Klinik araştırmalar. Klinik denemeler Klinik ilaç denemeleri

Klinik denemeler

klinik çalışma- tıbbi ürünlerin (ilaçlar dahil) insanlarda etkililiği, güvenliği ve tolere edilebilirliğine ilişkin bilimsel çalışma. İyi Klinik Uygulama Standardı, terimi bu terimin tam eşanlamlısı olarak belirtir. klinik çalışma, ancak etik kaygılar nedeniyle daha az tercih edilir.

sağlık sektöründe klinik denemeler yeni ilaçlar veya cihazlar için güvenlik ve etkinlik verileri toplamak üzere yürütülür. Bu tür testler, ancak ürünün kalitesi hakkında tatmin edici bilgiler, klinik öncesi güvenliği toplandıktan ve bu klinik araştırmanın yürütüldüğü ülkenin ilgili sağlık otoritesi / Etik Kurulu izin verdikten sonra gerçekleştirilir.

Bu tür bir ürünün tipine ve geliştirme aşamasına bağlı olarak, araştırmacılar sağlıklı gönüllüleri ve/veya hastaları başlangıçta küçük pilot "atış" çalışmalarına, ardından daha büyük hasta araştırmalarına dahil eder ve genellikle birbirleriyle karşılaştırırlar. Yeni ürün zaten reçete edilen tedavi. Güvenlik ve etkililik hakkında olumlu veriler toplandıkça, hasta sayısı tipik olarak artar. Klinik araştırmaların boyutu, bir ülkedeki tek bir merkezden birçok ülkedeki merkezleri içeren çok merkezli araştırmalara kadar değişebilir.

Klinik araştırma ihtiyacı

Her yeni tıbbi ürün (ilaç, cihaz) klinik deneylerden geçmelidir. 20. yüzyılın sonlarında kanıta dayalı tıp kavramının gelişmesiyle bağlantılı olarak klinik araştırmalara özel bir ilgi gösterildi.

Yetkili kontrol kuruluşları

Dünyanın çoğu ülkesinde, sağlık bakanlıklarının yeni ilaçlar üzerinde yürütülen klinik araştırmaların sonuçlarını doğrulamaktan ve bir tıbbi ürünün (ilaç, cihaz) bir eczane ağında alınmasına izin vermekten sorumlu özel bölümleri vardır.

ABD'DE

Örneğin, Amerika Birleşik Devletleri'nde böyle bir departman Gıda ve İlaç İdaresi (

Rusya'da

Rusya'da, Rusya'da yürütülen klinik araştırmaların gözetim işlevleri, federal Hizmet sağlık ve sosyal gelişim alanında denetim üzerine (Rusya Federasyonu Roszdravnadzor).

1990'ların başında klinik deneyler (CT) çağının başlangıcından bu yana, Rusya'da yürütülen çalışmaların sayısı yıldan yıla istikrarlı bir şekilde artıyor. Bu, son on yılda sayıları neredeyse beş katına çıkarak 1997'de 75'ten 2007'de 369'a çıkan uluslararası çok merkezli klinik araştırmalarda (IMCT'ler) özellikle belirgindir. IMCT'lerin Rusya'daki toplam klinik araştırma hacmindeki payı da artıyor - on yıl önce sadece %36 iken, 2007'de toplam klinik araştırma sayısının %66'sına yükseldi. Bu, piyasanın "sağlığının" önemli bir olumlu göstergesidir ve yüksek derece klinik deneyler için gelişmekte olan bir pazar olarak Rusya'da yabancı sponsorların güveni.

Rusçadan elde edilen veriler Araştırma merkezleri yeni ilaçların kaydı yapılırken yabancı düzenleyici makamlar tarafından koşulsuz olarak kabul edilir. Bu aynı zamanda ABD Gıda ve İlaç İdaresi için de geçerlidir. Gıda Ürünleri ve ilaçlar (Gıda ve İlaç İdaresi, FDA) ve Avrupa Tıbbi Ürünleri Değerlendirme Ajansı'na (EMEA). Örneğin, 2007 yılında FDA tarafından onaylanan 19 yeni moleküler maddeden altısı, Rus araştırma merkezlerinin katılımıyla klinik deneylere tabi tutuldu.

Rusya'daki IMCT sayısındaki artıştaki bir diğer önemli faktör, yabancı sponsorlar için ticari çekiciliğinin artmasıdır. Rusya'daki perakende ticaret pazarının büyüme oranı, Avrupa veya Amerika Birleşik Devletleri'ndeki ilaç pazarlarının büyüme hızından üç ila dört kat daha fazladır. 2007'de Rusya'da büyüme %16,5 olarak gerçekleşti ve tüm tıbbi ürünlerin mutlak satış hacmi 7,8 milyar ABD dolarına ulaştı. Ekonomi ve Ticaret Geliştirme Bakanlığı uzmanlarının tahminlerine göre önümüzdeki sekiz yıl içinde istikrarlı bir şekilde büyüyecek olan nüfusun etkin talebi nedeniyle bu eğilim gelecekte de devam edecek. Bu, piyasa katılımcılarının ortak çabaları yoluyla, Rusya'nın klinik deneyler yürütmek için onay almak için Avrupa son teslim tarihlerine yaklaşabilirse, o zaman iyi hasta grubu ve siyasi ve düzenleyici ortamın daha fazla istikrara kavuşturulması ile yakında Rusya'dan biri haline geleceğini gösteriyor. klinik deneyler için dünyanın önde gelen pazarları.

2007'de Rusya Federasyonu'ndan Roszdravnadzor, 2006'ya göre %11 daha fazla olan tüm klinik araştırma türleri için 563 izin verdi. Göstergelerdeki artış, temel olarak uluslararası çok merkezli klinik araştırmaların (IMCT'ler) (%14) ve yerel olarak yürütülen klinik araştırmaların (yılda %18) sayısındaki artışa atfedilmelidir. Rusya'daki klinik araştırma pazarının üç ayda bir izlenmesini yürüten (Turuncu Kitap) Synergy Araştırma Grubu'nun tahminlerine göre, 2008'de yeni araştırma sayısı 650 düzeyinde dalgalanacak ve 2012'de bin yeniye ulaşacak. Yıllık CT'ler.

Diğer ülkelerdeki kontrol uygulamaları

Başka ülkelerde de benzer kurumlar var.

Uluslararası gereksinimler

Klinik denemeler (testler) yürütmenin temeli, uluslararası "Uluslararası Uyum Konferansı" (ICG) kuruluşunun belgesidir. Bu belgenin adı "İyi Klinik Uygulama Kılavuzu" ("GCP Standardının Açıklaması"; İyi Klinik Uygulaması, "İyi Klinik Uygulaması" olarak çevrilir).

Doktorlara ek olarak, genellikle klinik araştırma alanında çalışan başka klinik araştırma uzmanları da vardır.

Klinik araştırmalar Helsinki Bildirgesi'nin kurucu etik ilkelerine, GCP standardına ve yürürlükteki yasal gerekliliklere uygun olarak yürütülmelidir. Bir klinik araştırmaya başlamadan önce, gönüllü ve toplum için öngörülebilir risk ile beklenen fayda arasındaki ilişki hakkında bir değerlendirme yapılmalıdır. Öznenin haklarının, güvenliğinin ve sağlığının bilim ve toplum çıkarlarından öncelikli olması ilkesi ön plandadır. Bir denek, yalnızca temel alınarak çalışmaya dahil edilebilir. gönüllü bilgilendirilmiş onam(IS), çalışma materyalleri ile detaylı bir tanıdıktan sonra elde edilmiştir. Bu onay, hastanın (denek, gönüllü) imzası ile tasdik edilir.

Klinik araştırma, bilimsel olarak gerekçelendirilmeli ve çalışma protokolünde ayrıntılı ve açık bir şekilde açıklanmalıdır. Riskler ve faydalar dengesinin değerlendirilmesi, ayrıca klinik araştırmaların yürütülmesine ilişkin çalışma protokolünün ve diğer belgelerin gözden geçirilmesi ve onaylanması, Kuruluşun Uzman Konseyinin / Bağımsız Etik Kurulunun (IEC/IEC) sorumluluğundadır. KİK/IEC tarafından onaylandıktan sonra klinik araştırma devam edebilir.

Klinik çalışma türleri

Pilotçalışma, çalışmanın sonraki aşamalarını planlamak için önemli olan ön verileri elde etmeyi amaçlamaktadır (daha fazla sayıda denek üzerinde çalışma olasılığının belirlenmesi, gelecekteki bir çalışmada örneklem büyüklüğü, gerekli araştırma gücü vb.).

rastgele hastaların tedavi gruplarına rastgele atandığı (rastgeleleştirme prosedürü) ve bir araştırma ilacı veya kontrol ilacı (karşılaştırıcı veya plasebo) alma şansının aynı olduğu bir klinik araştırma. Randomize olmayan bir çalışmada, randomizasyon prosedürü yoktur.

kontrollü(bazen "karşılaştırmalı" ile eşanlamlıdır), etkinliği ve güvenliği henüz tam olarak belirlenmemiş bir araştırma ilacının etkinliği ve güvenliği iyi bilinen bir ilaçla (karşılaştırma ilacı) karşılaştırıldığı bir klinik araştırma. Bu bir plasebo (plasebo kontrollü çalışma), standart tedavi veya hiç tedavi olmayabilir. Kontrolsüz (karşılaştırmasız) bir çalışmada, bir kontrol/karşılaştırma grubu (karşılaştırma ilacı alan bir grup denek) kullanılmaz. Daha geniş anlamda, kontrollü bir çalışma, potansiyel yanlılık kaynaklarının kontrol edildiği (mümkünse en aza indirildiği veya ortadan kaldırıldığı) (yani, protokole tam olarak uyularak yürütüldüğü, izlendiği vb.) herhangi bir çalışmayı ifade eder.

yürütürken paralelçalışmalarda, farklı gruplardaki süjeler ya tek başına çalışma ilacını ya da tek başına karşılaştırıcı/plasebo alırlar. İÇİNDE geçmekçalışmalarda, her hasta, genellikle rasgele sırayla, karşılaştırılan her iki ilacı da alır.

Araştırma olabilir açıkÇalışmadaki tüm katılımcılar hastanın hangi ilacı aldığını bildiğinde ve kör(maskeli) bir çalışmaya katılan bir (tek kör çalışma) veya birkaç taraf (çift kör, üçlü kör veya tam kör çalışma) hastaların tedavi gruplarına tahsisi konusunda karanlıkta tutulduğunda.

müstakbelçalışma, sonuçların ortaya çıkmasından önce araştırma ilacını alacak veya almayacak olan katılımcıları gruplara ayırarak yürütülür. Bunun aksine, retrospektif (tarihsel) bir çalışmada, önceki klinik çalışmaların sonuçları incelenir, yani sonuçlar çalışma başlamadan önce ortaya çıkar.

Çalışmanın tek protokole göre yürütüldüğü araştırma merkezlerinin sayısına bağlı olarak, çalışmalar tek merkez Ve çok merkezli. Çalışma birkaç ülkede yapılırsa, buna uluslararası denir.

İÇİNDE paralel Bir çalışma, biri veya daha fazlası çalışma ilacını alan ve bir grup kontrol olan iki veya daha fazla süje grubunu karşılaştırır. Bazı paralel çalışmalar karşılaştırır Farklı türde tedavi, bir kontrol grubu dahil edilmeden. (Bu tasarıma bağımsız grup tasarımı denir.)

grupÇalışma, seçilmiş bir grup insanın (kohort) bir süre gözlemlendiği gözlemsel bir çalışmadır. Bu kohortun farklı alt gruplarındaki deneklerin sonuçları, çalışma ilacı ile tedavi edilen veya edilmeyen (veya değişen derecelerde tedavi edilen) kişiler karşılaştırılır. İÇİNDE müstakbel kohortçalışma kohortları şimdiki zamanda oluşur ve onları gelecekte gözlemler. Geriye dönük (veya tarihsel) bir kohort çalışmasında, arşiv kayıtlarından bir kohort seçilir ve o zamandan bugüne kadar olan sonuçları izlenir. Kohort denemeleri ilaçları test etmek için kullanılmaz, bunun yerine kontrol edilemeyen veya etik olarak kontrol edilemeyen maruz kalma faktörlerinin (sigara, fazla ağırlık vesaire).

Çalışmada vaka kontrolü(eşanlamlı sözcük: Vaka Analizi) belirli bir hastalığı veya sonucu ("vaka") olan insanları, aynı popülasyonda bu hastalığa sahip olmayan veya bu sonucu deneyimlemeyen kişilerle ("kontrol") karşılaştırarak, sonuç ile önceki arasındaki ilişkiyi belirlemek için belirli risk faktörlerine maruz kalma. Bir vaka serisi çalışmasında, bir kontrol grubu kullanılmadan genellikle aynı tedaviyi alan birkaç kişi gözlemlenir. Vaka raporu (eşanlamlılar: vaka raporu, tıbbi geçmiş, tek vaka açıklaması), bir kişide tedavi ve sonucun incelenmesidir.

Çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışma- hem bilinmeyen faktörlerin hem de psikolojik etki faktörlerinin hasta üzerindeki etkisini hesaba katan ve sonuçlardan hariç tutan bir tıbbi ürünü (veya tedavi tekniğini) test etme yöntemi. Denemenin amacı, yalnızca ilacın (veya tekniğin) etkisini test etmektir, başka bir şey değil.

Bir ilacı veya tekniği test ederken, deney yapanların genellikle test edilen tekniğin yeterli bir etki yaratıp yaratmadığını güvenilir bir şekilde belirlemek için yeterli zamanı ve fırsatı yoktur, bu nedenle sınırlı bir klinik çalışmada istatistiksel yöntemler kullanılır. Birçok hastalığın tedavisi çok zordur ve doktorlar iyileşmeye yönelik her adım için mücadele etmek zorundadır. Bu nedenle test, çeşitli hastalık semptomlarını ve maruz kalmayla nasıl değiştiklerini gözlemler.

Semptomların çoğunun kesin olarak hastalıkla ilgili olmadığı gerçeğiyle acımasız bir şaka yapılabilir. için net değiller farklı insanlar ve bireysel bir kişinin bile ruhunun etkisine tabidir: doktorun nazik sözlerinin ve / veya doktorun güveninin etkisi altında, hastanın iyimserlik derecesi, semptomları ve refahı iyileşebilir, bağışıklığın nesnel göstergeleri sıklıkla artar . Gerçek bir iyileşme olmaması da mümkündür, ancak öznel yaşam kalitesi artacaktır. Hastanın ırkı, yaşı, cinsiyeti vb. gibi açıklanmayan faktörler de semptomları etkileyebilir ve bu da araştırma ilacının etkisinden başka bir şeye işaret edecektir.

Terapötik tekniğin etkisini kayganlaştıran bu ve diğer etkileri kesmek için aşağıdaki teknikler kullanılır:

araştırma yapılıyor plasebo kontrollü. Yani, hastalar iki gruba ayrılır, biri - asıl olan - çalışma ilacını alır ve diğerine, kontrol grubuna bir plasebo - bir kukla verilir.

araştırma yapılıyor kör(İngilizce) tek kör). Yani hastalar, bazılarının araştırma aşamasındaki yeni bir ilaç yerine plasebo aldığından habersizdir. Sonuç olarak, plasebo grubundaki hastalar aslında bir kukla aldıklarında tedavi gördüklerini de düşünüyorlar. Dolayısıyla plasebo etkisinden kaynaklanan pozitif dinamikler her iki grupta da yer almakta ve karşılaştırma dışı kalmaktadır.

İÇİNDE çift kör(çift kör) çalışma, sadece hastalar değil, aynı zamanda hastalara ilaç veren doktorlar ve hemşireler ve hatta klinik yönetimi, onlara ne verdiklerini - çalışma ilacının mı yoksa plasebonun mu gerçek olduğunu - kendileri bilmezler. Bu, güvenin doktorlar, klinik yönetimi ve sağlık personeli üzerindeki olumlu etkisini ortadan kaldırır.

1. İlaçların klinik deneyleri tıbbi kullanım, uluslararası çok merkezli, çok merkezli, kayıt sonrası dahil olmak üzere, bir veya daha fazla tıbbi kuruluşta sırasıyla yetkili federal yürütme organı tarafından onaylanan iyi klinik uygulama kurallarına uygun olarak aşağıdaki amaçlarla gerçekleştirilir:

1) dışarıda üretilen tıbbi ürünlere ilişkin bu tür çalışmalar haricinde, tıbbi ürünlerin sağlıklı gönüllüler için güvenilirliğinin ve (veya) sağlıklı gönüllüler tarafından tolere edilebilirliğinin belirlenmesi Rusya Federasyonu;

3) güvenlik tesisi tıbbi ürün ve belirli bir hastalığı olan hastalarda etkinliği, sağlıklı gönüllülerde immünobiyolojik ilaçların profilaktik etkinliği;

4) tıbbi kullanım endikasyonlarının genişletilmesi olasılığını incelemek ve ruhsatlı ilaçların önceden bilinmeyen yan etkilerini belirlemek.

2. Tıbbi kullanıma yönelik jenerik tıbbi ürünlerle ilgili olarak, biyoeşdeğerlik ve/veya terapötik eşdeğerlik çalışmaları, yetkili federal yürütme organı tarafından belirlenen prosedüre uygun olarak gerçekleştirilir.

3. Tıbbi kullanıma yönelik bir tıbbi ürünün klinik araştırmalarının yürütülmesi organizasyonu aşağıdakiler tarafından gerçekleştirilebilir:

1) tıbbi ürünü geliştiren kişi veya onun yetkilendirdiği kişi;

2) eğitim kurumları Yüksek öğretim, ek mesleki eğitim organizasyonları;

(önceki baskıdaki metne bakın)

3) araştırma kuruluşları.

4. Tıbbi kullanıma yönelik bir tıbbi ürünün klinik denemeleri, yetkili federal yürütme organı tarafından verilen bir tıbbi ürünün klinik deneme izni temelinde yürütülür. Yetkili federal yürütme organı, bir tıbbi ürünün klinik deneylerini yürütmek için verilen izinlerin, bu organ tarafından öngörülen şekilde amaçlarının veya amaçlarının bir göstergesini içeren bir kaydını tutar.

(önceki baskıdaki metne bakın)

6. Bir tıbbi ürünün geliştiricisi, tıbbi kullanım için bir tıbbi ürünün klinik araştırmalarının düzenlenmesinde, bu araştırmaların bu Federal Yasanın gerekliliklerine uyması koşuluyla, herhangi bir kurumsal ve yasal biçimdeki tüzel kişileri dahil edebilir.

7. Tıbbi kullanıma yönelik tıbbi ürünlerin klinik deneyleri, Rusya Federasyonu Hükümeti tarafından belirlenen şekilde yetkili federal yürütme organı tarafından akredite edilmiş tıbbi kuruluşlarda gerçekleştirilir.

8. Liste tıbbi kuruluşlar tıbbi kullanım için tıbbi ürünlerin klinik araştırmalarını yürütme yetkisi ve tıbbi ürünlerin klinik araştırmalarını yürütmek için verilen izinlerin kaydı, yetkili federal yürütme organı tarafından, kendisinin öngördüğü şekilde İnternetteki resmi web sitesinde yayınlanır ve yayınlanır.

Klinik denemeler ilaçlar(GCP). GCP'nin Aşamaları

Yeni ilaç oluşturma süreci, uluslararası standartlar olan GLP (İyi Laboratuvar Uygulaması İyi Laboratuvar Uygulaması), GMP (İyi Üretim Uygulaması İyi) standartlarına uygun olarak yürütülmektedir. Staj) ve GCP (İyi Klinik Uygulama).

Klinik ilaç denemeleri, araştırılan bir ilacın insanlarda etkisini test etmek için sistematik olarak incelenmesini içerir. tedavi edici etki veya bir advers reaksiyonun saptanması ve bunun yanı sıra etkinliğini ve güvenliğini belirlemek için vücuttan emilim, dağılım, metabolizma ve atılım çalışması.

Bir ilacın klinik deneyleri, herhangi bir yeni ilacın geliştirilmesinde veya doktorlar tarafından zaten bilinen bir ilacın kullanım endikasyonlarının genişletilmesinde gerekli bir adımdır. İlaç geliştirmenin ilk aşamalarında, dokular (in vitro) veya laboratuvar hayvanları üzerinde kimyasal, fiziksel, biyolojik, mikrobiyolojik, farmakolojik, toksikolojik ve diğer çalışmalar yapılır. Bunlar, amacı bilimsel yöntemlerle ilaçların etkinliği ve güvenliğine ilişkin değerlendirmeler ve kanıtlar elde etmek olan sözde preklinik çalışmalardır. Ancak bu çalışmalar, çalışılan ilaçların insanlarda nasıl etki edeceği konusunda güvenilir bilgi verememektedir çünkü laboratuvar hayvanlarının vücutları hem farmakokinetik özellikler açısından hem de organ ve sistemlerin ilaçlara verdiği yanıt açısından insan vücudundan farklılık göstermektedir. Bu nedenle, insanlarda ilaçların klinik denemelerinin yapılması gereklidir.

Bir tıbbi ürünün klinik çalışması (testi), bir tıbbi ürünün güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirmenin yanı sıra klinik, farmakolojik özelliklerini belirlemek veya doğrulamak için bir kişide (hasta veya sağlıklı gönüllü) kullanımı yoluyla yapılan sistematik bir çalışmadır. , farmakodinamik özellikler, absorpsiyon, dağılım, metabolizma, atılım ve diğer ilaçlarla etkileşimlerin değerlendirilmesi. Bir klinik araştırmaya başlama kararı, araştırmanın organizasyonundan, kontrolünden ve finansmanından sorumlu olan müşteri tarafından verilir. Araştırmanın uygulamalı yürütülmesinin sorumluluğu araştırmacıya aittir. Kural olarak, sponsor ilaç şirketleri - ilaç geliştiricileridir, ancak araştırma onun inisiyatifiyle başlatılmışsa ve yürütülmesinden tüm sorumluluğu taşıyorsa, araştırmacı da sponsor olarak hareket edebilir.

Klinik deneyler, Helsinki Bildirgesi'nin temel etik ilkelerine, GCP (İyi Klinik Uygulama, İyi Klinik Uygulama) Kurallarına ve geçerli düzenleyici gerekliliklere uygun olarak yürütülmelidir. Bir klinik araştırmaya başlamadan önce, gönüllü ve toplum için öngörülebilir risk ile beklenen fayda arasındaki ilişki hakkında bir değerlendirme yapılmalıdır. Öznenin haklarının, güvenliğinin ve sağlığının bilim ve toplum çıkarlarından öncelikli olması ilkesi ön plandadır. Denek, yalnızca çalışma materyalleriyle ayrıntılı bir şekilde tanıştıktan sonra alınan gönüllü bilgilendirilmiş onam (IC) temelinde çalışmaya dahil edilebilir. Yeni bir ilacın denemesine katılan hastalar (gönüllüler) doğası ve özellikleri hakkında bilgi almalıdır. Olası sonuçlar testleri, ilacın beklenen etkinliğini, risk derecesini, yasanın öngördüğü şekilde hayat ve sağlık sigortası sözleşmesi akdetmek ve testler sırasında kalifiye personelin sürekli gözetimi altında olmak. Klinik araştırma birimi başkanı, hastanın sağlığına veya yaşamına yönelik bir tehdit olması durumunda ve ayrıca hastanın veya yasal temsilcisinin talebi üzerine araştırmaları durdurmakla yükümlüdür. Ayrıca, ilacın etkinliğinin olmaması veya yetersiz olması ve ayrıca etik standartların ihlali durumunda klinik araştırmalar askıya alınır.

İlaçların klinik denemelerinin ilk aşaması 30 - 50 gönüllü üzerinde gerçekleştirilir. Bir sonraki aşama, çok sayıda (birkaç bin) hastayı içeren 2-5 klinik temelinde genişletilmiş testtir. Aynı zamanda doldururlar. bireysel kartlarçeşitli çalışmaların sonuçlarının ayrıntılı bir açıklaması olan hastalar - kan testleri, idrar testleri, ultrason vb.

Her ilaç, klinik deneylerin 4 aşamasından (aşamasından) geçer.

Aşama I. Yeni ile ilk deneyim aktif madde bir kişide. Çoğu zaman, çalışmalar gönüllülerle (yetişkin sağlıklı erkekler) başlar. Araştırmanın temel amacı, yeni bir ilaç üzerinde çalışmaya devam edilip edilmeyeceğine karar vermek ve mümkünse faz II klinik araştırmalar sırasında hastalarda kullanılacak dozları belirlemektir. Bu aşamada, araştırmacılar yeni bir ilaç hakkında ön güvenlik verilerini elde eder ve insanlarda ilk kez farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini tanımlar. Bu ilacın toksisitesi nedeniyle bazen sağlıklı gönüllülerde faz I çalışmaları yapmak mümkün olmayabilir (tedavi onkolojik hastalıklar, AIDS). Bu durumda, uzmanlaşmış kurumlarda bu patolojiye sahip hastaların katılımıyla terapötik olmayan çalışmalar yapılır.

Aşama II Bu genellikle ilacın kullanılması amaçlanan bir hastalığı olan hastalarda ilk kullanım deneyimidir. İkinci aşama, IIa ve IIb olarak ikiye ayrılır. Faz IIa, terapötik bir pilot çalışmadır (pilot çalışmalar), içlerinde elde edilen sonuçlar sonraki çalışmalar için en uygun planlamayı sağlar. Faz IIb, yeni bir ilacın ana endikasyonu olan bir hastalığı olan hastalarda yapılan daha geniş bir çalışmadır. Ana amaç, ilacın etkinliğini ve güvenliğini kanıtlamaktır. Bu çalışmaların sonuçları (önemli deneme), faz III çalışmalarının planlanması için temel teşkil eder.

Faz III. Büyük (ve muhtemelen farklı) hasta gruplarını (ortalama 1000-3000 kişi) içeren çok merkezli araştırmalar. Temel amaç, güvenlik ve etkililik hakkında ek veriler elde etmektir. çeşitli formlar ilaç, en sık görülen advers reaksiyonların doğası, vb. Çoğu zaman, bu aşamadaki klinik deneyler çift-kör, kontrollü, randomizedir ve araştırma koşulları olağan gerçek rutin tıbbi uygulamaya mümkün olduğunca yakındır. Faz III klinik araştırmalarda elde edilen veriler, ilacın kullanım talimatlarının oluşturulması ve Farmakolojik Komite tarafından ruhsatlandırılmasına ilişkin kararın temelini oluşturur. Tıbbi uygulamada klinik kullanım için bir öneri, yeni ilacın aşağıdaki durumlarda haklı olduğu kabul edilir:

- benzer etkiye sahip bilinen ilaçlardan daha etkili;
- bilinen ilaçlardan daha iyi toleransa sahiptir (aynı etkinlikle);
- bilinen ilaçlarla tedavinin başarısız olduğu durumlarda etkilidir;
- daha uygun maliyetlidir, daha basit bir tedavi yöntemine veya daha uygun bir dozaj formuna sahiptir;
- Kombinasyon tedavisinde, mevcut ilaçların toksisitesini artırmadan etkinliğini arttırır.

Faz IV İlaç piyasaya çıktıktan sonra çeşitli hasta gruplarında ve çeşitli risk faktörlerine sahip vb. ve böylece ilacın kullanım stratejisini daha eksiksiz bir şekilde değerlendirin. Çalışmaya katılmak çok sayıda hastalarda, önceden bilinmeyen ve nadiren meydana gelen advers olayların tanımlanmasına olanak tanır.

İlaç henüz ruhsatlandırılmamış yeni bir endikasyon için kullanılacaksa bunun için Faz II'den başlayarak ek çalışmalar yapılır. Çoğu zaman, pratikte, doktorun ve hastanın tedavi yöntemini (araştırma ilacı veya karşılaştırma ilacı) bildiği açık bir çalışma gerçekleştirilir.

Tek kör testte hasta hangi ilacı aldığını bilmez (bu bir plasebo olabilir), çift kör testte ise ne hasta ne de doktor bunun farkındadır, sadece araştırmayı yürüten kişi farkındadır ( yeni bir ilacın modern bir klinik denemesinde dört taraf vardır: çalışmanın sponsoru (çoğunlukla bir ilaç üretim şirketidir), gözlemci, sözleşmeli bir araştırma kuruluşudur, araştırma doktoru ve hastadır. Ek olarak, ne doktor, ne hasta, ne de çalışmayı organize eden ve verilerini işleyen kişiler belirli bir hasta için öngörülen tedaviyi bilmediğinde üçlü kör çalışmalar mümkündür.

Hekimler hangi hastanın hangi ajanla tedavi edildiğini biliyorsa, istemsiz olarak tercihlerine veya açıklamalarına göre tedaviyi derecelendirebilirler. Kör yöntemlerin kullanılması, subjektif faktörlerin etkisini ortadan kaldırarak bir klinik araştırmanın sonuçlarının güvenilirliğini artırır. Eğer hasta ümit verici yeni bir ilaç aldığını biliyorsa, o zaman tedavinin etkisi, mümkün olan en çok istenen tedavinin elde edildiğine dair güvencesi, tatmini ile ilgili olabilir.

Plasebo (Latince placere - beğenmek, takdir edilmek), herhangi bir iyileştirici özelliği olmadığı açık olan bir ilaç anlamına gelir.Büyük Ansiklopedik Sözlük, plaseboyu "nötr maddeler içeren bir dozaj formu" olarak tanımlar. Yeni ilaçların etkinliğinin araştırılmasında bir kontrol olarak, herhangi bir tıbbi maddenin terapötik etkisinde önerinin rolünü incelemek için kullanılırlar. ilaç kalite testi

Olumsuz plasebo etkilerine nocebo denir. Hasta ilacın hangi yan etkilere sahip olduğunu biliyorsa, vakaların% 77'sinde plasebo aldığında ortaya çıkar. Bir veya başka bir etkiye olan inanç, görünüme neden olabilir yan etkiler. Dünyaya göre tıbbi birlik Helsinki Bildirgesi'nin 29. Maddesine göre, "... bir plasebo kullanımı, sağlığa ciddi veya geri döndürülemez zarar verme riskinin artmasına yol açmıyorsa ...", yani hasta yapmazsa haklıdır. etkili tedavi olmadan kalır.

Çalışmanın tüm tarafları, sonuçların analizi tamamlanana kadar belirli bir hastadaki tedavi türü hakkında bilgi sahibi olmadığında "tam kör çalışmalar" terimi vardır.

Randomize kontrollü deneyler, tedavi etkinliğine yönelik bilimsel araştırmaların kalitesi için standart görevi görür. Çalışma için hastalar öncelikle incelenen durumdaki çok sayıda insan arasından seçilir. Daha sonra bu hastalar, ana prognostik belirtiler açısından karşılaştırılabilir şekilde rastgele iki gruba ayrılır. Gruplar, her basamak veya basamak kombinasyonunun eşit seçilme olasılığına sahip olduğu rasgele sayı tabloları kullanılarak rasgele oluşturulur (randomizasyon). Bu, bir gruptaki hastaların ortalama olarak diğerindeki hastalarla aynı özelliklere sahip olacağı anlamına gelir. Ayrıca, randomizasyon öncesinde, sonuç üzerinde güçlü etkisi olduğu bilinen hastalık özelliklerinin tedavi ve kontrol gruplarında eşit sıklıkta ortaya çıkması sağlanmalıdır. Bunu yapmak için önce hastaları aynı prognoza sahip alt gruplara dağıtmanız ve ancak bundan sonra onları her bir alt grupta ayrı ayrı randomize etmeniz gerekir - tabakalı randomizasyon. Deney grubu (tedavi grubu), yararlı olması beklenen bir müdahaleden geçiyor. Kontrol grubu (karşılaştırma grubu), hastalarının çalışma müdahalesini almaması dışında birinci grupla tamamen aynı koşullardadır.

Mart 2017'de LABMGMU uluslararası bir denetimden geçti. Faaliyetleri, farmasötik işletmelerin yanı sıra preklinik ve klinik deneyler yürüten şirketlerin denetimlerinde uzmanlaşmış tanınmış ulusötesi şirket FormaliS tarafından denetlendi.
Formalis şirketlerine Avrupa, Asya, Kuzey ve Latin Amerika'daki en büyük ilaç şirketleri güvenmektedir. FormaliS sertifikası, denetimini geçen bir şirketin uluslararası ilaç camiasında iyi bir üne sahip olmasını sağlayan bir tür kalite işaretidir.
Bugün "LABMGMU" stüdyosunda Formalis şirketinin başkanı Jean-Paul Eycken.

Sevgili Jean-Paul, lütfen bize şirketinizden bahsedin. Ne zaman oluşturuldu? Yetkinlikleri ve öncelikleri nelerdir?

FormaliS, 15 yılı aşkın bir süre önce, 2001 yılında kuruldu. Yönetimimiz Lüksemburg merkezlidir. Ancak Formalis'in ofisleri tüm dünyada - ABD'de, Brezilya'da, Tayland'da, Avrupa ülkelerinde bulunmaktadır.
Şirketimizin faaliyeti, ilaç pazarına giren ilaçların kalite kontrolüne yöneliktir. Üretime müdahale etmiyoruz, sadece kalite kontrolle ilgileniyoruz - ilaç firmalarını denetliyoruz ve eğitimler veriyoruz.

- Dünyanın her yerinden ilaç firmalarının denetimlerine davetli misiniz?

Evet. Ama bildiğiniz gibi ilaç ticaretinin yüzde 90'ı Japonya'da, Amerika Birleşik Devletleri'nde ve ayrıca Avrupa'da yoğunlaşıyor. FormaliS'in birlikte çalıştığı çok uluslu büyük ilaç şirketleri, herhangi bir ülkede - örneğin Polonya, Kanada, Rusya, ABD'de - uluslararası denemeler yapabilir. Bu yüzden dünyanın farklı ülkelerine denetim kontrolleri ile seyahat ettim.

- Uzun süredir Rus ilaç şirketleriyle işbirliği yapıyor musunuz?

Sözleşmeli araştırma kuruluşu LABMGMU, beni denetime davet eden ilk Rus şirketi oldu.
Birkaç kez Rusya'da bulundum - Moskova'da, St. Petersburg'da, Rostov'da. Rus tıp kurumları da dahil olmak üzere uluslararası çok merkezli klinik deneyler yürüten Amerikan ve Batı Avrupalı sponsor şirketler adına denetimler gerçekleştirdi. Yaptığım denetimler, devam eden çalışmaların GCP, GMP ve GLP'nin uluslararası mevzuat ve kurallarına tam olarak uyduğuna sponsorun güvenini sağladı.

Denetimler genellikle sözleşmeli araştırma kuruluşları tarafından mı emredilir?

Nadiren Uluslararası bir denetim siparişi veren sözleşmeli araştırma kuruluşları - yüzde 15'ten fazla değil. Çoğu durumda FormaliS, ilaç ve biyoteknoloji şirketleri, üreten şirketler ile ilgilenir. Tıbbi cihazlar, yeni ürünler geliştiren ve tescil ettiren besin takviyeleri. Onlar yüzde 85. Denetimin yönü, müşterinin isteklerine bağlıdır. Ürünlerini biliyorlar ve onu küresel ilaç pazarına getirmek istiyorlar. Ürünleriyle ilgili araştırmanın güvenilir ve yüksek kalitede olduğundan emin olmak isterler. Formalis gibi bir şirket, bir sözleşmeli araştırma kuruluşunu denetlemek üzere getirilir.
LABMGMU, dediğim gibi, genellikle denetim sözleşmesi imzaladığım ilk Rus kuruluşudur. Ve LABMGMU'nun böyle bir denetim emri vermiş olması, yönetiminin yüksek yetkinliğine tanıklık ediyor ve iyi beklentiler sağlıyor. Uluslararası bir denetim yürütmek, herhangi bir sözleşmeli araştırma kuruluşunun gelişimi için sağlam bir temel, güvenilir bir temel oluşturur.

- Denetçiler denetim yaparken özellikle nelere dikkat ederler?

Hem FormaliS Şirketi'nin müşterileri hem de denetçiler olarak biz ortak bir şey yapıyoruz - ilaç pazarına yeni ilaçlar sürüyoruz. Ve hastaların sağlığı, hayata attığımız ilaçların kalitesine bağlıdır. Her denetçi bunu bilmeli. Gönüllüler için, hastalar için bir tehlike görürse. Sadece klinik deneylerde yer alanlar değil. Gelecekte yeni ilaçlarla tedavi edilecek insanlardan bahsediyorum. Bir ilacı piyasaya sürmeden önce, etkinliğinden ve güvenliğinden, preklinik ve klinik çalışmaların güvenilirliğinden emin olmak için her şeyi yapmalıyız. Bu nedenle, ilaçların dolaşımını düzenleyen kural ve yasalara uymak çok önemlidir.
Sözleşmeli bir araştırma kuruluşunu kontrol ettiğimde, klinik merkez veya laboratuvarda denetim yaptığım firma çalışanlarının sadece mesleki bilgi düzeylerine, eğitimlerine ve iş deneyimlerine değil, motivasyonlarına da dikkat ederim. Motivasyon ve empati çok önemlidir. Motivasyon - yapmak İyi iş. Uluslararası standartlara uygun bir çalışma sistemine ihtiyaç vardır. Motive olmuş personeliniz varsa, mükemmel sonuçlar elde edebilirsiniz.

- Peki bu durumda bu kelimeye ne anlam yüklüyorsunuz?

İlaç sektöründe motivasyon, bir ilacı yaratırken ve tescil ettirirken, yeni ilacın etkili ve güvenli olduğundan emin olmak için tüm çalışmaları tüm kurallara uygun olarak dikkatli bir şekilde yürütme, hiçbir önemsemeyi ihmal etmeme arzusudur. İlaç sektöründe kurallara uymak hasta güvenliğinin anahtarıdır.
- Sponsor siparişi ile yaptığınız denetim ile sözleşmeli araştırma kuruluşu siparişi ile yaptığınız denetim arasında fark var mı?
- Her denetim benzersiz olduğu için tüm denetimler farklıdır. Hiçbiri birbirine benzemez çünkü bizim işimizde kalıp yoktur. Denetlenen kuruluşun türüne bağlıdır. Sözleşmeli araştırma kuruluşu, sağlık kurumu, laboratuvar olabilir. Her durum farklıdır. Örneğin, ABD ve Rusya'daki bir sözleşmeli araştırma kuruluşu: farklı düzenleyici gereklilikler, farklı dil, farklı insanlar.

Jean-Paul, sizce sponsorlar klinik araştırmalar için sözleşmeli araştırma kuruluşu seçerken özellikle nelere dikkat etmeli?

Öncelikle şirket çalışanlarının motivasyonlarına ve mesleki eğitim seviyelerine bakmanız gerekiyor. Yasalara ve iyi uygulamalara nasıl uydukları. Şirketin farklı ülkelerde yapılan çalışmalardan elde edilen verileri genelleme ve analiz için tek bir veritabanında toplama olanağına sahip olması da önemlidir. Ve bu bilgi, piyasaya arz edilmek üzere hazırlanan ilacın dolaşıma girdiği tüm ülkelerde mevcut olmalıdır. Yeterince test edilmemiş bir ilaç ilaç pazarına girmemelidir.
Bu önemlidir, çünkü milyonlarca insanın sağlığı, ilaç pazarına giren ilacın kalitesine bağlıdır.

- Röportaj için zaman ayırdığınız için çok teşekkür ederim Jean-Paul.

LABMGMU çalışanları ile çalışmak benim için bir zevkti. Onlar gerçek profesyoneller ve onlarla çalışmaktan gerçekten keyif aldım.

Bölüm 3. İLAÇLARIN KLİNİK ÇALIŞMALARI

Yeni ilaçların ortaya çıkmasından önce, görevi yeni bir ilacın etkinliğini ve güvenliğini kanıtlamak olan uzun bir çalışma döngüsü gelir. Laboratuar hayvanlarında preklinik araştırma ilkeleri en uygun şekilde geliştirildi, ancak 1930'larda hayvan deneylerinde elde edilen sonuçların doğrudan insanlara aktarılamayacağı anlaşıldı.

İnsanlarda ilk klinik çalışmalar 1930'ların başında yapıldı (1931 - sanocrisin'in ilk randomize kör çalışması ** 3, 1933 - anjina pektorisli hastalarda ilk plasebo kontrollü çalışma). Şu anda, dünya çapında birkaç yüz bin klinik çalışma (yılda 30.000-40.000) yapılmıştır. Her yeni ilaçtan önce, 5.000'den fazla hastayı içeren ortalama 80 farklı çalışma vardır. Bu, yeni ilaçların geliştirme süresini önemli ölçüde uzatır (ortalama 14,9 yıl) ve önemli maliyetler gerektirir: imalat şirketleri yalnızca klinik deneyler için ortalama 900 milyon dolar harcar. yeni ilaç. ilaç.

Uluslararası İyi Klinik Uygulama yönergelerine göre (Uluslararası Klinik Araştırma Standardı: ICH / GCP), altında klinik çalışma“bir araştırma ürününün klinik, arzu edilen farmakodinamik özelliklerini tanımlamayı veya doğrulamayı amaçlayan ve/veya onu tanımlama amacıyla yürütülen, insanlarda bir araştırma ürününün güvenliliği ve/veya etkinliğine ilişkin bir çalışma” anlamına gelir. yan etkiler ve/veya emilimini, dağılımını, biyotransformasyonunu ve atılımını incelemek amacıyla.”

Klinik araştırmanın amacı- ifşa etmeden ilacın etkinliği ve güvenliği hakkında güvenilir veriler elde etmek

hastalar (çalışmanın konuları) makul olmayan bir risk iken. Daha spesifik olarak, çalışma, ilacın insanlar üzerindeki farmakolojik etkilerini incelemeyi, terapötik (terapötik) etkinlik oluşturmayı veya diğer ilaçlarla karşılaştırıldığında etkinliği doğrulamayı ve ayrıca terapötik kullanımı - bu ilacın işgal edebileceği nişi belirlemeyi amaçlayabilir. farmakoterapi. Ek olarak, bir çalışma, bir ilacın ruhsatlandırma için hazırlanmasında bir aşama olabilir, halihazırda ruhsatlandırılmış bir ilacın pazarlanmasını teşvik edebilir veya bilimsel problemlerin çözümü için bir araç olabilir.

3.1. KLİNİK ARAŞTIRMADA STANDARTLAR

Klinik denemeler için tek tip standartların ortaya çıkmasından önce, yeni ilaçlar alan hastalar genellikle yeterince etkili olmayan ve tehlikeli ilaçları almayla ilişkili ciddi risk altındaydı. Örneğin, yirminci yüzyılın başında. bazı ülkelerde eroin öksürük ilacı olarak kullanılıyordu; 1937'de ABD'de birkaç düzine çocuk, toksik etilen glikol * içeren parasetamol şurubu aldıktan sonra öldü; ve 1960'larda Almanya ve Birleşik Krallık'ta hamilelikleri sırasında talidomid* alan kadınlar, ciddi uzuv malformasyonları olan yaklaşık 10.000 çocuk doğurdu. Yanlış araştırma planlaması, sonuçların analizindeki hatalar ve düpedüz tahrifatlar, araştırmaya katılan hastaların ve potansiyel uyuşturucu kullanıcılarının çıkarlarının yasal olarak korunması sorununu gündeme getiren bir dizi başka insani felakete neden oldu.

Günümüzde kullanımına onay veren devlet yetkilileri, tek bir standarda göre yapılan klinik deneylerde binlerce hastada yeni bir ilacın kullanılmasının sonuçlarını değerlendirme olanağına sahip olduklarından, yeni ilaç reçetelemenin potansiyel riski önemli ölçüde daha düşüktür.

Şu anda tüm klinik deneyler, GCP adı verilen tek bir uluslararası standarda göre yürütülmektedir. , İlaç Kontrol İdaresi tarafından geliştirilen

1980-1990'larda ABD hükümeti, DSÖ ve Avrupa Birliği'nin fonları ve gıda ürünleri. GCP standardı, klinik deneylerin planlanmasını ve yürütülmesini düzenler ve ayrıca hasta güvenliğinin ve elde edilen verilerin doğruluğunun çok aşamalı kontrolünü sağlar.

GCP standardı, insanlar üzerinde araştırma yapmak için etik gereklilikleri dikkate alır. Dünya Tabipler Birliği'nin Helsinki Deklarasyonu"İnsanları içeren biyomedikal araştırmalara katılan doktorlar için öneriler". Özellikle klinik araştırmalara katılım sadece gönüllü olabilir, araştırmalar sırasında hastalara parasal ödül verilmemelidir. Hasta, çalışmaya katılmak için onayını imzalayarak, sağlığına yönelik olası riskler hakkında doğru ve ayrıntılı bilgi alır. Ayrıca hasta istediği zaman gerekçe göstermeksizin çalışmadan çekilebilir.

Doğrudan hasta bir kişide ilaçların farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini inceleyen klinik farmakoloji, GCP standartlarının ve tüm modern ilaç klinik deneyleri konseptinin oluşturulmasında büyük önem taşıyordu.

Uluslararası standart ICH GCP'nin hükümleri aşağıdakilere yansıtılır: "İlaçların Dolaşımına İlişkin" Federal Yasa(No. 61-FZ, 12 Nisan 2010) ve Devlet Standardı "İyi Klinik Uygulama"(GOST R 52379-2005), ülkemizde hangi ilaç klinik deneylerinin yapıldığına göre. Bu nedenle, klinik araştırmaların sonuçlarının farklı ülkeler tarafından karşılıklı olarak tanınmasının yanı sıra büyük uluslararası klinik araştırmalar için yasal bir dayanak vardır.

3.2. KLİNİK ÇALIŞMALARIN PLANLANMASI VE YÜRÜTÜLMESİ

Bir klinik araştırmayı planlamak birkaç adımı içerir.

Bir araştırma sorusunun tanımı. Örneğin, X ilacı hipertansif hastalarda kan basıncını gerçekten önemli ölçüde düşürür mü, yoksa X ilacı kan basıncını Y ilacından daha etkili bir şekilde düşürür mü?

sorular, örneğin: Z ilacı hipertansiyonu olan hastalarda mortaliteyi azaltabilir mi (ana soru), Z ilacı hastaneye yatış sıklığını nasıl etkiler, Z ilacının kan basıncını güvenilir bir şekilde kontrol edebildiği orta derecede hipertansiyonu olan hastaların oranı nedir (ek sorular) ). Araştırma sorusu, araştırmacıların hareket ettiği varsayımı yansıtır. (Araştırma hipotezi);Örneğimizde hipotez, kan basıncını düşürme yeteneğine sahip olan Z ilacının hipertansiyon, hastalıklarla ilişkili komplikasyon riskini azaltabileceği ve dolayısıyla ölüm sıklığını azaltabileceğidir.

Çalışma tasarımı seçimi. Çalışma birkaç karşılaştırma grubu içerebilir (ilaç A ve plasebo veya ilaç A ve ilaç B). Karşılaştırma grubunun olmadığı çalışmalar, ilaçların etkisi hakkında güvenilir bilgi sağlamamaktadır ve şu anda bu tür çalışmalar pratikte yapılmamaktadır.

Örnek boyutunun belirlenmesi. Protokolün yazarları, ilk hipotezi kanıtlamak için tam olarak kaç hasta gerektiğini belirtmelidir (örnek büyüklüğü istatistik yasalarına göre matematiksel olarak hesaplanır). Çalışma, birkaç düzine (ilacın etkisinin önemli ölçüde belirgin olduğu durumda) ila 30.000-50.000 hastayı (ilacın etkisi daha az belirginse) içerebilir.

Çalışma süresinin belirlenmesi. Çalışmanın süresi, etkinin başlama zamanına bağlıdır. Örneğin, bronkodilatörler hastaların durumunu iyileştirir. bronşiyal astım bunları aldıktan sadece birkaç dakika sonra ve bu hastalarda inhale glukokortikoidlerin olumlu bir etkisini ancak birkaç hafta sonra kaydetmek mümkündür. Ek olarak, bir dizi çalışma nispeten nadir olayların gözlemlenmesini gerektirir: araştırma ilacının hastalığın alevlenme sayısını azaltabilmesi bekleniyorsa, bu etkinin doğrulanması için uzun süreli takip gereklidir. Modern çalışmalarda takip süresi birkaç saat ile 5-7 yıl arasında değişmektedir.

Hasta popülasyonunun seçimi. Geliştiriciler, belirli özelliklere sahip hastaların çalışmasına girmek için net kriterler oluşturur. Yaş, cinsiyet, hastalığın süresi ve şiddeti, önceki hastalığın doğası

tedavi, eşlik eden hastalıklar, ilaçların etkisinin değerlendirilmesini etkileyebilir. Dahil etme kriterleri, hastaların homojenliğini sağlamalıdır. Örneğin, hafif (sınırda) hipertansiyonu olan hastalar ile çok yüksek tansiyonu olan hastalar aynı anda bir hipertansiyon çalışmasına dahil edilirse, çalışma ilacı bu hastaları farklı şekilde etkileyerek güvenilir sonuçların elde edilmesini zorlaştıracaktır. Ayrıca araştırmalar genellikle hamile kadınları ve hastanın genel durumunu ve prognozunu olumsuz etkileyen ciddi hastalıkları olan kişileri kapsamaz.

Tedavinin etkinliğini değerlendirme yöntemleri. Geliştiriciler ilacın etkinliğinin göstergelerini seçmelidir, örneğimizde, hipotansif etkinin tam olarak nasıl değerlendirileceği açıklığa kavuşturulmalıdır - tek bir kan basıncı ölçümü ile; kan basıncının günlük ortalama değerini hesaplayarak; Tedavinin etkinliği, hastanın yaşam kalitesi üzerindeki etkisi veya ilaçların hipertansiyon komplikasyonlarının tezahürlerini önleme yeteneği ile değerlendirilecektir.

Güvenlik değerlendirme yöntemleri. Tedavinin güvenliğinin değerlendirilmesine ve araştırma ürünleri için ADR'lerin nasıl kaydedileceğine dikkat edilmelidir.

Planlama aşaması, çalışmayı yürütme prosedürünü ve tüm araştırma prosedürlerini sağlayan ana belge olan protokolün yazılmasıyla sona erer. Böylece, çalışma protokolü"çalışmanın amaçlarını, metodolojisini, istatistiksel yönlerini ve organizasyonunu açıklar." Protokol, inceleme için eyalet düzenleyici makamlarına ve bağımsız bir etik kurula sunulur ve onay alınmadan çalışmaya devam etmek imkansızdır. Çalışmanın yürütülmesi üzerindeki dahili (izleme) ve harici (denetim) kontrol, her şeyden önce, araştırmacıların eylemlerinin protokolde açıklanan prosedüre uygunluğunu değerlendirir.

Hastaların çalışmaya dahil edilmesi- tamamen gönüllü. Dahil edilmenin bir ön koşulu, hastayı çalışmaya katılmanın yanı sıra imzalamanın yanı sıra elde edebileceği olası riskler ve faydalar hakkında bilgilendirmektir. bilgilendirilmiş onay ICH GCP kuralları, hastaları çalışmaya katılmaya çekmek için maddi teşviklerin kullanılmasına izin vermez (ilaçların farmakokinetiği veya biyoeşdeğerliği çalışmasına katılan sağlıklı gönüllüler için bir istisna yapılır). Hasta dahil etme/dışlama kriterlerini karşılamalıdır. Genellikle

hamile kadınların, emziren annelerin, çalışma ilacının farmakokinetiğinin değişebileceği hastaların, alkolizm veya uyuşturucu bağımlılığı olan hastaların çalışmalarına katılmasına izin vermeyin. Hastabakıcıların, askeri personelin, mahkûmların, araştırma ilacına alerjisi olan kişilerin veya aynı anda başka bir çalışmaya katılan hastaların onayı olmadan, aciz durumdaki hastalar bir çalışmaya dahil edilmemelidir. Hasta istediği zaman sebep göstermeksizin çalışmadan çekilme hakkına sahiptir.

Çalışma tasarımı. Tüm hastaların aynı tedaviyi aldığı çalışmalar, elde edilen sonuçlara ilişkin kanıtların düşük olması nedeniyle şu anda pratik olarak yapılmamaktadır. Paralel gruplarda (müdahale grubu ve kontrol grubu) en yaygın karşılaştırmalı çalışma. Kontrol olarak bir plasebo (plasebo kontrollü çalışma) veya başka bir aktif ilaç kullanılabilir.

Karşılaştırmalı tasarım çalışmaları gerektirir randomizasyon- yanlılığı ve ön yargıyı en aza indirecek şekilde katılımcıların deney ve kontrol gruplarına rastgele atanması. Araştırmacı, ilke olarak, hastanın hangi ilacı aldığına ilişkin bilgilere erişebilir (ciddi yan etkiler meydana gelirse bu gerekli olabilir), ancak bu durumda hasta çalışmadan çıkarılmalıdır.

Bireysel kayıt kartı. Bireysel kayıt kartı, "çalışmanın her konusu hakkında protokolde gerekli olan tüm bilgileri kaydetmek için oluşturulan basılı, optik veya elektronik bir belge" olarak anlaşılmaktadır. Bireysel kayıt kartı temelinde, sonuçların istatistiksel olarak işlenmesi için bir araştırma veri tabanı oluşturulur.

3.3. KLİNİK İLAÇ DENEMESİNİN AŞAMALARI

Hem üretici hem de toplum, en doğru ve doğru olanı elde etmekle ilgilenir. tüm bilgilerön kayıt çalışmaları sırasında yeni bir ilacın klinik farmakolojisi, terapötik etkinliği ve güvenliği hakkında. Hazırlık

Bu sorular cevaplanmadan kayıt dosyası imkansızdır. Bu nedenle, yeni bir ilacın tescilinden önce birkaç düzine farklı çalışma yapılır ve her yıl hem çalışma sayısı hem de katılımcı sayısı artar ve yeni bir ilacın toplam çalışma döngüsü genellikle 10 yılı aşar. Dolayısıyla yeni ilaçların geliştirilmesi ancak büyük ilaç firmalarında mümkün olmakta ve bir araştırma projesinin toplam maliyeti ortalama 900 milyon doları aşmaktadır.

İlk, preklinik çalışmalar, potansiyel olarak etkili yeni bir molekülün sentezinden kısa bir süre sonra başlar. Özleri, yeni bir bileşiğin önerilen farmakolojik etkisi hakkındaki hipotezi test etmektir. Buna paralel olarak, bileşiğin toksisitesi, onkojenik ve teratojenik etkileri araştırılmaktadır. Bütün bu çalışmalar laboratuvar hayvanları üzerinde yapılıyor ve toplam süreleri 5-6 yıl. Bu çalışma sonucunda 5-10 bin yeni bileşikten yaklaşık 250 tanesi seçilir.

Aslında klinik deneyler şartlı olarak dört döneme veya aşamaya ayrılır.

Klinik çalışmaların I aşaması, genellikle 28-30 sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilir. Bu aşamanın amacı, yeni bir ilacın tolere edilebilirliği, farmakokinetiği ve farmakodinamiği hakkında bilgi edinmek, doz rejimini netleştirmek ve ilacın güvenliği hakkında veri elde etmektir. Bu aşamada ilacın terapötik etkisinin araştırılması gerekli değildir, çünkü sağlıklı gönüllülerde yeni ilacın klinik olarak önemli bazı özellikleri genellikle gözlenmez.

Faz I çalışmaları, seçimi biyolojik modellerden elde edilen verileri kullanan tek bir dozun güvenlik ve farmakokinetik çalışmasıyla başlar. Gelecekte, tekrarlanan uygulama ile ilacın farmakokinetiği, yeni bir ilacın atılımı ve metabolizması (kinetik süreçlerin sırası), sıvılarda, vücut dokularında dağılımı ve farmakodinamiği incelenir. Genellikle, tüm bu çalışmalar çeşitli dozlar, dozaj formları ve veriliş yolları için yapılır. Faz I çalışmaları sırasında, yeni bir ilacın diğer ilaçların farmakokinetiği ve farmakodinamiği, vücudun fonksiyonel durumu, gıda alımı vb. üzerindeki etkisini değerlendirmek de mümkündür.

Faz I klinik deneylerinin önemli bir amacı, potansiyel toksisiteyi ve ADR'leri belirlemektir, ancak bu çalışmalar kısadır ve sınırlı sayıda katılımcı üzerinde gerçekleştirilir, bu nedenle, bu faz sırasında yalnızca en

yeni bir ilacın kullanımıyla ilişkili sık ve şiddetli yan etkiler.

Bazı durumlarda (onkolojik ilaçlar, HIV enfeksiyonunun tedavisine yönelik ilaçlar) hastalarda faz I çalışmaları yapılabilmektedir. Bu, yeni bir ilacın yaratılmasını hızlandırmanıza ve gönüllüleri makul olmayan risklere maruz bırakmamanıza olanak tanır, ancak bu yaklaşım bir istisna olarak kabul edilebilir.

Faz I çalışmaları izin vermek:

Yeni bir ilacın tolere edilebilirliğini ve güvenliğini değerlendirin;

Bazı durumlarda, farmakokinetiği hakkında fikir edinmek için (sağlıklı insanlarda doğal olarak sınırlı bir değere sahiptir);

Ana farmakokinetik sabitleri belirleyin (Cmaks ,

C1);

Farklı dozaj formları, yolları ve uygulama yöntemlerini kullanarak yeni bir ilacın farmakokinetiğini karşılaştırın.

Faz II çalışmaları- hastalardaki ilk çalışmalar. Bu çalışmaların hacmi faz I'dekinden çok daha fazladır: 100-200 hasta (bazen 500'e kadar). Faz II'de, yeni ilacın etkinliği ve güvenliği ile hastaların tedavisi için doz aralığı netleştirilir. Bu çalışmalar esas olarak yeni bir ilacın farmakodinamiği hakkında bilgi sağlar. Karşılaştırmalı tasarım ve bir kontrol grubunun dahil edilmesi (ki bu faz I çalışmaları için tipik değildir), faz II çalışmalarını yürütmek için zorunlu koşullar olarak kabul edilir.

Faz III çalışmalarıçok sayıda hasta (10.000 kişiye kadar veya daha fazla) için planlanmıştır ve bunların uygulanma koşulları, belirli hastalıkların tedavisi için olağan koşullara mümkün olduğunca yakındır. Bu aşamadaki çalışmalar (genellikle birkaç paralel veya sıralı çalışma) geniş (tam ölçekli), rastgele seçilmiş ve karşılaştırmalıdır. Çalışmanın konusu, yeni bir ilacın sadece farmakodinamiği değil, aynı zamanda klinik etkinliğidir 1 .

1 Örneğin, yeni bir antihipertansif ilacı faz I-II'de çalışmanın amacı, kan basıncını düşürme yeteneğini kanıtlamaktır ve faz III çalışmasında amaç, ilaçların hipertansiyon üzerindeki etkisini incelemektir. İkinci durumda, kan basıncındaki bir düşüşün yanı sıra, etkiyi değerlendirmek için diğer noktalar, özellikle kardiyovasküler hastalıklardan ölümlerde azalma, hipertansiyon komplikasyonlarının önlenmesi, hastaların yaşam kalitesinde bir artış vb. .

Faz III çalışmalarda, ilaç, bir plasebo (plasebo kontrollü çalışma) veya / veya başka bir işaretleyici ilaç (bu klinik durumda yaygın olarak kullanılan ve iyi bilinen terapötik özellikleri olan ilaç) ile etkinlik ve güvenlik açısından karşılaştırılır.

Şirket-geliştirici tarafından ilaç tescili için başvuruda bulunulması, araştırmanın tamamlandığı anlamına gelmez. Başvurunun sunulmasından önce tamamlanan Faz III çalışmaları, Faz III çalışmaları olarak adlandırılır ve başvuru yapıldıktan sonra tamamlananlar, Faz III çalışmaları olarak adlandırılır. İkincisi, ilaçların klinik ve farmakoekonomik etkinliği hakkında daha eksiksiz bilgi elde etmek için gerçekleştirilir. Bu tür çalışmalar, yeni bir ilacın atanması için endikasyonları genişletebilir. Önceki çalışmaların sonuçları, yeni bir ilacın özellikleri ve güvenliği hakkında net bir şekilde konuşmamıza izin vermiyorsa, ruhsatlandırma sürecinden sorumlu devlet makamları tarafından ek çalışmalar başlatılabilir.

Faz III çalışmalarının sonuçları, yeni bir ilacın ruhsatlandırılmasına karar verilirken belirleyici olmaktadır. İlaç aşağıdaki durumlarda böyle bir karar verilebilir:

Benzer etkiye sahip bilinen ilaçlardan daha etkilidir;

Mevcut ilaçların özelliği olmayan etkilere sahiptir;

Daha faydalı bir dozaj formuna sahiptir;

Farmakoekonomik açıdan daha faydalı veya daha basit tedavi yöntemlerinin kullanılmasına izin veren;

Diğer ilaçlarla kombine edildiğinde avantajları vardır;

Kullanmanın daha kolay bir yolu var.

Faz IV çalışmaları. Yeni ilaçlarla rekabet, bizi, ilacın etkinliğini ve farmakoterapideki yerini doğrulamak için yeni bir ilacın ruhsatlandırılmasından sonra bile (pazarlama sonrası çalışmalar) araştırmaya devam etmeye zorlar. Ayrıca, faz IV çalışmaları, ilaçların kullanımı sırasında ortaya çıkan bazı soruların (optimal tedavi süresi, yeni ilaçlar dahil olmak üzere diğerlerine kıyasla yeni bir ilacın avantaj ve dezavantajları, yaşlılarda reçete yazmanın özellikleri, çocuklar) yanıtlanmasına izin verir. , tedavinin uzun vadeli etkileri, yeni endikasyonlar vb.).

Bazen faz IV çalışmaları, ilaç tescilinden yıllar sonra gerçekleştirilir. 60 yıldan fazla gecikmiş böyle bir örnek

Tüm aşamaların klinik deneyleri resmi olarak onaylanmıştır. hükümet organları 2 merkezi kontrol et ( tıp merkezleri, hastaneler, poliklinikler) uygun bilimsel ve teşhis ekipmanına sahip ve nitelikli Tıbbi bakım NLR'li hastalar.

Biyoeşdeğerlik çalışmaları.İlaç piyasasındaki ilaçların çoğu jenerik (jenerik) ilaçlardır. farmakolojik etki ve bu ilaçların bir parçası olan ilaçların klinik etkinliği, kural olarak, oldukça iyi çalışılmıştır. Bununla birlikte, jeneriklerin etkinliği önemli ölçüde değişebilir.

Jenerik ilaçların kaydı basitleştirilebilir (çalışmaların süresi ve hacmi açısından). Bu fonların kalitesi hakkında kesinlikle gerekçeli bir sonuca varmak, biyoeşdeğerlik çalışmalarına izin verir. Bu çalışmalarda jenerik ilaç orijinal ilaç ile biyoyararlanım (sistemik dolaşıma ulaşan ilacın oranı ve bu sürecin gerçekleşme hızı karşılaştırılır) açısından karşılaştırılır. İki ilaç aynı biyoyararlanıma sahipse, bunlar biyoeşdeğerdir. Aynı zamanda, biyoeşdeğer ilaçların aynı etkinlik ve güvenliğe sahip olduğu varsayılmaktadır 3 .

Biyoeşdeğerlik, az sayıda sağlıklı gönüllü (20-30) üzerinde, farmakokinetik çalışması için standart prosedürler kullanılarak (bir farmakokinetik eğri oluşturmak, EAA, T maks , C maks değerini incelemek) çalışılır.

maksimum maksimum

1 önerilen klinik uygulama yaklaşık 100 yıl önce, bu ilaçlar bir kerede, 60 yıldan uzun bir süre sonra kapsamlı araştırmalarını gerektiren kayıt ve klinik deneme sürecinden geçmedi. Yeni ilaçlar için modern kayıt sistemi XX yüzyılın 60'larında ortaya çıktı, bu nedenle bugün kullanılan ilaçların yaklaşık% 30-40'ı ikna edici bir şekilde incelenmedi. Farmakoterapideki yerleri tartışma konusu olabilir. Bu tür ilaçlarla ilgili araştırmalar için finansman kaynağı bulmak nadiren mümkün olduğundan, İngilizce literatürde bu ilaçlar için “yetim ilaçlar” terimi kullanılmaktadır.

2 Ülkemizde - Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı.

3 Bununla birlikte, farmasötik olarak eşdeğer iki ilacın (aynı etkinlik ve güvenliğe sahip) her zaman aynı farmakokinetiklere ve karşılaştırılabilir biyoyararlanıma sahip olduğu iddia edilemez.

3.4. KLİNİK ETİK YÖNLERİ

ARAŞTIRMA

Tıp etiğinin en önemli ilkesi yaklaşık 2500 yıl önce formüle edilmiştir. Hipokrat Yemini der ki: "Bütün bunları, yeteneğim ve bilgim dahilinde, hasta kişinin yararına yapacağımı ve ona zarar verecek her şeyden kaçınacağımı taahhüt ederim." Tıbbi deontolojinin gereklilikleri, insanlar üzerinde yürütüldükleri ve sağlık ve yaşamla ilgili insan haklarını etkiledikleri için, ilaçların klinik denemeleri yapılırken özel bir önem taşır. Bu nedenle mediko-legal ve mediko-deontolojik problemler klinik farmakolojide büyük önem taşımaktadır.

İlaçların klinik deneylerini yürütürken (hem yeni hem de halihazırda çalışılmış, ancak yeni endikasyonlar için kullanılmış), kişi öncelikle hastanın çıkarlarına göre yönlendirilmelidir. İlaçların klinik denemelerini yürütme izni, ilacın preklinik çalışması sırasında elde edilen verilerin bütününün ayrıntılı bir çalışmasından sonra yetkili makamlar (Rusya Federasyonu'nda - Rusya Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı) tarafından alınır. Ancak resmi makamların iznine bakılmaksızın çalışmanın etik kurul tarafından da onaylanması gerekmektedir.

Klinik araştırmaların etik incelemesi, Dünya Tabipler Birliği Helsinki Deklarasyonu "İnsanları içeren biyomedikal araştırmalarda yer alan doktorlar için tavsiyeler" ilkelerine uygun olarak gerçekleştirilir (ilk olarak 1964'te Helsinki'de 18. tekrar tekrar eklendi ve revize edildi).

Helsinki Bildirgesi, insanlarda biyomedikal araştırmaların amacının, hastalıkların etiyolojisini ve patogenezini aydınlatmanın yanı sıra teşhis, tedavi ve önleyici prosedürleri geliştirmek olması gerektiğini belirtmektedir. Dünya Tabipler Meclisi, klinik deneyler yürütürken doktorlar için öneriler hazırlamıştır.

Helsinki Bildirgesi'nin gereklilikleri, Rusya Federasyonu "İlaçların Dolaşımına Dair" Federal Yasasında dikkate alınmıştır. Özellikle, aşağıdakiler yasal olarak onaylanmıştır.

Klinik ilaç denemelerine hastaların katılımı ancak gönüllü olabilir.

Hasta, ilaçların klinik araştırmalarına katılmak için yazılı onay verir.

Hasta, çalışmanın doğası ve sağlığına yönelik olası riskler hakkında bilgilendirilmelidir.

Hasta, davranışının herhangi bir aşamasında klinik ilaç denemelerine katılmayı reddetme hakkına sahiptir.

Etik gerekliliklere göre, reşit olmayanlar (incelenen ilacın özellikle çocukluk hastalıklarının tedavisine yönelik olduğu durumlar hariç) ve hamile kadınlarla ilgili klinik ilaç denemeleri kabul edilemez. Ebeveynleri olmayan reşit olmayanlar, ehliyetsiz kişiler, mahkumlar, askeri personel vb. üzerinde klinik ilaç denemeleri yapılması yasaktır. Klinik araştırmalardaki tüm katılımcılar sigortalı olmalıdır.

Ülkemizde klinik araştırmaların etik incelemesi konuları, Rusya Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı etik kurulu ile tıbbi ve bilimsel tıp kurumlarındaki yerel etik kurullar tarafından ele alınmaktadır. Etik Kurul, klinik araştırmaların yürütülmesine ilişkin temel uluslararası ilkelerin yanı sıra Rusya Federasyonu'nun yürürlükteki mevzuatı ve düzenlemeleri tarafından yönlendirilir.

3.5. YENİ İLAÇLAR İÇİN KAYIT İŞLEMLERİ

"İlaçların Dolaşımı Hakkında" Federal Yasasına göre (12 Nisan 2010 tarih ve 61-FZ sayılı), "İlaçlar, federal ilaç kalitesi tarafından tescil edilmişlerse Rusya Federasyonu topraklarında üretilebilir, satılabilir ve kullanılabilir. kontrol yetkisi." Devlet kaydı tabidir:

Yeni ilaçlar;

Önceden ruhsatlandırılmış ilaçların yeni kombinasyonları;

Daha önce ruhsatlandırılmış ancak diğer ülkelerde üretilmiş ilaçlar dozaj biçimleri veya yeni bir dozajda;

jenerik ilaçlar.

İlaçların devlet kaydı, ilaçların kullanım talimatlarını da onaylayan Rusya Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı tarafından yapılır ve kayıtlı ilaçlar devlet siciline girilir.

Klinik farmakoloji ve farmakoterapi: ders kitabı. - 3. baskı, gözden geçirilmiş. ve ek / ed. V. G. Kukes, A. K. Starodubtsev. - 2012. - 840 s.: hasta.

benzer makaleler