot nelīdzsvarotību starp trombogenitāti un trombozes rezistenci, endotēlija makromolekulu caurlaidības palielināšanos, lipoproteīnu uzkrāšanos, trombocītu, leikocītu adhēziju utt.
Tādējādi trombogēno un trombogēno vielu veidošanās un izdalīšanās ar endotēlija palīdzību ir normāls, pastāvīgi notiekošs process visos traukos. Tomēr pastāv būtiskas atšķirības to skaitā un proporcijā gan reģionālā līmenī, gan dažādās asinsvadu sistēmas daļās vienā reģionā. Hidrodinamisko īpašību atšķirības dažādas piederības, kalibra un lokalizācijas traukos lielā mērā nosaka to trombogenitātes un tromborezistences līmeni. Trombogēno vielu ražošanas un izdalīšanās palielināšanās ir nespecifiska reakcija uz bojājumiem un aktivāciju, galvenokārt endotēlija. Dažos patoloģiskos procesos šo reakciju papildina trombogēno mehānismu nomākums. Trombogēno vielu veidošanās samazināšanās ir trombozes riska faktors, bet palielināšanās negarantē pretējo. Parasti asinsvadu sieniņu atrombogēnās vielas, inhibējot tromboģenēzi, inaktivējot prokoagulantus, aktivizējot fibrinolīzi, novēršot trombocītu adhēziju un agregāciju, netraucē hemostāzi asinsvadu bojājumu gadījumā, bet ierobežo trombozes procesu; tā ir tromborezistences nozīme.
Endotēlija un leikocītu adhēzija
Leikocītu mijiedarbība ar endotēliju notiek caur īpašām adhezīvām molekulām, kas atrodas gan uz endotēlocītiem, gan uz leikocītiem. Ir 3 adhēzijas molekulu klases: selektīni (P, E, L), imūnglobulīnu saimes adhēzijas molekulas un integrīni. Uz endotēlija atrodas P- un E-selektīni, kas saistās ar leikocītu membrānas sialilētajiem glikoproteīniem. L-selektīns, kas atrodas tikai uz leikocītiem, saistās ar endotēlija membrānas glikoproteīniem. Vēl viena endotēlija adhēzijas molekulu grupa - starpšūnu adhēzijas molekula-1 (ICAM-1, starpšūnu adhēzijas molekula 1) un asinsvadu šūnu adhēzijas molekula (VCAM-1, asinsvadu šūnu adhēzijas molekula 1) - pieder pie leikocītu membrānu un imūnglobīnu virsdzimtas. integrīni. Galvenie ICAM-1 receptori uz leikocītiem ir β 2 -itegrīni, galvenais VCAM-1 receptors ir β l -VLA-4 integrīns. Galvenais leikocītu adhēzijas procesa regulators ir pats endotēlijs (Prasad A. et al., 2002). Normālos apstākļos konstitutīvā adhēzijas molekula ICAM-2 atrodas nelielā daudzumā uz endotēlija, caur kuru venozajos traukos veidojas neliels leikocītu kopums. Endotēlija stimulēšana vai tā bojājums noved pie papildu adhēzijas molekulu - selektīnu un ICAM-1, VCAM-1 ekspresijas (Haim Metal. , 2002).
P- un E-selektīnu iedarbībā notiek daļēja leikocītu aizture ar nepilnīgu endotēlija virsmas apstāšanos - ripošanu. Turklāt P-selektīns nodrošina sākuma stadiju, ātru leikocītu ripošanu, kuras ātrums sāk palēnināties, kad tiek ekspresēts E-selektīns. ICAM-1 un VCAM-I ekspresija veicina pilnīgu leikocītu apstāšanos. Jāpiebilst, ka leikocītu integrīnu saskarei ar endotēlija adhēzijas molekulām nepieciešama leikocītu aktivācija ar citokīnu palīdzību, pēc kuras integrīni tiek pārkārtoti jeb "aktivizēti". Endotēlija adhezivitātes palielināšanās ir ļoti svarīga endotēlija disfunkcijas patoģenēzē iekaisuma, aterosklerozes, septiskā šoka un citu patoloģisku procesu gadījumā (Libby P. et al., 2002).
Endotēlijs un angioģenēze
Hipoksijas laikā vai audu bojājumu apstākļos tiek aktivizēta asinsvadu augšana, kurā tieši iesaistīts endotēlijs. Pieaugušā organismā ir divu veidu asinsvadu augšana: neoangioģenēze un arterioģenēze. Neoangioģenēze ir asinsvadu atzarošanās (pumpuru veidošanās) no jau esošajiem asinsvadiem. Arterioģenēze - artēriju augšana no arteriolām (piemēram, veidojot nodrošinājuma asins plūsmu) (Petrishchev N.N., 2003).
Neoangioģenēze tiek novērota hipoksijas apstākļos, brūču dzīšanas laikā un bieži vien pavada iekaisumu. Viens no galvenajiem angioģenēzes nosacījumiem ir endotēlija caurlaidības palielināšanās, kas galvenokārt saistīta ar NO darbību. Asinsvadu caurlaidības palielināšanās ir nepieciešama asins plazmas proteīnu un, pirmkārt, fibrinogēna izdalīšanos, kas noved pie fibrīna bāzes veidošanās turpmākai endoteliocītu migrācijai. Galvenais neoangioģenēzes procesu regulēšanas mehānisms ir angiogēno faktoru izdalīšanās, kuru avoti var būt endotēlija šūnas, tuklo šūnas, makrofāgi un citas šūnas. Angiogēno augšanas faktoru un citokīnu ietekmē tiek aktivizēta endoteliocītu proliferācija, kas beidzas ar to diferenciāciju un tālāku asinsvada “nobriešanu” vai tā pārveidošanu, pēc kā jaunizveidotais trauks iegūst stabilu stāvokli (GriffioenA.W., MolemaG. , 2000).
Ir arī neoangioģenēzes inhibīcijas mehānismi. Angioģenēzes inhibitori ir trombospondīns (viens no ekstracelulārās matricas proteīniem), angiostatīns (plazminogēna fragments), endostatīns (kolagēna XVIII proteolītiskais fragments), trombocītu faktors 4, kā arī proteīni vasostatīns un reksetīns.
Endotēlijs un oksidatīvais stress
Smadzenes ir ļoti jutīgas pret skābekļa un glikozes trūkumu. Tā metabolisma iezīme ir intensīva oksidatīvā vielmaiņa: veidojot 2% no kopējā ķermeņa svara, smadzenes izmanto 20-25% no ķermeņa saņemtā skābekļa. Viens no neironu bojājumu un nāves patoģenētiskajiem mehānismiem akūtas smadzeņu išēmijas gadījumā ir brīvie radikāļi. Normālā vielmaiņas procesā skābekļa radikāļi neuzkrājas šūnās, ir pakļauti to stacionāri zemajam līmenim pastāvīga kontrole antioksidantu sistēmas (Boldgrev A.A., 2001; Zavalishin I.A. et al., 1996). Viens no nespecifiskajiem brīvo radikāļu oksidācijas aktivizēšanas mehānismiem smadzenēs ir svarīga radikāļu savienojuma, slāpekļa oksīda, palielināta ražošana ar aktīvo inducējamo NO sintāzi un citokīnu ražošanas palielināšanās. Superoksidanions veidojas visās aerobās šūnās un ir citu reaktīvo skābekļa sugu priekštecis. Skābekļa superoksidanions, kas veidojas arī endotēlijā, saista fizioloģiski nozīmīgu NO, nomācot vazodilatāciju, veidojot peroksinitrītu (ONOO) (Dubinina O.Yu., 2002). Tas ir ļoti toksisks savienojums, kas bojā NOS-3, kā rezultātā notiek nepareiza enzīma savienošana, kas nespēj pārnest elektronus uz L-arginīnu, veidojot NO, bet pārnes tos uz molekulāro skābekli, kā rezultātā veidojas superoksīda anjons. Tas veido apburto loku, kurā neliels daudzums radikāļu izraisa liela to daudzuma veidošanos un bojā šūnu. Reaktīvām skābekļa sugām zemās koncentrācijās ir aizsargājoša iedarbība (mikrobicīda un antiblastoma), un lielā koncentrācijā tās bojā paša organisma šūnas, inaktivējot enzīmus, iznīcinot bazālo un šūnu membrānas, mainot DNS struktūru, kas izraisa endoteliocītu iznīcināšanu, trombocīti, neironi, fibroblasti un citi.šūnu tipi (Afenina G.B. et al., 2000; Dubinina O.Yu., 2002; Kaluev A.V., 1999).
Pārkāpuma gadījumā smadzeņu cirkulācija tiek aktivizēta membrānas lipīdu peroksidācija - skābekļa radikāļi uzbrūk membrānas fosfolipīdiem, veidojot hidrofobus radikāļus un pārkāpjot šūnu membrānas integritāti (Boldyrev A.A. et al. 1996). Lipīdu peroksidācija (LPO) biomembrānās aktivizē trombocītu agregācijas induktoru – endoperoksīdu sintēzi, kā arī prostaglandīnu un tromboksānu sintēzi (Griglevski R.E., 1997). Lipīdu peroksidācijas intensitātes palielināšanās asins plazmā un endotēlijā izraisa enzīma prostaciklīna sintetāzes nomākšanu. Tā rezultātā samazinās prostaciklīna, spēcīga dabiska trombogēna faktora, endotēlija sekrēcija. Akūtas cerebrālās išēmijas apstākļos viegli notiek SH grupas saturošu enzīmu oksidēšanās ar reaktīvām skābekļa sugām. Oksidēto proteīnu (marķieris – karbonilētie proteīni) uzkrāšanās var atspoguļot nepilnības līdzsvara funkcionēšanā starp prooksidantiem, antioksidantiem, labošanu, bioloģiski bojāto proteīnu likvidēšanu. Lielākoties oksidatīvā stresa laikā bojātās olbaltumvielas netiek atjaunotas, un tās ir jāizmanto proteolītiskajām sistēmām, kas jau ir izmainītas oksidatīvo reakciju laikā. Tas palēnina izmantošanas procesus, izraisa oksidatīvi modificēto proteīnu satura palielināšanos ar progresējošiem šūnu funkciju traucējumiem. Pētot karbonilēto proteīnu un lipoperoksīdu saturu dažāda vecuma žurku smadzeņu audos, atklājās spēcīga tieša korelācija starp šiem rādītājiem un tika konstatēts to ievērojams pieaugums līdz ar vecumu. Brīvo radikāļu oksidēšanās intensitāti nosaka gan brīvo radikāļu oksidācijas iniciatoru – reaktīvo skābekļa sugu veidošanās ātrums, gan organisma aizsargsistēmu antioksidanta spējas. Patoloģiskos apstākļos tiek traucēts līdzsvars reaktīvo skābekļa sugu sistēmā - antioksidantu sistēmā (Vološins P.V., 2007).
endotēlija disfunkcija
Termins endotēlija disfunkcija attiecas uz daudzām, bieži vien atgriezeniskām izmaiņām endotēlija funkcionālajā stāvoklī, kas ir reakcija uz ārējiem stimuliem. Tomēr, ilgstoši pakļaujoties kaitīgiem faktoriem, pakāpeniski tiek traucēta endotēlija darbība (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999; Novikova N.A., 2005; Vita J.A., Loscalzo J., 2002; LandmesserU20 etal4). Endotēlija disfunkcijas cēloņi var būt dažādi faktori (Petrishchev N.N., 2003; Verma S.et al, 2002):
Audu išēmija/hipoksija
Brīvo radikāļu bojājumi
Dislipoproteinēmija (hiperholesterinēmija)
Citokīnu darbība
Hiperhomocistemēmija
hiperglikēmija
hipertensija
Endogēnas intoksikācijas (nieru aknu mazspēja, pankreatīts utt.)
Eksogēnas intoksikācijas (smēķēšana utt.).
Plašā nozīmē endotēlija disfunkciju var definēt kā neadekvātu (pastiprinātu vai samazinātu) dažādu bioloģiski aktīvo vielu veidošanos endotēlijā. Tajā pašā laikā vairāki autori sniedz "šaurāku" definīciju endotēlija disfunkcijai kā endotēlija stāvoklim, kurā nav pietiekami daudz NO ražošanas (Buvaltsevs V.I. 2001; Soboleva G.N. et al., 2001; Petrishchev N.N., 2003; Verma S. et al., 2002; Bonetti P.O.et al., 2003; LandmesserU.etal., 2004; YangZ., MingX. 2006), jo NO ir iesaistīts gandrīz visu endotēlija funkciju regulēšanā un turklāt. , ir faktors, kas ir visvairāk pakļauts bojājumiem. Vissvarīgākais NO veidošanās un/vai biopieejamības pārkāpuma faktors ir pārmērīga brīvo radikāļu veidošanās, kas tiek novērota daudzu slimību gadījumā (Petrishchev N.N., 2003; Dominiczak A.F., Bohr D.F., 1995; Duffy S.J. ct al., 1999; Cai H., Harrison D G., 2000; Ghiadoni L. et al., 2003). Zema blīvuma lipoproteīniem, nikotīnam var būt neatkarīga ietekme uz endotēlija disfunkciju (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999; Novikova N.A., 2005; Cclermajer D.S. et al., 1993; SorensenK.E19 et al.4). Tajā pašā laikā precīzs mehānisms, kas izraisa disfunkciju, joprojām ir lielā mērā neskaidrs un pašlaik tiek plaši pētīts (Storozhakov G.I. et al., 2003; Bonetti P.O. et al., 2003).
Pēc dažādu faktoru veidošanās ātruma endotēlijā (kas lielā mērā ir saistīts ar to struktūru), kā arī pēc šo vielu dominējošā sekrēcijas virziena (intracelulārā vai ārpusšūnu), endotēlija izcelsmes vielas var iedalīt šādās grupās (Petriščovs N.N., 2003).
1. Faktori, kas pastāvīgi veidojas endotēlijā un izdalās no šūnām bazolaterālā virzienā vai nonāk asinīs (NO, prostaciklīns). Gandrīz jebkuru endotēlija bojājumu pavada vai nu šīs vielu grupas sintēzes vai biopieejamības pārkāpums. Tajā pašā laikā lipopolisaharīda un citokīnu iedarbības rezultātā uz endotēliju var palielināties NO un prostaciklīna veidošanās. Tajā pašā laikā endotēlijā veidojas inducējamā NO sintāze un ciklooksigenāze-2, kas izraisa ievērojamu NO, prostaciklīna ražošanas pieaugumu: šīs izmaiņas var liecināt par endotēlija aktivāciju.
2. Faktori, kas uzkrājas endotēlijā un izdalās no tā stimulācijas laikā (Willebrand faktors, P-selection, t-PA). Bioloģiski aktīvo vielu, piemēram, histamīna, trombīna, komplementa sistēmas aktivēto fragmentu, citokīnu uc iedarbībā, fon Vilebranda faktors un t-PA izdalās asinīs un P-selektīns pārvietojas uz endoteliocītu membrānu. ar nelielu iekļūšanu asinīs (izšķīdināts P-selektīns). Šie faktori var iekļūt asinīs ne tikai tad, kad tiek stimulēts endotēlijs, bet arī tad, kad tas tiek aktivizēts un bojāts.
3. Faktori, kuru sintēze normālos apstākļos praktiski nenotiek, bet strauji palielinās līdz ar endotēlija aktivāciju (endotelīns-1, ICAM-1, VCAM-1, E-selektīns, PAI-). Šie faktori tiek vai nu izteikti uz endotēlocītiem (ICAM-1, VCAM-1, E-selektīns) un daļēji izdalās asinīs (izšķīdināts ICAM-1, VCAM-1, E-selektīns), vai arī pārsvarā izdalās un nonāk asinīs (endotelīns). -1 , PAI-).
4. Endotēlijā sintezētie un uzkrātie faktori (audu faktors, t-PA) vai endotēlija membrānas proteīni (trombomodulīns, proteīna C receptors). Šo faktoru izdalīšanās asinīs tiek novērota, kad endotēlijs ir bojāts.
Parasti konkrētā klīniskā situācijā ir vairākas iespējas vienlaikus mainīt endotēlija funkcionālo aktivitāti, tāpēc asinīs ir dažādi endotēlija faktori. Šajā sakarā visas iepriekš minētās izmaiņas bieži tiek apvienotas ar terminu "endotēlija disfunkcija".
Ir 4 mehānismi, ar kuru starpniecību notiek endotēlija disfunkcija (Pogorelova O.A. 2000; Zadionchenko V.S. et al., 2002; Novikova N.A., 2005; VermaS. et al., 2002; 2003):
1. NO biopieejamības pārkāpums (tiek uzskatīts, ka tieši tam ir galvenā loma endotēlija disfunkcijas rašanās zināmu tās attīstības riska faktoru ietekmē) arteriālā hipertensija, smēķēšana, dislipidēmija, diabēts), ko izraisa:
Samazināta NO sintēze NO sintēzes inaktivācijas dēļ;
Receptoru (īpaši muskarīna un bradikinīna) endotēlija šūnu virsmas blīvuma samazināšana, kuru kairinājums parasti izraisa NO veidošanos;
NO noārdīšanās palielināšanās – NO sadalīšanās notiek, pirms viela sasniedz savu darbības vietu (oksidatīvā stresa laikā);
2. paaugstināta AKE aktivitāte uz endotēlija šūnu virsmas;
3. endotēlija šūnu endotelīna-1 un citu vazokonstriktoru vielu ražošanas palielināšanās;
4. endotēlija integritātes pārkāpums (intima deendotelializācija), kā rezultātā cirkulējošās vielas, tieši mijiedarbojoties ar gludās muskulatūras šūnām, izraisa to kontrakciju.
Asinsvadu slimību gadījumā endotēlija šūnu spēja atbrīvot relaksējošus faktorus samazinās, savukārt vazokonstriktoru faktoru veidošanās turpinās vai palielinās, t.i. veidojas endotēlija disfunkcija (Lerman A. et al., 1995). Vielas, kas normālos apstākļos bija vazodilatējošas, vairs nespēj radīt vazodilatējošu efektu endotēlija disfunkcijas gadījumā. Notiek pakāpeniska endotēlija kompensējošās vazodilatācijas spējas izsīkšana un perversija, un galvenā asinsvadu sieniņas reakcija uz tradicionālajiem stimuliem ir vazokonstrikcija un endoteliocītu proliferācija (Dominiczak A.F., 1995; Vcrma S., 2003; D.SidorenkoteyshA., Zadorenkoteysh. , 1999; Novikova N.A., 2005).
Patoloģiskos apstākļos tiek traucēts arī līdzsvars starp vielu ar pro- un antikoagulantu īpašībām sekrēciju no endotēlija (Suslina Z.A. et al., 2005).
Endotēlija disfunkcija ir svarīga trombozes, neoangioģenēzes, asinsvadu remodelācijas, trombocītu un leikocītu intravaskulāras aktivācijas u.c. attīstībā (Zadionchenko V.S. et al., 2002; Petrishchev N.N., 2003; LiebermanE.H.96; J.p19R.etal, Escr. et al, 2006).
Endotēlija disfunkcija ir viens no universālajiem arteriālās hipertensijas, aterosklerozes, cukura diabēta, koronāro sirds slimību, CVD patoģenēzes mehānismiem (Soboleva G.N. et al., 2001; Leung W.H. et al; 1993; Omland T. et al, 1994; SteinbergH. .O etal, 1996; Schachinger V. etal, 2000; Suwaidi J. A. etal, 2000; Heitzer T. etal, 2001; Mather K. J. etal, 2001; Pcrticone F. etal, 2001; GokceN., Vita 20 Bonti O. A.2. et al, 2003; Landmesser U. et al, 2004; YangZ. et al, 2006). Turklāt endotēlija disfunkcija ne tikai veicina viena vai otra veidošanos un progresēšanu patoloģisks process, bet pati slimība bieži pastiprina endotēlija bojājumus (Novikova N.A., 2005; Taddei S. et al, 1997).
Endotēlija funkcijas izpētes metodes.
Lai novērtētu endotēlija darbību, tiek pārbaudīts tā dažādu ražotāju līmenis asinīs, tostarp uz provokatīvu testu fona (īpaši "manšetes tests") ar īslaicīgu pleca audu išēmiju (Baluda V.P. et al. , 1987). Selektīvākie endotēlija disfunkcijas marķieri ir: fon Vilebranda faktors, antitrombīns III, desquamated endotēlija šūnas, šūnu un asinsvadu adhēzijas molekulu saturs (E-selection, ICAM-1, VCAM-1), trombomodulīns, proteīna C receptori, prostaciklīns, audi. plazminogēna aktivators t-PA, P-selektīns, audu koagulācijas ceļa inhibitors, proteīns S, NO (Petrishchev N.N., 2003; Ridker P.M. et al, 1998).
Endotēlija funkcionālā stāvokļa novērtējums tiek noteikts arī ar ultraskaņas “aproces testu” endotēlija atkarīgai brahiālās artērijas vazodilatācijai, pamatojoties uz pleca artērijas reaktīvās hiperēmijas fenomenu pēc tās saspiešanas ar sfigmomanometra aproci (Celermajer D.S. , 1992).
Ievads klīniskajā praksē uzskaitītās laboratorijas un instrumentālās metodes endotēlija funkcijas pētījumi ierosināja daudzu darbu rašanos, kas veltīti endotēlija funkcijas izpētei novecošanas laikā, hipertensija, ateroskleroze, koronārā sirds slimība, sirds mazspēja un iespējas medicīniskā korekcija konstatēti pārkāpumi.
Asins parametru izpēte
Lai izpētītu asinsvadu sieniņas trombogēno potenciālu, pirms un pēc funkcionālās aproces testa tiek izmeklēti reoloģiskie, hemostatiskie un fibrinolītiskie parametri, kā arī endotēlija disfunkcijas bioķīmiskie marķieri. Manžetes tests (MP) balstās uz īslaicīgas (3-5 minūtes) rokas lokālas išēmijas radīšanu, saspiežot ar aproci pārbaudāmā sfigmomanometra plecu un radot tajā spiedienu, kas pārsniedz sistolisko spiedienu. 10 mm Hg. Tā rezultātā tiek aktivizēta asinsvadu sieniņas trombogēnā aktivitāte, jo papildus veidojas un izdalās prostaciklīns, audu plazminogēna aktivators, antitrombīns III un vairākas citas vielas no tā, kas veseliem cilvēkiem izraisa trombocītu agregācijas samazināšanos. , antitrombīna III līmeņa paaugstināšanās asinīs un asins fibrinolītiskās aktivitātes palielināšanās.
Izmantojot manšetes testu, visi pacienti novērtē asinsvadu sieniņas antiagregāciju (AACC), antikoagulantu (ACA) un fibrinolītisko aktivitāti (FA), kas tiek definētas kā hemostāzes parametru izmaiņu attiecība pirms un pēc manšetes testa pret sākotnējiem ( formulas 1-3).
Endotēlija vazomotorās funkcijas izpēte
Endotēlija vazomotorā funkcija tiek novērtēta, izmantojot β-ultraskaņas manžetes testu saskaņā ar D. Selermaer (1992) metodi, pētot no endotēlija atkarīgu brahiālās artērijas vazodilatāciju. Brahiālā artērija atrodas gareniskā griezumā 2-10 cm virs elkoņa līkuma, izmantojot lineāro zondi (L7) ar frekvenci 5-10 MHz, izmantojot ultraskaņu. Iegūtais attēls tiek sinhronizēts ar R viļņu EKG. Tiek izmērīts pleca artērijas diametrs un maksimālais asins plūsmas ātrums tajā, pēc kā tiek veikta tās pārejoša oklūzija, saspiežot plecu ar sfigmomanometra aproci virs pleca artērijas atrašanās vietas un radot tajā spiedienu par 50 mm Hg. Art. lielāks nekā sistoliskais 5 minūtes. Tūlīt pēc gaisa izlaišanas no manšetes pirmajās 15 sekundēs tiek mērīts asins plūsmas ātrums artērijā un pēc 60-90 sekundēm tiek reģistrēts tās diametrs. Tiek novērtēta maksimālā pleca artērijas diametra palielināšanās pakāpe un asins plūsmas ātruma palielināšanās (Corretti MS et al., 2002). Asins plūsmas atjaunošana pleca artērijā pēc tās oklūzijas izraisa īslaicīgu bīdes sprieguma palielināšanos (Celermajcr D.S. et al., 1992), ko savukārt parasti pavada vairāku vielu izdalīšanās ar vazodilatējošu aktivitāti no endotēlija, kas izraisa brahiālās artērijas diametra palielināšanos. Saskaņā ar daudziem pētījumiem brahiālās artērijas reakcija ir reproducējama tiem pašiem indivīdiem ar atkārtotiem pētījumiem (Oliver J.J., Webb D.J., 2003). Infūzijas eksperimenti laikā ultraskaņa endotēlija NO sintāzes inhibitori liecina, ka novērotā vazodilatācija galvenokārt ir saistīta ar NO (Joannides R. et al., 1995). Tāpēc samazināta no endotēlija atkarīgā vazodilatācija atbilst NO izdalīšanās samazināšanās (Vinnik T.A. et al., 2001; Buvaltsv V.I. et al., 2003; AdamsMR. et al., 1997; VermaS. et al., 2002; 2003). To uzskata par parastu brahiālās artērijas reakciju paraugā ar reaktīvu hiperēmiju, tās paplašināšanos par vairāk nekā 10% no sākotnējā diametra; vazodilatācija mazāka par 10% vai vazokonstrikcija tiek uzskatīta par patoloģisku (Anderson T.J. et al., 1995; Kuvin J. T., Karas R. H., 2003; Davignon J., Ganz P., 2004).
Pēc lielākās daļas pētnieku domām, brahiālā artērija var kalpot kā adekvāts modelis endotēlija funkcionālā stāvokļa izpētei, jo no tās endotēlija atkarīgās vazodilatācijas pārkāpumu smagums atspoguļo koronāro un miega artēriju aterosklerozes bojājumu pakāpi (Vinnik T.A., 2001; Eskurza I. et al, 2001) .
Variantu ārstēšana un patoģenētiskā
išēmiskā insulta apakštipi
Tālāk ir īsi apskatītas galvenās metodes, zāles un to grupas, ko izmanto dažādu išēmiskā insulta variantu ārstēšanā.
Kardioemboliskais insults
pamata terapija.
Antihipertensīvā terapija.
Antikoagulanti. Kardioemboliska insulta gadījumā uz priekškambaru mirdzēšanas fona (paroksizmāla vai pastāvīga), reimatiskas mitrālās stenozes (neatkarīgi no priekškambaru fibrilācijas klātbūtnes), akūta miokarda infarkta, sirds kreiso kambaru trombozes klātbūtnes, kā arī ar sirds vārstuļu protēzēm, antikoagulanti ir izvēles zāles. Varfarīns ir izvēles zāles. Tiešas darbības antikoagulanti - nefrakcionēts heparīns 5-10 tūkstoši vienību 4 reizes dienā s / c vēdera vai intravenozi (devas tiek izvēlētas tā, lai asins recēšanas laiks palielinātos 2 reizes, salīdzinot ar oriģinālo). Vai arī tiek noteikti zemas molekulmasas heparīni: fraksiparīns 50-100 V / kg s / c vēdera 2 reizes dienā vai kleksāns ar ātrumu 1,5 mg / kg 1 reizi dienā vai devā 1 mg / kg 2 reizes dienā. Vidējais terapijas ilgums ar kādu no šīm zālēm parasti nav ilgāks par 5-10 dienām, pēc tam ilgstoši (4-6 mēnešus) tiek nozīmēti perorālie (netieši) antikoagulanti. Izvēles medikaments ir varfarīns 5–6 mg/dienā, bet var izrakstīt arī fenilīnu 0,015–0,03 dienā vai acenokumarolu vienu reizi 8–16 mg (pēc tam devu samazina līdz balstdevai 1–1). 6 mg 1 reizi dienā), kamēr nepieciešams kontrolēt INR. Ieteicamās INR vērtības priekškambaru fibrilācijai, reimatiskajai mitrālā stenozei, kreisā sirds kambaru trombozei, akūtam miokarda infarktam trombozes klātbūtnē ir 2-3, ar sirds vārstuļu protēzēm 3-4. Jāatceras, ka, ja netiešie antikoagulanti pēc tam pārtrauciet lietot aspirīnu. Kardioemboliskā insulta atkārtošanās gadījumā uz INR mērķa līmeņa sasniegšanas fona terapijai ar netiešajiem antikoagulantiem tiek pievienoti trombocītu antiagreganti (aspirīns). Kā alternatīvu iepriekšminētajai shēmai ir iespējams izrakstīt zāles sulodeksīds (Wessel Due F). Terapija sākas slimības pirmajā dienā ar ikdienas intramuskulāru injekciju 600 LEU (1 ampula) 15–20 dienas. Pēc tam iekšķīgi 1 vāciņš. (250 LE) 2 reizes dienā 30-40 dienas.
Prettrombocītu līdzekļi. Kardioemboliska insulta gadījumā, kas saistīts ar citiem kardiogēnas embolijas avotiem (prolapss mitrālais vārsts, mitrālā gredzena pārkaļķošanās, kalcificēta aortas stenoze, endokardīts, aortas sirds slimība bez priekškambaru fibrilācijas), trombocītu prettrombocītu līdzekļi (aspirīns) joprojām ir izvēles zāles prettrombotiskā terapijā. To kombinēta lietošana ir neracionāla, taču tā ir iespējama ar kardioemboliskā insulta recidīvu.
Sirds patoloģiju adekvāta ārstēšana (antiaritmiski līdzekļi, antiangināli līdzekļi, sirds glikozīdi utt.).
Aterotrombotisks insults
pamata terapija.
Antihipertensīvā terapija.
Prettrombocītu līdzekļi. Izvēles zāles ir trombocītu prettrombocītu līdzekļi (aspirīns) no pirmās slimības dienas. Ar progresējošu insulta gaitu (palielinot trombozi) - insultu attīstībā, tiešas darbības antikoagulanti tiek parādīti ar pāreju uz netiešiem antikoagulantiem saskaņā ar shēmu, kas aprakstīta kardioemboliskā insulta ārstēšanā.
Sākot no pirmās insulta dienas, neatkarīgi no holesterīna līmeņa tiek nozīmēta lipīdu līmeni pazeminoša terapija ar statīniem (atorvastatīns vai simvastatīns, vai lovastatīns, vai pravastatīns, vai fluvastatīns, vai rosuvastatīns parastajās devās).
Ir iespējama neiroprotektīva un reparatīvā terapija.
Ir iespējams izrakstīt vazoaktīvas zāles.
G emodinamisks insults
pamata terapija.
Sistēmiskās hemodinamikas atjaunošana un uzturēšana. Ar arteriālo hipotensiju (BP 100 - 110/60 - 70 mm Hg un zemāk) tiek nozīmēta koloīdu vai kristaloīdu šķīdumu (nātrija hlorīda, albumīna, poliglucīna izotoniskā šķīduma) vai / vai vazopresoru intravenoza ievadīšana: dopamīns ( 50 - 200 mg atšķaidīts 250 ml. izotonisks šķīdums nātrija hlorīds un ievadīts ar ātrumu 6 līdz 12 pilieni / min), vai norepinefrīns, vai mezatons. Ar arteriālo hipertensiju - antihipertensīvā terapija.
Sākot no pirmās insulta dienas, neatkarīgi no holesterīna līmeņa tiek nozīmēta lipīdu līmeni pazeminoša terapija ar statīniem (atorvastatīns vai simvastatīns, vai lovastatīns, vai pravastatīns, vai fluvastatīns, vai rosuvastatīns parastajās devās).
No pirmās dienas ir nepieciešams izrakstīt acetilsalicilskābi (thromboASS vai aspirīna-kardio) devā 75-160 mg dienā.
Ir iespējama neiroprotektīva un reparatīvā terapija.
Ir iespējams lietot vazoaktīvās zāles, bet ņemot vērā to hipotensīvo un vazodilatējošo iedarbību.
Pēc Doplera ultraskaņas vai dupleksās skenēšanas pacientiem ar simptomātiskām aterosklerotiskām karotīdu stenozēm, kas pārsniedz 70%, iespējams, agrāk tiek veikta karotīdu endarterektomija vai endovaskulāra stentēšana (vai balonu angioplastija), kam seko turpmāka terapija ar trombocītu antiagregantiem. Ar simptomātisku mērenu miegainību stenozi (50-69%) indikācijas operācijai nav tik viennozīmīgas, un tās nosaka tādi riska faktori kā pacienta vīrieša dzimums, vecums virs 75 gadiem, augstāka stenozes pakāpe, nesens insults, intrakraniālas stenozes klātbūtne un nodrošinājumu trūkums.
Hemorheoloģiskais insults
pamata terapija.
Noteiktas etioloģijas hematoloģiskās patoloģijas terapija (eritrēmija, sekundāra eritrocitoze, koagulopātija, antifosfolipīdu sindroms uc) un hemoreoloģiskās izmaiņas, traucējumi hemostāzes un fibrinolīzes sistēmā kopā ar terapeitu, hematologu. Antikoagulantus izraksta atbilstoši indikācijām, ja nepieciešams, pamata hematoloģiskās slimības ārstēšanai.
Sākot no pirmās insulta dienas, neatkarīgi no holesterīna līmeņa tiek nozīmēta lipīdu līmeni pazeminoša terapija ar statīniem (atorvastatīns vai simvastatīns, vai lovastatīns, vai pravastatīns, vai fluvastatīns, vai rosuvastatīns parastajās devās).
Ir iespējama neiroprotektīva un reparatīvā terapija.
Iespējama hipervolēmiska hemodilucija.
Lakunārs insults
pamata terapija.
Antihipertensīvā terapija.
Prettrombocītu līdzekļi. No pirmās dienas ir nepieciešams izrakstīt acetilsalicilskābi (thromboASS vai aspirīna-kardio) devā 75-160 mg dienā.
Sākot no pirmās insulta dienas, neatkarīgi no holesterīna līmeņa tiek nozīmēta lipīdu līmeni pazeminoša terapija ar statīniem (atorvastatīns vai simvastatīns, vai lovastatīns, vai pravastatīns, vai fluvastatīns, vai rosuvastatīns parastajās devās).
Ir iespējama neiroprotektīva un reparatīvā terapija.
Varbūt vazoaktīvo zāļu lietošana.
Iespējama hipervolēmiska hemodilucija.
Išēmisku insultu profilaksē var izdalīt tādas jomas kā riska faktoru korekcija, sekundārā narkotiku profilakse un ķirurģiskā profilakse.
Riska faktoru korekcija.
arteriālās hipertensijas terapija
hiperlipidēmijas terapija
aptaukošanās ārstēšana
smēķēšanas, alkohola lietošanas pārtraukšana, narkotikas
diabēta ārstēšana
miega apnojas ārstēšana
sirds slimību ārstēšanai
Neatkarīgi no arteriālās hipertensijas (AH) klātbūtnes anamnēzē, lai novērstu atkārtotu insultu, visiem arteriālās hipertensijas pacientiem tiek nozīmēti antihipertensīvie līdzekļi. Ar pastāvīgu izteiktu asinsspiediena paaugstināšanos (AH 3. pakāpe) pamata antihipertensīvā terapija tiek nozīmēta no pirmās slimības dienas; ar augstu normālu asinsspiedienu un 1-2 grādu hipertensiju - akūtākā perioda beigās, no 2.-3. slimības nedēļas. Saskaņā ar lielāko daļu pētījumu jebkuras grupas zāles var izmantot kā pamata antihipertensīvās zāles. Saskaņā ar dažiem pētījumiem tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi (hlortiazīds, hidrohlortiazīds, politiazīds, indapamīds, metolazons) vai diurētiskā līdzekļa un angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitora kombinācija (kaptoprils 25-50 mg, enalaprils 5-10 mg iekšķīgi vai sublingvāli) var jāuzskata par izvēlētām zālēm..
Visiem pacientiem ar išēmisku aterosklerozes rakstura insultu no pirmajām slimības dienām ieteicama lipīdu līmeni pazeminoša terapija ar statīniem (atorvastatīns (Lipitor) 80 mg/dienā vai simvastatīns (Zocor) 5-80 mg/dienā, vai lovastatīns ( mevacor) 10-80 mg/dienā vai pravastatīns (Provacol) 10-40 mg/dienā, vai fluvastatīns (Lescol) 20-80 mg/dienā, vai rosuvastatīns (Crestor) 5-80 mg/dienā). Zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) mērķa līmenis pacientiem ar aterosklerozi ir
Pacientiem ar nekardioembolisku išēmisku insultu tiek nozīmēti antiagreganti.
Pirmās rindas zāles ir aspirīns (trombo ACC, aspirīns kardio, kardiomagnils) devā 50-325 mg dienā.
Ja alerģiskas reakcijas, nepanesības vai blakus efekti aspirīnu var aizstāt ar klopidogrelu (Plavix) devā 75 mg dienā.
Nepietiekamas aspirīna efektivitātes gadījumā (TIA vai insulta rašanās tā lietošanas laikā) ieteicams izrakstīt aspirīnu kombinācijā ar dipiridamolu (200-400 mg / dienā), kā efektīvāku terapiju salīdzinājumā ar aspirīna monoterapiju.
Klopidogrela kombinācija ar aspirīnu ir efektīvāka nekā aspirīns atsevišķi, taču paaugstināta asiņošanas riska dēļ to nav ieteicams lietot vairumā gadījumu. Indikācija to kombinētai lietošanai ir akūts koronārais sindroms vai stāvoklis pēc koronārās stentēšanas pacientam, kuram ir bijis insults.
Pacientiem ar kardioembolisku insultu tiek nozīmēti netiešie antikoagulanti (varfarīns) un/vai aspirīns:
Ar nemainīgu vai paroksizmālu priekškambaru fibrilācijas formu varfarīns tiek nozīmēts 5–7,5 mg / dienā ar mērķa INR (starptautiskā normalizētā attiecība) 2,5. Ja nav iespējams lietot netiešos antikoagulantus (neiecietība, kontrindikācijas), tad aspirīnu ordinē devā 325 mg / dienā.
Pacientiem, kuru insults ir saistīts ar akūtu miokarda infarktu, ko sarežģī trombs kreisajā kambarī (konstatēts ar ehokardiogrāfiju), tiek nozīmēts varfarīns ar mērķa INR 2,0–3,0 uz laiku no 3 mēnešiem līdz 1 gadam. Tajā pašā laikā aspirīnu ordinē devā līdz 162 mg / dienā.
Pacientiem ar paplašinātu kardiomiopātiju var ievadīt vai nu varfarīnu (INR 2,0–3,0) vai antiagregantus.
Pacientiem ar reimatisko mitrālā vārstuļa slimību ir indicēta ilgstoša varfarīna terapija (mērķa INR 2,5). Nepietiekamas varfarīna efektivitātes gadījumā (TIA vai insulta rašanās tā lietošanas laikā) ieteicams parakstīt aspirīnu devā 80 mg dienā.
Pacientiem ar mitrālā vārstuļa prolapsi tiek nozīmēta ilgstoša terapija ar prettrombocītu līdzekļiem (aspirīns 50-325 mg dienā).
Pacienti ar aortas vārstuļa slimību (ja nav priekškambaru fibrilācijas) tiek ārstēti ar prettrombocītu līdzekļiem.
Pacientus ar mitrālā vārstuļa kalcifikācijas izraisītu mitrālā regurgitāciju ārstē ar antiagregantiem vai netiešiem antikoagulantiem.
Pacientiem ar moderniem mehāniskiem mākslīgiem sirds vārstuļiem tiek nozīmēti netiešie antikoagulanti (varfarīns), savukārt INR mērķa līmenis ir 3,0 (pieļaujamās svārstību robežas 2,5 - 3,5).
Pacientiem ar mākslīgiem sirds vārstuļiem un tajā pašā laikā, neskatoties uz adekvātu terapiju ar netiešiem antikoagulantiem, kuri saņēmuši atkārtotu išēmisku insultu vai sistēmisku emboliju, papildus varfarīnam tiek nozīmēts aspirīns 75-100 mg dienā, savukārt INR mērķa līmenis ir 3,0 (pieļaujamās svārstību robežas 2,5 - 3,5).
Pacientiem ar moderniem bioloģiskiem mākslīgiem sirds vārstuļiem tiek nozīmēti netiešie antikoagulanti (varfarīns), savukārt pieļaujamās INR svārstību robežas ir 2,0 - 3,0.
Simptomātiskas karotīdu stenozes gadījumā tiek veikta karotīdu endarterektomija, lai novērstu atkārtotu insultu. Tehniski piekļuve miega artērijai tiek veikta caur iegriezumu kaklā gar sternocleidomastoid muskuļa priekšējo malu, kam seko asinsvada atvēršana un aterosklerozes aplikuma noņemšana un, ja nepieciešams, miega artērijas protezēšana.
Vīriešiem.
IN vecuma grupa 75 un vairāk gadu.
Pacientiem ar lielāku stenozes pakāpi.
Pacientiem ar nesenu insultu (vēlams nekā tiem, kuriem ir TIA).
Pacientiem ar puslodes simptomiem (hemiparēzi utt.), salīdzinot ar pacientiem ar pārejošu monokulāru aklumu.
Dažos gadījumos ar miega artērijas stenozi vairāk nekā 70%, ir iespējams veikt endovaskulāras metodes - balonu angioplastiku un miega artērijas stentēšanu. Balonu angioplastikai nav priekšroka, salīdzinot ar karotīdu endarterektomiju. Nepieciešamība to veikt var rasties šādos gadījumos:
Ja stenozes vietu ir grūti sasniegt ar parasto ķirurģisko piekļuvi.
Smagas klātbūtnē vienlaicīgas slimības ievērojami palielina endarterektomijas risku.
Ar restenozi pēc karotīdu endarterektomijas.
Ar stenozi staru terapijas dēļ.
Ar klīniski izteiktu subklāvijas zagšanas sindromu efektīva ārstēšanas un profilakses metode ir subklāvijas artērijas transluminālā (endovaskulārā) angioplastika. Jautājums par endoskopiskās angioplastikas efektivitāti miega artērijas stenozes gadījumā paliek atklāts.
2017. gada 31. oktobris Nav komentāru
Endotēlijs un tā bazālā membrāna darbojas kā histohematiska barjera, kas atdala asinis no apkārtējo audu starpšūnu vides. Tajā pašā laikā endotēlija šūnas ir savienotas viena ar otru ar blīviem un spraugām līdzīgiem savienojošiem kompleksiem. Līdztekus barjerfunkcijai endotēlijs nodrošina dažādu vielu apmaiņu starp asinīm un apkārtējiem audiem. Apmaiņas process kapilāru līmenī tiek veikts ar pinocitozes palīdzību, kā arī vielu difūzija caur smalkajām šķiedrām un porām. Endotelocīti piegādā subendotēlija slānim bazālās membrānas komponentus: kolagēnu, elastīnu, laminīnu, proteāzes, kā arī to inhibitorus: trombospondīnu, mukopolisaharīdus, vigronektīnu, fibronektīnu, fon Vilebranda faktoru un citus proteīnus, kuriem ir liela nozīme starpšūnu mijiedarbībā un šūnu veidošanā. difūza barjera, kas neļauj asinīm iekļūt ekstravaskulārajā telpā. Tas pats mehānisms ļauj endotēlijam regulēt bioloģiski aktīvo molekulu iekļūšanu pamatā esošajā gludo muskuļu slānī.
Tādējādi endotēlija oderi var šķērsot trīs ļoti regulētos veidos. Pirmkārt, dažas molekulas var sasniegt gludās muskulatūras šūnas, iekļūstot krustojumos starp endotēlija šūnām. Otrkārt, molekulas var transportēt pa endotēlija šūnām ar pūslīšu palīdzību (pinocitozes process). Visbeidzot, lipīdos šķīstošās molekulas var pārvietoties lipīdu divslāņa ietvaros.
Koronāro asinsvadu endotēlija šūnas papildus barjerfunkcijai ir apveltītas ar spēju kontrolēt asinsvadu tonusu (asinsvadu sienas gludo muskuļu motorisko aktivitāti), asinsvadu iekšējās virsmas adhezīvās īpašības, kā arī vielmaiņas īpašības. procesi miokardā.Šīs un citas endotēlocītu funkcionālās spējas nosaka to pietiekami augstā spēja ražot dažādas bioloģiski aktīvas molekulas, tai skaitā citokīnus, anti- un prokoagulantus, antimitogēnus u.c., no asinsvada lūmena līdz subintimālajai daļai. tās sienas slāņi;
Endotēlijs spēj ražot un atbrīvot vairākas vielas, kurām ir gan vazokonstriktīva, gan vazodilatējoša iedarbība. Piedaloties šīm vielām, notiek asinsvadu tonusa pašregulācija, kas būtiski papildina asinsvadu neiroregulācijas funkciju.
Neskarts asinsvadu endotēlijs sintezē vazodilatatorus un turklāt mediē dažādu bioloģiski aktīvo asins vielu – histamīna, serotonīna, kateholamīnu, acetilholīna u.c. darbību uz asinsvadu sieniņas gludajiem muskuļiem, izraisot galvenokārt to atslābināšanu.
Visspēcīgākais asinsvadu endotēlija radītais vazodilatators ir slāpekļa oksīds (NO). Papildus vazodilatācijai tās galvenā ietekme ietver ne tikai trombocītu adhēzijas kavēšanu un leikocītu emigrācijas nomākšanu endotēlija adhezīvo molekulu sintēzes kavēšanas dēļ, bet arī asinsvadu gludo muskuļu šūnu proliferāciju, kā arī oksidācijas novēršanu, t.i. , aterogēno lipoproteīnu modifikācijas un līdz ar to uzkrāšanās subendotēlijā (antiaterogēns efekts).
Slāpekļa oksīds endotēlija šūnās veidojas no aminoskābes L-arginīna endotēlija NO sintāzes iedarbībā. Dažādi faktori, piemēram, acetilholīnesterāze, bradikinīns, trombīns, adenīna nukleotīdi, tromboksāns A2, histamīns, endotēlijs, kā arī palielinās t.s. bīdes spriegumi, piemēram, asins plūsmas intensifikācijas rezultātā, spēj izraisīt NO sintēzi ar normālu endotēliju. Endotēlija ražotais NO izkliedējas caur iekšējo elastīgo membrānu uz gludo muskuļu šūnām un liek tām atpūsties. Galvenais šīs NO darbības mehānisms ir guanilāta ciklāzes aktivizēšana šūnu membrānas līmenī, kas palielina guanozīna trifosfāta (GTP) pārvēršanos par ciklisko guanozīna monofosfātu (cGMP), kas nosaka gludo muskuļu šūnu relaksāciju. Tad tiek aktivizēti vairāki mehānismi, lai samazinātu citozola Ca++: 1) Ca++-ATPāzes fosforilēšanās un aktivācija; 2) specifisku proteīnu fosforilēšanās, kas izraisa Ca2+ samazināšanos sarkoplazmatiskajā retikulumā; 3) cGMP izraisīta inozīta trifosfāta inhibīcija.
Izņemot NO, svarīgs vazodilatējošs faktors, ko ražo endotēlija šūnas, ir prostaciklīns (prostaglandīns I2, PSH2). Līdz ar vazodilatējošo efektu PGI2 kavē trombocītu adhēziju, samazina holesterīna iekļūšanu makrofāgos un gludās muskulatūras šūnās un novērš augšanas faktoru izdalīšanos, kas izraisa asinsvadu sieniņu sabiezēšanu. Kā zināms, PGI2 veidojas no arahidonskābes ciklooksigenāzes un PC12 sintāzes iedarbībā.PGI2 ražošanu stimulē dažādi faktori: trombīns, bradikinīns, histamīns, lipoproteīni. liels blīvums(ABL), adenīna nukleotīdi, leikotriēni, tromboksāns A2, trombocītu izcelsmes augšanas faktors (PDGF) utt. PGI2 aktivizē adenilāta ciklāzi, kas izraisa intracelulārā cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMP) palielināšanos.
Papildus vazodilatatoriem, endotēlija šūnas koronārās artērijas ražot vairākus vazokonstriktorus. Nozīmīgākais no tiem ir endotēlijs I.
Endotēlijs I ir viens no spēcīgākajiem vazokonstriktoriem, kas spēj izraisīt ilgstošu gludo muskuļu kontrakciju. Endotēlijs I tiek fermentatīvi ražots endotēlijā no prepropeptīda. Tās izdalīšanās stimulatori ir trombīns, adrenalīns un hipoksiskais faktors, t.i. enerģijas deficīts. Endotēlija I saistās ar specifisku membrānas receptoru, kas aktivizē fosfolipāzi C un izraisa intracelulāro inozitola fosfātu un diacilglicerīna izdalīšanos.
Inozitola trifosfāts saistās ar receptoru uz sarkoplazmas retikuluma, kas palielina Ca2+ izdalīšanos citoplazmā. Citozola Ca2+ līmeņa paaugstināšanās nosaka gludās muskulatūras kontrakcijas palielināšanos.
Endotēlija bojājuma gadījumā artēriju reakcija uz bioloģiski aktīvām vielām, vhch. acetilholīns, kateholamīni, endotēlijs I, angiotenzīns II ir izkropļots, piemēram, artērijas paplašināšanās vietā acetilholīna iedarbībā veidojas vazokonstriktora efekts.
Endotēlijs ir hemostāzes sistēmas sastāvdaļa. Neskartajam endotēlija slānim ir antitrombotiska/antikoagulējoša īpašība. Negatīvs (līdzīgs) lādiņš uz endoteliocītu un trombocītu virsmas izraisa to savstarpēju atgrūšanos, kas neitralizē trombocītu adhēziju pie asinsvadu sieniņas. Turklāt endotēlija šūnas ražo dažādus antitrombotiskus un antikoagulantus faktorus PGI2, NO, heparīnam līdzīgas molekulas, trombomodulīnu (proteīna C aktivatoru), audu plazminogēna aktivatoru (t-PA) un urokināzi.
Tomēr ar endotēlija disfunkciju, kas attīstās asinsvadu bojājumu apstākļos, endotēlijs realizē savu protrombotisko/prokoagulantu potenciālu. Iekaisuma citokīni un citi iekaisuma mediatori var izraisīt tādu vielu veidošanos endotēliocītos, kas veicina trombozes/hiperkoagulācijas attīstību. Ja asinsvadi ir bojāti, palielinās audu faktora, plazminogēna aktivatora inhibitora, leikocītu adhēzijas molekulu un fon WUlebranda (a) faktora virsmas ekspresija. PAI-1 (audu plazminogēna aktivatora inhibitors) ir viena no galvenajām asins antikoagulācijas sistēmas sastāvdaļām, inhibē fibrinolīzi, kā arī ir endotēlija disfunkcijas marķieris.
Endotēlija disfunkcija var būt neatkarīgs asinsrites traucējumu cēlonis orgānā, jo tas bieži provocē angiospazmu vai asinsvadu trombozi, kas jo īpaši tiek novērota dažās koronāro sirds slimību formās. Turklāt reģionālie asinsrites traucējumi (išēmija, smaga arteriāla hiperēmija) var izraisīt arī endotēlija disfunkciju.
Neskarts endotēlijs pastāvīgi ražo NO, prostaciklīnu un citas bioloģiski aktīvas vielas, kas var kavēt trombocītu adhēziju un agregāciju. Turklāt tas ekspresē enzīmu ADPase, kas iznīcina aktivēto trombocītu izdalīto ADP, un līdz ar to to iesaistīšanās trombozes procesā ir ierobežota. Endotēlijs spēj ražot koagulantus un antikoagulantus, no asins plazmas adsorbējot daudzus antikoagulantus – heparīnu, proteīnus C un S.
Kad endotēlijs ir bojāts, tā virsma mainās no antitrombotiskas uz protrombotisku. Ja tiek pakļauta subendotēlija matricas proadhezīvā virsma, tās sastāvdaļas - adhezīvie proteīni (von Vilebranda faktors, kolagēns, fibronektīns, trombospondīns, fibrinogēns utt.) nekavējoties tiek iesaistīti primārā (asinsvadu-trombocītu) veidošanā. trombu, un pēc tam hemokoagulāciju.
Bioloģiski aktīvās vielas, ko ražo endotēliocīti, galvenokārt citokīni, pēc savas endokrīnās darbības veida var būtiski ietekmēt vielmaiņas procesi, jo īpaši, lai mainītu audu toleranci pret taukskābēm un ogļhidrātiem. Savukārt tauku, ogļhidrātu un citu vielmaiņas veidu pārkāpumi neizbēgami noved pie endotēlija disfunkcijas ar visām no tā izrietošajām sekām.
Klīniskajā praksē ārstam, tēlaini izsakoties, "ikdienu" nākas saskarties ar vienu vai otru endotēlija disfunkcijas izpausmi, vai tā būtu arteriālā hipertensija, koronārā sirds slimība, hroniska sirds mazspēja utt. Jāpatur prātā, ka, no vienas puses, endotēlija disfunkcija veicina konkrētas sirds un asinsvadu slimības veidošanos un progresēšanu, un, no otras puses, šī slimība pati par sevi bieži vien pastiprina endotēlija bojājumus.
Šāda apburtā loka ("circulus vitiosus") piemērs var būt situācija, kas tiek radīta arteriālās hipertensijas attīstības apstākļos. Ilgstoša paaugstināta asinsspiediena iedarbība uz asinsvadu sieniņu galu galā var izraisīt endotēlija disfunkciju, kā rezultātā paaugstinās asinsvadu gludo muskuļu tonuss un paaugstinās asinsvadu pārveidošanās procesi (skatīt tālāk), kā viena no izpausmēm ir mediju (muskuļu) sabiezēšana. asinsvadu sienas slānis) un attiecīgs asinsvadu diametra samazinājums. Endoteliocītu aktīvā līdzdalība asinsvadu remodelācijā ir saistīta ar to spēju sintezēt lielu skaitu dažādu augšanas faktoru.
Lūmena sašaurināšanās (asinsvadu remodelācijas rezultāts) tiks papildināta ar ievērojamu pieaugumu perifērā pretestība, kas ir viens no galvenajiem faktoriem koronārās mazspējas veidošanā un progresēšanā. Tas nozīmē apburtā loka veidošanos (“slēgšanu”).
Endotēlijs un proliferācijas procesi. Endotēlija šūnas spēj ražot gan stimulantus, gan inhibitorus asinsvadu sieniņu gludo muskuļu augšanai. Ar neskartu endotēliju proliferācijas process gludajos muskuļos ir salīdzinoši mierīgs.
Eksperimentāla endotēlija slāņa noņemšana (deendotelializācija) izraisa gludo muskuļu proliferāciju, ko var kavēt endotēlija apvalka remonts. Kā minēts iepriekš, endotēlijs kalpo kā efektīva barjera, kas novērš gludo muskuļu šūnu pakļaušanu dažādiem augšanas faktoriem, kas cirkulē asinīs. Turklāt endotēlija šūnas ražo vielas, kurām ir inhibējoša iedarbība uz proliferācijas procesiem asinsvadu sieniņās.
Tajos ietilpst NO, dažādi glikozaminoglikāni, tostarp heparīns un heparīna sulfāts, kā arī transformējošais augšanas faktors (3 (TGF-(3). TGF-J3, būdams spēcīgākais intersticiāla kolagēna gēna ekspresijas induktors, noteiktos apstākļos spēj inhibēt asinsvadu) izplatība, izmantojot atgriezeniskās saites mehānismu.
Endotēlija šūnas ražo arī vairākus augšanas faktorus, kas spēj stimulēt asinsvadu sieniņu šūnu proliferāciju: Trombocītu augšanas faktors (PDGF; Trombocītu augšanas faktors), kas nosaukts tāpēc, ka pirmo reizi tika izolēts no trombocītiem, ir ārkārtīgi spēcīgs mitogēns, kas stimulē DNS sintēze un šūnu dalīšanās; endotēlija augšanas faktors (EDGF; no endotēlija šūnām iegūti augšanas faktori), jo īpaši spēj stimulēt gludo muskuļu šūnu proliferāciju aterosklerozes asinsvadu bojājumos; fibroblastu augšanas faktors (FGF; endotēlija šūnu augšanas faktori); endotēlijs; insulīnam līdzīgais augšanas faktors (IGF; Insulin-Like Growth Factor); angiotenzīns II (in vitro eksperimentos atklājās, ka AT II aktivizē augšanas citokīnu transkripcijas faktoru, tādējādi uzlabojot gludo muskuļu šūnu un kardiomiocītu proliferāciju un diferenciāciju).
Papildus augšanas faktoriem asinsvadu sieniņu hipertrofijas molekulārie induktori ietver: mediatoru proteīnus vai G-proteīnus, kas kontrolē šūnu virsmas receptoru konjugāciju ar augšanas faktoru efektormolekulām; receptoru proteīni, kas nodrošina uztveres specifiku un ietekmē otro kurjeru cAMP un cGMP veidošanos; proteīni, kas regulē gēnu transdukciju, kas nosaka gludo muskuļu šūnu hipertrofiju.
Endotēlijs un leikocītu emigrācija. Endotēlija šūnas rada dažādus faktorus, kas ir svarīgi leikocītu papildināšanai intravaskulāru bojājumu zonās. Endotēlija šūnas ražo ķīmijtaktisko molekulu, monocītu ķīmijtaktisko proteīnu MCP-1, kas piesaista monocītus.
Endotēlija šūnas ražo arī adhēzijas molekulas, kas mijiedarbojas ar receptoriem uz leikocītu virsmas: 1 - starpšūnu adhēzijas molekulas ICAM-1 un ICAM-2 (starpšūnu adhēzijas molekulas), kas saistās ar receptoriem uz B-limfocītiem, un 2 - asinsvadu šūnu adhēzija. molekulas -1 - VCAM-1 (asinsvadu šūnu adhēzijas molekula-1), kas savstarpēji saistītas ar receptoriem uz T-limfocītu un monocītu virsmas.
Endotēlijs ir lipīdu metabolisma faktors. Holesterīns un triglicerīdi tiek transportēti caur arteriālo sistēmu kā daļa no lipoproteīniem, t.i., endotēlijs ir neatņemama lipīdu metabolisma sastāvdaļa. Endoteliocīti ar lipoproteīna lipāzes enzīma palīdzību var pārvērst triglicerīdus brīvās taukskābēs. Pēc tam atbrīvotās taukskābes nonāk subendoteliālajā telpā, nodrošinot enerģijas avotu gludajiem muskuļiem un citām šūnām. Endotēlija šūnas satur receptorus aterogēniem zema blīvuma lipoproteīniem, kas nosaka to līdzdalību aterosklerozes attīstībā.
Sirds un asinsvadu sistēmas patoloģija turpina ieņemt galveno vietu saslimstības, mirstības un primārās invaliditātes struktūrā, izraisot kopējā ilguma samazināšanos un pacientu dzīves kvalitātes pasliktināšanos gan pasaulē, gan mūsu valstī. Ukrainas iedzīvotāju veselības stāvokļa rādītāju analīze liecina, ka saslimstība un mirstība no asinsrites slimībām joprojām ir augsta un veido 61,3% no. kopējais rādītājs mirstība. Tāpēc tiek izstrādāti un īstenoti pasākumi, kuru mērķis ir uzlabot sirds un asinsvadu slimību (SAS) profilaksi un ārstēšanu aktuāls jautājums kardioloģija.
Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām endotēlija disfunkcijai (ED) ir viena no galvenajām lomām daudzu CVD — koronārās sirds slimības (KSS), arteriālās hipertensijas (AH), hroniskas sirds mazspējas (CHF) un pulmonālās hipertensijas — rašanās un progresēšanas patoģenēzē. (PH).
Endotēlija loma normālā stāvoklī
Kā zināms, endotēlijs ir plāna puscaurlaidīga membrāna, kas atdala asins plūsmu no trauka dziļākajām struktūrām, kas nepārtraukti ražo milzīgu daudzumu bioloģiski aktīvo vielu, un tāpēc ir milzīgs parakrīna orgāns.
Endotēlija galvenā loma ir uzturēt homeostāzi, regulējot pretējos organismā notiekošos procesus:
- asinsvadu tonuss (vazokonstrikcijas un vazodilatācijas līdzsvars);
- asinsvadu anatomiskā struktūra (proliferācijas faktoru potenciācija un kavēšana);
- hemostāze (fibrinolīzes un trombocītu agregācijas faktoru pastiprināšana un inhibīcija);
- lokāls iekaisums (pro- un pretiekaisuma faktoru veidošanās).
Endotēlija galvenās funkcijas un mehānismi, ar kuriem tas veic šīs funkcijas
Asinsvadu endotēlijs veic vairākas funkcijas (tabula), no kurām svarīgākā ir asinsvadu tonusa regulēšana. Vairāk R.F. Furčgota un J.V. Zawadzki pierādīja, ka asinsvadu relaksācija pēc acetilholīna ievadīšanas notiek endotēlija relaksācijas faktora (EGF) izdalīšanās dēļ no endotēlija, un šī procesa aktivitāte ir atkarīga no endotēlija integritātes. Jauns sasniegums endotēlija izpētē bija EGF – slāpekļa oksīda (NO) ķīmiskās dabas noteikšana.
|
Endotēlija funkcijas |
Galvenie iedarbināšanas mehānismi |
|
Asinsvadu sienas trombogenitāte |
NO, t-RA, trombomodulīns un citi faktori |
|
asinsvadu sieniņu trombogenitāte |
Vilebranda faktors, PAI-1, PAI-2 un citi faktori |
|
Leikocītu adhēzijas regulēšana |
P-selektīns, E-selektīns, ICAM-1, VCAM-1 un citas adhēzijas molekulas |
|
Asinsvadu tonusa regulēšana |
Endotēlijs (ET), NO, PGI-2 un citi faktori |
|
asinsvadu augšanas regulēšana |
VEGF, FGFb un citi faktori |
Slāpekļa oksīds kā endotēlija relaksācijas faktors
NĒ ir signālmolekula, kas ir neorganiska viela ar radikāļu īpašībām. Mazs izmērs, lādiņa trūkums, laba šķīdība ūdenī un lipīdos nodrošina tai augstu caurlaidību caur šūnu membrānām un subcelulārām struktūrām. NO dzīves ilgums ir aptuveni 6 s, pēc tam, piedaloties skābeklim un ūdenim, tas pārvēršas par nitrāts (NO2) Un nitrīts (NO3).
NO veidojas no aminoskābes L-arginīna NO sintāzes (NOS) enzīmu ietekmē. Pašlaik ir identificētas trīs NOS izoformas: neironu, inducējamā un endotēlija.
Neironu NOS izteikts nervu audos, skeleta muskuļos, kardiomiocītos, bronhu un trahejas epitēlijā. Tas ir konstitucionāls enzīms, ko modulē kalcija jonu intracelulārais līmenis, un tas ir iesaistīts atmiņas mehānismos, nervu darbības un asinsvadu tonusa koordinācijā un sāpju stimulēšanas īstenošanā.
Inducējams NOS lokalizēts endotēliocītos, kardiomiocītos, gludās muskulatūras šūnās, hepatocītos, bet tās galvenais avots ir makrofāgi. Tas nav atkarīgs no intracelulārās kalcija jonu koncentrācijas, tas tiek aktivizēts dažādu fizioloģisku un patoloģisku faktoru (pro-iekaisuma citokīnu, endotoksīnu) ietekmē gadījumos, kad tas ir nepieciešams.
endotēlijaNOS- konstitucionāls enzīms, ko regulē kalcija saturs. Kad šis enzīms tiek aktivizēts endotēlijā, tiek sintezēts NO fizioloģiskais līmenis, kas noved pie gludo muskuļu šūnu relaksācijas. NO, kas veidojas no L-arginīna, piedaloties NOS enzīmam, gludās muskulatūras šūnās aktivizē guanilāta ciklazi, kas stimulē cikliskā guanozīna monofosfāta (c-GMP) sintēzi, kas ir galvenais intracelulārais vēstnesis. kardiovaskulārā sistēma un samazina kalcija saturu trombocītos un gludajos muskuļos. Tāpēc NO gala efekti ir asinsvadu paplašināšanās, trombocītu un makrofāgu aktivitātes kavēšana. NO vazoprotektīvās funkcijas sastāv no vazoaktīvo modulatoru izdalīšanās modulēšanas, zema blīvuma lipoproteīnu oksidācijas bloķēšanas un monocītu un trombocītu adhēzijas nomākšanas ar asinsvadu sieniņām.
Tādējādi NO loma neaprobežojas tikai ar asinsvadu tonusa regulēšanu. Tam piemīt angioprotektīvas īpašības, tas regulē proliferāciju un apoptozi, oksidatīvos procesus, bloķē trombocītu agregāciju un tam piemīt fibrinolītiska iedarbība. NO ir atbildīgs arī par pretiekaisuma iedarbību.
Tātad, NO ir daudzvirzienu efekti:
- tieša negatīva inotropiska darbība;
- vazodilatējoša darbība:
- anti-sklerotisks līdzeklis(kavē šūnu proliferāciju);
- antitrombotisks līdzeklis(novērš cirkulējošo trombocītu un leikocītu pielipšanu endotēlijam).
NO ietekme ir atkarīga no tā koncentrācijas, ražošanas vietas, difūzijas pakāpes caur asinsvadu sieniņām, spējas mijiedarboties ar skābekļa radikāļiem un inaktivācijas līmeņa.
Pastāv divi NO sekrēcijas līmeņi:
- Bazālā sekrēcija- fizioloģiskos apstākļos miera stāvoklī uztur asinsvadu tonusu un nodrošina endotēlija nelīpību attiecībā pret asins šūnām.
- stimulēta sekrēcija- palielināta NO sintēze ar dinamisku asinsvadu muskuļu elementu sasprindzinājumu, samazināts skābekļa saturs audos, reaģējot uz acetilholīna, histamīna, bradikinīna, noradrenalīna, ATP uc izdalīšanos asinīs, kas nodrošina vazodilatāciju, reaģējot uz asinīm. plūsma.
NO biopieejamības pārkāpums notiek šādu mehānismu dēļ:
Tās sintēzes samazināšanās (NO substrāta - L-arginīna deficīts);
- receptoru skaita samazināšanās uz endotēlija šūnu virsmas, kuru kairinājums parasti izraisa NO veidošanos;
- noārdīšanās pastiprināšana (NO iznīcināšana notiek, pirms viela sasniedz savu darbības vietu);
- ET-1 un citu vazokonstriktoru vielu sintēzes palielināšana.
Papildus NO endotēlija vazodilatatoros ietilpst prostaciklīns, endotēlija hiperpolarizācijas faktors, C tipa natriurētiskais peptīds u.c., kam ir svarīga loma asinsvadu tonusa regulēšanā ar NO līmeņa pazemināšanos.
Galvenie endotēlija vazokonstriktori ir ET-1, serotonīns, prostaglandīns H 2 (PGN 2) un tromboksāns A 2. Slavenākajam un pētītajam no tiem – ET-1 – ir tieša sašaurinoša iedarbība gan uz artēriju, gan uz vēnu sienām. Pie citiem vazokonstriktoriem pieder angiotenzīns II un prostaglandīns F 2a, kas iedarbojas tieši uz gludo muskuļu šūnām.
endotēlija disfunkcija
Pašlaik ED tiek saprasts kā nelīdzsvarotība starp mediatoriem, kas parasti nodrošina visu no endotēlija atkarīgo procesu optimālu norisi.
Daži pētnieki saista ED attīstību ar NO ražošanas vai biopieejamības trūkumu artēriju sieniņā, citi – ar nelīdzsvarotību vazodilatējošo, angioprotektīvo un angioproliferatīvo faktoru ražošanā, no vienas puses, un vazokonstriktoriem, protrombotiskiem un proliferatīviem faktoriem. otrs. Galvenā loma ED attīstībā ir oksidatīvajam stresam, spēcīgu vazokonstriktoru ražošanai, kā arī citokīniem un audzēja nekrozes faktoram, kas nomāc NO veidošanos. Ilgstoši pakļaujoties kaitīgiem faktoriem (hemodinamiskā pārslodze, hipoksija, intoksikācija, iekaisums), endotēlija funkcija ir noplicināta un izkropļota, kā rezultātā, reaģējot uz parastiem stimuliem, notiek vazokonstrikcija, proliferācija un trombu veidošanās.
Papildus šiem faktoriem, ED izraisa:
Hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija;
- AG;
- asinsvadu spazmas;
- hiperglikēmija un cukura diabēts;
- smēķēšana;
- hipokinēzija;
- biežas stresa situācijas;
- išēmija;
- liekais svars;
- vīriešu dzimums;
- vecāka gadagājuma vecums.
Tāpēc galvenie endotēlija bojājumu cēloņi ir aterosklerozes riska faktori, kas savu kaitīgo ietekmi realizē, pastiprinot oksidatīvā stresa procesus. ED ir aterosklerozes patoģenēzes sākuma stadija. In vitro tika konstatēta NO ražošanas samazināšanās endotēlija šūnās hiperholesterinēmijas gadījumā, kas izraisa brīvo radikāļu bojājumus šūnu membrānās. Oksidēti zema blīvuma lipoproteīni uzlabo adhēzijas molekulu ekspresiju uz endotēlija šūnu virsmas, izraisot subendotēlija monocītu infiltrāciju.
Ar ED tiek izjaukts līdzsvars starp humorāliem faktoriem, kuriem ir aizsargājoša iedarbība (NO, PHN) un faktoriem, kas bojā asinsvadu sieniņu (ET-1, tromboksāns A 2, superoksidanions). Viena no nozīmīgākajām saitēm, kas tiek bojāta endotēlijā aterosklerozes laikā, ir NO sistēmas pārkāpums un NOS inhibīcija paaugstināta holesterīna un zema blīvuma lipoproteīnu līmeņa ietekmē. Izstrādāts vienlaikus, ED izraisa vazokonstrikciju, pastiprinātu šūnu augšanu, gludo muskuļu šūnu proliferāciju, lipīdu uzkrāšanos tajās, asins trombocītu adhēziju, trombu veidošanos traukos un agregāciju. ET-1 ir nozīmīga loma aterosklerozes aplikuma destabilizācijas procesā, ko apstiprina izmeklējumu rezultāti pacientiem ar nestabilu stenokardiju un akūtu miokarda infarktu (MI). Pētījumā tika konstatēta smagākā akūta MI gaita ar NO līmeņa pazemināšanos (pamatojoties uz NO metabolisma galaproduktu - nitrītu un nitrātu noteikšanu) ar biežu akūtas kreisā kambara mazspējas attīstību, ritma traucējumiem un hroniskas aneirismas veidošanos. no sirds kreisā kambara.
Pašlaik ED tiek uzskatīts par galveno AH veidošanās mehānismu. AH gadījumā viens no galvenajiem ED attīstības faktoriem ir hemodinamika, kas pasliktina no endotēlija atkarīgo relaksāciju NO sintēzes samazināšanās dēļ, saglabājoties vai palielinoties vazokonstriktoru (ET-1, angiotenzīna II) ražošanai, tā paātrinātai degradācijai un izmaiņām. asinsvadu citoarhitektonikā. Tādējādi ET-1 līmenis asins plazmā pacientiem ar hipertensiju jau ir plkst sākotnējie posmi slimību ievērojami pārsniedz veseliem cilvēkiem. Vislielākā nozīme endotēlija atkarīgās vazodilatācijas (EDVD) smaguma mazināšanā ir intracelulārajam oksidatīvajam stresam, jo brīvo radikāļu oksidēšana krasi samazina endotēlija šūnu NO veidošanos. ED, kas traucē normālu smadzeņu asinsrites regulēšanu, pacientiem ar hipertensiju ir saistīta arī ar augstu cerebrovaskulāru komplikāciju risku, kā rezultātā rodas encefalopātija, pārejoša išēmiski lēkmes un išēmisks insults.
Starp zināmajiem mehānismiem ED iesaistīšanai CHF patoģenēzē izšķir šādus:
1) palielināta endotēlija ATP aktivitāte, ko papildina angiotenzīna II sintēzes palielināšanās;
2) endotēlija NOS ekspresijas nomākšana un NO sintēzes samazināšanās sakarā ar:
Hroniska asins plūsmas samazināšanās;
- pro-iekaisuma citokīnu un audzēja nekrozes faktora līmeņa paaugstināšanās, kas nomāc NO sintēzi;
- brīvā R (-), inaktivējošā EGF-NO koncentrācijas palielināšanās;
- ciklooksigenāzes atkarīgo endotēlija konstrikcijas faktoru līmeņa paaugstināšanās, kas novērš EGF-NO paplašinošo efektu;
- samazināta muskarīna receptoru jutība un regulējošā ietekme;
3) ET-1 līmeņa paaugstināšanās, kam ir vazokonstriktors un proliferatīvs efekts.
NAV tādas kontroles plaušu funkcijas kā makrofāgu aktivitāte, bronhu sašaurināšanās un plaušu artēriju paplašināšanās. Pacientiem ar PH samazinās NO līmenis plaušās, kā viens no iemesliem ir L-arginīna metabolisma pārkāpums. Tādējādi pacientiem ar idiopātisku PH tiek novērota L-arginīna līmeņa pazemināšanās, kā arī argināzes aktivitātes palielināšanās. Asimetriskā dimetilarginīna (ADMA) metabolisma traucējumi plaušās var izraisīt, stimulēt vai uzturēt. hroniskas slimības plaušas, ieskaitot arteriālo plaušu hipertensiju. Paaugstināts ADMA līmenis tiek novērots pacientiem ar idiopātisku PH, hronisku trombembolisku PH un PH ar sistēmisku sklerozi. Pašlaik NO loma tiek aktīvi pētīta arī plaušu hipertensijas krīžu patoģenēzē. Paaugstināta NO sintēze ir adaptīva reakcija, kas neitralizē pārmērīgu spiediena pieaugumu plaušu artērijā akūtas vazokonstrikcijas laikā.
1998. gadā tika veidoti teorētiskie pamati jaunam fundamentālo un klīniskie pētījumi par ED izpēti hipertensijas un citu KVS patoģenēzē un metodēm tās efektīvai korekcijai.
Endotēlija disfunkcijas ārstēšanas principi
Tā kā endotēlija funkcijas patoloģiskas izmaiņas ir neatkarīgs sliktas prognozes prognozētājs lielākajai daļai CVD, šķiet, ka endotēlijs ir ideāls terapijas mērķis. ED terapijas mērķis ir novērst paradoksālu vazokonstrikciju un ar paaugstinātu NO pieejamību asinsvadu sieniņās radīt aizsargājošu vidi pret faktoriem, kas izraisa CVD. Galvenais mērķis ir uzlabot endogēnā NO pieejamību, stimulējot NOS vai kavējot degradāciju.
Nemedikamentoza ārstēšana
Eksperimentālos pētījumos tika konstatēts, ka produktu patēriņš ar augsts saturs lipīdi izraisa hipertensijas attīstību, jo palielinās brīvo skābekļa radikāļu veidošanās, kas inaktivē NO, kas nosaka nepieciešamību ierobežot taukus. Liels sāls patēriņš nomāc NO darbību perifērajos pretestības traukos. Fiziskie vingrinājumi paaugstināt NO līmeni veseliem indivīdiem un pacientiem ar KVS, tāpēc zināmie ieteikumi par sāls patēriņa samazināšanu un dati par fizisko aktivitāšu priekšrocībām hipertensijas un koronāro artēriju slimības gadījumā atrod savu citu teorētisko pamatojumu. Tiek uzskatīts, ka antioksidantu (C un E vitamīnu) lietošana var pozitīvi ietekmēt ED. C vitamīna ievadīšana 2 g devā pacientiem ar koronāro artēriju slimību veicināja būtisku īstermiņa EDV smaguma samazināšanos, kas tika skaidrots ar skābekļa radikāļu uztveršanu ar C vitamīnu un līdz ar to palielinājās NO pieejamība.
Medicīniskā terapija
- Nitrāti. Terapeitiskai iedarbībai uz koronāro tonusu jau sen tiek izmantoti nitrāti, kas spēj nodot NO asinsvadu sieniņām neatkarīgi no endotēlija funkcionālā stāvokļa. Tomēr, neskatoties uz vazodilatācijas efektivitāti un miokarda išēmijas smaguma samazināšanos, šīs grupas medikamentu lietošana ilgstoši neuzlabojas koronāro asinsvadu endotēlija regulējumā (asinsvadu izmaiņu ritms). tonusu, ko kontrolē endogēnais NO, nevar stimulēt ar eksogēni ievadītu NO).
- Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori un angiotenzīna II receptoru inhibitori. Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAS) loma saistībā ar ED galvenokārt ir saistīta ar angiotenzīna II vazokonstriktora efektivitāti. Galvenā AKE lokalizācija ir asinsvadu sieniņu endotēlija šūnu membrānas, kas satur 90% no kopējā AKE tilpuma. Tieši asinsvadi ir galvenā vieta neaktīvā angiotenzīna I pārvēršanai par angiotenzīnu II. Galvenie RAS blokatori ir AKE inhibitori. Turklāt šīs grupas zālēm piemīt papildu vazodilatējošas īpašības, pateicoties to spējai bloķēt bradikinīna noārdīšanos un paaugstināt tā līmeni asinīs, kas veicina endotēlija NOS gēnu ekspresiju, NO sintēzes palielināšanos un tā iznīcināšanas samazināšanos. .
- Diurētiskie līdzekļi. Ir pierādījumi, ka indapamīdam ir iedarbība, kas papildus diurētiskajai iedarbībai, pateicoties antioksidanta īpašībām, ir tieša vazodilatējoša iedarbība, palielina NO biopieejamību un samazina tā iznīcināšanu.
- kalcija antagonisti. Kalcija kanālu bloķēšana samazina vissvarīgākā vazokonstriktora ET-1 presējošo efektu, tieši neietekmējot NO. Turklāt šīs grupas zāles samazina intracelulārā kalcija koncentrāciju, kas stimulē NO sekrēciju un izraisa vazodilatāciju. Tajā pašā laikā samazinās trombocītu agregācija un adhēzijas molekulu ekspresija, kā arī tiek nomākta makrofāgu aktivācija.
- Statīni. Tā kā ED ir faktors, kas izraisa aterosklerozes attīstību, ar to saistīto slimību gadījumā ir nepieciešams koriģēt traucētās endotēlija funkcijas. Statīnu iedarbība ir saistīta ar holesterīna līmeņa pazemināšanos, tā lokālās sintēzes kavēšanu, gludo muskuļu šūnu proliferācijas kavēšanu, NO sintēzes aktivizēšanu, kas veicina aterosklerozes aplikuma destabilizācijas stabilizāciju un profilaksi, kā arī samazina iespējamību. spastiskas reakcijas. Tas ir apstiprināts daudzos klīniskos pētījumos.
- L- arginīns. Arginīns - nosacīti neaizstājamā aminoskābe. Vidējā dienas nepieciešamība pēc L-arginīna ir 5,4 g Tas ir būtisks proteīnu un bioloģiski svarīgu molekulu, piemēram, ornitīna, prolīna, poliamīnu, kreatīna un agmatīna, sintēzes priekštecis. Tomēr arginīna galvenā loma cilvēka organismā ir tā, ka tas ir substrāts NO sintēzei. Uztura L-arginīns uzsūcas tievā zarnā un nonāk aknās, kur tās galvenais daudzums tiek izmantots ornitīna ciklā. Pārējais L-arginīns tiek izmantots kā substrāts NO ražošanai.
No endotēlija atkarīgi mehānismiL- arginīns:
Dalība NO sintēzē;
- leikocītu adhēzijas samazināšanās ar endotēliju;
- trombocītu agregācijas samazināšana;
- ET līmeņa pazemināšanās asinīs;
- palielināta artēriju elastība;
- EZVD restaurācija.
Jāņem vērā, ka NO sintēzes un endotēlija atbrīvošanas sistēmai ir ievērojamas rezerves spējas, tomēr nepieciešamība pastāvīgi stimulēt tās sintēzi noved pie NO substrāta L-arginīna izsīkuma, kas jāpapildina ar jauna endotēlija aizsargu klase, NAV donori. Vēl nesen atsevišķa endotelioprotektīvo zāļu klase nepastāvēja; viņi uzskatīja, ka tie ir līdzekļi, kas spēj koriģēt ED medikamentiem citas klases ar līdzīgu pleiotropisku iedarbību.
L-arginīna kā N donora klīniskā ietekmeO. Pieejamie dati liecina, ka L-arginīna iedarbība ir atkarīga no tā koncentrācijas plazmā. Ja L-arginīnu lieto iekšķīgi, tā iedarbība ir saistīta ar EDVD uzlabošanos. L-arginīns samazina trombocītu agregāciju un samazina monocītu adhēziju. Palielinoties L-arginīna koncentrācijai asinīs, ko panāk ar tā intravenozu ievadīšanu, izpaužas efekti, kas nav saistīti ar NO veidošanos, un augsts L-arginīna līmenis asins plazmā izraisa nespecifisku. dilatācija.
Ietekme uz hiperholesterinēmiju. Pašlaik ir uz pierādījumiem balstīta medicīna par endotēlija funkcijas uzlabošanos pacientiem ar hiperholesterinēmiju pēc L-arginīna lietošanas, kas apstiprināta dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā.
L-aprinīna perorālas lietošanas ietekmē pacientiem ar stenokardiju slodzes tolerance palielinās saskaņā ar testu ar 6 minūšu gājienu un ar velosipēdu vingrinājumu. Līdzīgi dati tika iegūti, īslaicīgi lietojot L-arginīnu pacientiem ar hronisku koronāro artēriju slimību. Pēc 150 µmol/l L-aprinīna infūzijas pacientiem ar koronāro artēriju slimību tika novērots asinsvada lūmena diametra palielinājums stenozes segmentā par 3-24%. Arginīna šķīduma lietošana iekšķīgai lietošanai pacientiem ar stabilu II-III funkcionālās klases stenokardiju (15 ml 2 reizes dienā 2 mēnešus) papildus tradicionālajai terapijai veicināja ievērojamu EDVD smaguma palielināšanos, palielināja slodzes toleranci un uzlabota dzīves kvalitāte. Pacientiem ar hipertensiju ir pierādīta pozitīva ietekme, pievienojot L-arginīnu standarta terapijai devā 6 g dienā. Zāļu lietošana devā 12 g / dienā palīdz samazināt diastoliskā asinsspiediena līmeni. Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, pozitīva ietekme L-arginīns uz hemodinamiku un spēju veikt fiziskās aktivitātes pacientiem ar arteriālo PH, kuri lietoja zāles iekšķīgi (5 g uz 10 kg ķermeņa svara 3 reizes dienā). Tika konstatēts ievērojams L-citpilīna koncentrācijas pieaugums šādu pacientu asins plazmā, kas liecina par NO ražošanas pieaugumu, kā arī vidējā plaušu arteriālā spiediena pazemināšanos par 9%. CHF gadījumā L-arginīna lietošana devā 8 g dienā 4 nedēļas veicināja slodzes toleranci un uzlaboja no acetilholīna atkarīgo radiālās artērijas vazodilatāciju.
2009. gadā V. Bai u.c. iepazīstināja ar 13 randomizētu pētījumu metaanalīzes rezultātiem, kas veikti, lai izpētītu L-arginīna perorālās lietošanas ietekmi uz endotēlija funkcionālo stāvokli. Šajos pētījumos tika pētīta L-arginīna iedarbība 3-24 g dienā hiperholesterinēmijas gadījumā, stabila stenokardija, perifēro artēriju slimības un CHF (ārstēšanas ilgums - no 3 dienām līdz 6 mēnešiem). Metaanalīze parādīja, ka L-arginīna perorāla lietošana pat īsos kursos ievērojami palielināja pleca artērijas EVR smagumu salīdzinājumā ar placebo, norādot uz endotēlija funkcijas uzlabošanos.
Tādējādi daudzu laikā veikto pētījumu rezultāti pēdējos gados, norāda iespēju efektīva un droša pielietošana L-arginīns kā aktīvs NO donors, lai novērstu ED CVD.
Konopļeva L.F.
