Klinička istraživanja. Klinička ispitivanja Klinička ispitivanja lijekova

Klinička ispitivanja

Kliničko ispitivanje- znanstveno istraživanje učinkovitosti, sigurnosti i podnošljivosti medicinskih proizvoda (uključujući lijekove) kod ljudi. Standard za dobru kliničku praksu navodi pojam kao puni sinonim za ovaj pojam. Kliničko ispitivanje, što je, međutim, manje poželjno zbog etičkih razloga.

U zdravstvu Klinička ispitivanja provodi se radi prikupljanja podataka o sigurnosti i učinkovitosti novih lijekova ili uređaja. Takvi se testovi provode tek nakon što se prikupe zadovoljavajući podaci o kvaliteti proizvoda, njegovoj pretkliničkoj sigurnosti i nakon što je nadležno zdravstveno tijelo / Etičko povjerenstvo zemlje u kojoj se provodi ovo kliničko ispitivanje dalo dopuštenje.

Ovisno o vrsti takvog proizvoda i stupnju njegovog razvoja, istraživači uključuju zdrave dobrovoljce i/ili pacijente u početku u male pilot, "pucajuće" studije, nakon čega slijede veće studije pacijenata, često uspoređujući Novi proizvod već propisano liječenje. Kako se prikupljaju pozitivni podaci o sigurnosti i učinkovitosti, broj pacijenata obično raste. Klinička ispitivanja mogu varirati u veličini od jednog centra u jednoj zemlji do multicentričnih ispitivanja koja uključuju centre u mnogim zemljama.

Potreba za kliničkim istraživanjem

Svaki novi medicinski proizvod (lijek, uređaj) mora proći klinička ispitivanja. Posebna pozornost posvećena je kliničkim ispitivanjima krajem 20. stoljeća, u vezi s razvojem koncepta medicine utemeljene na dokazima.

Ovlaštena kontrolna tijela

U većini zemalja svijeta ministarstva zdravstva imaju posebne odjele zadužene za provjeru rezultata provedenih kliničkih ispitivanja novih lijekova i izdavanje dopuštenja za primitak medicinskog proizvoda (lijeka, uređaja) u mrežu ljekarni.

U SAD-U

Na primjer, u Sjedinjenim Državama takav je odjel Uprava za hranu i lijekove (

U Rusiji

U Rusiji funkcije nadzora kliničkih ispitivanja koja se provode u Rusiji obavljaju savezna služba o nadzoru u području zdravstvene zaštite i socijalnog razvoja (Roszdravnadzor Ruske Federacije).

Od početka ere kliničkih ispitivanja (CT) ranih 1990-ih, broj istraživanja koja se provode u Rusiji stalno raste iz godine u godinu. To je osobito vidljivo u slučaju međunarodnih multicentričnih kliničkih ispitivanja (IMCT), čiji se broj u posljednjih deset godina gotovo upeterostručio, sa 75 u 1997. na 369 u 2007. godini. Udio IMCT-a u ukupnom volumenu kliničkih ispitivanja u Rusiji također raste - ako su prije deset godina iznosili samo 36%, onda je 2007. njihov udio porastao na 66% od ukupnog broja kliničkih ispitivanja. Ovo je važan pozitivan pokazatelj "zdravlja" tržišta, odražavajući visok stupanj povjerenje stranih sponzora u Rusiju kao tržište za klinička ispitivanja u razvoju.

Podaci dobiveni s ruskog istraživački centri bezuvjetno prihvaćaju strana regulatorna tijela pri registraciji novih lijekova. To se također odnosi na US Food and Drug Administration. prehrambeni proizvodi i lijekovi (Food and Drug Administration, FDA), te Europskoj agenciji za procjenu lijekova (EMEA). Na primjer, šest od 19 novih molekularnih tvari koje je 2007. odobrila FDA prošlo je klinička ispitivanja uz sudjelovanje ruskih istraživačkih centara.

Drugi važan čimbenik povećanja broja IMCT-ova u Rusiji je rast njegove komercijalne privlačnosti za strane sponzore. Stopa rasta maloprodajnog komercijalnog tržišta u Rusiji je tri do četiri puta veća od stope rasta farmaceutskih tržišta u Europi ili Sjedinjenim Državama. U 2007. godini rast u Rusiji iznosio je 16,5%, a apsolutni volumen prodaje svih lijekova dosegao je 7,8 milijardi američkih dolara. Taj će se trend nastaviti iu budućnosti zbog efektivne potražnje stanovništva, koja će, prema predviđanjima stručnjaka iz Ministarstva gospodarstva i razvoja trgovine, postojano rasti u sljedećih osam godina. To sugerira da ako se zajedničkim naporima tržišnih sudionika Rusija uspije približiti europskim rokovima za dobivanje odobrenja za provođenje kliničkih ispitivanja, tada će uz dobar skup pacijenata i daljnju stabilizaciju političke i regulatorne klime uskoro postati jedno od vodećih svjetskih tržišta za klinička ispitivanja.

U 2007. godini Roszdravnadzor Ruske Federacije izdao je 563 dopuštenja za sve vrste kliničkih ispitivanja, što je 11% više nego 2006. godine. Porast pokazatelja uglavnom treba pripisati povećanju broja međunarodnih multicentričnih kliničkih ispitivanja (IMCT) (za 14%) i lokalno provedenih kliničkih ispitivanja (rast za 18% godišnje). Prema predviđanjima Synergy Research Group, koja provodi tromjesečno praćenje tržišta kliničkih ispitivanja u Rusiji (Narančasta knjiga), u 2008. broj novih studija će varirati na razini od 650, a do 2012. dosegnut će tisuću novih CT-a godišnje.

Kontrolne prakse u drugim zemljama

Slične institucije postoje iu drugim zemljama.

Međunarodni zahtjevi

Temelj za provođenje kliničkih ispitivanja (testova) je dokument međunarodne organizacije „International Conference on Harmonization“ (ICG). Ovaj dokument se zove "Smjernice za dobru kliničku praksu" ("Opis GCP standarda"; Good Clinical Practice prevodi se kao "Dobra klinička praksa").

Osim liječnika, obično postoje i drugi stručnjaci za klinička istraživanja koji rade na području kliničkih istraživanja.

Klinička istraživanja moraju se provoditi u skladu s temeljnim etičkim načelima Helsinške deklaracije, GCP standardom i primjenjivim regulatornim zahtjevima. Prije početka kliničkog ispitivanja potrebno je napraviti procjenu odnosa između predvidljivog rizika i očekivane koristi za ispitanika i društvo. U prvom planu je načelo prioriteta prava, sigurnosti i zdravlja subjekta nad interesima znanosti i društva. Ispitanik može biti uključen u studij samo na temelju dobrovoljni informirani pristanak(IS), dobiven nakon detaljnog upoznavanja s materijalima studija. Ovaj pristanak pacijent (ispitanik, volonter) ovjerava svojim potpisom.

Kliničko ispitivanje mora biti znanstveno opravdano te detaljno i jasno opisano u protokolu ispitivanja. Procjena omjera rizika i koristi, kao i pregled i odobravanje protokola ispitivanja i ostale dokumentacije vezane uz provođenje kliničkih ispitivanja, u nadležnosti su Stručnog vijeća Organizacije/Nezavisnog etičkog povjerenstva (IEC/IEC). Nakon što IRB/IEC odobri, kliničko ispitivanje se može nastaviti.

Vrste kliničkih studija

Pilot istraživanjem se dobivaju preliminarni podaci važni za planiranje daljnjih faza istraživanja (utvrđivanje mogućnosti provođenja istraživanja na većem broju ispitanika, veličine uzorka u budućem istraživanju, potrebne istraživačke snage i sl.).

Nasumično kliničko ispitivanje u kojem su pacijenti nasumično raspoređeni u terapijske skupine (postupak randomizacije) i imaju jednake šanse za primanje ispitivanog ili kontrolnog lijeka (komparator ili placebo). U nerandomiziranoj studiji ne postoji postupak randomizacije.

upravljan(ponekad sinonim za "usporedni") kliničko ispitivanje u kojem se ispitni lijek čija učinkovitost i sigurnost još nije u potpunosti utvrđena uspoređuje s lijekom čija je učinkovitost i sigurnost dobro poznata (usporedni lijek). To može biti placebo (placebom kontrolirano ispitivanje), standardna terapija ili nikakvo liječenje. U nekontroliranoj (nekomparativnoj) studiji ne koristi se kontrolna/usporedna skupina (skupina ispitanika koji uzimaju usporedni lijek). U širem smislu, kontrolirana studija odnosi se na svaku studiju u kojoj se potencijalni izvori pristranosti kontroliraju (ako je moguće, minimiziraju ili eliminiraju) (to jest, provodi se u strogom skladu s protokolom, prati itd.).

Prilikom dirigiranja paralelno studija, subjekti u različitim skupinama primaju ili samo ispitivani lijek ili samo komparator/placebo. U križ studija, svaki pacijent prima oba uspoređena lijeka, obično nasumičnim redoslijedom.

Istraživanja mogu biti otvoren kada svi sudionici u studiji znaju koji lijek pacijent prima, i slijepi(maskiran) kada se jedna (jednostruko slijepa studija) ili više strana koje sudjeluju u studiji (dvostruko slijepa, trostruko slijepa ili potpuno slijepa studija) ne znaju o raspodjeli pacijenata u skupine za liječenje.

perspektivan studija se provodi dijeljenjem sudionika u skupine koje će ili neće primiti ispitivani lijek prije nego što se pojave ishodi. Nasuprot tome, u retrospektivnoj (povijesnoj) studiji proučavaju se ishodi prethodnih kliničkih ispitivanja, odnosno ishodi se javljaju prije početka studije.

Ovisno o broju istraživačkih centara u kojima se studija provodi u skladu s jedinstvenim protokolom, studije su jedno središte I multicentrični. Ako se istraživanje provodi u nekoliko zemalja, naziva se međunarodnim.

U paralelno Studija uspoređuje dvije ili više skupina ispitanika, od kojih jedna ili više njih prima ispitivani lijek, a jedna je skupina kontrolna. Neke paralelne studije uspoređuju različite vrste liječenja, bez uključivanja kontrolne skupine. (Ovaj dizajn se naziva nezavisni grupni dizajn.)

kohorta studija je promatračka studija u kojoj se neko vrijeme promatra odabrana skupina ljudi (kohorta). Uspoređuju se ishodi subjekata u različitim podskupinama ove kohorte, onih koji su bili ili nisu bili liječeni (ili su bili liječeni u različitim stupnjevima) ispitivanim lijekom. U prospektivna kohorta studijske kohorte čine u sadašnjosti i promatraju ih u budućnosti. U retrospektivnoj (ili povijesnoj) kohortnoj studiji, kohorta je odabrana iz arhivskih zapisa i praćena kroz njihove rezultate od tada do danas. Kohortna ispitivanja ne koriste se za testiranje lijekova, već za utvrđivanje rizika od faktora izloženosti koji se ne mogu kontrolirati ili etički kontrolirati (pušenje, višak kilograma itd).

U radnoj sobi kontrola slučaja(sinonim: studija slučaja) usporediti ljude s određenom bolešću ili ishodom ("slučaj") s ljudima u istoj populaciji koji nemaju tu bolest ili koji nisu iskusili taj ishod ("kontrola"), kako bi se identificirala povezanost između ishoda i prethodne izloženosti određenim čimbenicima rizika. U studiji serije slučajeva promatra se nekoliko pojedinaca koji obično primaju isti tretman, bez upotrebe kontrolne skupine. Prikaz slučaja (sinonimi: prikaz slučaja, povijest bolesti, opis pojedinačnog slučaja) je studija liječenja i ishoda kod jedne osobe.

Dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje- metoda ispitivanja medicinskog proizvoda (ili tehnike liječenja), koja uzima u obzir i isključuje iz rezultata utjecaj nepoznatih čimbenika i čimbenika psihološkog utjecaja na pacijenta. Svrha ispitivanja je samo ispitati učinak lijeka (ili tehnike) i ništa drugo.

Prilikom testiranja lijeka ili tehnike eksperimentatori obično nemaju dovoljno vremena i mogućnosti pouzdano utvrditi daje li ispitana tehnika dovoljan učinak, pa se u ograničenom kliničkom ispitivanju koriste statističke metode. Mnoge bolesti je vrlo teško izliječiti i liječnici se moraju boriti za svaki korak ka ozdravljenju. Stoga test promatra različite simptome bolesti i kako se oni mijenjaju s izloženošću.

Okrutnu šalu može odigrati činjenica da mnogi simptomi nisu usko povezani s bolešću. Nisu jasni za razliciti ljudi i podložni su utjecaju psihe čak i pojedine osobe: pod utjecajem ljubaznih riječi liječnika i / ili povjerenja liječnika, pacijentov stupanj optimizma, simptomi i dobrobit mogu se poboljšati, objektivni pokazatelji imuniteta često se povećavaju. Također je moguće da neće doći do stvarnog poboljšanja, ali će se subjektivna kvaliteta života povećati. Neobjašnjeni čimbenici, poput pacijentove rase, dobi, spola itd., također mogu utjecati na simptome, što će također ukazivati ​​na nešto drugo osim učinka ispitivanog lijeka.

Da bi se prekinuli ovi i drugi učinci koji podmazuju utjecaj terapijske tehnike, koriste se sljedeće tehnike:

• vrše se istraživanja placebo kontrolirano. Odnosno, pacijenti su podijeljeni u dvije skupine, jedna - glavna - dobiva ispitivani lijek, a druga, kontrolna skupina, dobiva placebo - lutku.

• vrše se istraživanja slijepi(Engleski) jednostruko slijepo). To jest, pacijenti nisu svjesni da neki od njih primaju placebo, a ne novi lijek koji se ispituje. Kao rezultat toga, pacijenti u skupini koja je primala placebo također misle da se liječe, dok zapravo primaju lutku. Stoga se pozitivna dinamika placebo učinka odvija u obje skupine i ispada iz usporedbe.

U dvostruko slijepo(dvostruko slijepa) studija, ne samo pacijenti, nego i liječnici i medicinske sestre koji pacijentima daju lijekove, pa čak ni menadžment klinike, ni sami ne znaju što im daju – je li pravi lijek koji se proučava ili placebo. Time se eliminira pozitivan utjecaj povjerenja od strane liječnika, uprave klinike i medicinskog osoblja.

1. Klinička ispitivanja lijekova za medicinsku upotrebu, uključujući međunarodne multicentrične, multicentrične, postregistracijske, provode se u jednoj ili više medicinskih organizacija u skladu s pravilima dobre kliničke prakse koje je odobrilo ovlašteno savezno izvršno tijelo, odnosno, za sljedeće svrhe:

1) utvrđivanje sigurnosti lijekova za zdrave dobrovoljce i (ili) njihove podnošljivosti od strane zdravih dobrovoljaca, s izuzetkom takvih studija lijekova proizvedenih izvan Ruska Federacija;

3) sigurnosna ustanova medicinski proizvod i njegova učinkovitost u bolesnika s određenom bolešću; profilaktička učinkovitost imunobioloških lijekova u zdravih dobrovoljaca;

4) proučavanje mogućnosti proširenja indikacija za medicinsku primjenu i utvrđivanje dosad nepoznatih nuspojava registriranih lijekova.

2. Što se tiče generičkih lijekova za medicinsku uporabu, studije bioekvivalencije i (ili) terapijske ekvivalencije provode se u skladu s postupkom koji je utvrdio ovlašteni federalni izvršni organ.

3. Organizaciju provođenja kliničkog ispitivanja lijeka za medicinsku uporabu može provoditi:

1) proizvođač lijeka ili osoba koju on ovlasti;

2) obrazovne organizacije više obrazovanje, organizacije dodatnog stručnog obrazovanja;

(vidi tekst u prethodnom izdanju)

3) istraživačke organizacije.

4. Klinička ispitivanja lijeka za medicinsku uporabu provode se na temelju dozvole za provođenje kliničkog ispitivanja lijeka koju izdaje ovlašteno federalno tijelo izvršne vlasti. Ovlašteno savezno izvršno tijelo vodi registar izdanih dopuštenja za provođenje kliničkih ispitivanja lijeka, koji sadrži naznaku njihove svrhe ili namjena, na način koji propisuje ovo tijelo.

(vidi tekst u prethodnom izdanju)

(vidi tekst u prethodnom izdanju)

6. Programer lijeka može uključiti pravne osobe bilo kojeg organizacijskog i pravnog oblika u organiziranje kliničkih ispitivanja lijeka za medicinsku uporabu, pod uvjetom da su ta ispitivanja u skladu sa zahtjevima ovog Saveznog zakona.

7. Klinička ispitivanja lijekova za medicinsku uporabu provode se u medicinskim organizacijama koje je akreditiralo ovlašteno savezno izvršno tijelo na način koji je utvrdila Vlada Ruske Federacije.

8. Popis medicinske organizacije ovlašteni za provođenje kliničkih ispitivanja lijekova za medicinsku uporabu i registar dopuštenja izdanih za provođenje kliničkih ispitivanja lijekova objavljuje i objavljuje ovlašteno savezno izvršno tijelo na način koji propisuje na svojoj službenoj web stranici na internetu.

Klinička ispitivanja lijekovi(GCP). Faze GCP-a

Proces stvaranja novih lijekova provodi se u skladu s međunarodnim standardima GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Staž) i GCP (dobra klinička praksa).

Klinička ispitivanja lijekova uključuju sustavno proučavanje ispitivanog lijeka na ljudima radi njegovog testiranja terapeutsko djelovanje ili otkrivanje neželjene reakcije, kao i proučavanje apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja iz tijela kako bi se utvrdila njegova učinkovitost i sigurnost.

Klinička ispitivanja lijeka nužan su korak u razvoju svakog novog lijeka, odnosno proširenju indikacija za primjenu lijeka koji je već poznat liječnicima. U početnim fazama razvoja lijekova provode se kemijska, fizikalna, biološka, ​​mikrobiološka, ​​farmakološka, ​​toksikološka i druga istraživanja na tkivima (in vitro) ili na laboratorijskim životinjama. Riječ je o tzv. pretkliničkim studijama čija je svrha znanstvenim metodama dobiti ocjene i dokaze o učinkovitosti i sigurnosti lijekova. Međutim, te studije ne mogu pružiti pouzdane informacije o tome kako će proučavani lijekovi djelovati na ljude, budući da se tijelo laboratorijskih životinja razlikuje od ljudskog tijela kako u pogledu farmakokinetičkih karakteristika tako i u odgovoru organa i sustava na lijekove. Stoga je potrebno provesti klinička ispitivanja lijekova na ljudima.

Kliničko ispitivanje (ispitivanje) lijeka je sustavno ispitivanje lijeka njegovom primjenom na osobi (bolesniku ili zdravom dobrovoljcu) radi procjene njegove sigurnosti i djelotvornosti, kao i utvrđivanja ili potvrde njegovih kliničkih, farmakoloških, farmakodinamičkih svojstava, procjene apsorpcije, distribucije, metabolizma, izlučivanja i interakcije s drugim lijekovima. Odluku o početku kliničkog ispitivanja donosi naručitelj, koji je odgovoran za organizaciju, kontrolu i financiranje ispitivanja. Odgovornost za praktično provođenje studije leži na istraživaču. Pokrovitelj su u pravilu farmaceutske tvrtke - proizvođači lijekova, ali kao sponzor može nastupiti i istraživač ako je istraživanje pokrenuto na njegovu inicijativu i on snosi punu odgovornost za njegovo provođenje.

Klinička ispitivanja moraju se provoditi u skladu s temeljnim etičkim načelima Helsinške deklaracije, GSP (dobra klinička praksa, Dobra klinička praksa) pravilima i primjenjivim regulatornim zahtjevima. Prije početka kliničkog ispitivanja potrebno je napraviti procjenu odnosa između predvidljivog rizika i očekivane koristi za ispitanika i društvo. U prvom planu je načelo prioriteta prava, sigurnosti i zdravlja subjekta nad interesima znanosti i društva. Ispitanik može biti uključen u studiju samo na temelju dobrovoljnog informiranog pristanka (IC), dobivenog nakon detaljnog upoznavanja s materijalima studije. Pacijenti (dobrovoljci) koji sudjeluju u ispitivanju novog lijeka trebaju dobiti informacije o prirodi i moguće posljedice ispitivanja, očekivanu učinkovitost lijeka, stupanj rizika, sklopiti ugovor o životnom i zdravstvenom osiguranju na način propisan zakonom, te tijekom ispitivanja biti pod stalnim nadzorom stručnog osoblja. U slučaju opasnosti po zdravlje ili život bolesnika, kao i na zahtjev bolesnika ili njegovog zakonskog zastupnika, voditelj kliničkog ispitivanja dužan je obustaviti ispitivanje. Osim toga, klinička ispitivanja se obustavljaju u slučaju nedostatka ili nedovoljne učinkovitosti lijeka, kao i kršenja etičkih standarda.

Prva faza kliničkih ispitivanja lijekova provodi se na 30 - 50 dobrovoljaca. Sljedeća faza je prošireno testiranje na temelju 2-5 klinika koje uključuju veliki broj (nekoliko tisuća) pacijenata. Istovremeno, oni pune pojedinačnih kartica pacijenti s detaljnim opisom rezultata različitih studija - testovi krvi, testovi urina, ultrazvuk itd.

Svaki lijek prolazi kroz 4 faze (faze) kliničkih ispitivanja.

Faza I. Prvo iskustvo s novim djelatna tvar u osobi. Najčešće, studije počinju s volonterima (odrasli zdravi muškarci). Glavni cilj istraživanja je odlučiti hoće li se nastaviti s radom na novom lijeku te, ako je moguće, utvrditi doze koje će se koristiti kod pacijenata tijekom faze II kliničkih ispitivanja. Tijekom ove faze istraživači dobivaju preliminarne podatke o sigurnosti novog lijeka i po prvi put opisuju njegovu farmakokinetiku i farmakodinamiku kod ljudi. Ponekad nije moguće provesti studije faze I na zdravim dobrovoljcima zbog toksičnosti ovog lijeka (liječenje onkološke bolesti, sida). U ovom slučaju provode se neterapijske studije uz sudjelovanje pacijenata s ovom patologijom u specijaliziranim ustanovama.

faza II To je obično prvo iskustvo primjene u bolesnika s bolešću za koju se lijek namjerava koristiti. Druga faza je podijeljena na IIa i IIb. Faza IIa je terapijska pilot studija (pilot studije), jer rezultati dobiveni u njima omogućuju optimalno planiranje za naredne studije. Faza IIb je veća studija u bolesnika s bolešću koja je glavna indikacija za novi lijek. Glavni cilj je dokazati učinkovitost i sigurnost lijeka. Rezultati ovih studija (pivotal trial) služe kao temelj za planiranje studija faze III.

Faza III. Multicentrična ispitivanja koja uključuju velike (i moguće različite) skupine pacijenata (u prosjeku 1000-3000 ljudi). Glavni cilj je dobiti dodatne podatke o sigurnosti i učinkovitosti razne forme lijek, prirodu najčešćih nuspojava i sl. Najčešće su klinička ispitivanja ove faze dvostruko slijepa, kontrolirana, randomizirana, a uvjeti istraživanja su što sličniji uobičajenoj stvarnoj rutinskoj medicinskoj praksi. Podaci dobiveni u kliničkim ispitivanjima faze III temelj su za izradu uputa za uporabu lijeka i odluku o njegovoj registraciji od strane Farmakološkog povjerenstva. Preporuka za kliničku primjenu u medicinskoj praksi smatra se opravdanom ako novi lijek:

• - učinkovitiji od poznatih lijekova sličnog djelovanja;
• - bolje podnosi od poznatih lijekova (uz istu učinkovitost);
• - učinkovit u slučajevima kada je liječenje poznatim lijekovima neuspješno;
• - isplativiji, ima jednostavniji način liječenja ili prikladniji oblik lijeka;
• - u kombiniranoj terapiji povećava učinkovitost postojećih lijekova bez povećanja njihove toksičnosti.

Faza IV Studije se provode nakon početka tržišta lijekova kako bi se dobile detaljnije informacije o dugotrajnoj primjeni kod različitih skupina pacijenata i s različitim čimbenicima rizika itd. te tako potpunije procijeniti strategiju uporabe lijeka. Studija uključuje velik broj pacijenata, što vam omogućuje prepoznavanje prethodno nepoznatih i rijetko prisutnih nuspojava.

Ako će se lijek koristiti za novu indikaciju koja još nije registrirana, tada se za to provode dodatne studije, počevši od faze II. Najčešće se u praksi provodi otvorena studija u kojoj liječnik i pacijent poznaju način liječenja (ispitivani lijek ili usporedni lijek).

Kod testiranja jednostavnom slijepom metodom pacijent ne zna koji lijek uzima (može biti i placebo), a kod dvostruko slijepe metode toga nisu svjesni ni pacijent ni liječnik, već samo voditelj ispitivanja (u suvremenom kliničkom ispitivanju novog lijeka sudjeluju četiri strane: sponzor studije (najčešće je to tvrtka za proizvodnju lijekova), monitor je ugovorna istraživačka organizacija, liječnik istraživač, pacijent). Osim toga, moguće su i trostruko slijepe studije, kada ni liječnik, ni pacijent, ni oni koji organiziraju studiju i obrađuju njezine podatke, ne znaju propisani tretman za pojedinog pacijenta.

Ako liječnici znaju koji se pacijent liječi kojim sredstvom, mogu nehotice ocijeniti liječenje na temelju svojih preferencija ili objašnjenja. Primjenom slijepih metoda povećava se pouzdanost rezultata kliničkog ispitivanja, eliminirajući utjecaj subjektivnih čimbenika. Ako pacijent zna da prima obećavajući novi lijek, tada učinak liječenja može biti povezan s njegovim uvjerenjem, zadovoljstvom da je postignut najpoželjniji mogući tretman.

Placebo (lat. placere - voljeti, cijeniti) označava lijek koji očito nema nikakva ljekovita svojstva.Veliki enciklopedijski rječnik definira placebo kao „dozirani oblik koji sadrži neutralne tvari. Koriste se za proučavanje uloge sugestije u terapijskom učinku bilo koje ljekovite tvari, kao kontrola u proučavanju učinkovitosti novih lijekova. ispitivanje kvalitete lijeka

Negativni učinci placeba nazivaju se nocebos. Ako pacijent zna koje nuspojave ima lijek, onda se u 77% slučajeva one javljaju kada uzima placebo. Vjera u jedan ili drugi učinak može uzrokovati pojavu nuspojave. Prema Svijetu liječnička udruga do članka 29. Helsinške deklaracije, "... uporaba placeba je opravdana ako ne dovodi do povećanog rizika od nanošenja ozbiljnog ili nepopravljivog oštećenja zdravlja ...", odnosno ako pacijent ne ostane bez učinkovitog liječenja.

Postoji termin "potpuno slijepe studije" kada sve strane u studiji nemaju informaciju o vrsti liječenja kod pojedinog pacijenta dok se ne završi analiza rezultata.

Randomizirana kontrolirana ispitivanja služe kao standard za kvalitetu znanstvenih istraživanja učinkovitosti liječenja. Za studiju se prvo biraju pacijenti iz velikog broja ljudi sa stanjem koje se proučava. Zatim se ti pacijenti nasumično dijele u dvije skupine, usporedive u smislu glavnih prognostičkih znakova. Grupe se formiraju nasumično (randomizacija) korištenjem tablica slučajnih brojeva u kojima svaka znamenka ili svaka kombinacija znamenki ima jednaku vjerojatnost odabira. To znači da će pacijenti u jednoj skupini u prosjeku imati iste karakteristike kao i pacijenti u drugoj. Osim toga, prije randomizacije treba osigurati da se karakteristike bolesti za koje je poznato da imaju snažan utjecaj na ishod pojavljuju jednako često u liječenoj i kontrolnoj skupini. Da biste to učinili, prvo morate raspodijeliti pacijente u podskupine s istom prognozom i tek onda ih randomizirati zasebno u svakoj podskupini – stratificirana randomizacija. Eksperimentalna skupina (skupina za liječenje) prolazi kroz intervenciju za koju se očekuje da će biti korisna. Kontrolna skupina (skupina za usporedbu) nalazi se u potpuno istim uvjetima kao i prva skupina, osim što njeni pacijenti ne primaju studijsku intervenciju.

U ožujku 2017. LABMGMU je prošao međunarodnu reviziju. Njegove aktivnosti revidirala je poznata transnacionalna tvrtka FormaliS, specijalizirana za reviziju farmaceutskih poduzeća, kao i tvrtki koje provode pretklinička i klinička ispitivanja.
Tvrtkama FormaliS vjeruju najveće farmaceutske tvrtke u Europi, Aziji, Sjevernoj i Latinskoj Americi. Certifikat FormaliS je svojevrsni znak kvalitete koji tvrtki koja je prošla njenu reviziju osigurava dobar ugled u međunarodnoj farmaceutskoj zajednici.
Danas u studiju "LABMGMU" predsjednik kompanije FormaliS Jean-Paul Eycken.

Dragi Jean-Paul, recite nam nešto o svojoj tvrtki. Kada je nastao? Koje su njegove nadležnosti i prioriteti?

FormaliS je osnovan 2001. godine, prije više od 15 godina. Naša uprava nalazi se u Luksemburgu. Ali uredi FormaliS-a nalaze se po cijelom svijetu - u SAD-u, u Brazilu, na Tajlandu, u europskim zemljama.
Djelatnost naše tvrtke usmjerena je na kontrolu kvalitete lijekova koji ulaze na farmaceutsko tržište. Ne miješamo se u proizvodnju, već se isključivo bavimo kontrolom kvalitete - provodimo audite farmaceutskih tvrtki i provodimo edukacije.

- Zovu li vas na inspekcije farmaceutske tvrtke iz cijelog svijeta?

Da. Ali, kao što znate, 90 posto farmaceutskog poslovanja koncentrirano je u Japanu, Sjedinjenim Državama, a također iu Europi. Velike multinacionalne farmaceutske tvrtke s kojima FormaliS surađuje mogu provoditi međunarodna ispitivanja u bilo kojoj zemlji - na primjer u Poljskoj, Kanadi, Rusiji, SAD-u. Tako sam s revizorskim provjerama putovao u različite zemlje svijeta.

- Već dugo surađujete s ruskim farmaceutskim tvrtkama?

Ugovorna istraživačka organizacija LABMGMU postala je prva ruska tvrtka koja me pozvala na reviziju.
U Rusiji sam bio nekoliko puta - u Moskvi, u Sankt Peterburgu, u Rostovu. Provedene revizije u ime američkih i zapadnoeuropskih sponzorskih tvrtki koje provode međunarodna multicentrična klinička ispitivanja, uključujući i ruske medicinske ustanove. Moje revizije su osigurale povjerenje sponzora u potpunu usklađenost studija koje su u tijeku sa zakonodavstvom i međunarodnim pravilima GCP, GMP i GLP.

Naručuju li revizije često ugovorne istraživačke organizacije?

Rijetko. Ugovorne istraživačke organizacije koje naručuju međunarodnu reviziju - ne više od 15 posto. U većini slučajeva FormaliS posluje s farmaceutskim i biotehnološkim tvrtkama, tvrtkama koje proizvode medicinski uređaji, dodaci prehrani koji razvijaju i registriraju nove proizvode. Njih je 85 posto. Smjer revizije ovisi o željama naručitelja. Oni poznaju svoj proizvod i žele ga iznijeti na globalno farmaceutsko tržište. Žele biti sigurni da je istraživanje o njihovom proizvodu pouzdano, visoke kvalitete. Tvrtka poput Formalisa dovedena je da izvrši reviziju ugovorne istraživačke organizacije.
LABMGMU je, kao što sam rekao, općenito prva ruska organizacija s kojom sam potpisao ugovor o reviziji. A činjenica da je LABMGMU naručio takvu reviziju svjedoči o visokoj kompetentnosti njegove uprave i daje dobre izglede. Provođenje međunarodne revizije postavlja čvrste temelje, pouzdanu osnovu za razvoj svake ugovorne istraživačke organizacije.

- Na što revizori posebno obraćaju pozornost prilikom obavljanja revizije?

I kupci tvrtke FormaliS i mi, revizori, radimo jednu zajedničku stvar - lansiramo nove lijekove na farmaceutsko tržište. A o kvaliteti lijekova, kojima dajemo početak u životu, ovisi zdravlje pacijenata. To bi svaki revizor trebao znati. Ako vidi opasnost za volontere, za pacijente. Ne samo oni uključeni u klinička ispitivanja. Govorim o ljudima koji će se u budućnosti liječiti novim lijekovima. Prije puštanja lijeka u promet moramo učiniti sve kako bismo se uvjerili u njegovu učinkovitost i sigurnost, pouzdanost pretkliničkih i kliničkih studija. Stoga je toliko važno pridržavati se pravila i zakona koji reguliraju promet lijekova.
Kad provjerim ugovornu istraživačku organizaciju, klinički centar ili laboratorija, ne vodim računa samo o razini stručnog znanja, osposobljenosti i radnom iskustvu zaposlenika tvrtke u kojoj provodim reviziju, već i o njihovoj motiviranosti. Motivacija i empatija su vrlo važni. Motivacija - učiniti Dobar posao. Potreban je sustav rada u skladu s međunarodnim standardima. Ako imate motivirano osoblje, možete postići izvrsne rezultate.

- A kakvo značenje stavljate u ovu riječ u ovom slučaju?

U farmaceutskom poslovanju motivacija je želja da se pri kreiranju i registraciji lijeka pažljivo provedu sva istraživanja u skladu sa svim pravilima, da se ne zanemari nijedna sitnica, kako bi novi lijek bio učinkovit i siguran. U farmaceutskom poslovanju poštivanje pravila ključ je sigurnosti pacijenata.
- Postoji li razlika između revizije koju provodite po nalogu sponzora i revizije koju provodite po nalogu ugovorne istraživačke organizacije?
- Sve revizije su različite jer je svaka revizija jedinstvena. Ne postoje dvije iste, jer u našem poslu nema šablona. Ovisi o vrsti organizacije koja se revidira. To može biti ugovorna istraživačka organizacija, medicinska ustanova, laboratorij. Svaka situacija je drugačija. Na primjer, ugovorna istraživačka organizacija u SAD-u i Rusiji: različiti regulatorni zahtjevi, drugačiji jezik, razliciti ljudi.

Jean-Paul, po Vašem mišljenju, na što sponzori trebaju obratiti posebnu pozornost pri odabiru ugovorne istraživačke organizacije za klinička ispitivanja?

Prije svega, morate pogledati motivaciju zaposlenika tvrtke i razinu njihove stručne osposobljenosti. Kako se pridržavaju zakona i dobre prakse. Također je važno da tvrtka ima priliku prikupljati podatke iz studija provedenih u različitim zemljama u jedinstvenu bazu podataka za generalizaciju i analizu. I te informacije trebaju biti dostupne u svim zemljama u prometu lijeka koji se priprema za ulazak na tržište. Lijek koji nije dovoljno ispitan ne smije ući na farmaceutsko tržište.
To je važno jer o kvaliteti lijeka koji ulazi na farmaceutsko tržište ovisi zdravlje milijuna ljudi.

- Hvala vam puno, Jean-Paul, što ste odvojili vrijeme za intervju.

Bilo mi je zadovoljstvo raditi s osobljem LABMGMU. Oni su pravi profesionalci i stvarno sam uživao raditi s njima.

Poglavlje 3. KLINIČKA ISTRAŽIVANJA LIJEKOVA

Poglavlje 3. KLINIČKA ISTRAŽIVANJA LIJEKOVA

Pojavi novih lijekova prethodi dugi ciklus studija čiji je zadatak dokazati učinkovitost i sigurnost novog lijeka. Načela pretkliničkih istraživanja na laboratorijskim životinjama bila su optimalno razvijena, no 1930-ih postalo je jasno da se rezultati dobiveni u pokusima na životinjama ne mogu izravno prenijeti na ljude.

Prve kliničke studije na ljudima provedene su početkom 1930-ih (1931. - prva randomizirana slijepa studija sanokrizina** 3, 1933. - prva placebom kontrolirana studija u bolesnika s anginom pektoris). Trenutno je u svijetu provedeno nekoliko stotina tisuća kliničkih ispitivanja (30 000-40 000 godišnje). Svakom novom lijeku prethodi prosječno 80 različitih studija u kojima je sudjelovalo više od 5000 pacijenata. To značajno produljuje razdoblje razvoja novih lijekova (u prosjeku 14,9 godina) i zahtijeva znatne troškove: proizvodne tvrtke troše u prosjeku 900 milijuna dolara samo na klinička ispitivanja.No samo klinička ispitivanja jamče točne i pouzdane informacije o sigurnosti i učinkovitosti novog lijeka.

Prema međunarodnim smjernicama za dobru kliničku praksu (Međunarodni standard za klinička istraživanja: ICH / GCP), pod Kliničko ispitivanje znači „istraživanje sigurnosti i/ili učinkovitosti ispitivanog proizvoda kod ljudi, s ciljem utvrđivanja ili potvrđivanja kliničkih, poželjnih farmakodinamičkih svojstava ispitivanog proizvoda i/ili provedeno s ciljem njegove identifikacije nuspojave i/ili u svrhu proučavanja njegove apsorpcije, distribucije, biotransformacije i izlučivanja.”

Svrha kliničkog ispitivanja- dobivanje pouzdanih podataka o učinkovitosti i sigurnosti lijeka, bez izlaganja

dok pacijenti (ispitanici studije) nerazumni rizik. Konkretnije, studija može imati za cilj proučavanje farmakoloških učinaka lijeka na ljude, utvrđivanje terapijske (terapijske) učinkovitosti ili potvrđivanje učinkovitosti u usporedbi s drugim lijekovima, kao i određivanje terapijske primjene - niše koju ovaj lijek može zauzeti u modernoj farmakoterapiji. Osim toga, studija može biti faza u pripremi lijeka za registraciju, promovirati stavljanje u promet već registriranog lijeka ili biti alat za rješavanje znanstvenih problema.

3.1. STANDARDI U KLINIČKOM ISTRAŽIVANJU

Prije pojave jedinstvenih standarda za klinička ispitivanja, pacijenti koji su primali nove lijekove često su bili izloženi ozbiljnom riziku povezanom s uzimanjem nedovoljno učinkovitih i opasnih lijekova. Na primjer, početkom dvadesetog stoljeća. u nizu zemalja heroin se koristio kao lijek protiv kašlja; 1937. godine u SAD-u je nekoliko desetaka djece umrlo nakon uzimanja sirupa paracetamola, koji je sadržavao otrovni etilen glikol *; i 1960-ih u Njemačkoj i Velikoj Britaniji žene koje su tijekom trudnoće uzimale talidomid* rodile su oko 10 000 djece s teškim malformacijama udova. Pogrešno planiranje istraživanja, pogreške u analizi rezultata i otvoreno krivotvorenje uzrokovali su niz drugih humanitarnih katastrofa, koje su postavile pitanje zakonske zaštite interesa pacijenata koji sudjeluju u istraživanju i potencijalnih korisnika droga.

Danas je potencijalni rizik propisivanja novih lijekova znatno manji, budući da državna tijela koja daju odobrenje za njihovu primjenu imaju priliku procijeniti rezultate primjene novog lijeka na tisućama pacijenata tijekom kliničkih ispitivanja koja se provode prema jedinstvenom standardu.

Trenutačno se sva klinička ispitivanja provode prema jedinstvenom međunarodnom standardu pod nazivom GCP. , koji je razvila Uprava za kontrolu lijekova

fondovi i prehrambeni proizvodi vlade SAD-a, WHO-a i Europske unije 1980-1990-ih. GCP norma regulira planiranje i provođenje kliničkih ispitivanja, a također omogućuje višestupanjsku kontrolu sigurnosti pacijenata i točnosti dobivenih podataka.

GCP standard uzima u obzir etičke zahtjeve za provođenje istraživanja koja uključuju ljude, koje je formulirao Helsinška deklaracija Svjetskog medicinskog udruženja"Preporuke za liječnike uključene u biomedicinska istraživanja koja uključuju ljude". Konkretno, sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima može biti samo dobrovoljno; tijekom ispitivanja pacijenti ne bi trebali primati novčane nagrade. Potpisivanjem suglasnosti za sudjelovanje u istraživanju pacijent dobiva točnu i detaljnu informaciju o mogućem riziku za svoje zdravlje. Osim toga, pacijent se može povući iz studije u bilo kojem trenutku bez navođenja razloga.

Klinička farmakologija, koja proučava farmakokinetiku i farmakodinamiku lijekova izravno u bolesnoj osobi, imala je veliki značaj pri stvaranju GCP standarda i cjelokupnog suvremenog koncepta kliničkih ispitivanja lijekova.

Odredbe međunarodnog standarda ICH GCP odražavaju se u Savezni zakon "O cirkulaciji lijekova"(br. 61-FZ od 12. travnja 2010.) i Državni standard "Dobra klinička praksa"(GOST R 52379-2005), prema kojem se u našoj zemlji provode klinička ispitivanja lijekova. Dakle, postoji pravna osnova za međusobno priznavanje rezultata kliničkih ispitivanja od strane različitih zemalja, kao i za velika međunarodna klinička ispitivanja.

3.2. PLANIRANJE I PROVOĐENJE KLINIČKIH STUDIJA

Planiranje kliničkog ispitivanja uključuje nekoliko koraka.

Definicija istraživačkog pitanja. Na primjer, snižava li lijek X stvarno značajno krvni tlak kod hipertenzivnih pacijenata ili lijek X zapravo snižava krvni tlak učinkovitije od lijeka Y?

pitanja, primjerice: može li lijek Z smanjiti smrtnost kod bolesnika s hipertenzijom (glavno pitanje), kako lijek Z utječe na učestalost hospitalizacija, koliki je udio bolesnika s umjerenom hipertenzijom u kojih lijek Z može pouzdano kontrolirati krvni tlak (dodatna pitanja). Istraživačko pitanje odražava pretpostavku od koje istraživači polaze. (hipoteza istraživanja); u našem primjeru, hipoteza je da lijek Z, koji ima sposobnost snižavanja krvnog tlaka, može smanjiti rizik od komplikacija povezanih s hipertenzijom, bolestima i, prema tome, može smanjiti učestalost smrti.

Izbor dizajna studija. Studija može uključivati ​​nekoliko usporednih skupina (lijek A i placebo ili lijek A i lijek B). Studije u kojima nema usporedne skupine ne daju pouzdane informacije o učinku lijekova, a trenutno se takve studije praktički ne provode.

Određivanje veličine uzorka. Autori protokola moraju točno predvidjeti koji će broj pacijenata biti potreban za dokazivanje početne hipoteze (veličina uzorka izračunava se matematički na temelju zakona statistike). Studija može obuhvatiti od nekoliko desetaka (u slučaju kada je učinak lijeka značajno izražen) do 30.000-50.000 pacijenata (ako je učinak lijeka slabije izražen).

Određivanje trajanja studija. Trajanje studije ovisi o vremenu početka učinka. Na primjer, bronhodilatatori poboljšavaju stanje bolesnika Bronhijalna astma samo nekoliko minuta nakon uzimanja, a pozitivan učinak inhalacijskih glukokortikoida u ovih bolesnika moguće je registrirati tek nakon nekoliko tjedana. Osim toga, brojne studije zahtijevaju promatranje relativno rijetkih događaja: ako se očekuje da će ispitivani lijek moći smanjiti broj egzacerbacija bolesti, tada je potrebno dugoročno praćenje kako bi se potvrdio ovaj učinak. U suvremenim studijama razdoblje praćenja kreće se od nekoliko sati do 5-7 godina.

Odabir populacije pacijenata. Kako bi ušli u studiju pacijenata s određenim karakteristikama, programeri stvaraju jasne kriterije. Oni uključuju dob, spol, trajanje i težinu bolesti, prirodu prethodne

liječenje, popratne bolesti, što može utjecati na procjenu učinka lijekova. Kriteriji uključivanja trebaju osigurati homogenost pacijenata. Na primjer, ako su pacijenti s blagom (graničnom) hipertenzijom i pacijenti s vrlo visokim krvnim tlakom istovremeno uključeni u studiju hipertenzije, ispitivani lijek će različito utjecati na te pacijente, što otežava dobivanje pouzdanih rezultata. Osim toga, istraživanja obično ne uključuju trudnice i osobe s ozbiljnim bolestima koje nepovoljno utječu na opće stanje i prognozu bolesnika.

Metode procjene učinkovitosti liječenja. Programeri bi trebali odabrati pokazatelje učinkovitosti lijeka, u našem primjeru treba razjasniti kako će se točno procijeniti hipotenzivni učinak - jednim mjerenjem krvnog tlaka; izračunavanjem prosječne dnevne vrijednosti krvnog tlaka; Učinkovitost liječenja procijenit će se utjecajem na kvalitetu života bolesnika ili sposobnošću lijekova da spriječe manifestacije komplikacija hipertenzije.

Metode procjene sigurnosti. Treba razmotriti procjenu sigurnosti liječenja i način registracije nuspojava za ispitivane proizvode.

Faza planiranja završava pisanjem protokola - glavnog dokumenta koji predviđa postupak provođenja studije i sve istraživačke postupke. Tako, protokol studije"opisuje ciljeve, metodologiju, statističke aspekte i organizaciju studije." Protokol se podnosi na reviziju državnim regulatornim tijelima i neovisnom etičkom povjerenstvu bez čijeg odobrenja nije moguće nastaviti s istraživanjem. Unutarnji (monitoring) i eksterni (audit) nadzor nad provođenjem studije ocjenjuje, prije svega, usklađenost radnji ispitivača s postupkom opisanim u protokolu.

Uključivanje bolesnika u studiju- čisto dobrovoljno. Preduvjet za uključivanje je upoznavanje pacijenta s mogućim rizicima i koristima koje može imati od sudjelovanja u istraživanju, kao i potpisivanje informirani pristanak. Pravila ICH GCP ne dopuštaju korištenje materijalnih poticaja za privlačenje pacijenata da sudjeluju u studiji (izuzetak su zdravi dobrovoljci uključeni u studiju farmakokinetike ili bioekvivalencije lijekova). Pacijent mora ispunjavati kriterije za uključivanje/isključivanje. Obično

ne dopuštaju sudjelovanje u studijama trudnica, dojilja, bolesnika kod kojih bi se farmakokinetika ispitivanog lijeka mogla promijeniti, bolesnika s alkoholizmom ili ovisnošću o drogama. Nesposobni pacijenti ne bi trebali biti uključeni u studiju bez pristanka njegovatelja, vojnog osoblja, zatvorenika, osoba alergičnih na ispitivani lijek ili pacijenata koji istovremeno sudjeluju u drugoj studiji. Pacijent ima pravo odustati od ispitivanja u bilo kojem trenutku bez navođenja razloga.

Studirati dizajn. Studije u kojima svi pacijenti dobivaju isti tretman trenutno se praktički ne provode zbog niske dokaza dobivenih rezultata. Najčešća komparativna studija u paralelnim skupinama (interventna skupina i kontrolna skupina). Placebo (placebom kontrolirana studija) ili drugi aktivni lijek može se koristiti kao kontrola.

Komparativne studije dizajna zahtijevaju randomizacija- raspodjela sudionika u eksperimentalnu i kontrolnu skupinu nasumično, čime se minimalizira pristranost i pristranost. Istraživač u načelu može imati pristup informacijama o tome koji lijek pacijent prima (to može biti potrebno ako se jave ozbiljne nuspojave), ali u tom slučaju pacijent treba biti isključen iz studije.

Pojedinačna registracijska kartica. Pojedinačna upisna kartica podrazumijeva "ispisani, optički ili elektronički dokument stvoren za bilježenje svih podataka potrebnih u protokolu o svakom predmetu studija". Na temelju pojedinačne registracijske kartice izrađuje se baza podataka istraživanja za statističku obradu rezultata.

3.3. FAZE KLINIČKOG ISPITIVANJA LIJEKOVA

I proizvođač i društvo zainteresirani su za dobivanje najtočnijeg i potpuna informacija o kliničkoj farmakologiji, terapijskoj učinkovitosti i sigurnosti novog lijeka u tijeku predregistracijskih studija. Priprema

registracijski dosje nemoguće je bez odgovora na ova pitanja. Zbog toga registraciji novog lijeka prethodi nekoliko desetaka različitih studija, a svake godine raste i broj studija i broj sudionika u njima, a ukupni ciklus istraživanja novog lijeka obično prelazi 10 godina. Tako je razvoj novih lijekova moguć samo u velikim farmaceutskim tvrtkama, a ukupna cijena istraživačkog projekta u prosjeku prelazi 900 milijuna dolara.

Prva, pretklinička istraživanja počinju nedugo nakon sinteze nove, potencijalno učinkovite molekule. Njihova je bit testirati hipotezu o predloženom farmakološkom djelovanju novog spoja. Paralelno se proučava toksičnost spoja, njegovi onkogeni i teratogeni učinci. Sva ova istraživanja izvode se na laboratorijskim životinjama, a njihovo ukupno trajanje je 5-6 godina. Kao rezultat ovog rada, od 5-10 tisuća novih spojeva odabrano je približno 250.

Zapravo su klinička ispitivanja uvjetno podijeljena u četiri razdoblja ili faze.

I faza kliničkih ispitivanja, obično se provodi na 28-30 zdravih dobrovoljaca. Svrha ove faze je dobivanje podataka o podnošljivosti, farmakokinetici i farmakodinamici novog lijeka, pojašnjenje režima doziranja i dobivanje podataka o sigurnosti lijeka. Proučavanje terapijskog učinka lijeka u ovoj fazi nije potrebno, jer se kod zdravih dobrovoljaca obično ne uočavaju brojna klinički važna svojstva novog lijeka.

Studije I. faze počinju ispitivanjem sigurnosti i farmakokinetike jedne doze, pri čijem izboru se koriste podaci dobiveni iz bioloških modela. U budućnosti se proučava farmakokinetika lijeka s ponovljenom primjenom, izlučivanje i metabolizam novog lijeka (redoslijed kinetičkih procesa), njegova distribucija u tekućinama, tjelesnim tkivima i farmakodinamika. Obično se sve te studije provode za različite doze, oblike doziranja i načine primjene. Tijekom studija I. faze također je moguće procijeniti učinak na farmakokinetiku i farmakodinamiku novog lijeka drugih lijekova, funkcionalno stanje organizma, unos hrane itd.

Važan cilj kliničkih ispitivanja faze I je identificirati potencijalnu toksičnost i nuspojave, ali te su studije kratke i provode se na ograničenom broju sudionika, stoga se tijekom ove faze samo većina

česte i ozbiljne nuspojave povezane s primjenom novog lijeka.

U nekim slučajevima (onkološki lijekovi, lijekovi za liječenje HIV infekcije) mogu se provoditi ispitivanja faze I na pacijentima. To vam omogućuje da ubrzate stvaranje novog lijeka i ne izlažete dobrovoljce nerazumnom riziku, iako se ovaj pristup može smatrati prije iznimkom.

Studije I. faze dopustiti:

Procijeniti podnošljivost i sigurnost novog lijeka;

U nekim slučajevima, da biste dobili ideju o njegovoj farmakokinetici (u zdravi ljudi, koja naravno ima ograničenu vrijednost);

Odredite glavne farmakokinetičke konstante (Cmax,

C1);

Usporedite farmakokinetiku novog lijeka koristeći različite oblike doziranja, načine i metode primjene.

Studije faze II- prve studije na pacijentima. Volumen ovih studija mnogo je veći nego u fazi I: 100-200 pacijenata (ponekad i do 500). U fazi II pojašnjava se učinkovitost i sigurnost novog lijeka, kao i raspon doza za liječenje bolesnika. Ove studije pružaju informacije uglavnom o farmakodinamici novog lijeka. Usporedni dizajn i uključivanje kontrolne skupine (što nije tipično za studije faze I) smatraju se obveznim uvjetima za provođenje studija faze II.

Studije faze III planiraju se za veliki broj pacijenata (do 10.000 ljudi i više), a uvjeti za njihovu provedbu su što bliži uobičajenim uvjetima za liječenje pojedinih bolesti. Studije u ovoj fazi (obično nekoliko paralelnih ili sekvencijalnih studija) su velike (pune skale), randomizirane i komparativne. Predmet proučavanja nije samo farmakodinamika novog lijeka, već i njegova klinička učinkovitost 1 .

1 Na primjer, cilj proučavanja novog antihipertenzivnog lijeka u fazama I-II je dokazati njegovu sposobnost snižavanja krvnog tlaka, au studiji faze III cilj je proučavanje učinka lijekova na hipertenziju. U potonjem slučaju, uz smanjenje krvnog tlaka, pojavljuju se i druge točke za procjenu učinka, posebice smanjenje smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti, prevencija komplikacija hipertenzije, povećanje kvalitete života pacijenata itd.

U studijama faze III, lijek se uspoređuje u smislu učinkovitosti i sigurnosti s placebom (placebom kontrolirana studija) ili/i s drugim lijekom markerom (lijek koji se obično koristi u ovoj kliničkoj situaciji i s dobro poznatim terapijskim svojstvima).

Podnošenje zahtjeva za registraciju lijekova od strane tvrtke-programera ne znači završetak istraživanja. Studije faze III završene prije podnošenja prijave nazivaju se studijama faze III, a one završene nakon podnošenja prijave nazivaju se studijama faze III. Potonji se provode kako bi se dobile potpunije informacije o kliničkoj i farmakoekonomskoj učinkovitosti lijekova. Takve studije mogu proširiti indikacije za imenovanje novog lijeka. Dodatne studije mogu pokrenuti državna tijela odgovorna za postupak registracije, ako nam rezultati prethodnih studija ne dopuštaju jednoznačno govoriti o svojstvima i sigurnosti novog lijeka.

Rezultati studija faze III postaju odlučujući pri donošenju odluke o registraciji novog lijeka. Takva se odluka može donijeti ako lijek:

Učinkovitiji od već poznatih lijekova sličnog djelovanja;

Ima učinke koji nisu karakteristični za postojeće lijekove;

Ima korisniji oblik doziranja;

Povoljniji u farmakoekonomskom smislu ili omogućuje korištenje jednostavnijih metoda liječenja;

Ima prednosti u kombinaciji s drugim lijekovima;

Ima lakši način korištenja.

Studije faze IV. Konkurencija s novim lijekovima tjera nas da nastavimo istraživanja i nakon registracije novog lijeka (postmarketinške studije) kako bismo potvrdili učinkovitost lijeka i njegovo mjesto u farmakoterapiji. Osim toga, studije faze IV omogućuju odgovore na neka pitanja koja se javljaju tijekom primjene lijekova (optimalno trajanje liječenja, prednosti i nedostaci novog lijeka u usporedbi s drugim, uključujući novije lijekove, značajke propisivanja kod starijih osoba, djece, dugoročni učinci liječenja, nove indikacije itd.).

Ponekad se studije faze IV provode mnogo godina nakon registracije lijeka. Primjer takvog kašnjenja više od 60 godina

Klinička ispitivanja svih faza provode se u službeno certificiranim tijela vlasti kontrolna 2 centra ( medicinski centri, bolnice, poliklinike) koji imaju odgovarajuću znanstvenu i dijagnostičku opremu i mogućnost pružanja kvalificiranih medicinska pomoć bolesnika s NLR-om.

Studije bioekvivalencije. Većina lijekova na farmaceutskom tržištu su generički (generički) lijekovi. farmakološki učinak i klinička učinkovitost lijekova koji su dio tih lijekova, u pravilu, prilično su dobro proučeni. Međutim, učinkovitost generičkih lijekova može značajno varirati.

Registracija generičkih lijekova može se pojednostaviti (vremenski i obujam studija). Napraviti strogo opravdan zaključak o kvaliteti ovih sredstava dopuštaju studije bioekvivalencije. U tim se studijama generički lijek uspoređuje s originalnim lijekom u smislu bioraspoloživosti (uspoređuje se udio lijeka koji dospijeva u sistemsku cirkulaciju i brzina kojom se taj proces odvija). Ako dva lijeka imaju istu bioraspoloživost, oni su bioekvivalentni. Pritom se pretpostavlja da bioekvivalentni lijekovi imaju istu učinkovitost i sigurnost 3 .

Bioekvivalencija se proučava na malom broju zdravih dobrovoljaca (20-30), pri čemu se koriste standardni postupci za proučavanje farmakokinetike (izrada farmakokinetičke krivulje, proučavanje vrijednosti AUC, T max , C max).

max max

1 Predloženo u klinička praksa prije 100-tinjak godina ti lijekovi svojedobno nisu prošli proces registracije i kliničkih ispitivanja, što je zahtijevalo njihovo sveobuhvatno istraživanje nakon više od 60 godina. Suvremeni sustav registracije novih lijekova pojavio se 60-ih godina XX. stoljeća, stoga oko 30-40% lijekova koji se danas koriste nije uvjerljivo proučeno. Njihovo mjesto u farmakoterapiji može biti predmet rasprave. U engleskoj literaturi za te se lijekove koristi termin orphan drugs, budući da je rijetko moguće pronaći izvore financiranja istraživanja takvih lijekova.

2 U našoj zemlji - Ministarstvo zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije.

3 Međutim, ne može se tvrditi da dva farmaceutski ekvivalentna lijeka (s istom učinkovitošću i sigurnošću) uvijek imaju istu farmakokinetiku i usporedivu bioraspoloživost.

3.4. ETIČKI ASPEKTI KLINIČKIH

ISTRAŽIVANJE

Najvažnije načelo medicinske etike formulirano je prije gotovo 2500 godina. Hipokratova zakletva kaže: „Obvezujem se da ću sve to prema svojim sposobnostima i znanju činiti za dobrobit bolesnika i suzdržavati se od svega što mu može naškoditi“. Zahtjevi medicinske deontologije od posebne su važnosti pri provođenju kliničkih ispitivanja lijekova jer se provode na ljudima i utječu na ljudska prava na zdravlje i život. Stoga su medicinsko-pravni i medicinsko-deontološki problemi od velike važnosti u kliničkoj farmakologiji.

Pri provođenju kliničkih ispitivanja lijekova (i novih i već proučavanih, ali koji se koriste za nove indikacije) treba se voditi prvenstveno interesima bolesnika. Dopuštenje za provođenje kliničkih ispitivanja lijekova izdaju nadležna tijela (u Ruskoj Federaciji - Ministarstvo zdravstva i socijalnog razvoja Rusije) nakon detaljnog proučavanja ukupnosti podataka dobivenih tijekom pretkliničkog ispitivanja lijeka. No, bez obzira na dopuštenje državnih tijela, studiju mora odobriti i etičko povjerenstvo.

Etičko ocjenjivanje kliničkih ispitivanja provodi se u skladu s načelima Helsinške deklaracije Svjetske liječničke udruge „Preporuke za liječnike uključene u biomedicinska istraživanja na ljudima“ (prvi put usvojena na 18. Svjetskoj liječničkoj skupštini u Helsinkiju 1964. godine, a potom je više puta dopunjena i revidirana).

U Helsinškoj deklaraciji stoji da bi cilj biomedicinskih istraživanja na ljudima trebao biti poboljšanje dijagnostičkih, terapijskih i preventivnih postupaka, kao i rasvjetljavanje etiologije i patogeneze bolesti. Svjetska medicinska skupština pripremila je preporuke za liječnike prilikom provođenja kliničkih ispitivanja.

Zahtjevi Helsinške deklaracije uzeti su u obzir u Saveznom zakonu Ruske Federacije "O prometu lijekova". Posebno je pravno potvrđeno sljedeće.

Sudjelovanje pacijenata u kliničkim ispitivanjima lijekova može biti samo dobrovoljno.

Pacijent daje pisani pristanak za sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima lijekova.

Pacijenta treba informirati o prirodi studije i mogućem riziku za njegovo zdravlje.

Pacijent ima pravo odbiti sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima lijekova u bilo kojoj fazi njihova provođenja.

Prema etičkim zahtjevima, klinička ispitivanja lijekova u odnosu na maloljetnike (osim onih slučajeva kada je ispitivani lijek namijenjen isključivo liječenju dječjih bolesti) i trudnice su neprihvatljiva. Zabranjeno je provođenje kliničkih ispitivanja lijekova na maloljetnicima bez roditelja, nemoćnim osobama, zatvorenicima, vojnim osobama i sl. Svi sudionici kliničkih ispitivanja moraju biti osigurani.

Pitanjima etičkog pregleda kliničkih ispitivanja u našoj zemlji bavi se etičko povjerenstvo Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja Rusije, kao i lokalna etička povjerenstva pri medicinskim i znanstvenim medicinskim ustanovama. Etičko povjerenstvo vodi se glavnim međunarodnim načelima za provođenje kliničkih ispitivanja, kao i važećim zakonodavstvom i propisima Ruske Federacije.

3.5. POSTUPAK REGISTRACIJE NOVIH LIJEKOVA

Prema Saveznom zakonu "O prometu lijekova" (br. 61-FZ od 12. travnja 2010.), "Lijekovi se mogu proizvoditi, prodavati i koristiti na teritoriju Ruske Federacije ako su registrirani od strane federalnog tijela za kontrolu kvalitete lijekova." Državna registracija su subjekti za:

Novi lijekovi;

Nove kombinacije prethodno registriranih lijekova;

Lijekovi prethodno registrirani, ali proizvedeni u drugim zemljama oblici doziranja ili u novoj dozi;

generički lijekovi.

Državnu registraciju lijekova provodi Ministarstvo zdravstva i socijalnog razvoja Rusije, koje također odobrava upute za uporabu lijekova, a registrirani lijekovi se upisuju u državni registar.

Klinička farmakologija i farmakoterapija: udžbenik. - 3. izdanje, revidirano. i dodatni / izd. V. G. Kukes, A. K. Starodubcev. - 2012. - 840 str.: ilustr.