Klīniskie pētījumi. Klīniskie pētījumi Klīniskie zāļu pētījumi

Klīniskie pētījumi

klīniskais pētījums- zinātnisks pētījums par medicīnisko produktu (tostarp zāļu) efektivitāti, drošību un panesamību cilvēkiem. Labas klīniskās prakses standartā šis termins ir norādīts kā šī termina pilns sinonīms. klīniskais pētījums, kas tomēr ir mazāk priekšroka ētisku apsvērumu dēļ.

Veselības aprūpē klīniskie pētījumi veikts, lai apkopotu jaunu zāļu vai ierīču drošuma un efektivitātes datus. Šādas pārbaudes tiek veiktas tikai pēc tam, kad ir savākta apmierinoša informācija par produkta kvalitāti, tā preklīnisko drošību un attiecīgās valsts veselības aizsardzības iestāde/Ētikas komiteja, kurā tiek veikts šis klīniskais pētījums, ir devusi atļauju.

Atkarībā no šāda produkta veida un tā izstrādes stadijas pētnieki iesaista veselus brīvprātīgos un/vai pacientus sākotnēji mazos pilotpētījumos, "šaušanas" pētījumos, kam seko plašāki pacientu pētījumi, bieži vien salīdzinot Jauns produkts jau nozīmēta ārstēšana. Tā kā tiek vākti pozitīvi dati par drošību un efektivitāti, pacientu skaits parasti palielinās. Klīnisko pētījumu apjoms var būt dažāds, sākot no viena centra vienā valstī līdz daudzcentru pētījumiem, kuros iesaistīti centri daudzās valstīs.

Klīnisko pētījumu nepieciešamība

Katram jaunam medicīnas produktam (zālei, ierīcei) ir jāveic klīniskie pētījumi. Īpaša uzmanība klīniskajiem pētījumiem tika pievērsta 20. gadsimta beigās, saistībā ar uz pierādījumiem balstītas medicīnas koncepcijas attīstību.

Pilnvarotas kontroles institūcijas

Lielākajā daļā pasaules valstu veselības ministrijās ir īpaši departamenti, kas atbild par jaunu zāļu klīnisko pētījumu rezultātu pārbaudi un atļauju izsniegšanu medicīniska produkta (zāles, ierīces) saņemšanai aptieku tīklā.

ASV

Piemēram, ASV šāds departaments ir pārtikas un zāļu pārvalde (

Krievijā

Krievijā Krievijā veikto klīnisko pētījumu uzraudzības funkcijas veic federālais dienests par uzraudzību veselības aprūpes un sociālās attīstības jomā (Krievijas Federācijas Roszdravnadzor).

Kopš klīnisko pētījumu (CT) ēras sākuma 90. gadu sākumā Krievijā veikto pētījumu skaits gadu no gada nepārtraukti pieaug. Tas ir īpaši acīmredzams starptautisko daudzcentru klīnisko pētījumu (IMCT) gadījumā, kuru skaits pēdējo desmit gadu laikā ir gandrīz pieckāršojies — no 75 1997. gadā līdz 369 2007. gadā. Pieaug arī IMCT īpatsvars kopējā klīnisko pētījumu apjomā Krievijā - ja pirms desmit gadiem tie bija tikai 36%, tad 2007.gadā to īpatsvars pieauga līdz 66% no kopējā klīnisko pētījumu skaita. Tas ir svarīgs pozitīvs tirgus "veselības" rādītājs, kas atspoguļo augsta pakāpeārvalstu sponsoru uzticība Krievijai kā jaunattīstības klīnisko pētījumu tirgum.

Dati iegūti no krievu valodas pētniecības centriem bez nosacījumiem akceptē ārvalstu regulatīvās iestādes, reģistrējot jaunas zāles. Tas attiecas arī uz ASV Pārtikas un zāļu pārvaldi. pārtikas produkti un medikamentiem (Food and Drug Administration, FDA) un Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūrai (EMEA). Piemēram, sešām no 19 jaunajām molekulārajām vielām, ko FDA apstiprināja 2007. gadā, tika veikti klīniskie pētījumi, kuros piedalījās Krievijas pētniecības centri.

Vēl viens svarīgs faktors IMCT skaita pieaugumam Krievijā ir tās komerciālās pievilcības pieaugums ārvalstu sponsoriem. Mazumtirdzniecības komerctirgus pieauguma temps Krievijā ir trīs līdz četras reizes lielāks nekā farmācijas tirgus pieauguma temps Eiropā vai ASV. 2007.gadā pieaugums Krievijā sasniedza 16,5%, un visu zāļu absolūtais pārdošanas apjoms sasniedza 7,8 miljardus ASV dolāru. Šāda tendence turpināsies arī turpmāk, pateicoties efektīvajam iedzīvotāju pieprasījumam, kas, pēc Ekonomikas un tirdzniecības attīstības ministrijas speciālistu prognozēm, turpmāko astoņu gadu laikā stabili augs. Tas liek domāt, ka, ja ar tirgus dalībnieku kopīgiem pūliņiem Krievija spēs tuvoties Eiropas termiņiem, lai saņemtu apstiprinājumu klīnisko pētījumu veikšanai, tad ar savu labo pacientu loku un turpmāku politiskā un normatīvā klimata stabilizāciju tā drīz kļūs par vienu no pasaules vadošie klīnisko pētījumu tirgi.

2007. gadā Krievijas Federācijas Roszdravnadzor izsniedza 563 atļaujas visu veidu klīniskajiem pētījumiem, kas ir par 11% vairāk nekā 2006. gadā. Rādītāju pieaugums galvenokārt saistāms ar starptautisko daudzcentru klīnisko pētījumu (IMCT) skaita pieaugumu (par 14%) un lokāli veikto klīnisko pētījumu skaita pieaugumu (par 18% gadā). Saskaņā ar Synergy Research Group, kas veic ceturkšņa klīnisko pētījumu tirgus uzraudzību Krievijā (Orange Book) prognozēm, 2008.gadā jauno pētījumu skaits svārstīsies 650 līmenī un līdz 2012.gadam sasniegs tūkstoti jaunu. CT gadā.

Kontroles prakse citās valstīs

Līdzīgas institūcijas pastāv arī citās valstīs.

Starptautiskās prasības

Klīnisko pētījumu (testu) veikšanas pamats ir starptautiskās organizācijas "Starptautiskā saskaņošanas konference" (ICG) dokuments. Šī dokumenta nosaukums ir "Labas klīniskās prakses vadlīnijas" ("GCP standarta apraksts"; laba klīniskā prakse tulkojumā nozīmē "laba klīniskā prakse").

Papildus ārstiem klīnisko pētījumu jomā parasti strādā arī citi klīnisko pētījumu speciālisti.

Klīniskie pētījumi jāveic saskaņā ar Helsinku deklarācijas ētikas pamatprincipiem, GCP standartu un piemērojamām normatīvajām prasībām. Pirms klīniskās izpētes uzsākšanas ir jāizvērtē sakarība starp paredzamo risku un sagaidāmo ieguvumu pētāmajai personai un sabiedrībai. Priekšplānā ir subjekta tiesību, drošības un veselības prioritātes princips pār zinātnes un sabiedrības interesēm. Priekšmetu pētījumā var iekļaut tikai, pamatojoties uz brīvprātīga informēta piekrišana(IS), kas iegūts pēc detalizētas iepazīšanās ar mācību materiāliem. Šo piekrišanu apliecina pacienta (subjekta, brīvprātīgā) paraksts.

Klīniskajam izmēģinājumam jābūt zinātniski pamatotam un detalizēti un skaidri aprakstītam pētījuma protokolā. Risku un ieguvumu līdzsvara novērtēšana, kā arī pētījuma protokola un citas ar klīnisko izmēģinājumu veikšanu saistītas dokumentācijas pārskatīšana un apstiprināšana ir organizācijas ekspertu padomes / Neatkarīgās ētikas komitejas (IEC / IEC) pienākums. Pēc IRB/IEC apstiprināšanas klīnisko izpēti var turpināt.

Klīnisko pētījumu veidi

Pilots pētījumā paredzēts iegūt provizoriskus datus, kas ir svarīgi turpmāko pētījuma posmu plānošanai (izpētes veikšanas iespēju noteikšana lielākā subjektu skaitā, izlases lielums turpmākajā pētījumā, nepieciešamā pētnieciskā jauda u.c.).

Randomizēts klīniskais pētījums, kurā pacienti pēc nejaušības principa tiek iedalīti ārstēšanas grupās (randomizācijas procedūra) un viņiem ir tāda pati iespēja saņemt pētāmās vai kontroles zāles (salīdzinājuma vai placebo). Nerandomizētā pētījumā nav randomizācijas procedūras.

kontrolēta(dažreiz sinonīms vārdam “salīdzinošs”) klīniskais pētījums, kurā pētāmās zāles, kuru efektivitāte un drošība vēl nav pilnībā noteikta, salīdzina ar zālēm, kuru efektivitāte un drošība ir labi zināma (salīdzinājuma zāles). Tas var būt placebo (placebo kontrolēts pētījums), standarta terapija vai vispār bez ārstēšanas. Nekontrolētā (nesalīdzināmā) pētījumā kontroles/salīdzinājuma grupa (subjektu grupa, kas lieto salīdzināmās zāles) netiek izmantota. Plašākā nozīmē kontrolēts pētījums attiecas uz jebkuru pētījumu, kurā tiek kontrolēti iespējamie neobjektivitātes avoti (ja iespējams, samazināti vai novērsti) (tas ir, tas tiek veikts stingrā saskaņā ar protokolu, uzraudzīts utt.).

Veicot paralēli pētījumos subjekti dažādās grupās saņem vai nu tikai pētāmās zāles, vai arī salīdzināmo vielu/placebo vienu pašu. IN krusts pētījumos katrs pacients saņem abas salīdzinātās zāles, parasti nejaušā secībā.

Pētījumi var būt atvērts kad visi pētījuma dalībnieki zina, kuras zāles pacients saņem, un akls(maskēts), kad viena (vienakls pētījums) vai vairākas personas, kas piedalās pētījumā (dubultakls, trīsakls vai pilnībā akls pētījums), tiek turētas tumsā par pacientu iedalīšanu ārstēšanas grupās.

perspektīvs pētījums tiek veikts, sadalot dalībniekus grupās, kuras saņems vai nesaņems pētāmās zāles pirms rezultātu parādīšanās. Turpretim retrospektīvā (vēsturiskā) pētījumā tiek pētīti iepriekšējo klīnisko pētījumu rezultāti, tas ir, rezultāti rodas pirms pētījuma uzsākšanas.

Atkarībā no pētniecības centru skaita, kuros pētījums tiek veikts saskaņā ar vienotu protokolu, pētījumi ir vienots centrs Un daudzcentru. Ja pētījums tiek veikts vairākās valstīs, to sauc par starptautisku.

IN paralēli Pētījumā tiek salīdzinātas divas vai vairākas subjektu grupas, no kurām viena vai vairākas saņem pētāmās zāles, un viena grupa ir kontrole. Daži paralēli pētījumi salīdzina Dažādi bez kontroles grupas iekļaušanas. (Šo dizainu sauc par neatkarīgu grupu dizainu.)

kohorta pētījums ir novērošanas pētījums, kurā kādu laiku tiek novērota izvēlēta cilvēku grupa (kohorta). Tiek salīdzināti rezultāti no subjektiem dažādās šīs kohortas apakšgrupās, kas tika vai netika ārstēti (vai tika ārstēti dažādās pakāpēs) ar pētāmajām zālēm. IN potenciālā kohorta studiju kohortas veido tagadni un novēro tās nākotnē. Retrospektīvā (vai vēsturiskā) kohortas pētījumā kohorta tiek atlasīta no arhīva ierakstiem un izsekota to rezultātiem no tā brīža līdz mūsdienām. Kohortas izmēģinājumus neizmanto, lai pārbaudītu narkotikas, bet gan lai noteiktu tādu iedarbības faktoru risku, kurus nevar kontrolēt vai ētiski kontrolēt (smēķēšana, liekais svars utt).

Pētījumā lietu kontrole(sinonīms: gadījuma izpēte) salīdzināt cilvēkus ar noteiktu slimību vai iznākumu (“gadījums”) ar cilvēkiem tajā pašā populācijā, kuriem nav šīs slimības vai kuriem nav šādu iznākumu (“kontrole”), lai noteiktu saistību starp iznākumu un iepriekšējiem gadījumiem. noteiktu riska faktoru iedarbība.faktori. Gadījumu sērijas pētījumā tiek novēroti vairāki indivīdi, kuri parasti saņem vienu un to pašu ārstēšanu, neizmantojot kontroles grupu. Gadījuma ziņojums (sinonīmi: gadījuma ziņojums, slimības vēsture, viena gadījuma apraksts) ir vienas personas ārstēšanas un iznākuma pētījums.

Dubultakls, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums- medicīniska produkta (vai ārstēšanas tehnikas) pārbaudes metode, kas ņem vērā un no rezultātiem izslēdz gan nezināmu faktoru, gan psiholoģiskas ietekmes faktoru ietekmi uz pacientu. Izmēģinājuma mērķis ir pārbaudīt tikai zāļu (vai tehnikas) iedarbību un neko citu.

Pārbaudot zāles vai paņēmienus, eksperimentētājiem parasti nav pietiekami daudz laika un iespēju droši noteikt, vai pārbaudītā tehnika rada pietiekamu efektu, tāpēc ierobežotā klīniskajā pētījumā tiek izmantotas statistikas metodes. Daudzas slimības ir ļoti grūti izārstēt, un ārstiem ir jācīnās par katru soli ceļā uz atveseļošanos. Tāpēc testā tiek novēroti dažādi slimības simptomi un to izmaiņas, saskaroties ar iedarbību.

Nežēlīgu joku var izspēlēt fakts, ka daudzi simptomi nav stingri saistīti ar slimību. Viņiem nav skaidrs dažādi cilvēki un ir pakļauti pat atsevišķas personas psihes ietekmei: ārsta laipno vārdu un/vai ārsta pārliecības ietekmē var uzlaboties pacienta optimisma pakāpe, simptomi un pašsajūta, nereti paaugstinās objektīvie imunitātes rādītāji. . Iespējams arī, ka reālu uzlabojumu nebūs, bet paaugstināsies subjektīvā dzīves kvalitāte. Simptomus var ietekmēt arī tādi neizskatīti faktori kā pacienta rase, vecums, dzimums utt., kas arī liecinās par kaut ko citu, nevis pētāmo zāļu iedarbību.

Lai novērstu šos un citus efektus, kas eļļo terapeitiskās tehnikas ietekmi, tiek izmantotas šādas metodes:

tiek veikti pētījumi placebo kontrolēts. Tas ir, pacienti tiek sadalīti divās grupās, viena - galvenā - saņem pētāmās zāles, bet otra, kontroles grupa, saņem placebo - manekenu.

tiek veikti pētījumi akls(Angļu) viena žalūzija). Tas nozīmē, ka pacienti nezina, ka daži no viņiem saņem placebo, nevis jaunas pētāmās zāles. Rezultātā pacienti placebo grupā arī domā, ka tiek ārstēti, lai gan patiesībā viņi saņem manekenu. Tāpēc placebo efekta pozitīvā dinamika notiek abās grupās un izkrīt no salīdzinājuma.

IN dubultakls(dubultakls) pētījums, ne tikai pacienti, bet arī ārsti un medmāsas, kas pacientiem dod zāles un pat klīnikas vadība, paši nezina, ko viņi viņiem dod – vai pētāmās zāles vai placebo ir īstas. Tas novērš uzticības pozitīvo ietekmi no ārstu, klīnikas vadības un medicīnas personāla puses.

1. Zāļu klīniskie pētījumi par medicīniskai lietošanai, tostarp starptautiskās daudzcentru, daudzcentru, pēcreģistrācijas, tiek veiktas vienā vai vairākās medicīnas organizācijās saskaņā ar labas klīniskās prakses noteikumiem, ko apstiprinājusi pilnvarotā federālā izpildinstitūcija, attiecīgi šādiem mērķiem:

1) ar ko nosaka veseliem brīvprātīgajiem paredzēto zāļu drošumu un (vai) to panesamību veseliem brīvprātīgajiem, izņemot tādus pētījumus par zālēm, kas ražotas ārpus telpām. Krievijas Federācija;

3) apsardzes iestādi zāles un tā efektivitāte pacientiem ar noteiktu slimību, imūnbioloģisko zāļu profilaktiskā efektivitāte veseliem brīvprātīgajiem;

4) pētot iespēju paplašināt indikācijas medicīniskai lietošanai un identificēt iepriekš nezināmas reģistrēto zāļu blakusparādības.

2. Attiecībā uz ģenēriskām zālēm medicīniskai lietošanai bioekvivalences un (vai) terapeitiskās ekvivalences pētījumi tiek veikti saskaņā ar pilnvarotās federālās izpildinstitūcijas noteikto kārtību.

3. Medicīniski lietojamu zāļu klīnisko izpēti var organizēt:

1) zāļu izstrādātājs vai tā pilnvarota persona;

2) izglītības organizācijas augstākā izglītība, papildu profesionālās izglītības organizācijas;

(skatīt tekstu iepriekšējā izdevumā)

3) pētniecības organizācijas.

4. Medicīniskai lietošanai paredzētu zāļu klīniskās izpētes tiek veiktas, pamatojoties uz pilnvarotās federālās izpildinstitūcijas izsniegtu atļauju veikt zāļu klīnisko izpēti. Pilnvarotā federālā izpildinstitūcija šīs institūcijas noteiktajā veidā uztur izsniegto atļauju reģistru zāļu klīniskās izpētes veikšanai, norādot to mērķi vai mērķus.

(skatīt tekstu iepriekšējā izdevumā)

6. Medicīniskai lietošanai paredzētu zāļu klīnisko pētījumu organizēšanā zāļu izstrādātājs var iesaistīt jebkuras organizatoriskas un juridiskas formas juridiskās personas, ja šīs pārbaudes atbilst šī federālā likuma prasībām.

7. Medicīniskai lietošanai paredzēto zāļu klīniskās izpētes tiek veiktas medicīnas organizācijās, kuras akreditējusi pilnvarota federālā izpildinstitūcija Krievijas Federācijas valdības noteiktajā kārtībā.

8. Saraksts medicīnas organizācijas pilnvarotā federālā izpildinstitūcija, kas ir pilnvarota veikt medicīniskai lietošanai paredzētu zāļu klīniskās izpētes, un reģistru par atļaujām, kas izsniegtas zāļu klīniskās izpētes veikšanai, publicē un ievieto pilnvarotā federālā izpildinstitūcija tās noteiktajā veidā savā oficiālajā tīmekļa vietnē internetā.

Klīniskie pētījumi zāles(GCP). GSP posmi

Jaunu zāļu radīšanas process tiek veikts saskaņā ar starptautiskajiem standartiem GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Prakse) un GCP (laba klīniskā prakse).

Klīniskie zāļu pētījumi ietver sistemātisku pētāmo zāļu izpēti cilvēkiem, lai tās pārbaudītu terapeitiskais efekts vai nevēlamas reakcijas noteikšana, kā arī uzsūkšanās, izplatīšanās, vielmaiņas un izvadīšanas no organisma izpēte, lai noteiktu tās efektivitāti un drošību.

Zāļu klīniskie pētījumi ir nepieciešams solis jebkura jauna medikamenta izstrādē vai mediķiem jau zināmu zāļu lietošanas indikāciju paplašināšanā. Zāļu izstrādes sākumposmā ķīmiskie, fizikālie, bioloģiskie, mikrobioloģiskie, farmakoloģiskie, toksikoloģiskie un citi pētījumi tiek veikti ar audiem (in vitro) vai ar laboratorijas dzīvniekiem. Tie ir tā sauktie preklīniskie pētījumi, kuru mērķis ir ar zinātniskām metodēm iegūt novērtējumus un pierādījumus par zāļu efektivitāti un drošumu. Tomēr šie pētījumi nevar sniegt ticamu informāciju par to, kā pētītās zāles iedarbosies uz cilvēkiem, jo laboratorijas dzīvnieku ķermenis atšķiras no cilvēka ķermeņa gan pēc farmakokinētiskām īpašībām, gan pēc orgānu un sistēmu reakcijas uz zālēm. Tādēļ ir nepieciešams veikt klīniskos pētījumus par zālēm cilvēkiem.

Zāļu klīniskais pētījums (tests) ir zāļu sistemātiska izpēte, lietojot tās cilvēkam (pacientam vai veselam brīvprātīgajam), lai novērtētu to drošumu un efektivitāti, kā arī identificētu vai apstiprinātu to klīnisko, farmakoloģisko. , farmakodinamiskās īpašības, absorbcijas, izplatības, metabolisma, izdalīšanās un mijiedarbības ar citām zālēm novērtējums. Lēmumu par klīniskās izpētes uzsākšanu pieņem pasūtītājs, kurš ir atbildīgs par pētījuma organizēšanu, kontroli un finansēšanu. Atbildība par pētījuma praktisko norisi gulstas uz pētnieku. Parasti sponsors ir farmācijas uzņēmumi - zāļu izstrādātāji, taču pētnieks var darboties arī kā sponsors, ja pētījums ir uzsākts pēc viņa iniciatīvas un viņš ir pilnībā atbildīgs par tā veikšanu.

Klīniskie pētījumi jāveic saskaņā ar Helsinku deklarācijas ētikas pamatprincipiem, GСP (labas klīniskās prakses, labas klīniskās prakses) noteikumiem un piemērojamām normatīvajām prasībām. Pirms klīniskās izpētes uzsākšanas ir jāizvērtē sakarība starp paredzamo risku un sagaidāmo ieguvumu pētāmajai personai un sabiedrībai. Priekšplānā ir subjekta tiesību, drošības un veselības prioritātes princips pār zinātnes un sabiedrības interesēm. Priekšmetu var iekļaut pētījumā tikai uz brīvprātīgas informētas piekrišanas (IK) pamata, kas iegūta pēc detalizētas iepazīšanās ar mācību materiāliem. Pacientiem (brīvprātīgajiem), kas piedalās jaunu zāļu izmēģinājumā, jāsaņem informācija par to būtību un iespējamās sekas testus, paredzamo zāļu efektivitāti, riska pakāpi, likumā noteiktajā kārtībā noslēgt dzīvības un veselības apdrošināšanas līgumu un pārbaužu laikā atrasties pastāvīgā kvalificēta personāla uzraudzībā. Pacienta veselības vai dzīvības apdraudējuma gadījumā, kā arī pēc pacienta vai viņa likumiskā pārstāvja lūguma klīnisko pētījumu vadītāja pienākums ir pētījumus apturēt. Turklāt klīniskie pētījumi tiek apturēti zāļu trūkuma vai nepietiekamas efektivitātes, kā arī ētikas standartu pārkāpšanas gadījumā.

Zāļu klīnisko pētījumu pirmais posms tiek veikts ar 30-50 brīvprātīgajiem. Nākamais posms ir paplašināta pārbaude, pamatojoties uz 2-5 klīnikām, kurās iesaistīts liels skaits (vairāki tūkstoši) pacientu. Tajā pašā laikā tie piepildās individuālas kartes pacientiem ar detalizētu dažādu pētījumu rezultātu aprakstu - asins analīzes, urīna analīzes, ultraskaņa utt.

Katra zāle iziet 4 klīnisko pētījumu fāzes (posmus).

I fāze. Pirmā pieredze ar jauno aktīvā viela cilvēkā. Visbiežāk pētījumi sākas ar brīvprātīgajiem (pieaugušiem veseliem vīriešiem). Pētījuma galvenais mērķis ir izlemt, vai turpināt darbu pie jaunas zāles, un, ja iespējams, noteikt devas, kas tiks lietotas pacientiem II fāzes klīnisko pētījumu laikā. Šajā fāzē pētnieki iegūst provizoriskus drošības datus par jaunu medikamentu un pirmo reizi apraksta tā farmakokinētiku un farmakodinamiku cilvēkiem. Dažkārt nav iespējams veikt I fāzes pētījumus ar veseliem brīvprātīgajiem šo zāļu toksicitātes dēļ (ārstēšana onkoloģiskās slimības, AIDS). Šajā gadījumā tiek veikti neterapijas pētījumi, piedaloties pacientiem ar šo patoloģiju specializētās iestādēs.

II fāze Parasti šī ir pirmā lietošanas pieredze pacientiem ar slimību, kurai šīs zāles paredzēts lietot. Otrā fāze ir sadalīta IIa un IIb. IIa fāze ir terapeitiskais pilotpētījums (pilotpētījumi), jo tajos iegūtie rezultāti nodrošina optimālu turpmāko pētījumu plānošanu. IIb fāze ir plašāks pētījums ar pacientiem ar slimību, kas ir galvenā indikācija jaunām zālēm. Galvenais mērķis ir pierādīt zāļu efektivitāti un drošību. Šo pētījumu rezultāti (pivotālais izmēģinājums) kalpo par pamatu III fāzes pētījumu plānošanai.

III fāze. Daudzcentru pētījumi, kuros iesaistītas lielas (un, iespējams, dažādas) pacientu grupas (vidēji 1000–3000 cilvēku). Galvenais mērķis ir iegūt papildu datus par drošību un efektivitāti dažādas formas zāles, biežāko blakusparādību raksturs utt. Visbiežāk šīs fāzes klīniskie pētījumi ir dubultmaskēti, kontrolēti, randomizēti, un pētījuma apstākļi ir maksimāli pietuvināti parastajai reālajai rutīnas medicīnas praksei. III fāzes klīniskajos pētījumos iegūtie dati ir par pamatu zāļu lietošanas instrukciju sastādīšanai un lēmuma pieņemšanai par to reģistrāciju Farmakoloģijas komitejā. Ieteikums klīniskai lietošanai medicīnas praksē tiek uzskatīts par pamatotu, ja jaunās zāles:

- efektīvākas par zināmajām līdzīgas iedarbības zālēm;
- ir labāka panesamība nekā zināmās zāles (ar tādu pašu efektivitāti);
- efektīva gadījumos, kad ārstēšana ar zināmām zālēm ir nesekmīga;
- izdevīgāka, ir vienkāršāka ārstēšanas metode vai ērtāka zāļu forma;
- kombinētajā terapijā tas palielina esošo zāļu efektivitāti, nepalielinot to toksicitāti.

IV fāze Pētījumi tiek veikti pēc zāļu tirgus uzsākšanas, lai iegūtu detalizētāku informāciju par ilgstošu lietošanu dažādās pacientu grupās un ar dažādiem riska faktoriem u.c. un tādējādi pilnīgāk novērtēt narkotiku lietošanas stratēģiju. Piedaloties pētījumā liels skaits pacientiem, tas ļauj identificēt iepriekš nezināmas un reti sastopamas blakusparādības.

Ja zāles paredzēts lietot jaunai indikācijai, kas vēl nav reģistrēta, tad par to tiek veikti papildu pētījumi, sākot no II fāzes. Visbiežāk praksē tiek veikts atklāts pētījums, kurā ārsts un pacients zina ārstēšanas metodi (pētāmās zāles vai salīdzināmās zāles).

Vienmaskētā testā pacients nezina, kuras zāles viņš lieto (tas var būt placebo), un dubultmaskētā testā par to nezina ne pacients, ne ārsts, bet tikai pētījuma vadītājs ( modernā jaunas zāles klīniskajā izpētē četras puses: pētījuma sponsors (visbiežāk tas ir farmācijas ražošanas uzņēmums), monitors ir līgumpētniecības organizācija, pētnieks ārsts, pacients). Turklāt ir iespējami trīskāršie pētījumi, kad ne ārsts, ne pacients, ne tie, kas organizē pētījumu un apstrādā tā datus, nezina konkrētajam pacientam nozīmēto ārstēšanu.

Ja ārsti zina, kurš pacients tiek ārstēts ar kādu līdzekli, viņi var piespiedu kārtā novērtēt ārstēšanu, pamatojoties uz viņu vēlmēm vai paskaidrojumiem. Aklo metožu izmantošana palielina klīniskā pētījuma rezultātu ticamību, novēršot subjektīvo faktoru ietekmi. Ja pacients zina, ka saņem daudzsološu jaunu līdzekli, tad ārstēšanas efekts var būt saistīts ar viņa pārliecību, gandarījumu, ka ir sasniegta pēc iespējas vēlamākā ārstēšana.

Placebo (latīņu val. placere — patīk, jānovērtē) nozīmē zāles, kurām acīmredzami nav nekādu ārstniecisku īpašību.Lielā enciklopēdiskā vārdnīca placebo definē kā “netrālas vielas saturošu zāļu formu. Tos izmanto, lai pētītu suģestiju lomu jebkuras ārstnieciskas vielas terapeitiskajā iedarbībā, kā kontroli jaunu zāļu efektivitātes izpētē. narkotiku zāļu kvalitātes pārbaude

Negatīvus placebo efektus sauc par nocebiem. Ja pacients zina, kādas blakusparādības ir zālēm, tad 77% gadījumu tās rodas, viņam lietojot placebo. Ticība vienam vai otram efektam var izraisīt izskatu blakus efekti. Saskaņā ar Pasaules medicīnas asociācija Helsinku deklarācijas 29. pantam "...placebo lietošana ir attaisnojama, ja tā nerada paaugstinātu risku nodarīt nopietnu vai neatgriezenisku kaitējumu veselībai...", tas ir, ja pacients to nedara. paliek bez efektīvas ārstēšanas.

Pastāv termins "pilnīgi akli pētījumi", kad visām pētījumā iesaistītajām pusēm nav informācijas par konkrēta pacienta ārstēšanas veidu, kamēr nav pabeigta rezultātu analīze.

Randomizēti kontrolēti pētījumi kalpo kā ārstēšanas efektivitātes zinātniskās izpētes kvalitātes standarts. Pētījumam pacienti vispirms tiek atlasīti no liela skaita cilvēku ar pētāmo stāvokli. Pēc tam šie pacienti tiek nejauši sadalīti divās grupās, kas ir salīdzināmas galveno prognostisko pazīmju ziņā. Grupas tiek veidotas nejauši (randomizācija), izmantojot nejaušo skaitļu tabulas, kurās katram ciparam vai katrai ciparu kombinācijai ir vienāda izvēles varbūtība. Tas nozīmē, ka vienas grupas pacientiem vidēji būs tādas pašas īpašības kā otrās grupas pacientiem. Turklāt pirms randomizācijas ir jānodrošina, lai slimības pazīmes, kurām ir liela ietekme uz iznākumu, vienādā biežumā parādās ārstēšanas un kontroles grupās. Lai to izdarītu, vispirms ir jāsadala pacienti apakšgrupās ar vienādu prognozi un tikai pēc tam tie randomizē atsevišķi katrā apakšgrupā - stratificētā randomizācija. Eksperimentālajā grupā (ārstniecības grupā) tiek veikta iejaukšanās, kas, domājams, būs labvēlīga. Kontroles grupa (salīdzināšanas grupa) atrodas tieši tādos pašos apstākļos kā pirmā grupa, izņemot to, ka tās pacienti nesaņem pētījuma iejaukšanos.

2017. gada martā LABMGMU izturēja starptautisku auditu. Tās darbību auditēja pazīstamais transnacionālais uzņēmums FormaliS, kas specializējas farmācijas uzņēmumu auditos, kā arī uzņēmumi, kas veic preklīniskos un klīniskos pētījumus.
FormaliS uzņēmumiem uzticas lielākās farmācijas kompānijas Eiropā, Āzijā, Ziemeļamerikā un Latīņamerikā. Sertifikāts FormaliS ir sava veida kvalitātes zīme, kas nodrošina auditu izturējušam uzņēmumam labu reputāciju starptautiskajā farmācijas sabiedrībā.
Šodien studijā "LABMGMU" Uzņēmuma FormaliS prezidents Žans Pols Eikens.

Cienījamais Žan-Paul, lūdzu, pastāstiet mums par savu uzņēmumu. Kad tas tika izveidots? Kādas ir tās kompetences un prioritātes?

FormaliS tika dibināts 2001. gadā, vairāk nekā pirms 15 gadiem. Mūsu vadība atrodas Luksemburgā. Bet FormaliS biroji atrodas visā pasaulē – ASV, Brazīlijā, Taizemē, Eiropas valstīs.
Mūsu uzņēmuma darbība ir vērsta uz farmācijas tirgū ienākošo zāļu kvalitātes kontroli. Mēs neiejaucamies ražošanā, bet nodarbojamies tikai ar kvalitātes kontroli – veicam farmācijas uzņēmumu auditus un apmācām.

– Vai jūs uz pārbaudēm aicina farmācijas kompānijas no visas pasaules?

Jā. Bet, kā zināms, 90 procenti farmācijas biznesa ir koncentrēti Japānā, ASV un arī Eiropā. Lielie daudznacionālie farmācijas uzņēmumi, ar kuriem sadarbojas FormaliS, var veikt starptautiskus izmēģinājumus jebkurā valstī - piemēram, Polijā, Kanādā, Krievijā, ASV. Tāpēc es ceļoju ar audita pārbaudēm uz dažādām pasaules valstīm.

– Vai ilgstoši sadarbojies ar Krievijas farmācijas uzņēmumiem?

Līgumpētniecības organizācija LABMGMU kļuva par pirmo Krievijas uzņēmumu, kas mani uzaicināja uz auditu.
Vairākas reizes esmu bijis Krievijā – Maskavā, Pēterburgā, Rostovā. Veica auditus Amerikas un Rietumeiropas sponsorējošo uzņēmumu vārdā, kas veic starptautiskus daudzcentru klīniskos pētījumus, tostarp Krievijas medicīnas iestādēs. Manas revīzijas nodrošināja sponsora pārliecību par notiekošo pētījumu pilnīgu atbilstību tiesību aktiem un starptautiskajiem GCP, GMP un GLP noteikumiem.

Vai revīzijas bieži pasūta līgumpētniecības organizācijas?

Reti. Līgumpētniecības organizācijas, kas pasūta starptautisku auditu - ne vairāk kā 15 procenti. Vairumā gadījumu FormaliS nodarbojas ar farmācijas un biotehnoloģiju uzņēmumiem, uzņēmumiem, kas ražo medicīniskās ierīces, uztura bagātinātāji, kas izstrādā un reģistrē jaunus produktus. Tie ir 85 procenti. Audita virziens ir atkarīgs no klienta vēlmēm. Viņi zina savu produktu un vēlas to ieviest pasaules farmācijas tirgū. Viņi vēlas būt pārliecināti, ka viņu produkta pētījumi ir uzticami, kvalitatīvi. Tāds uzņēmums kā Formalis tiek piesaistīts līgumpētniecības organizācijas revīzijai.
LABMGMU, kā jau teicu, kopumā ir pirmā Krievijas organizācija, ar kuru es parakstīju audita līgumu. Un tas, ka LABMGMU pasūtīja šādu auditu, liecina par tā vadības augsto kompetenci un sniedz labas izredzes. Starptautiskā audita veikšana ieliek stabilu pamatu, uzticamu pamatu jebkuras līgumpētniecības organizācijas attīstībai.

– Kam auditori, veicot auditu, pievērš īpašu uzmanību?

Gan FormaliS uzņēmuma klientiem, gan mums, auditoriem, ir viena kopīga lieta - mēs laižam farmācijas tirgū jaunas zāles. Un pacientu veselība ir atkarīga no medikamentu kvalitātes, kuriem mēs dodam dzīves sākumu. Katram auditoram tas būtu jāzina. Ja viņš redz briesmas brīvprātīgajiem, pacientiem. Ne tikai tie, kas iesaistīti klīniskajos pētījumos. Es runāju par cilvēkiem, kuri nākotnē tiks ārstēti ar jaunām zālēm. Pirms zāļu laišanas tirgū mums jādara viss, lai pārliecinātos par to efektivitāti un drošību, preklīnisko un klīnisko pētījumu uzticamību. Tāpēc ir tik svarīgi ievērot noteikumus un likumus, kas regulē zāļu apriti.
Kad es pārbaudu līgumpētniecības organizāciju, klīniskais centrs vai laboratoriju, pievēršu uzmanību ne tikai uzņēmuma, kurā veicu auditu, darbinieku profesionālo zināšanu līmenim, sagatavotībai un darba pieredzei, bet arī viņu motivācijai. Motivācija un empātija ir ļoti svarīga. Motivācija – dari Labs darbs. Nepieciešama starptautiskajiem standartiem atbilstoša darba sistēma. Ja jums ir motivēti darbinieki, jūs varat sasniegt izcilus rezultātus.

– Un kādu nozīmi jūs šajā gadījumā piešķirat šim vārdam?

Farmācijas biznesā motivācija ir vēlme, veidojot un reģistrējot zāles, rūpīgi veikt visus pētījumus saskaņā ar visiem noteikumiem, neatstāt novārtā nevienu sīkumu, lai pārliecinātos, ka jaunās zāles ir efektīvas un drošas. Farmācijas biznesā noteikumu ievērošana ir pacientu drošības atslēga.
- Vai ir kāda atšķirība starp auditu, ko veicat pēc sponsoru pasūtījuma, un auditu, ko veicat pēc līgumpētniecības organizācijas pasūtījuma?
- Visi auditi ir atšķirīgi, jo katrs audits ir unikāls. Nav divu vienādu, jo mūsu biznesā nav modeļu. Tas ir atkarīgs no pārbaudāmās organizācijas veida. Tā var būt līgumpētniecības organizācija, medicīnas iestāde, laboratorija. Katra situācija ir atšķirīga. Piemēram, līgumpētniecības organizācija ASV un Krievijā: dažādas normatīvās prasības, atšķirīga valoda, dažādi cilvēki.

Žan-Paul, kam, jūsuprāt, sponsoriem būtu jāpievērš īpaša uzmanība, izvēloties līgumpētniecības organizāciju klīniskajiem pētījumiem?

Pirmkārt, jāskatās uzņēmuma darbinieku motivācija un viņu profesionālās sagatavotības līmenis. Kā viņi ievēro likumu un labo praksi. Būtiski ir arī tas, ka uzņēmumam ir iespēja apkopot dažādās valstīs veikto pētījumu datus vienotā datubāzē vispārināšanai un analīzei. Un šai informācijai jābūt pieejamai visās tirgū laišanai sagatavotās zāles aprites valstīs. Zāles, kas nav pietiekami pārbaudītas, nedrīkst nonākt farmācijas tirgū.
Tas ir svarīgi, jo miljoniem cilvēku veselība ir atkarīga no zāļu kvalitātes, kas nonāk farmācijas tirgū.

– Liels paldies, Žan-Pol, ka veltījāt laiku intervijai.

Man bija prieks strādāt ar LABMGMU darbiniekiem. Viņi ir īsti profesionāļi, un man ļoti patika ar viņiem strādāt.

3. nodaļa. ZĀĻU KLĪNISKIE PĒTĪJUMI

Pirms jaunu zāļu parādīšanās notiek ilgs pētījumu cikls, kura uzdevums ir pierādīt jaunas zāles efektivitāti un drošumu. Preklīniskās izpētes principi laboratorijas dzīvniekiem bija optimāli izstrādāti, taču pagājušā gadsimta 30. gados kļuva skaidrs, ka eksperimentos ar dzīvniekiem iegūtos rezultātus nevar tieši pārnest uz cilvēkiem.

Pirmie klīniskie pētījumi ar cilvēkiem tika veikti 20. gadsimta 30. gadu sākumā (1931. gads – pirmais randomizēts, akls sanokrisīna pētījums ** 3, 1933 – pirmais placebo kontrolētais pētījums pacientiem ar stenokardiju). Šobrīd visā pasaulē ir veikti vairāki simti tūkstošu klīnisko pētījumu (30 000-40 000 gadā). Pirms katras jaunas zāles tiek veikti vidēji 80 dažādi pētījumi, kuros iesaistīti vairāk nekā 5000 pacientu. Tas ievērojami pagarina jaunu zāļu izstrādes periodu (vidēji par 14,9 gadiem) un prasa ievērojamas izmaksas: ražošanas uzņēmumi klīniskajiem pētījumiem vien iztērē vidēji 900 miljonus ASV dolāru. Tomēr tikai klīniskie pētījumi garantē precīzu un ticamu informāciju par zāļu drošumu un efektivitāti. jaunas zāles.narkotikas.

Saskaņā ar starptautiskajām labas klīniskās prakses vadlīnijām (Starptautiskais klīniskās izpētes standarts: ICH/GCP), saskaņā ar klīniskais pētījums ir “pētījums par pētāmā produkta drošumu un/vai iedarbīgumu cilvēkiem, kura mērķis ir identificēt vai apstiprināt pētāmā produkta klīniskās, vēlamās farmakodinamiskās īpašības un/vai veikts ar mērķi to identificēt blakus efekti un/vai lai pētītu tā uzsūkšanos, izplatību, biotransformāciju un izdalīšanos.

Klīniskā pētījuma mērķis- iegūt ticamus datus par zāļu efektivitāti un drošību, nepakļaujot

savukārt pacientiem (pētījuma subjektiem) nepamatots risks. Konkrētāk, pētījuma mērķis var būt zāļu farmakoloģiskās iedarbības uz cilvēku izpēte, terapeitiskās (terapeitiskās) efektivitātes noteikšana vai efektivitātes apstiprināšana salīdzinājumā ar citām zālēm, kā arī terapeitiskā lietojuma noteikšana – niša, kuru šīs zāles var ieņemt mūsdienu pasaulē. farmakoterapija. Turklāt pētījums var būt posms zāļu sagatavošanā reģistrācijai, veicināt jau reģistrētu zāļu mārketingu vai būt zinātnisku problēmu risināšanas instruments.

3.1. KLĪNISKĀS IZPĒTES STANDARTI

Pirms vienotu klīnisko pētījumu standartu rašanās pacientiem, kuri saņēma jaunas zāles, bieži vien bija nopietns risks, kas saistīts ar nepietiekami efektīvu un bīstamu zāļu lietošanu. Piemēram, divdesmitā gadsimta sākumā. vairākās valstīs heroīnu lietoja kā zāles pret klepu; 1937. gadā ASV vairāki desmiti bērnu nomira pēc paracetamola sīrupa lietošanas, kurā bija toksisks etilēnglikols *; un 1960. gados Vācijā un Apvienotajā Karalistē sievietes, kuras grūtniecības laikā lietoja talidomīdu*, dzemdēja aptuveni 10 000 bērnu ar smagām ekstremitāšu malformācijām. Nepareiza pētījumu plānošana, kļūdas rezultātu analīzē un klaja falsifikācija izraisīja vairākas citas humanitāras katastrofas, kas aktualizēja jautājumu par pētījumos iesaistīto pacientu un potenciālo narkotiku lietotāju interešu tiesisko aizsardzību.

Mūsdienās potenciālais jaunu zāļu izrakstīšanas risks ir ievērojami mazāks, jo valsts iestādēm, kas dod atļauju to lietošanai, ir iespēja novērtēt jaunu zāļu lietošanas rezultātus tūkstošiem pacientu klīnisko pētījumu laikā, kas veikti pēc vienota standarta.

Pašlaik visi klīniskie pētījumi tiek veikti saskaņā ar vienotu starptautisku standartu, ko sauc par GCP. , kuru izstrādāja Zāļu kontroles pārvalde

ASV valdības, PVO un Eiropas Savienības fondi un pārtikas produkti 1980.-1990.gados. GCP standarts regulē klīnisko pētījumu plānošanu un veikšanu, kā arī paredz pacientu drošības un iegūto datu precizitātes daudzpakāpju kontroli.

GCP standartā ir ņemtas vērā ētiskās prasības pētījumu veikšanai, iesaistot cilvēkus, ko formulējusi Pasaules Medicīnas asociācijas Helsinku deklarācija"Ieteikumi ārstiem, kas iesaistīti biomedicīnas pētījumos, kuros iesaistīti cilvēki". Jo īpaši dalība klīniskajos pētījumos var būt tikai brīvprātīga; izmēģinājumu laikā pacienti nedrīkst saņemt naudas atlīdzību. Parakstot savu piekrišanu kļūt par pētījuma dalībnieku, pacients saņem precīzu un detalizētu informāciju par iespējamo risku savai veselībai. Turklāt pacients var jebkurā laikā izstāties no pētījuma, nenorādot iemeslus.

Klīniskā farmakoloģija, kas pēta zāļu farmakokinētiku un farmakodinamiku tieši slimā cilvēkā, bija liela nozīme GCP standartu un visas mūsdienu zāļu klīniskās izpētes koncepcijas izveidē.

Starptautiskā standarta ICH GCP noteikumi ir atspoguļoti Federālais likums "Par zāļu apriti"(Nr. 61-FZ, datēts ar 2010. gada 12. aprīli) un Valsts standarts "Laba klīniskā prakse"(GOST R 52379-2005), saskaņā ar kuru mūsu valstī tiek veikti zāļu klīniskie pētījumi. Tādējādi pastāv juridisks pamats dažādu valstu klīnisko pētījumu rezultātu savstarpējai atzīšanai, kā arī lieliem starptautiskiem klīniskiem pētījumiem.

3.2. KLĪNISKO PĒTĪJUMU PLĀNOŠANA UN VEIKŠANA

Klīniskā pētījuma plānošana ietver vairākus posmus.

Pētījuma jautājuma definīcija. Piemēram, vai zāles X patiešām ievērojami pazemina asinsspiedienu hipertensijas pacientiem, vai arī zāles X faktiski pazemina asinsspiedienu efektīvāk nekā zāles Y?

jautājumi, piemēram: vai medikaments Z var samazināt mirstību pacientiem ar hipertensiju (galvenais jautājums), kā medikaments Z ietekmē hospitalizācijas biežumu, kāds ir to pacientu īpatsvars ar mērenu hipertensiju, kuriem zāles Z var droši kontrolēt asinsspiedienu (papildu jautājumi) ). Pētījuma jautājums atspoguļo pieņēmumu, no kura pētnieki iziet. (pētījuma hipotēze); mūsu piemērā hipotēze ir tāda, ka zāles Z, kurām ir spēja pazemināt asinsspiedienu, var samazināt ar hipertensiju, slimībām saistītu komplikāciju risku un tādējādi var samazināt nāves gadījumu biežumu.

Studiju dizaina izvēle. Pētījumā var iekļaut vairākas salīdzināšanas grupas (zāles A un placebo vai zāles A un zāles B). Pētījumi, kuros nav salīdzināšanas grupas, nesniedz ticamu informāciju par zāļu iedarbību, un šobrīd šādi pētījumi praktiski netiek veikti.

Izlases lieluma noteikšana. Protokola autoriem ir jāparedz, kāds tieši pacientu skaits būs nepieciešams, lai pierādītu sākotnējo hipotēzi (izlases lielums tiek aprēķināts matemātiski, pamatojoties uz statistikas likumiem). Pētījumā var būt no dažiem desmitiem (gadījumā, ja zāļu iedarbība ir ievērojami izteikta) līdz 30 000-50 000 pacientu (ja zāļu iedarbība ir mazāk izteikta).

Pētījuma ilguma noteikšana. Pētījuma ilgums ir atkarīgs no iedarbības iestāšanās laika. Piemēram, bronhodilatatori uzlabo pacientu stāvokli bronhiālā astma tikai dažas minūtes pēc to lietošanas, un inhalējamo glikokortikoīdu pozitīvo efektu šiem pacientiem iespējams reģistrēt tikai pēc dažām nedēļām. Turklāt vairākos pētījumos ir nepieciešams novērot salīdzinoši retus notikumus: ja ir sagaidāms, ka pētāmās zāles spēj samazināt slimības paasinājumu skaitu, tad, lai apstiprinātu šo efektu, ir nepieciešama ilgstoša novērošana. Mūsdienu pētījumos novērošanas periods svārstās no vairākām stundām līdz 5-7 gadiem.

Pacientu populācijas atlase. Lai iekļūtu pacientu ar noteiktām īpašībām izpētē, izstrādātāji izveido skaidrus kritērijus. Tie ietver vecumu, dzimumu, slimības ilgumu un smagumu, iepriekšējās raksturu

ārstēšana, pavadošās slimības, kas var ietekmēt zāļu iedarbības novērtējumu. Iekļaušanas kritērijiem jānodrošina pacientu viendabīgums. Piemēram, ja hipertensijas pētījumā vienlaikus tiek iekļauti pacienti ar vieglu (robežas) hipertensiju un pacienti ar ļoti augstu asinsspiedienu, pētāmās zāles šos pacientus ietekmēs atšķirīgi, apgrūtinot ticamu rezultātu iegūšanu. Turklāt pētījumos parasti nav iekļautas grūtnieces un cilvēki ar nopietnām slimībām, kas nelabvēlīgi ietekmē pacienta vispārējo stāvokli un prognozes.

Ārstēšanas efektivitātes novērtēšanas metodes. Izstrādātājiem jāizvēlas zāļu efektivitātes rādītāji, mūsu piemērā jāprecizē, kā tieši tiks novērtēta hipotensīvā iedarbība – ar vienu asinsspiediena mērījumu; aprēķinot asinsspiediena vidējo dienas vērtību; Ārstēšanas efektivitāti vērtēs pēc ietekmes uz pacienta dzīves kvalitāti vai pēc zāļu spējas novērst hipertensijas komplikāciju izpausmes.

Drošības novērtēšanas metodes. Jāapsver ārstēšanas drošuma novērtējums un tas, kā reģistrēt pētāmo produktu nevēlamās blakusparādības.

Plānošanas posms noslēdzas ar protokola - galvenā dokumenta, kas paredz pētījuma veikšanas kārtību un visas izpētes procedūras - rakstīšanu. Tādējādi pētījuma protokols"apraksta pētījuma mērķus, metodoloģiju, statistikas aspektus un organizāciju." Protokols tiek iesniegts izskatīšanai valsts regulējošām institūcijām un neatkarīgai ētikas komisijai, bez kuru saskaņošanas nav iespējams turpināt pētījumu. Pētījuma veikšanas iekšējā (uzraudzība) un ārējā (audits) kontrolē, pirmkārt, tiek izvērtēta izmeklētāju rīcības atbilstība protokolā aprakstītajai kārtībai.

Pacientu iekļaušana pētījumā- tīri brīvprātīgi. Iekļaušanas priekšnoteikums ir pacienta iepazīstināšana ar iespējamiem riskiem un ieguvumiem, ko viņš var gūt, piedaloties pētījumā, kā arī parakstot informēta piekrišana. ICH GCP noteikumi neļauj izmantot materiālos stimulus, lai piesaistītu pacientus piedalīties pētījumā (izņēmums ir veseliem brīvprātīgajiem, kas iesaistīti zāļu farmakokinētikas vai bioekvivalences pētījumos). Pacientam jāatbilst iekļaušanas/izslēgšanas kritērijiem. Parasti

neatļaut piedalīties pētījumos grūtniecēm, mātēm, kas baro bērnu ar krūti, pacientiem, kuriem var tikt mainīta pētāmo zāļu farmakokinētika, pacientiem ar alkoholismu vai narkomāniju. Darbnespējīgus pacientus nevajadzētu iekļaut pētījumā bez aprūpētāju, militārpersonu, ieslodzīto, personu, kurām ir alerģija pret pētāmajām zālēm, vai pacientu, kuri vienlaikus piedalās citā pētījumā, piekrišanas. Pacientam ir tiesības jebkurā laikā izstāties no pētījuma, nenorādot iemeslus.

Studiju dizains. Pētījumi, kuros visi pacienti saņem vienādu ārstēšanu, pašlaik praktiski netiek veikti, jo iegūto rezultātu pierādījumi ir zemi. Visizplatītākais salīdzinošais pētījums paralēlās grupās (intervences grupa un kontroles grupa). Kā kontroli var izmantot placebo (placebo kontrolēts pētījums) vai citas aktīvas zāles.

Nepieciešami salīdzinošie dizaina pētījumi randomizācija- dalībnieku iedalīšana eksperimentālajās un kontroles grupās pēc nejaušības principa, kas samazina neobjektivitāti un neobjektivitāti. Pētniekam principā var būt piekļuve informācijai par to, kuras zāles pacients saņem (tas var būt vajadzīgs nopietnu blakusparādību gadījumā), taču šādā gadījumā pacients ir jāizslēdz no pētījuma.

Individuāla reģistrācijas karte. Ar individuālo reģistrācijas karti saprot "drukātu, optisku vai elektronisku dokumentu, kas izveidots, lai ierakstītu visu protokolā prasīto informāciju par katru mācību priekšmetu". Uz individuālās reģistrācijas kartes pamata tiek izveidota pētījumu datubāze rezultātu statistiskai apstrādei.

3.3. KLĪNISKĀ ZĀĻU IZMĒĢIJAS FĀZES

Gan ražotājs, gan sabiedrība ir ieinteresēti iegūt visprecīzāko un pilnīga informācija par jaunu zāļu klīnisko farmakoloģiju, terapeitisko efektivitāti un drošību provizoriskās reģistrācijas pētījumu gaitā. Sagatavošana

reģistrācijas dokumentācija nav iespējama bez atbildēm uz šiem jautājumiem. Līdz ar to pirms jaunu zāļu reģistrācijas tiek veikti vairāki desmiti dažādu pētījumu, un katru gadu pieaug gan pētījumu skaits, gan to dalībnieku skaits, un kopējais jauna medikamenta pētījumu cikls parasti pārsniedz 10 gadus. Tādējādi jaunu medikamentu izstrāde iespējama tikai lielajos farmācijas uzņēmumos, un pētniecības projekta kopējās izmaksas vidēji pārsniedz 900 miljonus dolāru.

Pirmie, preklīniskie pētījumi sākas neilgi pēc jaunas, potenciāli efektīvas molekulas sintēzes. To būtība ir pārbaudīt hipotēzi par jauna savienojuma ierosināto farmakoloģisko iedarbību. Paralēli tiek pētīta savienojuma toksicitāte, tā onkogēnā un teratogēnā iedarbība. Visi šie pētījumi tiek veikti ar laboratorijas dzīvniekiem, un to kopējais ilgums ir 5-6 gadi. Šī darba rezultātā no 5-10 tūkstošiem jaunu savienojumu tiek atlasīti aptuveni 250.

Faktiski klīniskie pētījumi ir nosacīti sadalīti četros periodos vai fāzēs.

Klīnisko pētījumu I fāze, parasti veic 28-30 veseliem brīvprātīgajiem. Šī posma mērķis ir iegūt informāciju par jaunas zāles panesamību, farmakokinētiku un farmakodinamiku, precizēt dozēšanas režīmu un iegūt datus par zāļu drošumu. Zāļu terapeitiskās iedarbības izpēte šajā fāzē nav nepieciešama, jo veseliem brīvprātīgajiem parasti netiek novērotas vairākas klīniski nozīmīgas jaunās zāles īpašības.

I fāzes pētījumi sākas ar vienas devas drošuma un farmakokinētikas izpēti, kuras izvēlē izmanto datus, kas iegūti no bioloģiskajiem modeļiem. Nākotnē tiek pētīta zāļu farmakokinētika ar atkārtotu ievadīšanu, jaunu zāļu izvadīšana un metabolisms (kinētisko procesu secība), izplatība šķidrumos, ķermeņa audos, farmakodinamika. Parasti visi šie pētījumi tiek veikti dažādām devām, zāļu formām un ievadīšanas ceļiem. I fāzes pētījumu laikā iespējams izvērtēt arī citu medikamentu ietekmi uz jauna medikamenta farmakokinētiku un farmakodinamiku, organisma funkcionālo stāvokli, uztura uzņemšanu u.c.

Svarīgs I fāzes klīnisko pētījumu mērķis ir identificēt iespējamo toksicitāti un nevēlamās blakusparādības, taču šie pētījumi ir īsi un tiek veikti ar ierobežotu dalībnieku skaitu, tāpēc šajā posmā tikai visvairāk

biežas un smagas nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar jaunu zāļu lietošanu.

Dažos gadījumos (onkoloģiskās zāles, zāles HIV infekcijas ārstēšanai) pacientiem var veikt I fāzes pētījumus. Tas ļauj paātrināt jaunu zāļu izveidi un nepakļaut brīvprātīgos nepamatotam riskam, lai gan šo pieeju drīzāk var uzskatīt par izņēmumu.

I fāzes studijas Atļaut:

Novērtēt jaunas zāles panesamību un drošību;

Dažos gadījumos, lai iegūtu priekšstatu par tā farmakokinētiku (veseliem cilvēkiem, kam, protams, ir ierobežota vērtība);

Noteikt galvenās farmakokinētiskās konstantes (C max ,

C1);

Salīdziniet jaunu zāļu farmakokinētiku, izmantojot dažādas zāļu formas, ievadīšanas veidus un metodes.

II fāzes pētījumi- pirmie pētījumi ar pacientiem. Šo pētījumu apjoms ir daudz lielāks nekā I fāzē: 100-200 pacienti (dažreiz līdz 500). II fāzē tiek noskaidrota jauno zāļu efektivitāte un drošība, kā arī devu diapazons pacientu ārstēšanai. Šie pētījumi sniedz informāciju galvenokārt par jaunu zāļu farmakodinamiku. Salīdzinošs dizains un kontroles grupas iekļaušana (kas nav raksturīgi I fāzes pētījumiem) tiek uzskatīti par obligātiem nosacījumiem II fāzes pētījumu veikšanai.

III fāzes pētījumi ir plānoti lielam pacientu skaitam (līdz 10 000 cilvēku un vairāk), un to īstenošanas nosacījumi ir maksimāli pietuvināti parastajiem noteiktu slimību ārstēšanas nosacījumiem. Pētījumi šajā fāzē (parasti vairāki paralēli vai secīgi pētījumi) ir lieli (pilna mēroga), randomizēti un salīdzinoši. Pētījuma priekšmets ir ne tikai jaunas zāles farmakodinamika, bet arī tās klīniskā efektivitāte 1 .

1 Piemēram, jaunas antihipertensīvās zāles izpētes mērķis I-II fāzē ir pierādīt tā spēju samazināt asinsspiedienu, bet III fāzes pētījuma mērķis ir pētīt zāļu ietekmi uz hipertensiju. Pēdējā gadījumā līdz ar asinsspiediena pazemināšanos parādās arī citi ietekmes izvērtēšanas punkti, jo īpaši mirstības samazināšanās no sirds un asinsvadu slimībām, hipertensijas komplikāciju novēršana, pacientu dzīves kvalitātes paaugstināšanās u.c. .

III fāzes pētījumos zāles efektivitātes un drošības ziņā salīdzina ar placebo (placebo kontrolēts pētījums) vai/un ar citām marķierzālēm (zālēm, ko parasti lieto šajā klīniskajā situācijā un kurām ir labi zināmas terapeitiskās īpašības).

Zāļu reģistrācijas pieteikuma iesniegšana no uzņēmuma-izstrādātāja puses nenozīmē pētījuma pabeigšanu. III fāzes pētījumi, kas pabeigti pirms pieteikuma iesniegšanas, tiek saukti par III fāzes pētījumiem, un tie, kas pabeigti pēc pieteikuma iesniegšanas, tiek saukti par III fāzes pētījumiem. Pēdējie tiek veikti, lai iegūtu pilnīgāku informāciju par zāļu klīnisko un farmakoekonomisko efektivitāti. Šādi pētījumi var paplašināt indikācijas jaunu zāļu iecelšanai. Papildus pētījumus var ierosināt par reģistrācijas procesu atbildīgās valsts institūcijas, ja iepriekšējo pētījumu rezultāti neļauj viennozīmīgi runāt par jaunu zāļu īpašībām un drošumu.

III fāzes pētījumu rezultāti kļūst par izšķirošiem, pieņemot lēmumu par jaunu zāļu reģistrāciju. Šādu lēmumu var pieņemt, ja zāles:

Efektīvākas par jau zināmajām līdzīgas iedarbības zālēm;

Ir ietekme, kas nav raksturīga esošajām zālēm;

Ir izdevīgāka zāļu forma;

Farmakoekonomiskā ziņā izdevīgāks vai ļauj izmantot vienkāršākas ārstēšanas metodes;

Ir priekšrocības kombinācijā ar citām zālēm;

Ir vienkāršāks lietošanas veids.

IV fāzes pētījumi. Konkurence ar jaunām zālēm liek turpināt pētījumus arī pēc jaunu zāļu reģistrācijas (pēcreģistrācijas pētījumi), lai apstiprinātu zāļu efektivitāti un vietu farmakoterapijā. Turklāt IV fāzes pētījumi ļauj atbildēt uz dažiem jautājumiem, kas rodas zāļu lietošanas laikā (optimālais ārstēšanas ilgums, jaunas zāles priekšrocības un trūkumi salīdzinājumā ar citām, tajā skaitā jaunākām zālēm, zāļu izrakstīšanas īpatnības gados vecākiem cilvēkiem, bērniem , ārstēšanas ilgtermiņa ietekme, jaunas indikācijas utt.).

Dažreiz IV fāzes pētījumi tiek veikti daudzus gadus pēc zāļu reģistrācijas. Piemērs, kas aizkavējies par vairāk nekā 60 gadiem

Visu posmu klīniskie pētījumi tiek veikti oficiāli sertificētos valdības struktūras kontrolēt 2 centrus ( medicīnas centri, slimnīcas, poliklīnikas), kurām ir atbilstošs zinātniskais un diagnostikas aprīkojums un spēja nodrošināt kvalificētu medicīniskā aprūpe pacienti ar NLR.

Bioekvivalences pētījumi. Lielākā daļa zāļu farmācijas tirgū ir ģenēriskas (ģenēriskas) zāles. farmakoloģiskā iedarbība un to zāļu klīniskā efektivitāte, kas ir daļa no šīm zālēm, kā likums, ir diezgan labi pētīta. Tomēr ģenērisko zāļu efektivitāte var ievērojami atšķirties.

Ģenērisko zāļu reģistrāciju var vienkāršot (pētījumu laika un apjoma ziņā). Lai izdarītu stingri pamatotu secinājumu par šo fondu kvalitāti, ir pieļaujami bioekvivalences pētījumi. Šajos pētījumos ģenēriskās zāles tiek salīdzinātas ar oriģinālajām zālēm biopieejamības ziņā (tiek salīdzināta zāļu daļa, kas sasniedz sistēmisko cirkulāciju, un ātrums, kādā šis process notiek). Ja divām zālēm ir vienāda biopieejamība, tās ir bioekvivalentas. Tajā pašā laikā tiek pieņemts, ka bioloģiski līdzvērtīgām zālēm ir tāda pati efektivitāte un drošība 3 .

Bioekvivalence tiek pētīta ar nelielu skaitu veselu brīvprātīgo (20-30), izmantojot standarta procedūras farmakokinētikas izpētei (farmakokinētiskās līknes veidošana, AUC, T max , C max vērtību izpēte).

maks maks

1 Ieteikts klīniskā prakse apmēram pirms 100 gadiem šīs zāles vienā reizē netika reģistrētas un klīniskas pārbaudes, kurām bija nepieciešama visaptveroša izpēte pēc vairāk nekā 60 gadiem. Mūsdienu jaunu zāļu reģistrācijas sistēma parādījās XX gadsimta 60. gados, tāpēc aptuveni 30-40% no mūsdienās lietotajām zālēm nav pārliecinoši izpētītas. Viņu vieta farmakoterapijā var būt diskusiju objekts. Angļu valodas literatūrā šīm zālēm tiek lietots termins “zāles reti sastopamu slimību ārstēšanai”, jo reti ir iespējams atrast finansējuma avotus šādu zāļu izpētei.

2 Mūsu valstī - Krievijas Federācijas Veselības un sociālās attīstības ministrija.

3 Tomēr nevar apgalvot, ka divām farmaceitiski līdzvērtīgām zālēm (ar tādu pašu efektivitāti un drošību) vienmēr ir tāda pati farmakokinētika un salīdzināma biopieejamība.

3.4. ĒTISKIE ASPEKTI KLĪNISKĀ

PĒTNIECĪBA

Vissvarīgākais medicīnas ētikas princips tika formulēts gandrīz pirms 2500 gadiem. Hipokrāta zvērestā teikts: "Es apņemos to visu darīt atbilstoši savām spējām un zināšanām slimā cilvēka labā un atturēties no visa, kas viņam var kaitēt." Medicīniskās deontoloģijas prasības ir īpaši svarīgas, veicot zāļu klīniskos izmēģinājumus, jo tās tiek veiktas uz cilvēkiem un ietekmē cilvēktiesības uz veselību un dzīvību. Tāpēc medicīniski juridiskajām un medicīniski deontoloģiskajām problēmām ir liela nozīme klīniskajā farmakoloģijā.

Veicot zāļu klīniskos pētījumus (gan jaunus, gan jau pētītus, bet lietotus jaunām indikācijām), galvenokārt jāvadās pēc pacienta interesēm. Atļauju veikt zāļu klīniskos pētījumus saņem kompetentās iestādes (Krievijas Federācijā - Krievijas Veselības un sociālās attīstības ministrija) pēc detalizētas visu datu izpētes, kas iegūti preklīniskajā zāļu pētījumā. Taču neatkarīgi no valsts iestāžu atļaujas pētījums ir jāapstiprina arī ētikas komitejā.

Klīnisko pētījumu ētiskā pārbaude tiek veikta saskaņā ar Pasaules Medicīnas asociācijas Helsinku deklarācijas "Ieteikumi ārstiem, kas iesaistīti biomedicīnas pētījumos, kuros iesaistīti cilvēki" principiem (pirmo reizi pieņemts 18. Pasaules Medicīnas asamblejā Helsinkos 1964. gadā un pēc tam tika pieņemts atkārtoti papildināts un pārskatīts).

Helsinku deklarācijā teikts, ka cilvēku biomedicīnas pētījumu mērķim jābūt diagnostisko, terapeitisko un profilaktisko procedūru uzlabošanai, kā arī slimību etioloģijas un patoģenēzes noskaidrošanai. Pasaules Medicīnas asambleja ir sagatavojusi ieteikumus ārstam, veicot klīniskos pētījumus.

Helsinku deklarācijas prasības tika ņemtas vērā Krievijas Federācijas federālajā likumā "Par zāļu apriti". Jo īpaši juridiski tiek apstiprināts sekojošais.

Pacientu dalība zāļu klīniskajos pētījumos var būt tikai brīvprātīga.

Pacients sniedz rakstisku piekrišanu dalībai zāļu klīniskajos pētījumos.

Pacients jāinformē par pētījuma būtību un iespējamo risku viņa veselībai.

Pacientam ir tiesības atteikties piedalīties zāļu klīniskajos pētījumos jebkurā savas darbības stadijā.

Saskaņā ar ētikas prasībām nav pieļaujama zāļu klīniskā izpēte attiecībā uz nepilngadīgajiem (izņemot gadījumus, kad pētāmās zāles ir paredzētas tikai bērnu slimību ārstēšanai) un grūtniecēm. Aizliegts veikt narkotiku klīniskos pētījumus nepilngadīgajiem bez vecākiem, rīcībnespējīgām personām, ieslodzītajiem, militārpersonām u.c. Visiem klīnisko pētījumu dalībniekiem jābūt apdrošinātiem.

Klīnisko pētījumu ētiskās pārbaudes jautājumus mūsu valstī risina Krievijas Veselības un sociālās attīstības ministrijas ētikas komiteja, kā arī vietējās ētikas komitejas medicīnas un zinātniskajās medicīnas iestādēs. Ētikas komiteja vadās pēc galvenajiem starptautiskajiem klīnisko pētījumu veikšanas principiem, kā arī spēkā esošajiem Krievijas Federācijas tiesību aktiem un noteikumiem.

3.5. JAUNU ZĀĻU REĢISTRĀCIJAS PROCEDŪRA

Saskaņā ar federālo likumu "Par zāļu apriti" (2010. gada 12. aprīļa Nr. 61-FZ) "Zāles var ražot, pārdot un lietot Krievijas Federācijas teritorijā, ja tās ir reģistrētas pēc federālās zāļu kvalitātes. kontroles iestāde." Valsts reģistrācija ir pakļauti:

Jaunas zāles;

Jaunas iepriekš reģistrētu zāļu kombinācijas;

Zāles, kas iepriekš reģistrētas, bet ražotas citās valstīs zāļu formas vai jaunā devā;

ģenēriskās zāles.

Zāļu valsts reģistrāciju veic Krievijas Veselības un sociālās attīstības ministrija, kas apstiprina arī zāļu lietošanas instrukcijas, un reģistrētās zāles tiek ierakstītas valsts reģistrā.

Klīniskā farmakoloģija un farmakoterapija: mācību grāmata. - 3. izdevums, pārskatīts. un papildu / red. V. G. Kukes, A. K. Starodubcevs. - 2012. - 840 lpp.: ill.

Līdzīgi raksti