Klinické výzkumy. Klinické testy Klinické testy léků

Klinické testy

klinické hodnocení- vědecká studie účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti léčivých přípravků (včetně léčiv) u lidí. Standard pro správnou klinickou praxi specifikuje termín jako úplné synonymum pro tento termín. klinické hodnocení, který je však z etických důvodů méně preferován.

Ve zdravotnictví klinické testy prováděné za účelem shromažďování údajů o bezpečnosti a účinnosti nových léků nebo zařízení. Takové testy se provádějí pouze poté, co byly shromážděny uspokojivé informace o kvalitě produktu, jeho předklinické bezpečnosti a příslušný zdravotnický úřad / etická komise země, kde se toto klinické hodnocení provádí.

V závislosti na typu takového produktu a fázi jeho vývoje vědci zařazují zdravé dobrovolníky a/nebo pacienty zpočátku do malých pilotních, „střeleckých“ studií, po nichž následují větší pacientské studie, často srovnávající Nový výrobek již předepsanou léčbu. Se shromažďováním pozitivních údajů o bezpečnosti a účinnosti se počet pacientů obvykle zvyšuje. Klinické studie mohou mít velikost od jednoho centra v jedné zemi až po multicentrické studie zahrnující centra v mnoha zemích.

Potřeba klinického výzkumu

Každý nový zdravotnický produkt (lék, přístroj) musí projít klinickým testováním. Zvláštní pozornost byla věnována klinickým studiím na konci 20. století v souvislosti s rozvojem konceptu medicíny založené na důkazech.

Autorizované kontrolní orgány

Ve většině zemí světa mají ministerstva zdravotnictví speciální oddělení odpovědná za ověřování výsledků klinických studií prováděných na nových léčivech a vydávání povolení k příjmu léčivého přípravku (léku, přístroje) v síti lékáren.

V USA

Například ve Spojených státech takové oddělení je Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (

V Rusku

V Rusku vykonává funkce dohledu nad klinickými studiemi prováděnými v Rusku federální služba o dohledu v oblasti zdravotnictví a sociálního rozvoje (Roszdravnadzor Ruské federace).

Od počátku éry klinických studií (CT) na počátku 90. let 20. století počet studií prováděných v Rusku rok od roku neustále roste. To je patrné zejména v případě mezinárodních multicentrických klinických studií (IMCT), jejichž počet se za posledních deset let téměř zpětinásobil, ze 75 v roce 1997 na 369 v roce 2007. Roste i podíl IMCT na celkovém objemu klinických studií v Rusku – pokud před deseti lety činily pouhých 36 %, tak v roce 2007 se jejich podíl zvýšil na 66 % z celkového počtu klinických studií. To je důležitý pozitivní ukazatel "zdraví" trhu, který se odráží vysoký stupeň důvěru zahraničních sponzorů v Rusko jako rozvíjející se trh pro klinické studie.

Údaje získané z ruštiny výzkumná centra jsou bezpodmínečně akceptovány zahraničními regulačními orgány při registraci nových léků. To platí i pro americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv. potravinářské výrobky a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) a Evropské agentuře pro hodnocení léčivých přípravků (EMEA). Například šest z 19 nových molekulárních látek schválených FDA v roce 2007 prošlo klinickými testy za účasti ruských výzkumných center.

Dalším důležitým faktorem nárůstu počtu IMCT v Rusku je růst jeho obchodní atraktivity pro zahraniční sponzory. Tempo růstu maloobchodního komerčního trhu v Rusku je třikrát až čtyřikrát vyšší než tempo růstu farmaceutických trhů v Evropě nebo ve Spojených státech. V roce 2007 dosáhl růst v Rusku 16,5 % a absolutní objem prodeje všech léčivých přípravků dosáhl 7,8 miliardy amerických dolarů. Tento trend bude pokračovat i v budoucnu díky efektivní poptávce obyvatelstva, která podle prognóz specialistů z Ministerstva hospodářství a rozvoje obchodu v příštích osmi letech trvale poroste. To naznačuje, že pokud se Rusko společným úsilím účastníků trhu dokáže přiblížit evropským lhůtám pro získání povolení k provádění klinických studií, pak se se svým dobrým souborem pacientů a další stabilizací politického a regulačního klimatu brzy stane jedním z přední světové trhy pro klinické studie.

V roce 2007 vydal Roszdravnadzor Ruské federace 563 povolení pro všechny typy klinických hodnocení, což je o 11 % více než v roce 2006. Nárůst ukazatelů je třeba přičíst především nárůstu počtu mezinárodních multicentrických klinických studií (IMCT) (o 14 %) a lokálně prováděných klinických studií (nárůst o 18 % ročně). Podle prognóz společnosti Synergy Research Group, která provádí čtvrtletní monitoring trhu klinických studií v Rusku (Orange Book), bude v roce 2008 počet nových studií kolísat na úrovni 650 a do roku 2012 dosáhne tisíce nových studií. CT za rok.

Kontrolní praktiky v jiných zemích

Podobné instituce existují i ​​v jiných zemích.

Mezinárodní požadavky

Podkladem pro provádění klinických studií (testů) je dokument mezinárodní organizace „International Conference on Harmonization“ (ICG). Tento dokument se nazývá „Guideline for Good Clinical Practice“ („Popis standardu GCP“; Good Clinical Practice se překládá jako „Správná klinická praxe“).

V oblasti klinického výzkumu obvykle kromě lékařů působí i další specialisté na klinický výzkum.

Klinické výzkumy musí probíhat v souladu se základními etickými zásadami Helsinské deklarace, standardem GCP a platnými regulačními požadavky. Před zahájením klinického hodnocení by mělo být provedeno posouzení vztahu mezi předvídatelným rizikem a očekávaným přínosem pro subjekt a společnost. V popředí stojí princip přednosti práv, bezpečnosti a zdraví subjektu před zájmy vědy a společnosti. Předmět může být zařazen do studia pouze na základě dobrovolný informovaný souhlas(IS), získané po podrobném seznámení se studijními materiály. Tento souhlas je potvrzen podpisem pacienta (subjektu, dobrovolníka).

Klinické hodnocení musí být vědecky zdůvodněno a podrobně a jasně popsáno v protokolu studie. Posouzení vyváženosti rizik a přínosů, jakož i přezkoumání a schválení protokolu studie a další dokumentace související s prováděním klinických hodnocení, jsou odpovědností Odborné rady organizace / Nezávislé etické komise (IEC / IEC). Po schválení IRB/IEC může klinické hodnocení pokračovat.

Typy klinických studií

Pilot studie je určena k získání předběžných dat, která jsou důležitá pro plánování dalších fází studie (určení možnosti provedení studie u většího počtu subjektů, velikost vzorku v budoucí studii, požadovaná výzkumná síla atd.).

Randomizované klinická studie, ve které jsou pacienti náhodně zařazeni do léčebných skupin (randomizační postup) a mají stejnou šanci, že dostanou hodnocený nebo kontrolní lék (komparátor nebo placebo). V nerandomizované studii neexistuje žádný randomizační postup.

kontrolované(někdy synonymem pro „srovnávací“) klinická studie, ve které je hodnocený lék, jehož účinnost a bezpečnost dosud nebyla plně stanovena, srovnáván s lékem, jehož účinnost a bezpečnost je dobře známá (srovnávací lék). Může se jednat o placebo (placebem kontrolovaná studie), standardní terapii nebo žádnou léčbu. V nekontrolované (nesrovnávací) studii se kontrolní/srovnávací skupina (skupina subjektů užívajících srovnávací lék) nepoužívá. V širším smyslu se kontrolovanou studií rozumí jakákoli studie, ve které jsou kontrolovány (pokud je to možné, minimalizovány nebo eliminovány) potenciální zdroje zkreslení (tj. je prováděna v přísném souladu s protokolem, monitorována atd.).

Při dirigování paralelní Ve studiích dostávají subjekty v různých skupinách buď samotný studovaný lék nebo samotný komparátor/placebo. V přejít studií dostává každý pacient oba porovnávané léky, obvykle v náhodném pořadí.

Výzkum může být OTEVŘENO když všichni účastníci studie vědí, jaký lék pacient dostává, a slepý(maskované), když jedna (jednoduše zaslepená studie) nebo několik stran účastnících se studie (dvojitě zaslepená, trojitě zaslepená nebo plně zaslepená studie) jsou drženi v nevědomosti ohledně rozdělení pacientů do léčebných skupin.

budoucí studie se provádí rozdělením účastníků do skupin, které dostanou nebo nedostanou zkoumaný lék, než se dostaví výsledky. Naproti tomu v retrospektivní (historické) studii se studují výsledky předchozích klinických studií, to znamená, že k výsledkům dochází před zahájením studie.

V závislosti na počtu výzkumných center, kde je studie prováděna v souladu s jediným protokolem, jsou studie jediné centrum A multicentrické. Pokud se studie provádí ve více zemích, nazývá se mezinárodní.

V paralelní Studie porovnává dvě nebo více skupin subjektů, z nichž jeden nebo více dostává studované léčivo a jedna skupina je kontrolní. Některé paralelní studie srovnávají různé druhy léčba, bez zahrnutí kontrolní skupiny. (Tento návrh se nazývá nezávislý skupinový design.)

kohorta studie je observační studie, ve které je po určitou dobu pozorována vybraná skupina lidí (kohorta). Porovnávají se výsledky subjektů v různých podskupinách této kohorty, těch, kteří byli nebo nebyli léčeni (nebo byli léčeni v různé míře) studovaným lékem. V potenciální kohorta studijní kohorty tvoří v současnosti a pozorují je v budoucnosti. V retrospektivní (nebo historické) kohortové studii je kohorta vybrána z archivních záznamů a sledována prostřednictvím jejich výsledků od té doby do současnosti. Kohortové studie se nepoužívají k testování léků, ale spíše ke stanovení rizika expozičních faktorů, které nelze kontrolovat nebo eticky kontrolovat (kouření, nadváhu atd).

Ve studiu kontrola případu(synonymum: případová studie) porovnat lidi s konkrétním onemocněním nebo výsledkem („případ“) s lidmi ve stejné populaci, kteří tuto nemoc netrpí nebo kteří tento výsledek nepociťují („kontrola“), aby se zjistila souvislost mezi výsledkem a předchozím vystavení určitým rizikovým faktorům.faktory. V případové sérii je pozorováno několik jedinců, kteří obvykle dostávají stejnou léčbu, bez použití kontrolní skupiny. Kazuistika (synonyma: kazuistika, anamnéza, popis jednoho případu) je studií léčby a výsledku u jedné osoby.

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie- metoda testování léčivého přípravku (nebo léčebné techniky), která zohledňuje a vylučuje z výsledků vliv na pacienta jak neznámých faktorů, tak faktorů ovlivňujících psychiku. Účelem zkoušky je pouze otestovat účinek léku (nebo techniky) a nic jiného.

Při testování léku nebo techniky většinou experimentátoři nemají dostatek času a příležitostí spolehlivě určit, zda testovaná technika přináší dostatečný efekt, proto se v omezeném klinickém hodnocení používají statistické metody. Mnoho nemocí se léčí velmi obtížně a lékaři musí bojovat o každý krok k uzdravení. Test proto sleduje různé symptomy onemocnění a to, jak se mění s expozicí.

Krutý vtip může hrát fakt, že mnoho příznaků přímo s nemocí nesouvisí. Nejsou jasné pro odlišní lidé a podléhají vlivu psychiky i jednotlivého člověka: pod vlivem lékařových laskavých slov a/nebo lékařovy důvěry se může míra optimismu, symptomů a pohody pacienta zlepšit, objektivní ukazatele imunity se často zvyšují . Je také možné, že ke skutečnému zlepšení nedojde, ale zvýší se subjektivní kvalita života. Nezohledněné faktory, jako je rasa, věk, pohlaví pacienta atd., mohou také ovlivnit symptomy, které budou také indikovat něco jiného než účinek zkoumaného léku.

K odstranění těchto a dalších účinků, které lubrikují vliv terapeutické techniky, se používají následující techniky:

• probíhá výzkum placebem kontrolované. To znamená, že pacienti jsou rozděleni do dvou skupin, jedna – hlavní – dostává zkoumaný lék a druhé, kontrolní skupině, je podáváno placebo – atrapa.

• probíhá výzkum slepý(Angličtina) single blind). To znamená, že pacienti si neuvědomují, že někteří z nich dostávají placebo spíše než zkoumaný nový lék. V důsledku toho si pacienti ve skupině s placebem také myslí, že jsou léčeni, i když ve skutečnosti dostávají figurínu. Pozitivní dynamika z placebo efektu tedy probíhá v obou skupinách a vypadává ze srovnání.

V dvojitá slepá(dvojitě slepá) studie nejen pacienti, ale i lékaři a sestry, kteří pacientům podávají léky, a dokonce ani vedení kliniky, sami nevědí, co jim podávají – zda ​​je skutečný studovaný lék nebo placebo. Eliminuje se tak pozitivní dopad důvěry na straně lékařů, vedení kliniky a zdravotnického personálu.

1. Klinické zkoušky léků pro lékařské použití, včetně mezinárodních multicentrických, multicentrických, poregistračních, se provádějí v jedné nebo více zdravotnických organizacích v souladu s pravidly správné klinické praxe schválenými oprávněným federálním výkonným orgánem, resp.

1) stanovení bezpečnosti léčivých přípravků pro zdravé dobrovolníky a (nebo) jejich snášenlivosti zdravými dobrovolníky, s výjimkou takových studií léčivých přípravků vyrobených mimo Ruská Federace;

3) bezpečnostní zařízení léčivý přípravek a její účinnost u pacientů s konkrétním onemocněním, profylaktická účinnost imunobiologických léčiv u zdravých dobrovolníků;

4) studium možnosti rozšíření indikací pro lékařské použití a identifikace dosud neznámých vedlejších účinků registrovaných léků.

2. S ohledem na generické léčivé přípravky pro lékařské použití se studie bioekvivalence a (nebo) terapeutické ekvivalence provádějí v souladu s postupem stanoveným oprávněným federálním výkonným orgánem.

3. Organizaci provádění klinických hodnocení léčivého přípravku pro léčebné použití mohou provádět:

1) vývojář léčivého přípravku nebo jím pověřená osoba;

2) vzdělávací organizace vysokoškolské vzdělání, organizace dalšího odborného vzdělávání;

(viz text v předchozím vydání)

3) výzkumné organizace.

4. Klinická hodnocení léčivého přípravku pro lékařské použití se provádějí na základě povolení k provádění klinického hodnocení léčivého přípravku vydaného oprávněným federálním výkonným orgánem. Pověřený federální výkonný orgán vede evidenci vydaných povolení k provádění klinických hodnocení léčivého přípravku s uvedením jejich účelu nebo účelů, a to způsobem stanoveným tímto orgánem.

(viz text v předchozím vydání)

(viz text v předchozím vydání)

6. Vývojář léčivého přípravku může do organizování klinických hodnocení léčivého přípravku pro lékařské použití zapojit právnické osoby jakékoli organizační a právní formy, pokud tato hodnocení splňují požadavky tohoto spolkového zákona.

7. Klinická hodnocení léčivých přípravků pro lékařské použití se provádějí ve zdravotnických organizacích akreditovaných oprávněným federálním výkonným orgánem způsobem stanoveným vládou Ruské federace.

8. Seznam lékařské organizace oprávněná provádět klinická hodnocení léčivých přípravků pro lékařské použití a rejstřík vydaných povolení k provádění klinického hodnocení léčivých přípravků zveřejňuje a zveřejňuje oprávněný federální výkonný orgán způsobem jím stanoveným na svých oficiálních internetových stránkách na internetu.

Klinické testy léky(GCP). Fáze GCP

Proces tvorby nových léků probíhá v souladu s mezinárodními standardy GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Stáž) a GCP (správná klinická praxe).

Klinické testy léků zahrnují systematické studium zkoumaného léku na lidech za účelem jeho testování terapeutické působení nebo detekci nežádoucí reakce, stejně jako studium absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování z těla za účelem stanovení její účinnosti a bezpečnosti.

Klinické testování léku je nezbytným krokem ve vývoji každého nového léku, případně rozšíření indikací pro použití léku již známému lékařům. V počátečních fázích vývoje léčiva se provádějí chemické, fyzikální, biologické, mikrobiologické, farmakologické, toxikologické a další studie na tkáních (in vitro) nebo na laboratorních zvířatech. Jedná se o tzv. preklinické studie, jejichž účelem je získat vědeckými metodami hodnocení a důkazy o účinnosti a bezpečnosti léčiv. Tyto studie však nemohou poskytnout spolehlivé informace o tom, jak budou studovaná léčiva působit na člověka, protože tělo laboratorních zvířat se liší od lidského těla jak z hlediska farmakokinetických vlastností, tak z hlediska reakce orgánů a systémů na léky. Proto je nutné provádět klinické zkoušky léků na lidech.

Klinická studie (test) léčivého přípravku je systematická studie léčivého přípravku prostřednictvím jeho použití u osoby (pacienta nebo zdravého dobrovolníka) za účelem posouzení jeho bezpečnosti a účinnosti, jakož i zjištění nebo potvrzení jeho klinického, farmakologického , farmakodynamické vlastnosti, hodnocení absorpce, distribuce, metabolismu, vylučování a interakcí s jinými léky. O zahájení klinického hodnocení rozhoduje zákazník, který je odpovědný za organizaci, kontrolu a financování hodnocení. Odpovědnost za praktické provádění studie spočívá na zkoušejícím. Zadavatelem jsou zpravidla farmaceutické společnosti – vývojáři léčiv, zadavatelem však může být i výzkumník, pokud byla studie zahájena z jeho iniciativy a nese plnou odpovědnost za její průběh.

Klinické zkoušky musí být prováděny v souladu se základními etickými principy Helsinské deklarace, pravidly GСP (správná klinická praxe, správná klinická praxe) a platnými regulačními požadavky. Před zahájením klinického hodnocení by mělo být provedeno posouzení vztahu mezi předvídatelným rizikem a očekávaným přínosem pro subjekt a společnost. V popředí stojí princip přednosti práv, bezpečnosti a zdraví subjektu před zájmy vědy a společnosti. Subjekt může být zařazen do studie pouze na základě dobrovolného informovaného souhlasu (IC), získaného po podrobném seznámení se studijními materiály. Pacienti (dobrovolníci) účastnící se testování nového léku by měli obdržet informace o povaze a možné následky testy, předpokládanou účinnost léku, míru rizika, uzavírat zákonem předepsaným způsobem smlouvu o životním a zdravotním pojištění a během testů být pod neustálým dohledem kvalifikovaného personálu. V případě ohrožení zdraví nebo života pacienta, jakož i na žádost pacienta nebo jeho zákonného zástupce je vedoucí klinického hodnocení povinen přerušit hodnocení. Kromě toho jsou klinické studie pozastaveny v případě nedostatku nebo nedostatečné účinnosti léku a také porušení etických standardů.

První etapa klinických zkoušek léků se provádí na 30 - 50 dobrovolnících. Další etapou je rozšířené testování na bázi 2-5 klinik s velkým počtem (několik tisíc) pacientů. Zároveň se plní jednotlivé karty pacientů s podrobným popisem výsledků různých studií - krevní testy, testy moči, ultrazvuk atd.

Každý lék prochází 4 fázemi (fázemi) klinických studií.

Fáze I. První zkušenost s novým účinná látka v člověku. Studie nejčastěji začínají s dobrovolníky (dospělými zdravými muži). Hlavním cílem výzkumu je rozhodnout, zda pokračovat v práci na novém léku, a pokud je to možné, stanovit dávky, které budou použity u pacientů během klinických studií fáze II. Během této fáze vědci získávají předběžné údaje o bezpečnosti nového léku a poprvé popisují jeho farmakokinetiku a farmakodynamiku u lidí. Někdy není možné provést studie fáze I u zdravých dobrovolníků kvůli toxicitě tohoto léku (léčba onkologická onemocnění, AIDS). V tomto případě se neterapeutické studie provádějí za účasti pacientů s touto patologií ve specializovaných institucích.

Fáze II Obvykle se jedná o první zkušenost s použitím u pacientů s onemocněním, pro které je lék určen. Druhá fáze se dělí na IIa a IIb. Fáze IIa je terapeutická pilotní studie (pilotní studie), protože výsledky v nich získané poskytují optimální plánování pro následné studie. Fáze IIb je rozsáhlejší studií u pacientů s onemocněním, které je hlavní indikací pro nový lék. Hlavním cílem je prokázat účinnost a bezpečnost léku. Výsledky těchto studií (pivotal trial) slouží jako základ pro plánování studií fáze III.

Fáze III. Multicentrické studie zahrnující velké (a možná různorodé) skupiny pacientů (průměrně 1000–3000 lidí). Hlavním cílem je získat další údaje o bezpečnosti a účinnosti různé formy lék, povaha nejčastějších nežádoucích účinků atd. Nejčastěji jsou klinické studie této fáze dvojitě zaslepené, kontrolované, randomizované a podmínky výzkumu se co nejvíce přibližují obvyklé skutečné rutinní lékařské praxi. Údaje získané ve fázi III klinických studií jsou podkladem pro tvorbu návodu k použití léku a pro rozhodnutí o jeho registraci Farmakologickým výborem. Doporučení pro klinické použití v lékařské praxi se považuje za oprávněné, pokud nový lék:

• - účinnější než známé léky podobného účinku;
• - má lepší toleranci než známé léky (se stejnou účinností);
• - účinné v případech, kdy je léčba známými léky neúspěšná;
• - cenově výhodnější, má jednodušší způsob léčby nebo pohodlnější lékovou formu;
• - v kombinované terapii zvyšuje účinnost stávajících léků, aniž by zvyšovala jejich toxicitu.

Fáze IV Studie jsou prováděny po zahájení drogového trhu za účelem získání podrobnějších informací o dlouhodobém užívání u různých skupin pacientů a s různými rizikovými faktory atp. a tím lépe posoudit strategii užívání drogy. Účast na studii velký počet pacientům umožňuje identifikovat dříve neznámé a zřídka se vyskytující nežádoucí účinky.

Pokud má být lék použit pro novou indikaci, která dosud nebyla registrována, provádějí se k tomu další studie, počínaje fází II. Nejčastěji se v praxi provádí otevřená studie, ve které lékař i pacient znají způsob léčby (zkušební lék nebo srovnávací lék).

Při jednoslepém testu pacient neví, jaký lék užívá (může to být placebo) a při dvojitě slepém testu si to neuvědomuje pacient ani lékař, ale pouze vedoucí pokusu ( v moderním klinickém hodnocení nového léku čtyři strany: zadavatel studie (nejčastěji je to farmaceutická výrobní společnost), monitorující smluvní výzkumná organizace, výzkumný lékař, pacient). Navíc jsou možné triple-blind studie, kdy ani lékař, ani pacient, ani ti, kdo studii organizují a zpracovávají její data, neznají předepsanou léčbu pro konkrétního pacienta.

Pokud lékaři vědí, který pacient je léčen kterým přípravkem, mohou léčbu nedobrovolně hodnotit na základě svých preferencí nebo vysvětlení. Použití slepých metod zvyšuje spolehlivost výsledků klinického hodnocení, eliminuje vliv subjektivních faktorů. Pokud pacient ví, že dostává slibný nový lék, pak účinek léčby může souviset s jeho ujištěním, uspokojením, že bylo dosaženo nejžádanější možné léčby.

Placebo (lat. placere - mít rád, být oceněn) znamená lék, který zjevně nemá žádné léčivé vlastnosti Velký encyklopedický slovník definuje placebo jako „lékovou formu obsahující neutrální látky. Používají se ke studiu role sugesce v terapeutickém účinku jakékoli léčivé látky, jako kontrola při studiu účinnosti nových léků. drogový test kvality drogy

Negativní placebo efekty se nazývají nocebos. Pokud pacient ví, jaké vedlejší účinky lék má, pak v 77 % případů nastanou, když si vezme placebo. Víra v jeden nebo jiný efekt může způsobit vzhled vedlejší efekty. Podle Světa lékařské sdružení k článku 29 Helsinské deklarace, „... použití placeba je oprávněné, pokud nevede ke zvýšenému riziku způsobení vážného nebo nevratného poškození zdraví...“, tedy pokud pacient zůstávají bez účinné léčby.

Existuje termín "plně slepé studie", kdy všechny strany studie nemají informace o typu léčby u konkrétního pacienta, dokud není dokončena analýza výsledků.

Randomizované kontrolované studie slouží jako standard kvality vědeckého výzkumu účinnosti léčby. Pro studii jsou pacienti nejprve vybráni z velkého počtu lidí se zkoumaným stavem. Poté jsou tito pacienti náhodně rozděleni do dvou skupin, srovnatelných z hlediska hlavních prognostických znaků. Skupiny jsou tvořeny náhodně (randomizace) pomocí tabulek náhodných čísel, ve kterých má každá číslice nebo každá kombinace číslic stejnou pravděpodobnost výběru. To znamená, že pacienti v jedné skupině budou mít v průměru stejné charakteristiky jako pacienti ve druhé. Kromě toho by před randomizací mělo být zajištěno, aby se charakteristiky onemocnění, o nichž je známo, že mají silný dopad na výsledek, vyskytovaly se stejnou frekvencí v léčebných a kontrolních skupinách. K tomu musíte nejprve rozdělit pacienty do podskupin se stejnou prognózou a teprve poté je v každé podskupině samostatně randomizovat – stratifikovaná randomizace. Experimentální skupina (léčebná skupina) prochází intervencí, u které se očekává, že bude přínosná. Kontrolní skupina (srovnávací skupina) je v přesně stejných podmínkách jako první skupina, kromě toho, že její pacienti nedostávají studijní intervenci.

V březnu 2017 prošla LABMGMU mezinárodním auditem. Její činnost byla auditována známou nadnárodní společností FormaliS, která se specializuje na audity farmaceutických podniků, ale i společností provádějících preklinické a klinické studie.
Společnosti FormaliS důvěřují největší farmaceutické společnosti v Evropě, Asii, Severní a Latinské Americe. Certifikát FormaliS je jakousi značkou kvality, která zajišťuje společnosti, která prošla auditem, dobrou pověst v mezinárodní farmaceutické komunitě.
Dnes ve studiu "LABMGMU" Prezident společnosti FormaliS Jean-Paul Eycken.

Vážený Jean-Paule, řekněte nám prosím o své společnosti. Kdy vznikla? Jaké jsou jeho kompetence a priority?

Společnost FormaliS byla založena v roce 2001, tedy před více než 15 lety. Naše vedení sídlí v Lucembursku. Kanceláře FormaliS se ale nacházejí po celém světě – v USA, v Brazílii, v Thajsku, v evropských zemích.
Činnost naší společnosti je zaměřena na kontrolu kvality léčiv vstupujících na farmaceutický trh. Nezasahujeme do výroby, ale zabýváme se výhradně kontrolou kvality - provádíme audity farmaceutických společností a pořádáme školení.

- Zvou vás na kontroly farmaceutické společnosti z celého světa?

Ano. Ale jak víte, 90 procent farmaceutického byznysu je soustředěno v Japonsku, Spojených státech a také v Evropě. Velké nadnárodní farmaceutické společnosti, se kterými FormaliS spolupracuje, mohou provádět mezinárodní testy v kterékoli zemi – například v Polsku, Kanadě, Rusku, USA. Tak jsem cestoval s auditními kontrolami do různých zemí světa.

- Spolupracujete s ruskými farmaceutickými společnostmi již delší dobu?

Smluvní výzkumná organizace LABMGMU se stala první ruskou společností, která mě pozvala na audit.
V Rusku jsem byl několikrát - v Moskvě, v Petrohradu, v Rostově. Prováděl audity jménem amerických a západoevropských sponzorských společností provádějících mezinárodní multicentrická klinická hodnocení, včetně ruských lékařských institucí. Moje audity zajistily důvěru zadavatele v úplný soulad probíhajících studií s legislativou a mezinárodními pravidly GCP, GMP a GLP.

Jsou audity často objednávány smluvními výzkumnými organizacemi?

Zřídka. Smluvní výzkumné organizace objednávající mezinárodní audit – ne více než 15 procent. FormaliS ve většině případů jedná s farmaceutickými a biotechnologickými společnostmi, společnostmi, které vyrábějí lékařské přístroje, doplňky výživy, které vyvíjejí a registrují nové produkty. Je jich 85 procent. Směr auditu závisí na přání klienta. Znají svůj produkt a chtějí ho přinést na globální farmaceutický trh. Chtějí mít jistotu, že výzkum jejich produktu je spolehlivý a vysoce kvalitní. Společnost jako Formalis je přizvána k auditu smluvní výzkumné organizace.
LABMGMU, jak jsem řekl, je obecně první ruská organizace, se kterou jsem podepsal smlouvu o auditu. A skutečnost, že LABMGMU takový audit objednala, svědčí o vysoké kompetentnosti jejího managementu a dává perspektivu. Provedení mezinárodního auditu pokládá pevný základ, spolehlivý základ pro rozvoj každé smluvní výzkumné organizace.

- Čemu věnují auditoři zvláštní pozornost při provádění auditu?

Zákazníci společnosti FormaliS i my, auditoři, máme jedno společné – uvádíme na farmaceutický trh nové léky. A zdraví pacientů závisí na kvalitě léků, kterým dáváme start do života. To by měl vědět každý auditor. Pokud vidí nebezpečí pro dobrovolníky, pro pacienty. Nejen ti, kteří se účastní klinických studií. Mluvím o lidech, kteří se budou v budoucnu léčit novými léky. Před uvedením léku na trh musíme udělat vše pro to, abychom se ujistili o jeho účinnosti a bezpečnosti, spolehlivosti preklinických a klinických studií. Proto je tak důležité dodržovat pravidla a zákony upravující oběh léčiv.
Když zkontroluji smluvní výzkumnou organizaci, klinické centrum nebo laboratoř, dbám nejen na úroveň odborných znalostí, školení a pracovních zkušeností zaměstnanců společnosti, ve které audit provádím, ale také na jejich motivaci. Velmi důležitá je motivace a empatie. Motivace – udělejte Dobrá práce. Je zapotřebí systém práce v souladu s mezinárodními standardy. Pokud máte motivovaný personál, můžete dosáhnout vynikajících výsledků.

- A jaký význam dáváte tomuto slovu v tomto případě?

Ve farmaceutickém byznysu je motivací touha při vytváření a registraci léku pečlivě provádět všechny studie v souladu se všemi pravidly, nezanedbat žádnou maličkost, abychom se ujistili, že nový lék je účinný a bezpečný. Ve farmaceutickém byznysu je dodržování pravidel klíčem k bezpečnosti pacientů.
- Je nějaký rozdíl mezi auditem, který provádíte na objednávku sponzorů, a auditem, který provádíte na objednávku smluvní výzkumné organizace?
- Všechny audity jsou odlišné, protože každý audit je jedinečný. Žádné dva nejsou stejné, protože v našem podnikání neexistují žádné vzory. Záleží na typu auditované organizace. Může to být smluvní výzkumná organizace, lékařská instituce, laboratoř. Každá situace je jiná. Například smluvní výzkumná organizace v USA a v Rusku: různé regulační požadavky, jiný jazyk, odlišní lidé.

Jean-Paule, na co by podle vás měli sponzoři věnovat zvláštní pozornost při výběru smluvní výzkumné organizace pro klinické studie?

V první řadě je třeba se podívat na motivaci zaměstnanců společnosti a úroveň jejich odborné přípravy. Jak dodržují zákon a dobrou praxi. Je také důležité, aby společnost měla možnost shromažďovat data ze studií provedených v různých zemích do jediné databáze pro zobecnění a analýzu. A tyto informace by měly být dostupné ve všech zemích oběhu drogy připravované ke vstupu na trh. Lék, který nebyl dostatečně testován, by se neměl dostat na farmaceutický trh.
To je důležité, protože zdraví milionů lidí závisí na kvalitě léku, který vstupuje na farmaceutický trh.

- Velice vám děkuji, Jean-Paule, že jste si udělal čas na rozhovor.

Bylo pro mě potěšením spolupracovat s pracovníky LABMGMU. Jsou to opravdoví profesionálové a práce s nimi mě opravdu bavila.

Kapitola 3. KLINICKÉ STUDIE LÉKŮ

Kapitola 3. KLINICKÉ STUDIE LÉKŮ

Vzniku nových léků předchází dlouhý cyklus studií, jejichž úkolem je prokázat účinnost a bezpečnost nového léku. Principy preklinického výzkumu na laboratorních zvířatech byly optimálně rozvinuty, ale ve 30. letech 20. století se ukázalo, že výsledky získané při pokusech na zvířatech nelze přímo přenést na člověka.

První klinické studie na lidech byly provedeny na počátku 30. let 20. století (1931 – první randomizovaná slepá studie sanocrisinu ** 3. 1933 – první placebem kontrolovaná studie u pacientů s anginou pectoris). V současné době bylo po celém světě provedeno několik set tisíc klinických studií (30 000-40 000 ročně). Každému novému léku předchází v průměru 80 různých studií zahrnujících více než 5000 pacientů. To výrazně prodlužuje vývojové období nových léků (v průměru 14,9 let) a vyžaduje značné náklady: jen na klinické studie výrobní společnosti vynakládají v průměru 900 milionů dolarů. Pouze klinické studie však zaručují přesné a spolehlivé informace o bezpečnosti a účinnosti léku. nový lék.

Podle mezinárodních pokynů pro správnou klinickou praxi (mezinárodní standard pro klinický výzkum: ICH / GCP), pod klinické hodnocení znamená „studii bezpečnosti a/nebo účinnosti hodnoceného přípravku u lidí, jejímž cílem je identifikovat nebo potvrdit klinické, žádoucí farmakodynamické vlastnosti hodnoceného přípravku a/nebo prováděna s cílem jeho identifikace vedlejší efekty a/nebo za účelem studia jeho vstřebávání, distribuce, biotransformace a vylučování.“

Účel klinického hodnocení- získání spolehlivých údajů o účinnosti a bezpečnosti léku, aniž by byl vystaven

zatímco pacienti (subjekty studie) nepřiměřené riziko. Konkrétněji, studie může mít za cíl studovat farmakologické účinky léku na člověka, stanovit terapeutickou (terapeutickou) účinnost nebo potvrdit účinnost ve srovnání s jinými léky, stejně jako určit terapeutické použití - výklenek, který může tento lék obsadit v moderní farmakoterapie. Kromě toho může být studie fází přípravy léku k registraci, podporovat marketing již registrovaného léku nebo být nástrojem pro řešení vědeckých problémů.

3.1. STANDARDY KLINICKÉHO VÝZKUMU

Před vznikem jednotných standardů pro klinické studie byli pacienti užívající nové léky často vystaveni vážnému riziku spojenému s užíváním nedostatečně účinných a nebezpečných léků. Například na začátku dvacátého století. v řadě zemí se heroin používal jako lék proti kašli; v roce 1937 zemřelo v USA několik desítek dětí po užití paracetamolového sirupu, který obsahoval toxický etylenglykol *; a v 60. letech v Německu a Spojeném království ženy, které během těhotenství užívaly thalidomid*, porodily asi 10 000 dětí s těžkými malformacemi končetin. Nesprávné plánování výzkumu, chyby v analýze výsledků a přímé falzifikáty způsobily řadu dalších humanitárních katastrof, které vyvolaly otázku legislativní ochrany zájmů pacientů účastnících se výzkumu a potenciálních uživatelů drog.

Potenciální riziko předepisování nových léků je dnes výrazně nižší, protože státní orgány, které dávají souhlas k jejich použití, mají možnost vyhodnotit výsledky použití nového léku u tisíců pacientů během klinických studií prováděných podle jednotné normy.

V současné době jsou všechny klinické studie prováděny podle jediného mezinárodního standardu zvaného GCP. , který byl vyvinut Úřadem pro kontrolu léčiv

fondy a potravinářské produkty vlády USA, WHO a Evropské unie v letech 1980-1990. Standard GCP upravuje plánování a provádění klinických studií a také zajišťuje vícestupňovou kontrolu bezpečnosti pacientů a přesnosti získaných dat.

Standard GCP bere v úvahu etické požadavky na provádění výzkumu zahrnujícího lidi, formulované Helsinská deklarace Světovou lékařskou asociací„Doporučení pro lékaře zapojené do biomedicínského výzkumu zahrnujícího lidi“. Zejména účast v klinických studiích může být pouze dobrovolná, v průběhu studií by pacienti neměli dostávat peněžní odměny. Podepsáním souhlasu s účastí ve studii dostává pacient přesné a podrobné informace o možném ohrožení svého zdraví. Kromě toho může pacient kdykoli odstoupit ze studie bez udání důvodů.

Velký význam při tvorbě standardů GCP a celého moderního pojetí klinických studií léků měla klinická farmakologie, která studuje farmakokinetiku a farmakodynamiku léků přímo u nemocného člověka.

Ustanovení mezinárodního standardu ICH GCP jsou zohledněna v Federální zákon „o oběhu léků“(č. j. 61-FZ ze dne 12. dubna 2010) a Státní standard "Správná klinická praxe"(GOST R 52379-2005), podle kterého se u nás provádějí klinické zkoušky léčiv. Existuje tedy právní základ pro vzájemné uznávání výsledků klinických studií různými zeměmi i pro velká mezinárodní klinická hodnocení.

3.2. PLÁNOVÁNÍ A PROVÁDĚNÍ KLINICKÝCH STUDIÍ

Plánování klinické studie zahrnuje několik kroků.

Definice výzkumné otázky. Snižuje například lék X skutečně významně krevní tlak u pacientů s hypertenzí, nebo lék X skutečně snižuje krevní tlak účinněji než lék Y?

otázky např.: může lék Z snížit mortalitu u pacientů s hypertenzí (hlavní otázka), jak lék Z ovlivňuje frekvenci hospitalizací, jaký je podíl pacientů se středně těžkou hypertenzí, u kterých lék Z dokáže spolehlivě kontrolovat krevní tlak (doplňující otázky ). Výzkumná otázka odráží předpoklad, ze kterého výzkumníci vycházejí. (výzkumná hypotéza); v našem příkladu je hypotéza, že lék Z, který má schopnost snižovat krevní tlak, může snížit riziko komplikací spojených s hypertenzí, nemocemi, a proto může snížit četnost úmrtí.

Volba designu studia. Studie může zahrnovat několik srovnávacích skupin (lék A a placebo nebo lék A a lék B). Studie, ve kterých neexistuje srovnávací skupina, neposkytují spolehlivé informace o účinku léků a v současnosti se takové studie prakticky neprovádějí.

Určení velikosti vzorku. Autoři protokolu musí přesně stanovit, jaký počet pacientů bude zapotřebí k prokázání výchozí hypotézy (velikost vzorku se vypočítává matematicky na základě zákonů statistiky). Studie může zahrnovat od několika desítek (v případě, kdy je účinek léku výrazně výrazný) až po 30 000-50 000 pacientů (pokud je účinek léku méně výrazný).

Stanovení délky studia. Délka studie závisí na době nástupu účinku. Například bronchodilatátory zlepšují stav pacientů bronchiální astma již několik minut po jejich užití a pozitivní účinek inhalačních glukokortikoidů je možné u těchto pacientů zaznamenat až po několika týdnech. Řada studií navíc vyžaduje pozorování relativně vzácných příhod: pokud se očekává, že zkoumaný lék bude schopen snížit počet exacerbací onemocnění, pak je k potvrzení tohoto účinku nutné dlouhodobé sledování. V moderních studiích se doba sledování pohybuje od několika hodin do 5-7 let.

Výběr populace pacientů. Aby se vývojáři dostali do studie pacientů s určitými vlastnostmi, vytvářejí jasná kritéria. Zahrnují věk, pohlaví, trvání a závažnost onemocnění, povahu předchozího

léčba, doprovodné nemoci, což může ovlivnit hodnocení účinku léků. Kritéria pro zařazení by měla zajistit homogenitu pacientů. Pokud jsou například do studie hypertenze současně zahrnuti pacienti s mírnou (hraniční) hypertenzí a pacienti s velmi vysokým krevním tlakem, bude studovaný lék na tyto pacienty působit odlišně, což znesnadní získání spolehlivých výsledků. Studie navíc obvykle nezahrnují těhotné ženy a osoby se závažnými onemocněními, která nepříznivě ovlivňují celkový stav a prognózu pacienta.

Metody hodnocení účinnosti léčby. Vývojáři by si měli vybrat ukazatele účinnosti léku, v našem příkladu by mělo být objasněno, jak přesně bude hypotenzní účinek hodnocen - jediným měřením krevního tlaku; výpočtem průměrné denní hodnoty krevního tlaku; Efektivita léčby bude hodnocena podle dopadu na kvalitu života pacienta nebo podle schopnosti léků předcházet projevům komplikací hypertenze.

Metody hodnocení bezpečnosti. Je třeba zvážit posouzení bezpečnosti léčby a způsob registrace nežádoucích účinků u hodnocených přípravků.

Fáze plánování končí sepsáním protokolu - hlavního dokumentu, který stanoví postup pro provádění studie a všechny výzkumné postupy. Tím pádem, protokol studie"popisuje cíle, metodologii, statistické aspekty a organizaci studie." Protokol je předložen k posouzení státním regulačním orgánům a nezávislé etické komisi, bez jejichž schválení není možné ve studii pokračovat. Vnitřní (monitoring) a externí (audit) kontrola nad prováděním studie hodnotí především soulad jednání zkoušejících s postupem popsaným v protokolu.

Zařazení pacientů do studie- čistě dobrovolně. Předpokladem pro zařazení je obeznámení pacienta s možnými riziky a přínosy, které může mít z účasti ve studii, stejně jako podpis informovaný souhlas. Pravidla ICH GCP neumožňují použití hmotných pobídek k přilákání pacientů k účasti ve studii (výjimku tvoří zdravé dobrovolníky zapojené do studie farmakokinetiky nebo bioekvivalence léků). Pacient musí splňovat kritéria pro zařazení/vyloučení. Obvykle

neumožňují účast ve studiích těhotným ženám, kojícím matkám, pacientům, u kterých může dojít ke změně farmakokinetiky studovaného léku, pacientům s alkoholismem nebo drogovou závislostí. Nezpůsobilí pacienti by neměli být zahrnuti do studie bez souhlasu pečovatelů, vojenského personálu, vězňů, osob alergických na hodnocený lék nebo pacientů, kteří se současně účastní jiné studie. Pacient má právo ze studie kdykoliv bez udání důvodů odstoupit.

Studovat design. Studie, ve kterých všichni pacienti dostávají stejnou léčbu, se v současné době prakticky neprovádějí kvůli nízké průkaznosti získaných výsledků. Nejčastější srovnávací studie v paralelních skupinách (intervenční skupina a kontrolní skupina). Jako kontrola lze použít placebo (studie kontrolovaná placebem) nebo jiné aktivní léčivo.

Vyžaduje srovnávací designové studie randomizace- rozdělení účastníků do experimentálních a kontrolních skupin náhodně, což minimalizuje zkreslení a zkreslení. Zkoušející může mít v zásadě přístup k informacím o tom, jaký lék pacient užívá (to může být vyžadováno, pokud se objeví závažné nežádoucí účinky), ale v tomto případě by měl být pacient ze studie vyloučen.

Individuální registrační karta. Individuální registrační kartou se rozumí „tištěný, optický nebo elektronický dokument vytvořený k zaznamenání všech údajů požadovaných v protokolu o každém předmětu studia“. Na základě individuální registrační karty je vytvořena výzkumná databáze pro statistické zpracování výsledků.

3.3. FÁZE KLINICKÉHO ZKOUŠENÍ LÉKU

Jak výrobce, tak společnost mají zájem získat co nejpřesnější a kompletní informace o klinické farmakologii, terapeutické účinnosti a bezpečnosti nového léku v průběhu předregistračních studií. Příprava

registrační dokumentace není možná bez zodpovězení těchto otázek. Registraci nového léku proto předchází několik desítek různých studií a každým rokem se zvyšuje počet studií i počet jejich účastníků a celkový cyklus studií nového léku obvykle přesahuje 10 let. Vývoj nových léků je tedy možný pouze ve velkých farmaceutických společnostech a celkové náklady na výzkumný projekt v průměru přesahují 900 milionů dolarů.

První, preklinické studie začínají krátce po syntéze nové, potenciálně účinné molekuly. Jejich podstatou je testovat hypotézu o navrhovaném farmakologickém účinku nové sloučeniny. Paralelně se studuje toxicita sloučeniny, její onkogenní a teratogenní účinky. Všechny tyto studie se provádějí na laboratorních zvířatech a jejich celková doba trvání je 5–6 let. Výsledkem této práce je, že z 5-10 tisíc nových sloučenin je vybráno přibližně 250.

Ve skutečnosti jsou klinické studie podmíněně rozděleny do čtyř období nebo fází.

I fáze klinických studií, obvykle prováděno na 28-30 zdravých dobrovolnících. Účelem této etapy je získat informace o snášenlivosti, farmakokinetice a farmakodynamice nového léku, ujasnit si dávkovací režim a získat údaje o bezpečnosti léku. Studium terapeutického účinku léku v této fázi není nutné, protože u zdravých dobrovolníků není obvykle pozorována řada klinicky důležitých vlastností nového léku.

Studie fáze I začínají studií bezpečnosti a farmakokinetiky jednorázové dávky, jejíž výběr využívá údaje získané z biologických modelů. V budoucnu je studována farmakokinetika léčiva při opakovaném podání, vylučování a metabolismus nového léčiva (řád kinetických procesů), jeho distribuce v tekutinách, tělesných tkáních a farmakodynamika. Obvykle se všechny tyto studie provádějí pro různé dávky, dávkové formy a způsoby podávání. Při studiích fáze I je také možné hodnotit vliv na farmakokinetiku a farmakodynamiku nového léku jiných léků, funkční stav organismu, příjem potravy atd.

Důležitým cílem klinických studií fáze I je identifikovat potenciální toxicitu a nežádoucí účinky, ale tyto studie jsou krátké a provádějí se na omezeném počtu účastníků, proto se v této fázi

časté a závažné nežádoucí účinky spojené s užíváním nového léku.

V některých případech (onkologické léky, léky na léčbu infekce HIV) lze u pacientů provést studie fáze I. To umožňuje urychlit tvorbu nového léku a nevystavovat dobrovolníky nepřiměřenému riziku, i když tento přístup lze považovat spíše za výjimku.

Fáze I studia dovolit:

Posoudit snášenlivost a bezpečnost nového léku;

V některých případech získat představu o jeho farmakokinetice (u zdravých lidí, která má přirozeně omezenou hodnotu);

Určete hlavní farmakokinetické konstanty (C max ,

Cl);

Porovnejte farmakokinetiku nového léku s použitím různých lékových forem, cest a způsobů podání.

Studie fáze II- první studie u pacientů. Objem těchto studií je mnohem větší než ve fázi I: 100–200 pacientů (někdy až 500). Ve fázi II se objasňuje účinnost a bezpečnost nového léku a také rozsah dávek pro léčbu pacientů. Tyto studie poskytují informace především o farmakodynamice nového léku. Srovnávací návrh a zahrnutí kontrolní skupiny (což není typické pro studie fáze I) jsou považovány za povinné podmínky pro provádění studií fáze II.

Studie fáze III jsou plánovány pro velký počet pacientů (až 10 000 osob a více) a podmínky pro jejich realizaci se co nejvíce blíží běžným podmínkám pro léčbu některých onemocnění. Studie v této fázi (obvykle několik paralelních nebo po sobě jdoucích studií) jsou rozsáhlé (v plném rozsahu), randomizované a srovnávací. Předmětem studia je nejen farmakodynamika nového léku, ale také jeho klinická účinnost 1 .

1 Například cílem studia nového antihypertenziva ve fázích I-II je prokázat jeho schopnost snižovat krevní tlak a ve studii fáze III je cílem zkoumat vliv léků na hypertenzi. V druhém případě se spolu s poklesem krevního tlaku objevují další body pro hodnocení efektu, zejména pokles úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění, prevence komplikací hypertenze, zvýšení kvality života pacientů atd. .

Ve studiích fáze III je lék srovnáván z hlediska účinnosti a bezpečnosti s placebem (placebem kontrolovaná studie) nebo/a s jiným markerovým lékem (lék běžně používaný v této klinické situaci a s dobře známými terapeutickými vlastnostmi).

Podání žádosti o registraci léčiv společností-vývojářem neznamená ukončení výzkumu. Studie fáze III dokončené před podáním žádosti se označují jako studie fáze III a studie dokončené po podání žádosti se označují jako studie fáze III. Posledně jmenované se provádějí za účelem získání úplnějších informací o klinické a farmakoekonomické účinnosti léčiv. Takové studie mohou rozšířit indikace pro jmenování nového léku. Dodatečné studie mohou být zahájeny státními orgány odpovědnými za registrační proces, pokud výsledky předchozích studií neumožňují jednoznačně hovořit o vlastnostech a bezpečnosti nového léku.

Při rozhodování o registraci nového léku se stávají rozhodující výsledky studií fáze III. Takové rozhodnutí lze učinit, pokud lék:

Účinnější než již známé léky podobného účinku;

Má účinky, které nejsou charakteristické pro existující léky;

Má výhodnější dávkovou formu;

Farmakoekonomické výhodnější nebo umožňuje použití jednodušších metod léčby;

Má výhody v kombinaci s jinými léky;

Má jednodušší způsob použití.

Studie fáze IV. Konkurence s novými léky nás nutí pokračovat ve výzkumu i po registraci nového léku (postmarketingové studie), abychom potvrdili účinnost léku a jeho místo ve farmakoterapii. Studie fáze IV navíc umožňují zodpovědět některé otázky, které vyvstávají během užívání léků (optimální délka léčby, výhody a nevýhody nového léku ve srovnání s jinými, včetně novějších léků, vlastnosti předepisování u starších osob, dětí , dlouhodobé účinky léčby, nové indikace atd.).

Někdy se studie fáze IV provádějí mnoho let po registraci léku. Příklad takového zpoždění o více než 60 let

Klinické zkoušky všech fází jsou prováděny v úředně certifikovaném stavu vládních orgánů ovládat 2 centra ( lékařská střediska, nemocnice, polikliniky), které mají odpovídající vědecké a diagnostické vybavení a schopnost poskytovat kvalifikované zdravotní péče pacientů s NLR.

Bioekvivalenční studie. Většina léků na farmaceutickém trhu jsou generické (generické) léky. farmakologický účinek a klinická účinnost léků, které jsou součástí těchto léků, jsou zpravidla docela dobře studovány. Účinnost generik se však může výrazně lišit.

Registraci generických léků lze zjednodušit (z hlediska času a objemu studií). Učinit přísně odůvodněný závěr o kvalitě těchto fondů umožňují studie bioekvivalence. V těchto studiích je generický lék srovnáván s originálním lékem z hlediska biologické dostupnosti (srovnává se podíl léku, který se dostane do systémové cirkulace, a rychlost, s jakou tento proces probíhá). Pokud mají dva léky stejnou biologickou dostupnost, jsou bioekvivalentní. Zároveň se předpokládá, že bioekvivalentní léky mají stejnou účinnost a bezpečnost 3 .

Bioekvivalence je studována na malém počtu zdravých dobrovolníků (20-30), za použití standardních postupů pro studium farmakokinetiky (sestavení farmakokinetické křivky, studium hodnoty AUC, T max , C max).

max max

1 Doporučeno klinická praxe zhruba před 100 lety tyto léky svého času neprošly procesem registrace a klinických zkoušek, což si vyžádalo jejich komplexní výzkum po více než 60 letech. Moderní registrační systém nových léků se objevil v 60. letech 20. století, proto asi 30–40 % dnes používaných léků nebylo přesvědčivě prozkoumáno. Jejich místo ve farmakoterapii může být předmětem diskuse. V anglicky psané literatuře se pro tyto léky používá termín „orphan drugs“, protože jen zřídka je možné najít zdroje financování výzkumu takových léků.

2 U nás - Ministerstvo zdravotnictví a sociálního rozvoje Ruské federace.

3 Nelze však tvrdit, že dva farmaceuticky ekvivalentní léky (se stejnou účinností a bezpečností) mají vždy stejnou farmakokinetiku a srovnatelnou biologickou dostupnost.

3.4. ETICKÉ ASPEKTY KLINIKA

VÝZKUM

Nejdůležitější princip lékařské etiky byl formulován před téměř 2500 lety. Hippokratova přísaha říká: "Zavazuji se, že to vše udělám podle svých schopností a znalostí ve prospěch nemocného a zdržím se všeho, co mu může ublížit." Požadavky lékařské deontologie jsou zvláště důležité při provádění klinických zkoušek léčiv, protože se provádějí na lidech a ovlivňují lidská práva na zdraví a život. Proto mají v klinické farmakologii velký význam medicínsko-právní a medicínsko-deontologické problémy.

Při provádění klinických zkoušek léků (nových i již studovaných, ale používaných pro nové indikace) by se měl člověk řídit především zájmy pacienta. Povolení k provádění klinických zkoušek léků vydávají příslušné orgány (v Ruské federaci - Ministerstvo zdravotnictví a sociálního rozvoje Ruska) po podrobném prostudování celkových údajů získaných během preklinické studie léku. Studii však musí bez ohledu na povolení státních orgánů schválit i etická komise.

Etické hodnocení klinických studií se provádí v souladu se zásadami Helsinské deklarace Světové lékařské asociace „Doporučení pro lékaře zabývající se biomedicínským výzkumem zahrnujícím lidi“ (nejprve přijata 18. Světovým lékařským shromážděním v Helsinkách v roce 1964 a poté byla opakovaně doplňované a revidované).

Helsinská deklarace uvádí, že cílem biomedicínského výzkumu u lidí by mělo být zlepšení diagnostických, terapeutických a preventivních postupů a také objasnění etiologie a patogeneze nemocí. Světové lékařské shromáždění připravilo doporučení pro lékaře při provádění klinických studií.

Požadavky Helsinské deklarace byly zohledněny ve federálním zákoně Ruské federace „O oběhu léčiv“. Právně je potvrzeno zejména následující.

Účast pacientů v klinických studiích léků může být pouze dobrovolná.

Pacient dává písemný souhlas s účastí na klinických studiích léků.

Pacient by měl být informován o povaze studie a možném riziku pro jeho zdraví.

Pacient má právo odmítnout účast na klinickém hodnocení léčiv v kterékoli fázi svého provádění.

Dle etických požadavků je nepřijatelné klinické zkoušení léků ve vztahu k nezletilým (s výjimkou případů, kdy je studovaný lék určen výhradně k léčbě dětských nemocí) a těhotným ženám. Je zakázáno provádět klinické zkoušky léků u nezletilých bez rodičů, nezpůsobilých osob, vězňů, vojenského personálu atd. Všichni účastníci klinického hodnocení musí být pojištěni.

Otázky etického hodnocení klinických hodnocení u nás řeší etická komise Ministerstva zdravotnictví a sociálního rozvoje Ruska a také místní etické komise při lékařských a vědeckých lékařských institucích. Etická komise se řídí hlavními mezinárodními zásadami pro provádění klinických hodnocení a také aktuální legislativou a předpisy Ruské federace.

3.5. REGISTRAČNÍ POSTUP PRO NOVÉ LÉKY

Podle federálního zákona „O oběhu léčiv“ (č. 61-FZ ze dne 12. dubna 2010) „Léky mohou být vyráběny, prodávány a používány na území Ruské federace, pokud jsou registrovány federální kvalitou léčiv kontrolní orgán." Státní registrace podléhají:

Nové léky;

Nové kombinace dříve registrovaných léků;

Léky dříve registrované, ale vyráběné v jiných zemích lékové formy nebo v nové dávce;

generické léky.

Státní registraci léků provádí Ministerstvo zdravotnictví a sociálního rozvoje Ruska, které také schvaluje pokyny pro použití léků, a registrované léky jsou zapsány do státního registru.

Klinická farmakologie a farmakoterapie: učebnice. - 3. vyd., revidováno. a doplňkové / ed. V. G. Kukeš, A. K. Starodubtsev. - 2012. - 840 s.: nemoc.