Angiotenzīns: hormonu sintēze, funkcijas, receptoru blokatori. Angiotenzīna II fizioloģiskā iedarbība, ko izraisa AT receptori. Indikācijas un kontrindikācijas
Tas ir, tie ir:
samazināt arteriolu pretestību
palielināt venozo asiņu baseinu,
palielināt sirds izsviedi, sirds indeksu,
samazināt renovaskulāro pretestību,
izraisīt natiurēzes palielināšanos (nātrija izdalīšanos ar urīnu).
Renīna koncentrācija asinīs palielinās negatīvās atgriezeniskās saites dēļ starp AI pārveidi par AII. Līdzīga iemesla dēļ palielinās arī angiotenzīna I līmenis. AII un aldosterona daudzums samazinās, savukārt bradikinīns palielinās, jo samazinās tā inaktivācija, kas tiek veikta ar AKE līdzdalību.
Normālos apstākļos angiotenzīnam II ir šāda ietekme uz ķermeni:
1. Darbojas kā vazokonstriktors (sašaurina asinsvadus).
Šīs iedarbības rezultātā paaugstinās asinsspiediens un parādās arteriālā hipertensija. Turklāt nieru eferento arteriolu sašaurināšanās izraisa perfūzijas spiediena palielināšanos šo orgānu glomerulos;
2. Izraisa sirds kambaru pārveidošanu (izmēra izmaiņas) un hipertrofiju;
3. Noved pie atbrīvošanās procesu aktivizēšanas virsnieru garoza - aldosterons, hormons, kas darbojas nieru kanāliņos un noved pie nātrija un hlorīda jonu aiztures organismā un palielina kālija izdalīšanos. Nātrijs aiztur ūdeni, kas izraisa asins tilpuma palielināšanos un attiecīgi asinsspiediena paaugstināšanos.
4. Stimulē hipofīzes aizmugurējo daļu, kas izraisa vazopresīna (pazīstams arī kā antidiurētiskais hormons (ADH)) izdalīšanos un izraisa ūdens aizturi, iedarbojoties uz nierēm.
5. Samazina nieru proteīna kināzes līmeni.
AKE inhibitoru lietošana samazina angiotenzīna II darbību, kā rezultātā pazeminās asinsspiediens.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas darbības mehānisms uz ķermeni un AKE inhibitoru ietekme uz to.
Epidemioloģiskās un klīniskie pētījumi parādīja, ka AKE inhibitori palēnina diabētiskās nefropātijas attīstību. Šo AKE inhibitoru darbības mehānismu izmanto diabēta profilaksei nieru mazspēja.
Var arī teikt, ka AKE inhibitori ir efektīvi ne tikai hipertensijas ārstēšanai, bet arī dažu simptomu pārvarēšanai cilvēkiem ar normālu asinsspiedienu.
AKE inhibitoru maksimālās devas lietošana šādiem pacientiem (tai skaitā diabētiskās nefropātijas, sastrēguma sirds mazspējas, sirds un asinsvadu sistēmas traucējumu profilaksei) ir pamatota, jo šīs zāles uzlabo pacientu klīnisko stāvokli neatkarīgi no to ietekmes uz arteriālais spiediens.
Šī ārstēšana parasti prasa rūpīga un pakāpeniska devas titrēšana zāles, lai novērstu straujas asinsspiediena pazemināšanās sekas (reibonis, samaņas zudums utt.).
AKE inhibitori izraisa arī centrālās parasimpātiskās sistēmas aktivitātes palielināšanos veseliem cilvēkiem un cilvēkiem ar sirds mazspēju, vienlaikus palielinot sirdsdarbības ātruma mainīgumu. Tas var samazināt ļaundabīgo aritmiju izplatību un samazināt cilvēka pēkšņas nāves risku.
Viens no AKE inhibitoriem, enalaprils, arī ir samazina sirds kaheksiju pacientiem ar hronisku sirds mazspēju.
kaheksija ir ļoti slikta prognostiska pazīme pacientiem ar hronisku sirds mazspēju. AKE inhibitorus pašlaik lieto arī, lai uzlabotu muskuļu vājumu un vājumu gados vecākiem pacientiem bez sirds mazspējas.
Blakus efekti.
Tipiskas blakusparādības, kas rodas, lietojot AKE inhibitorus, ir:
hiperkaliēmija
galvassāpes
reibonis
nogurums
nieru mazspēja.
hipotensija
Dažu pētījumu dati arī liecina, ka AKE inhibitori var palielināt iekaisuma izraisītas sāpes.
Pastāvīgs sausais klepus ir salīdzinoši izplatīta AKE inhibitoru blakusparādība, kas, domājams, ir saistīta ar bradikinīna ražošanas palielināšanos, lai gan daži pētnieki ir apstrīdējuši tā lomu šo simptomu izraisīšanā. Pacienti, kuriem attīstās klepus, bieži sāk lietot angiotenzīna II receptoru antagonistus.
Lietojot kaptoprilu, bieži rodas izsitumi un garšas sajūtas traucējumi, kas ir reti sastopami, lietojot lielāko daļu AKE inhibitoru, un tie ir saistīti ar tā sulfhidrila daļiņām. Tas ir iemesls kaptoprila lietošanas biežuma samazinājumam klīniskajā vidē, lai gan zāles joprojām tiek izmantotas nieru scintigrāfijā.
Viena no bīstamākajām blakusparādībām visu AKE inhibitoru darbība ir nieru mazspēja, kuras cēlonis mūsdienās nav pilnībā zināms. Daži pētnieki uzskata, ka tas ir saistīts ar to ietekmi uz angiotenzīna II netiešajām homeostatiskajām funkcijām, piemēram, nieru asins plūsmu.
Angiotenzīna II darbība var traucēt nieru asins plūsmu, jo šis enzīms sašaurina nieru glomerulu eferentos arteriolus, tādējādi palielinot glomerulārās filtrācijas ātrumu (GFR). Tādējādi, pazeminot angiotenzīna II līmeni, AKE inhibitori var samazināt GFĀ, kas ir sava veida nieru darbības indikators.
Konkrētāk, AKE inhibitori var izraisīt vai saasināt nieru mazspēju pacientiem ar nieru artēriju stenozi. Šī problēma tiek uzskatīta par īpaši nozīmīgu, ja pacients vienlaikus lieto NPL (nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus) un diurētiskos līdzekļus. Galu galā šo trīs zāļu paralēla lietošana ievērojami palielina nieru mazspējas attīstības risku.
Turklāt ir vērts atzīmēt, ka AKE inhibitori var izraisīt hiperkaliēmiju. Angiotenzīna II darbības nomākšana izraisa aldosterona līmeņa pazemināšanos, kas savukārt ir atbildīgs par palielinātu kālija izdalīšanos, tāpēc AKE inhibitori galu galā var izraisīt kālija aizturi organismā.
Ja šis efekts ir mērens, tad tas var būt labvēlīgs organismam, tomēr smaga hiperkaliēmija var izraisīt sirds ritma un vadīšanas traucējumus, kā arī citas nopietnas komplikācijas.
Smaga alerģiska reakcija pret zālēm, kas var rasties ļoti reti, ietekmē zarnu sienas un attiecīgi var izraisīt sāpes vēderā.
Arī dažiem pacientiem angioneirotiskā tūska rodas bradikinīna līmeņa paaugstināšanās dēļ. Tomēr tiek uzskatīts, ka šādu negatīvu reakciju izraisa pacienta ģenētiskā predispozīcija, un tāpēc bradikinīns tiek sadalīts lēnāk, nekā vajadzētu.
Ja grūtnieces lieto AKE inhibitorus grūtniecības pirmajā trimestrī, tas var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus, nedzīvi dzimušus bērnus un jaundzimušo nāvi.
Biežas augļa anomālijas ir:
Hipotensija
nieru displāzija,
Anūrija (oligūrija),
zems ūdens,
intrauterīnās augšanas aizkavēšanās,
plaušu hipoplāzija,
atvērts arteriozs kanāls,
Nepilnīga galvaskausa pārkaulošanās.
Kontrindikācijas un piesardzības pasākumi
AKE inhibitori ir kontrindicēti pacientiem ar:
Kvinkes tūskas parādīšanās pagātnē, kas saistīta ar AKE inhibitoru lietošanu;
nieru artēriju stenoze (divpusēja vai vienpusēja);
paaugstināta jutība pret AKE inhibitoriem;
AKE inhibitori jālieto piesardzīgi pacientiem ar:
traucēta nieru darbība;
aortas vārstuļa stenoze vai traucēta sirds aizplūšana;
hipovolēmija vai dehidratācija;
hemodialīze, izmantojot augstas plūsmas poliakrilnitrila membrānas.
AKE inhibitori ir D kategorijas zāles, tas ir, no to lietošanas jāizvairās sievietēm, kuras tuvākajā nākotnē plāno grūtniecību.
Turklāt šo zāļu instrukcijās norādīts, ka tās ievērojami palielina iedzimtu defektu risku, ja tās lieto grūtniecības otrajā vai trešajā trimestrī.
To lietošana pirmajā trimestrī ir saistīta arī ar nopietnu iedzimtu anomāliju risku, īpaši sirds un asinsvadu un centrālās sistēmas traucējumu gadījumā. nervu sistēma.
Kālija preparāti jālieto ļoti uzmanīgi un ārsta uzraudzībā, jo AKE inhibitoru lietošanas dēļ var attīstīties hiperkaliēmija.
Klasifikācija.
AKE inhibitorus var iedalīt trīs grupās atkarībā no to molekulārās struktūras:
kaptoprils (preču zīme Capoten), pirmais AKE inhibitors;
zofenoprils.
enalaprils (vasoket/renitek);
ramiprils (Altace / Tritace / Ramace / Ramiwin);
Kvinaprils (Accupril);
perindoprils (Prestarium / Coversyl / Aceon);
lizinoprils (Listril / Lopril / Novatek / Prinivil / Zestril);
benazeprils (Lotenzīns);
imidaprils (Tanatrils);
zofenoprils (Zofecard);
Vienīgais šīs grupas dalībnieks ir fosinoprils (Monoprils).
dabiska izcelsme
Kazekinīni (kasokinīni) un laktokinīni (laktokinīni) ir kazeīna un sūkalu sadalīšanās produkti. Dabiskos apstākļos (cilvēka organismā) tie veidojas pēc piena produktu, sūkalu lietošanas, tas ir, to veidošanās notiek dabā pēc piena produktu, īpaši raudzētā piena, lietošanas. To ietekme uz asinsspiedienu vēl nav pilnībā noteikta.
Laktotripeptīdi Val-Pro-Pro un Ile-Pro-Pro, ko veido probiotikas Lactobacillus helveticus vai iegūti no kazeīna, arī izraisa AKE inhibīciju un tiem ir antihipertensīvas funkcijas.
AKE ekvivalenti.
AKE inhibitoriem ir dažādi stiprumi un attiecīgi dažādas sākuma devas. Zāļu devas jāpielāgo atkarībā no organisma reakcijas uz zāļu iedarbību, kas izpaužas pirmajās piecās līdz desmit dienās no ārstēšanas sākuma.
AKE inhibitoru devas arteriālās hipertensijas gadījumā.
|
AKE inhibitoru devas arteriālai hipertensijai |
||||
|
Vārds |
Līdzvērtīgs dienas devu |
Dozēšana |
||
|
Sākt |
Ikdienas lietošana |
Maksimālā deva |
||
|
Benazeprils | ||||
|
Kaptoprils |
50 mg (25 mg divas reizes dienā) |
12,5–25 mg (divas vai trīs reizes dienā) |
25-50 mg (divas līdz trīs reizes dienā) | |
|
Enalaprils | ||||
|
Fosinoprils | ||||
|
Lizinoprils | ||||
|
Moeksiprils | ||||
|
Perindoprils | ||||
|
Kvinaprils | ||||
|
Ramiprils | ||||
|
Trandolaprils | ||||
1998. gadā tika atzīmēta 100. gadadiena, kopš zviedru fiziologs R. Tigerstedt atklāja renīnu. Gandrīz 50 gadus vēlāk, 1934. gadā, Goldblatt et al., izmantojot no renīna atkarīgās hipertensijas modeli, pirmo reizi pierādīja šī hormona galveno lomu asinsspiediena regulēšanā. Brown-Menendez (1939) un Page (1940) angiotenzīna II sintēze bija vēl viens solis ceļā uz renīna-angiotenzīna sistēmas fizioloģiskās lomas novērtēšanu. Pirmo renīna-angiotenzīna sistēmas inhibitoru izstrāde 70. gados (teprotīds, saralazīns un pēc tam kaptoprils, enalaprils utt.) ļāva pirmo reizi ietekmēt šīs sistēmas funkcijas. Nākamā attīstība bija savienojumu radīšana, kas selektīvi bloķē angiotenzīna II receptorus. To selektīva blokāde ir principiāli jauna pieeja likvidēšanai negatīvās sekas renīna-angiotenzīna sistēmas aktivizēšana. Šo zāļu radīšana ir pavērusi jaunas perspektīvas hipertensijas, sirds mazspējas un diabētiskās nefropātijas ārstēšanā.
Saskaņā ar klasiskajiem jēdzieniem sistēmiskajā cirkulācijā bioķīmisko reakciju kaskādes rezultātā veidojas renīna-angiotenzīna sistēmas galvenais efektorhormons angiotenzīns II. 1954. gadā L. Skegss un speciālistu grupa no Klīvlendas atklāja, ka angiotenzīns cirkulējošās asinīs atrodas divos veidos: dekapeptīda un oktapeptīda veidā, ko vēlāk sauca par angiotenzīnu I un angiotenzīnu II.
Angiotenzīns I veidojas tā šķelšanās rezultātā no angiotenzinogēna, ko ražo aknu šūnas. Reakcija notiek renīna iedarbībā. Pēc tam šis neaktīvais dekaptīds tiek pakļauts AKE iedarbībai un ķīmiskās transformācijas procesā tiek pārveidots par aktīvo oktapeptīdu angiotenzīnu II, kas ir spēcīgs vazokonstriktora faktors.
Papildus angiotensīnam II renīna-angiotenzīna sistēmas fizioloģisko ietekmi veic vairākas citas bioloģiskās sistēmas. aktīvās vielas. Vissvarīgākais no tiem ir angiotenzīns(1-7), kas veidojas galvenokārt no angiotenzīna I, kā arī (mazākā mērā) no angiotenzīna II. Heptapeptīdam (1-7) ir vazodilatējoša un antiproliferatīva iedarbība. Tas atšķirībā no angiotenzīna II neietekmē aldosterona sekrēciju.
Angiotenzīna II proteināžu ietekmē veidojas vairāki aktīvāki metabolīti - angiotenzīns III jeb angiotenzīns (2-8) un angiotenzīns IV jeb angiotenzīns (3-8). Angiotenzīns III ir saistīts ar asinsspiedienu paaugstinošiem procesiem – angiotenzīna receptoru stimulāciju un aldosterona veidošanos.
Pēdējo divu desmitgažu pētījumi liecina, ka angiotenzīns II veidojas ne tikai sistēmiskajā cirkulācijā, bet arī dažādos audos, kur atrodas visi renīna-angiotenzīna sistēmas komponenti (angiotensinogēns, renīns, AKE, angiotenzīna receptori), un tiek atklāta arī renīna un angiotenzīna II gēnu ekspresija. Audu sistēmas nozīme ir saistīta ar tās vadošo lomu slimību veidošanās patoģenētiskajos mehānismos. sirds un asinsvadu sistēmu orgānu līmenī.
Saskaņā ar divkomponentu renīna-angiotenzīna sistēmas koncepciju sistēmas saitei tiek piešķirta vadošā loma tās īstermiņa fizioloģiskajā iedarbībā. Renīna-angiotenzīna sistēmas audu saite nodrošina ilgstošu ietekmi uz orgānu darbību un struktūru. Vazokonstrikcija un aldosterona izdalīšanās, reaģējot uz angiotenzīna stimulāciju, ir tūlītēja reakcija, kas notiek dažu sekunžu laikā atbilstoši to fizioloģiskajai lomai, proti, uzturēt cirkulāciju pēc asins zuduma, dehidratācijas vai ortostatiskām izmaiņām. Citas sekas – miokarda hipertrofija, sirds mazspēja – attīstās ilgstoši. Patoģenēzei hroniskas slimības Sirds un asinsvadu sistēmas gadījumā lēnas reakcijas, kas tiek veiktas audu līmenī, ir svarīgākas nekā ātras reakcijas, ko realizē renīna-angiotenzīna sistēmas sistēmiskā saite.
Papildus no AKE atkarīgajai angiotenzīna I pārvēršanai par angiotenzīnu II ir noteikti alternatīvi tā veidošanās ceļi. Tika konstatēts, ka angiotenzīna II uzkrāšanās turpinās, neskatoties uz gandrīz pilnīga blokāde AKE ar tā inhibitoru enalaprilu. Pēc tam tika konstatēts, ka renīna-angiotenzīna sistēmas audu saites līmenī angiotenzīna II veidošanās notiek bez AKE līdzdalības. Angiotenzīna I pārvēršana par angiotenzīnu II tiek veikta, piedaloties citiem enzīmiem - tonīnam, himāzēm un katepsīnam. Šīs specifiskās proteināzes spēj ne tikai pārveidot angiotenzīnu I par angiotenzīnu II, bet arī atdalīt angiotenzīnu II tieši no angiotenzinogēna bez renīna līdzdalības. Orgānos un audos vadošo vietu ieņem no AKE neatkarīgi ceļi angiotenzīna II veidošanā. Tātad cilvēka miokardā apmēram 80% no tā veidojas bez AKE līdzdalības.
Angiotenzīna II receptori
Angiotenzīna II galvenā iedarbība tiek veikta, mijiedarbojoties ar specifiskiem šūnu receptoriem. Pašlaik ir identificēti vairāki angiotenzīna receptoru veidi un apakštipi: AT1, AT2, AT3 un AT4. Cilvēkiem ir atrasti tikai AT1 un AT2 receptori. Pirmā tipa receptori ir sadalīti divos apakštipos - AT1A un AT1B. Iepriekš tika uzskatīts, ka AT1A un AT2B apakštipi pastāv tikai dzīvniekiem, taču tagad tie ir identificēti arī cilvēkiem. Šo izoformu funkcijas nav pilnībā skaidras. AT1A receptori dominē asinsvadu gludo muskuļu šūnās, sirdī, plaušās, olnīcās un hipotalāmā. AT1A receptoru pārsvars asinsvadu gludajos muskuļos norāda uz to lomu vazokonstrikcijas procesos. Sakarā ar to, ka AT1B receptori dominē virsnieru dziedzeros, dzemdē, hipofīzes priekšējā daļā, var pieņemt, ka tie ir iesaistīti hormonālās regulēšanas procesos. Tiek pieņemts, ka grauzējiem ir AT1C, receptoru apakštips, bet precīza to lokalizācija nav noteikta.
Ir zināms, ka visas angiotenzīna II kardiovaskulārās un ekstrakardiālās iedarbības pamatā ir AT1 receptori.
Tie ir atrodami sirds audos, aknās, smadzenēs, nierēs, virsnieru dziedzeros, dzemdē, endotēlija un gludo muskuļu šūnās, fibroblastos, makrofāgos, perifēro simpātiskajos nervos, sirds vadīšanas sistēmā.
Par AT2 receptoriem ir zināms daudz mazāk nekā par AT1 receptoriem. AT2 receptors pirmo reizi tika klonēts 1993. gadā, un tika noteikta tā lokalizācija X hromosomā. Pieaugušā organismā AT2 receptori lielā koncentrācijā atrodas virsnieru smadzenēs, dzemdē un olnīcās, tie ir atrodami arī asinsvadu endotēlijā, sirdī un dažādās smadzeņu zonās. Embrionālajos audos AT2 receptori ir daudz plašāk pārstāvēti nekā pieaugušajiem un tajos dominē. Īsi pēc dzimšanas AT2 receptors tiek "izslēgts" un aktivizēts noteiktos patoloģiskos apstākļos, piemēram, miokarda išēmijas, sirds mazspējas un asinsvadu bojājumu gadījumā. Fakts, ka AT2 receptori visplašāk atrodas augļa audos un to koncentrācija krasi samazinās pirmajās nedēļās pēc piedzimšanas, liecina par to lomu procesos, kas saistīti ar šūnu augšanu, diferenciāciju un attīstību.
Tiek uzskatīts, ka AT2 receptori mediē apoptozi – ieprogrammētu šūnu nāvi, kas ir dabiskas sekas tās diferenciācijas un attīstības procesiem. Sakarā ar to AT2 receptoru stimulācijai ir antiproliferatīvs efekts.
AT2 receptori tiek uzskatīti par fizioloģisku līdzsvaru AT1 receptoriem. Šķiet, ka tie kontrolē pārmērīgu augšanu, ko izraisa AT1 receptori vai citi augšanas faktori, un arī līdzsvaro AT1 receptoru stimulācijas vazokonstriktora efektu.
Tiek uzskatīts, ka galvenais vazodilatācijas mehānisms, stimulējot AT2 receptorus, ir slāpekļa oksīda (NO) veidošanās ar asinsvadu endotēliju.
Angiotenzīna II iedarbība
Sirds
Angiotenzīna II ietekme uz sirdi tiek veikta gan tieši, gan netieši - paaugstinot simpātisku aktivitāti un aldosterona koncentrāciju asinīs, palielinot pēcslodzes vazokonstrikcijas dēļ. Angiotenzīna II tiešā ietekme uz sirdi ir inotropiska iedarbība, kā arī kardiomiocītu un fibroblastu augšanas palielināšanās, kas veicina miokarda hipertrofiju.
Angiotenzīns II ir iesaistīts sirds mazspējas progresēšanā, izraisot tādas nelabvēlīgas sekas kā miokarda priekš- un pēcslodzes palielināšanās venokonstrikcijas un arteriolu sašaurināšanās rezultātā, kam seko venozās asins atteces palielināšanās sirdī un sistēmiskās asinsvadu pretestības palielināšanās; no aldosterona atkarīga šķidruma aizture organismā, kas izraisa cirkulējošās asins tilpuma palielināšanos; simpātiskās-virsnieru sistēmas aktivizēšana un proliferācijas un fibroelastozes procesu stimulēšana miokardā.
Kuģi
Mijiedarbojoties ar AT, asinsvadu receptoriem, angiotenzīnam II ir vazokonstriktora iedarbība, kas izraisa asinsspiediena paaugstināšanos.
Angiotenzīna II izraisīta gludo muskuļu šūnu hipertrofija un hiperplāzija, kolagēna hiperprodukcija ar asinsvadu sieniņām, endotelīna sintēzes stimulēšana un NO izraisītas asinsvadu relaksācijas inaktivācija arī veicina OPSS pieaugumu.
Angiotenzīna II vazokonstriktora iedarbība dažādās asinsvadu gultnes daļās nav vienāda. Visizteiktākā vazokonstrikcija, pateicoties tās ietekmei uz AT receptoriem, tiek novērota vēderplēves, nieru un ādas traukos. Mazāk nozīmīga vazokonstriktora iedarbība izpaužas smadzeņu, plaušu, sirds un skeleta muskuļu traukos.
nieres
Angiotenzīna II ietekmei uz nierēm ir nozīmīga loma asinsspiediena līmeņa regulēšanā. AT1 receptoru aktivizēšana nierēs veicina nātrija un līdz ar to arī šķidruma aizturi organismā. Šis process tiek realizēts, palielinot aldosterona sintēzi un angiotenzīna II tiešu iedarbību uz nefrona lejupejošā kanāliņa proksimālo daļu.
Nieru asinsvadi, īpaši eferentās arteriolas, ir ārkārtīgi jutīgi pret angiotenzīnu II. Palielinot aferento nieru asinsvadu pretestību, angiotenzīns II izraisa nieru plazmas plūsmas samazināšanos un ātruma samazināšanos. glomerulārā filtrācija, un eferento arteriolu sašaurināšanās veicina glomerulārā spiediena palielināšanos un proteīnūrijas parādīšanos.
Vietējai angiotenzīna II veidošanās ir izšķiroša ietekme uz nieru darbības regulēšanu. Tas iedarbojas tieši uz nieru kanāliņiem, lai palielinātu Na+ reabsorbciju, veicinātu mezangiālo šūnu kontrakciju, kas samazina kopējo glomerulārās virsmas laukumu.
Nervu sistēma
Ietekme, ko izraisa angiotenzīna II ietekme uz centrālo nervu sistēmu, izpaužas kā centrālās un perifērās reakcijas. Angiotenzīna ietekme uz centrālajām struktūrām izraisa asinsspiediena paaugstināšanos, stimulē vazopresīna un adrenokortikotropā hormona izdalīšanos. Angiotenzīna receptoru aktivizēšana nervu sistēmas perifērajās daļās izraisa pastiprinātu simpātisku neirotransmisiju un norepinefrīna atpakaļsaistes kavēšanu nervu galos.
Citas angiotenzīna II svarīgas sekas ir aldosterona sintēzes un atbrīvošanās stimulēšana virsnieru dziedzeru glomerulārajā zonā, līdzdalība iekaisuma, ateroģenēzes un reģenerācijas procesos. Visām šīm reakcijām ir liela nozīme sirds un asinsvadu sistēmas slimību patoģenēzē.
Angiotenzīna II receptorus bloķējošas zāles
Mēģinājumi panākt renīna-angiotenzīna sistēmas blokādi receptoru līmenī ir veikti jau ilgu laiku. 1972. gadā tika sintezēts peptīda angiotenzīna II antagonists saralazīns, taču viņš to neatrada. terapeitiskai lietošanaiīsā pussabrukšanas perioda, daļējas agonistiskās aktivitātes un nepieciešamības dēļ intravenoza ievadīšana. Pirmā angiotenzīna receptoru nepeptīdu blokatora izveides pamatā bija Japānas zinātnieku pētījumi, kuri 1982. gadā ieguva datus par imidazola atvasinājumu spēju bloķēt AT1 receptorus. 1988. gadā pētnieku grupa R. Timmermansa vadībā sintezēja nepeptīdu angiotenzīna II antagonistu losartānu, kas kļuva par prototipu. jauna grupa antihipertensīvie līdzekļi. Klīnikā lieto kopš 1994. gada.
Pēc tam tika sintezēti vairāki AT1 receptoru blokatori, bet šobrīd klīniskais pielietojums atrada tikai dažas narkotikas. Tie atšķiras pēc biopieejamības, uzsūkšanās ātruma, sadalījuma audos, eliminācijas ātruma, aktīvo metabolītu klātbūtnes vai neesamības.
AT1 receptoru blokatoru galvenā iedarbība
Angiotenzīna II antagonistu iedarbība ir saistīta ar to spēju saistīties ar specifiskiem pēdējo receptoru receptoriem. Šīs zāles ar augstu specifiskumu un novērš angiotenzīna II darbību audu līmenī, salīdzinot ar AKE inhibitoriem, nodrošina pilnīgāku renīna-angiotenzīna sistēmas blokādi. AT1 receptoru blokatoru priekšrocība salīdzinājumā ar AKE inhibitoriem ir arī tas, ka to lietošanas laikā nepaaugstinās kinīnu līmenis. Tas novērš šādu nevēlamu nevēlamas reakcijas ko izraisa bradikinīna uzkrāšanās, piemēram, klepus un angioneirotiskā tūska.
AT1 receptoru bloķēšana ar angiotenzīna II antagonistiem izraisa tā galveno fizioloģisko efektu nomākšanu:
- vazokonstrikcija
- aldosterona sintēze
- kateholamīnu izdalīšanās no virsnieru dziedzeriem un presinaptiskajām membrānām
- vazopresīna izdalīšanās
- palēninot hipertrofijas un proliferācijas procesu asinsvadu sieniņās un miokardā
Hemodinamiskie efekti
AT1 receptoru blokatoru galvenais hemodinamiskais efekts ir vazodilatācija un līdz ar to asinsspiediena pazemināšanās.
Zāļu antihipertensīvā efektivitāte ir atkarīga no renīna-angiotenzīna sistēmas sākotnējās aktivitātes: pacientiem ar augstu renīna aktivitāti tās iedarbojas spēcīgāk.
Mehānismi, ar kuru palīdzību angiotenzīna II antagonisti samazina asinsvadu pretestība, sekojošais:
- angiotenzīna II izraisītas vazokonstrikcijas un asinsvadu sieniņu hipertrofijas nomākšana
- samazināta Na+ reabsorbcija angiotenzīna II tiešās iedarbības dēļ uz nieru kanāliņiem un samazinātas aldosterona izdalīšanās dēļ
- angiotenzīna II izraisītās simpātiskās stimulācijas likvidēšana
- baroreceptoru refleksu regulēšana, inhibējot renīna-angiotenzīna sistēmas struktūras smadzeņu audos
- angiotenzīna satura palielināšanās, kas stimulē vazodilatatoru prostaglandīnu sintēzi
- samazināta vazopresīna izdalīšanās
- modulējoša iedarbība uz asinsvadu endotēliju
- pastiprināta slāpekļa oksīda veidošanās endotēlijā AT2 receptoru un bradikinīna receptoru aktivācijas dēļ paaugstināts līmenis cirkulējošais angiotenzīns II
Visiem AT1 receptoru blokatoriem ir ilgstoša antihipertensīva iedarbība, kas ilgst 24 stundas, kas izpaužas pēc 2-4 terapijas nedēļām un maksimumu sasniedz 6-8 ārstēšanas nedēļā. Lielākajai daļai zāļu ir no devas atkarīga asinsspiediena pazemināšanās. Tie netraucē tās parasto ikdienas ritmu. Pieejamie klīniskie novērojumi liecina, ka, ilgstoši lietojot angiotenzīna receptoru blokatorus (2 gadus vai ilgāk), rezistence pret to darbību neveidojas. Ārstēšanas atcelšana neizraisa asinsspiediena "atsitienu" paaugstināšanos. AT1 receptoru blokatori nesamazina asinsspiedienu, ja tas ir normas robežās.
Salīdzinot ar citu klašu antihipertensīviem līdzekļiem, tika atzīmēts, ka AT1 receptoru blokatori, kuriem ir līdzīga antihipertensīvā iedarbība, rada mazāk blakusparādību un pacienti tos labāk panes.
Darbība uz miokardu
Asinsspiediena līmeņa pazemināšanās, lietojot AT1 receptoru blokatorus, nav saistīta ar sirdsdarbības ātruma palielināšanos. Tas var būt saistīts gan ar perifērās simpātiskās aktivitātes samazināšanos, gan zāļu centrālo iedarbību, ko izraisa renīna-angiotenzīna sistēmas audu saites aktivitātes kavēšana smadzeņu struktūru līmenī.
Īpaši svarīga ir šīs sistēmas darbības bloķēšana tieši miokardā un asinsvadu sieniņās, kas veicina miokarda hipertrofijas un asinsvadu sieniņas regresiju. AT1 receptoru blokatori ne tikai inhibē augšanas faktorus, kuru darbība ir saistīta ar AT1 receptoru aktivāciju, bet arī iedarbojas uz AT2 receptoriem. AT1 receptoru nomākšana veicina pastiprinātu AT2 receptoru stimulāciju, jo palielinās angiotenzīna II saturs asins plazmā. AT2 receptoru stimulēšana palēnina asinsvadu gludo muskuļu un endotēlija šūnu augšanu un hiperplāziju, kā arī kavē fibroblastu kolagēna sintēzi.
AT1 receptoru blokatoru ietekmei uz miokarda hipertrofijas un remodelācijas procesiem ir terapeitiska nozīme išēmiskas un hipertensīvas kardiomiopātijas, kā arī kardiosklerozes ārstēšanā pacientiem ar koronāro artēriju slimību. Eksperimentālie pētījumi ir parādījuši, ka šīs klases zāles palielina koronāro rezervi. Tas ir saistīts ar faktu, ka koronārās asins plūsmas svārstības ir atkarīgas no koronāro asinsvadu tonusa, diastoliskā perfūzijas spiediena, beigu diastoliskā spiediena LV faktoriem, ko modulē angiotenzīna II antagonisti. AT1 receptoru blokatori arī neitralizē angiotenzīna II līdzdalību ateroģenēzes procesos, mazinot sirds asinsvadu aterosklerozes bojājumus.
Darbība uz nierēm
Nieres ir hipertensijas mērķa orgāns, kura darbību būtiski ietekmē AT1 receptoru blokatori. AT1 receptoru bloķēšana nierēs veicina eferento arteriolu tonusa samazināšanos un nieru plazmas plūsmas palielināšanos. Šajā gadījumā glomerulārās filtrācijas ātrums nemainās vai palielinās.
AT1 receptoru blokatori, kas veicina eferento nieru arteriolu paplašināšanos un intraglomerulārā spiediena pazemināšanos, kā arī nomāc angiotenzīna II ietekmi uz nierēm (palielināta nātrija reabsorbcija, mezangiālo šūnu disfunkcija, glomerulārās sklerozes aktivizēšanās), novērš glomerulārās sklerozes progresēšanu. nieru mazspēja. Selektīvi samazinot eferento arteriolu tonusu un līdz ar to samazinot intraglomerulāro spiedienu, zāles samazina proteīnūriju pacientiem ar hipertensīvu un diabētisku nefropātiju.
Tomēr jāatceras, ka pacientiem ar vienpusēju nieru artērijas stenozi AT1 receptoru blokatori var izraisīt kreatinīna līmeņa paaugstināšanos plazmā un akūtu nieru mazspēju.
AT receptoru bloķēšanai ir mērena natriurētiska iedarbība, tieši nomācot nātrija reabsorbciju proksimālajā kanāliņā, kā arī inhibējot aldosterona sintēzi un izdalīšanos. Aldosterona izraisītās nātrija reabsorbcijas samazināšanās distālajā kanāliņā veicina zināmu diurētisku efektu.
Losartānam, vienīgajam AT1 receptoru blokatoram, ir no devas atkarīga urikozūriska iedarbība. Šis efekts nav atkarīgs no renīna-angiotenzīna sistēmas aktivitātes un galda sāls lietošanas. Tās mehānisms vēl nav pilnībā skaidrs.
Nervu sistēma
AT blokatori, receptori palēnina neirotransmisiju, inhibējot perifēro simpātisko aktivitāti, bloķējot presinaptiskos adrenerģiskos receptorus. Eksperimentāli intracerebrāli ievadot zāles, centrālās simpātiskās reakcijas tiek nomāktas paraventrikulāro kodolu līmenī. Iedarbības uz centrālo nervu sistēmu rezultātā samazinās vazopresīna izdalīšanās, samazinās slāpju sajūta.
Indikācijas AT1 receptoru blokatoru lietošanai un blakusparādības
Pašlaik vienīgā indikācija AT1 receptoru blokatoru lietošanai ir hipertensija. To lietošanas iespējamība pacientiem ar LVH, hronisku sirds mazspēju, diabētisko nefropātiju tiek noskaidrota klīnisko pētījumu gaitā.
Jaunās antihipertensīvo zāļu klases īpatnība ir laba panesamība, kas ir salīdzināma ar placebo. Blakus efekti tos lietojot, tie tiek novēroti daudz retāk nekā tos lietojot. Atšķirībā no pēdējās, angiotenzīna II antagonistu lietošana nav saistīta ar bradikinīna uzkrāšanos un no tā izrietošā klepus. Arī angioneirotiskā tūska ir daudz retāk sastopama.
Tāpat kā AKE inhibitori, šīs zāles var izraisīt diezgan straujš kritums BP no renīna atkarīgās hipertensijas formās. Pacientiem ar abpusēju nieru artēriju sašaurināšanos ir iespējama nieru darbības pasliktināšanās. Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju pastāv hiperkaliēmijas attīstības risks, jo ārstēšanas laikā tiek kavēta aldosterona izdalīšanās.
AT1 receptoru blokatoru lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta augļa attīstības traucējumu un nāves iespējamības dēļ.
Neskatoties uz iepriekš minētajām nevēlamajām blakusparādībām, AT1 receptoru blokatori ir vislabāk panesamā antihipertensīvo zāļu grupa ar vismazāko blakusparādību biežumu.
AT1 receptoru antagonisti ir labi kombinēti ar gandrīz visām antihipertensīvo zāļu grupām. Īpaši efektīva ir to kombinācija ar.
Losartāns
Tas ir pirmais nepeptīdu AT1 receptoru blokators, kas kļuva par šīs klases antihipertensīvo zāļu prototipu. Tas ir benzimidazola atvasinājums, tam nav agonista aktivitātes pret AT1 receptoriem, kas bloķē 30 000 reižu aktīvāk nekā AT2 receptori. Losartāna eliminācijas pusperiods ir īss - 1,5-2,5 stundas. Pirmajā aknās izvadīšanas laikā losartāns tiek metabolizēts, veidojot aktīvo metabolītu EPX3174, kas ir 15-30 reizes aktīvāks par losartānu un tam ir garāks pusperiods - no 6 līdz 9 stundām.losartāna bioloģiskā iedarbība ir saistīta ar šo metabolītu. Tāpat kā losartānam, tam ir raksturīga augsta selektivitāte pret AT1 receptoriem un agonistiskās aktivitātes trūkums.
Losartāna perorālā bioloģiskā pieejamība ir tikai 33%. Tā izdalīšanās notiek ar žulti (65%) un urīnu (35%). Nieru darbības traucējumi nedaudz ietekmē zāļu farmakokinētiku, savukārt ar aknu darbības traucējumiem abu aktīvo vielu klīrenss samazinās un palielinās to koncentrācija asinīs.
Daži autori uzskata, ka zāļu devas palielināšana līdz vairāk nekā 50 mg dienā nenodrošina papildu antihipertensīvo efektu, savukārt citi ir novērojuši būtiskāku asinsspiediena pazemināšanos, palielinot devu līdz 100 mg dienā. Turpmāka devas palielināšana nepalielina zāļu efektivitāti.
Lielas cerības bija saistītas ar losartāna lietošanu pacientiem ar hronisku sirds mazspēju. Pamats bija ELITE pētījuma (1997) dati, kurā terapija ar losartānu (50 mg / dienā) 48 nedēļas palīdzēja par 46% samazināt nāves risku pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, salīdzinot ar kaptoprilu, kas tika ievadīts 50 mg 3 reizes dienā. Tā kā šis pētījums tika veikts ar salīdzinoši nelielu pacientu grupu (722), tika veikts plašāks pētījums ELITE II (1992), kurā piedalījās 3152 pacienti. Mērķis bija izpētīt losartāna ietekmi uz pacientu ar hronisku sirds mazspēju prognozi. Taču šī pētījuma rezultāti neapstiprināja optimistisko prognozi – ar kaptoprilu un losartānu ārstēto pacientu mirstība bija gandrīz vienāda.
Irbesartāns
Irbesartāns ir ļoti specifisks AT1 receptoru blokators. Pēc ķīmiskās struktūras tas pieder pie imidazola atvasinājumiem. Tam ir augsta afinitāte pret AT1 receptoriem, un tas ir 10 reizes selektīvāks nekā losartāns.
Salīdzinot irbesartāna antihipertensīvo iedarbību devā 150–300 mg dienā un losartāna devu 50–100 mg dienā, tika atzīmēts, ka 24 stundas pēc ievadīšanas irbesartāns samazināja DBP būtiskāk nekā losartāns. Pēc 4 terapijas nedēļām palieliniet devu, lai sasniegtu DBP mērķa līmeni (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.
Daudzos pētījumos ir atklāts, ka renīna-angiotenzīna sistēmas aktivitātes bloķēšanai ir aizsargājoša iedarbība uz nierēm pacientiem ar hipertensiju, diabētisku nefropātiju un proteīnūriju. Šis efekts ir balstīts uz zāļu inaktivējošo iedarbību uz angiotenzīna II intrarenālo un sistēmisko iedarbību. Līdz ar sistēmisku asinsspiediena pazemināšanos, kam pati par sevi ir aizsargājoša iedarbība, angiotenzīna II iedarbības neitralizācija orgānu līmenī palīdz samazināt eferento arteriolu pretestību. Tas noved pie intraglomerulārā spiediena samazināšanās ar sekojošu proteīnūrijas samazināšanos. Var sagaidīt, ka AT1 receptoru blokatoru renoprotektīvā iedarbība var būt nozīmīgāka nekā AKE inhibitoru iedarbība. AT1 receptoru blokatori selektīvi darbojas AT1 receptoru līmenī, pilnīgāk bloķē renīna-angiotenzīna sistēmu nieru audos, jo novērš jebkuras izcelsmes angiotenzīna II iedarbību.
Vairākos pētījumos ir pētīta irbesartāna renoprotektīvā iedarbība pacientiem ar hipertensiju un II tipa cukura diabētu ar proteīnūriju. Zāles mazināja proteīnūriju un palēnināja glomerulosklerozes procesus.
Pašlaik tiek veikti klīniskie pētījumi, lai pētītu irbesartāna renoprotektīvo iedarbību pacientiem ar diabētisku nefropātiju un hipertensiju. Viens no tiem, IDNT, pēta irbesartāna un amlodipīna salīdzinošo efektivitāti hipertensijas pacientiem ar diabētisku nefropātiju.
Telmisartāns
Telmisartānam ir inhibējoša iedarbība uz AT1 receptoriem, kas ir 6 reizes lielāka nekā losartānam. Tas ir lipofīls medikaments, kura dēļ tas labi iekļūst audos.
Telmisartāna antihipertensīvās efektivitātes salīdzinājums ar citām mūsdienu zālēm liecina, ka tā nav zemāka par kādu no tām.
Telmisartāna iedarbība ir atkarīga no devas. Dienas devas palielināšana no 20 mg līdz 80 mg tiek papildināta ar divkāršu ietekmes palielināšanos uz SBP, kā arī ievērojamāku DBP samazināšanos. Devas palielināšana par vairāk nekā 80 mg dienā nedod papildu asinsspiediena pazemināšanos.
Valsartāns
Pastāvīga SBP un DBP samazināšanās notiek pēc 2–4 nedēļu regulāras uzņemšanas, kā arī citu AT1 receptoru blokatoru lietošanas. Efekta pastiprināšanās tiek novērota pēc 8 nedēļām. Ikdienas asinsspiediena kontrole liecina, ka valsartāns netraucē normālu diennakts ritmu, un T/R indekss saskaņā ar dažādiem avotiem ir 60-68%. Efektivitāte nav atkarīga no dzimuma, vecuma un rases. Valsartāna antihipertensīvā efektivitāte nav zemāka par amlodipīnu, hidrohlortiazīdu un lizinoprilu, pārspējot tos panesamības ziņā.
VALUE pētījumā, kas sākās 1999. gadā un kurā piedalījās 14 400 pacienti ar hipertensiju no 31 valsts, salīdzinošs novērtējums par valsartāna un amlodipīna ietekmes efektivitāti uz galapunktiem ļaus mums izlemt, vai tiem, tāpat kā salīdzinoši jaunām zālēm, ir risks. priekšrocība.komplikāciju attīstība hipertensijas pacientiem salīdzinājumā ar diurētiskiem līdzekļiem un.
© Vietnes materiālu izmantošana tikai pēc vienošanās ar administrāciju.
Zinātnieki pirms vairākiem gadu desmitiem ir droši identificējuši visus riska faktorus, kas izraisa sirds un asinsvadu patoloģiju attīstību. Turklāt šai patoloģijai ir svarīga loma jauniešiem. Procesu attīstības secību pacientam ar riska faktoriem no to rašanās brīža līdz terminālas sirds mazspējas attīstībai sauc par kardiovaskulāro kontinuumu. Pēdējā savukārt liela nozīme ir tā sauktajai “hipertensijas kaskādei” - procesu ķēdei hipertensijas slimnieka organismā, kas ir riska faktors nopietnāku slimību (insults, sirds) rašanās. lēkme, sirds mazspēja utt.). Starp procesiem, kurus var ietekmēt, ir tie, kurus regulē angiotenzīns II, kura blokatori ir tālāk aplūkotie sartāni.
Tātad, ja ar profilaktiskiem pasākumiem nebija iespējams novērst sirds slimību attīstību, smagāku sirds slimību attīstība ir “jāaizkavē” agrīnā stadijā. Tāpēc pacientiem ar hipertensiju rūpīgi jāuzrauga asinsspiediena rādītāji (tostarp lietojot medikamentus), lai novērstu kreisā kambara sistolisko disfunkciju un no tā izrietošās nelabvēlīgās sekas.
Sartānu darbības mehānisms - angiotenzīna II receptoru blokatori
Ir iespējams pārraut cilvēka organismā notiekošo procesu patoloģisko ķēdi ar arteriālo hipertensiju, ietekmējot vienu vai otru patoģenēzes saiti. Tātad, jau sen ir zināms, ka hipertensijas cēlonis ir paaugstināts artēriju tonuss, jo saskaņā ar visiem hemodinamikas likumiem šķidrums iekļūst šaurākā traukā ar lielāku spiedienu nekā platā. Renīna-aldosterona-angiotenzīna sistēmai (RAAS) ir vadošā loma asinsvadu tonusa regulēšanā. Neiedziļinoties bioķīmijas mehānismos, pietiek pieminēt, ka angiotenzīnu konvertējošais enzīms veicina angiotenzīna II veidošanos, un pēdējais, iedarbojoties uz asinsvadu sieniņās esošajiem receptoriem, palielina tā sasprindzinājumu, kā rezultātā rodas arteriālā hipertensija.
Pamatojoties uz iepriekš minēto, ir divas svarīgas zāļu grupas, kas ietekmē RAAS – angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori (AKE inhibitori) un angiotenzīna II receptoru blokatori (ARB jeb sartāni).
Pirmajā grupā ietilpst tādas zāles kā enalaprils, lizinoprils, kaptoprils un daudzi citi.
Uz otro - sartans, narkotikas, kas sīkāk aplūkotas tālāk - losartāns, valsartāns, telmisartāns un citi.
Tātad sartāni bloķē angiotenzīna II receptorus, tādējādi normalizējot paaugstinātu asinsvadu tonusu. Rezultātā tiek samazināta slodze uz sirds muskuli, jo tagad sirdij ir daudz vieglāk “iespiest” asinis traukos, un asinsspiediens normalizējas.
dažādu antihipertensīvo zāļu ietekme uz RAAS
Turklāt sartāni, kā arī AKE inhibitori, veicina nodrošināšanu organoprotektīva darbība, tas ir, tie "aizsargā" acu tīkleni, asinsvadu iekšējo sienu (intīmu, kuras integritāte ir ārkārtīgi svarīga augsta holesterīna līmeņa un aterosklerozes gadījumā), pašu sirds muskuli, smadzenes un nieres no augsta asinsspiediena negatīvās sekas.
Pievienojiet paaugstinātam asinsspiedienam un aterosklerozei paaugstinātu asins viskozitāti, diabētu un neveselīgu dzīvesveidu – lielā daļā gadījumu jūs varat saņemt akūtu sirdslēkmi vai insultu diezgan jaunā vecumā. Tāpēc ne tikai asinsspiediena līmeņa korekcijai, bet arī šādu komplikāciju novēršanai sartāni jālieto, ja ārsts ir noteicis pacientam indikācijas to lietošanai.
Video: medus. animācija par angiotenzīnu II un augstu asinsspiedienu
Kad jums vajadzētu lietot sartans?
Pamatojoties uz iepriekš minēto, angiotenzīna receptoru blokatoru lietošanas indikācijas ir šādas slimības:
- īpaši kopā ar kreisā kambara hipertrofiju. Sartānu lieliskā hipotensīvā iedarbība ir saistīta ar to ietekmi uz patoģenētiskajiem procesiem, kas notiek hipertensijas pacienta organismā. Tomēr pacientiem jāņem vērā, ka optimālais efekts rodas pēc pāris nedēļām no dienas devas sākuma, tomēr tas saglabājas visu ārstēšanas laiku.
- . Saskaņā ar sākumā minēto sirds un asinsvadu kontinuumu visi patoloģiskie procesi sirdī un asinsvados, kā arī tos regulējošajās neirohumorālajās sistēmās agri vai vēlu noved pie tā, ka sirds nespēj tikt galā ar palielināto slodzi, un sirds muskulis vienkārši nolietojas. Lai agrīnā stadijā apturētu patoloģiskos mehānismus, ir AKE inhibitori un sartāni. Turklāt daudzcentru klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka AKE inhibitori, sartāni un beta blokatori ievērojami samazina CHF progresēšanas ātrumu, kā arī samazina sirdslēkmes un insulta risku līdz minimumam.
- Nefropātija. Sartānu lietošana ir pamatota pacientiem ar nieru patoloģiju, kas izraisījusi vai izraisījusi hipertensiju.
- Sirds un asinsvadu patoloģija pacientiem ar 2. tipu. Pastāvīga sartānu uzņemšana veicina labāku glikozes izmantošanu ķermeņa audos, jo samazinās insulīna rezistence. Šis vielmaiņas efekts veicina glikozes līmeņa normalizēšanos asinīs.
- Sirds un asinsvadu patoloģijas pacientiem ar. Šo indikāciju nosaka tas, ka sartāni normalizē holesterīna līmeni asinīs pacientiem ar augstu holesterīna līmeni, kā arī ar disbalansu starp ļoti zemu, zemu un augsta blīvuma holesterīnu (VLDL holesterīns, ZBL holesterīns, ABL holesterīns). Atgādiniet, ka "sliktais" holesterīns ir atrodams ļoti zema un zema blīvuma lipoproteīnos, bet "labais" - augsta blīvuma lipoproteīnos.
Vai sartāniem ir kādas priekšrocības?
Pēc sintētisko medikamentu saņemšanas, kas bloķē angiotenzīna receptorus, zinātnieki ir atrisinājuši dažas problēmas, kas rodas citu grupu ārstu praktiskā lietošanā.
Tātad jo īpaši AKE inhibitorus (prestārijs, noliprels, enam, lizinoprils, dirotons), kas ir diezgan efektīvi un droši, turklāt savā ziņā pat "noderīgas" zāles, pacienti ļoti bieži slikti panes izteiktas puses dēļ. efekts sausā kompulsīvā klepus gadījumā. Sartāni neuzrāda šādus efektus.
(egilok, metoprolols, concor, coronal, bisoprolol) un (verapamils, diltiazems) būtiski ietekmē sirdsdarbības ātrumu, palēninot to, tāpēc pacientiem ar hipertensiju un ritma traucējumiem, piemēram, bradikardiju un/vai bradiaritmiju, vēlams parakstīt ARB. Pēdējie neietekmē vadītspēju sirdī un sirdsdarbības ātrumu. Turklāt sartāni neietekmē kālija metabolismu organismā, kas, atkal, neizraisa vadīšanas traucējumus sirdī.
Svarīga sartānu priekšrocība ir iespēja tos parakstīt vīriešiem, kuri ir seksuāli aktīvi, jo sartāni neizraisa potenci un erektilās disfunkcijas, atšķirībā no novecojušiem beta blokatoriem (anaprilīns, obzidāns), kurus pacienti bieži lieto atsevišķi, jo viņi "palīdz".
Neskatoties uz visām šīm moderno zāļu, piemēram, ARB, priekšrocībām, visas zāļu kombinācijas indikācijas un iezīmes ir jānosaka tikai ārsts, ņemot vērā klīnisko ainu un konkrētā pacienta izmeklēšanas rezultātus.
Kontrindikācijas
Kontrindikācijas sartānu lietošanai ir individuāla nepanesība pret šīs grupas zālēm, grūtniecība, bērni līdz 18 gadu vecumam, smagi aknu un nieru darbības traucējumi (aknu un nieru mazspēja), aldosteronisms, smagi asins elektrolītu sastāva traucējumi ( kālijs, nātrijs), stāvoklis pēc nieres transplantācijas. Šajā sakarā zāļu lietošana jāsāk tikai pēc konsultēšanās ar ģimenes ārstu vai kardiologu, lai izvairītos no nevēlamām sekām.
Vai ir iespējamas blakusparādības?
Tāpat kā jebkurai narkotikai, arī šīs grupas zālēm var būt blakusparādības. Tomēr to rašanās biežums ir niecīgs un notiek ar biežumu nedaudz vairāk vai mazāk par 1%. Tie ietver:
- Vājums, reibonis, ortostatiska hipotensija (ar strauju vertikālā ķermeņa stāvokļa pārņemšanu), paaugstināts nogurums un citas astēnijas pazīmes,
- Sāpes krūtīs, ekstremitāšu muskuļos un locītavās,
- Sāpes vēderā, slikta dūša, grēmas, aizcietējums, dispepsija.
- Alerģiskas reakcijas, deguna eju gļotādas pietūkums, sauss klepus, ādas apsārtums, nieze.
Vai starp sartāniem ir labākas zāles?
Saskaņā ar angiotenzīna receptoru antagonistu klasifikāciju izšķir četras šo zāļu grupas.
Tas ir balstīts uz molekulas ķīmisko struktūru, pamatojoties uz:
- tetrazola bifenilatvasinājums (losartāns, irbesartāns, kandesartāns),
- Tetrazola (telmisartāna) nebifenilatvasinājums,
- Nebifenilnetetrazols (eprosartāns),
- Neciklisks savienojums (valsartāns).
Neskatoties uz to, ka sartāni paši par sevi ir inovatīvs risinājums kardioloģijā, starp tiem var izdalīt arī jaunākās (otrās) paaudzes medikamentus, kas ar vairākām farmakoloģiskajām un farmakodinamiskajām īpašībām un gala efektiem ir ievērojami pārāki par iepriekšējiem sartāniem. Līdz šim šīs zāles ir telmisartāns (tirdzniecības nosaukums Krievijā - "Micardis"). Šīs zāles var pamatoti saukt par labākajām starp labākajām.
Sartānu saraksts, to salīdzinošās īpašības
| Aktīvā viela | Tirdzniecības nosaukumi | Aktīvās vielas deva tabletē, mg | Ražotājvalsts | Cena, atkarībā no devas un daudzuma iepakojumā, berzēt |
|---|---|---|---|---|
| Losartāns | Blocktran Presartāns Vasotenz | 12.5; 25;50 | Krievija Čehija, Slovākija Krievija, Slovēnija Šveice Islande | 140-355 |
| Irbesartāns | Irsar Aprovel | 150; 300 | Krievija Francija | 684-989 |
| Kandesartāns | Hyposard Kandecor | 8; 16; 32 | Polija Slovēnija | 193-336 |
| Telmisartāns | Micardis | 40; 80 | Austrija, Vācija | 553-947 |
| Telmisartāns + hidrohlortiazīds | Micardis Plus | 40+12.5;80+12.5 | Austrija, Vācija | 553-947 |
| Azilsartāns | Edarbi | 40; 80 | Japāna | 520-728 |
| Eprosartāns | Teveten | 600 | Vācija, Francija, ASV, Nīderlande | 1011-1767 |
| Valsartāns | Valz Valsacor Diovans | 40;80;160 | Islande, Bulgārija, Krievija, Šveice | 283-600 1564-1942 |
| Valsartāns + hidrohlortiazīds | Valcs N Valsakors N Valsacor ND | 40+12.5; | Islande, Bulgārija, Krievija, Slovēnija | 283-600 |
Vai sartans var lietot kopā ar citām zālēm?
Bieži pacientiem ar hipertensiju ir dažas citas blakusslimības, kas prasa kombinētu zāļu iecelšanu. Piemēram, pacienti ar ritma traucējumiem vienlaikus var saņemt antiaritmiskos līdzekļus, beta blokatorus un angiotenzīna antagonistu inhibitorus, bet pacienti ar stenokardiju var saņemt arī nitrātus. Turklāt visiem pacientiem ar sirds patoloģiju tiek parādīti prettrombocītu līdzekļi (aspirīns-cardio, thromboAss, acecardol uc). Tāpēc pacientiem, kuri saņem uzskaitītās zāles un ne tikai viņiem, nevajadzētu baidīties no to lietošanas kopā, jo Sartāni ir pilnībā saderīgi ar citām sirds zālēm.
No nepārprotami nevēlamās kombinācijas var atzīmēt tikai sartānu un AKE inhibitoru kombināciju, jo to darbības mehānisms ir gandrīz vienāds. Šāda kombinācija nav kaut kas kontrindicēta, drīzāk tā ir bezjēdzīga.
Noslēgumā jāatzīmē, ka neatkarīgi no tā, cik pievilcīgi var šķist šīs vai citas zāles, tostarp sartānu, klīniskā iedarbība, vispirms jums jākonsultējas ar savu ārstu. Atkal, nepareizā laikā sākta ārstēšana dažkārt ir saistīta ar draudiem veselībai un dzīvībai, un otrādi, pašapstrāde kopā ar pašdiagnozi var arī nodarīt neatgriezenisku kaitējumu pacientam.
Video: lekcijas par sartāniem
- Vazokonstrikcija.
- Aldosterona sintēzes un sekrēcijas stimulēšana.
- nātrija cauruļveida reabsorbcija.
- Samazināta nieru asins plūsma.
- Gludo muskuļu šūnu proliferācija.
- Sirds muskuļa hipertrofija.
- Palielināta norepinefrīna izdalīšanās.
- Vazopresīna izdalīšanās stimulēšana.
- Renīna veidošanās kavēšana.
- Vazodilatācija.
- Natriurētiskā darbība.
- NO un prostataciklīna izdalīšanās.
- antiproliferatīva darbība.
- Apoptozes stimulēšana.
- Tetrazola bifenilatvasinājumi (losartāns, kandesartāns, irbesartāns).
- Tetrazola (telmisartāna) nebifenilatvasinājumi.
- Nebifenilnetetrazoli (eprosartāns).
- Neheterocikliskie atvasinājumi (valsartāns).
- Ieceļot angiotenzīna II receptoru antagonistus, tiek novērota izteiktāka angiotenzīna II bioloģiskās iedarbības eliminācija audos nekā lietojot AKE inhibitorus.
- Angiotenzīna II stimulējošā iedarbība uz angiotenzīna II receptoriem pastiprina angiotenzīna II receptoru antagonistu vazodilatējošo un antiproliferatīvo iedarbību.
- No angiotenzīna II receptoru antagonistu puses ir maigāka ietekme uz nieru hemodinamiku nekā pret AKE inhibitoru lietošanu.
- Izrakstot angiotenzīna II receptoru antagonistus, ar kinīna sistēmas aktivāciju nav saistītas nevēlamas blakusparādības.
Šobrīd visvairāk pētīti ir divu veidu angiotenzīna II receptori, kas pilda dažādas funkcijas - angiotenzīna receptori-1 un -2.
Angiotenzīna receptori-1 ir lokalizēti asinsvadu sieniņās, virsnieru dziedzeros un aknās.
Angiotenzīna receptoru-1 mediēta iedarbība :Angiotenzīna receptori-2 atrodas centrālajā nervu sistēmā, asinsvadu endotēlijā, virsnieru dziedzeros, reproduktīvajos orgānos (olnīcās, dzemdē). Angiotenzīna receptoru-2 skaits audos nav nemainīgs: to skaits strauji palielinās līdz ar audu bojājumiem un reparatīvo procesu aktivizēšanos.
Angiotenzīna receptoru-2 mediēta iedarbība :Angiotenzīna II receptoru antagonisti izceļas ar augstu selektivitātes pakāpi pret angiotenzīna receptoriem-1 (selektivitātes attiecība pret angiotenzīna receptoriem-1 un -2 ir 10 000-30 000: 1). Šīs grupas zāles bloķē angiotenzīna receptorus-1.
Tā rezultātā, lietojot angiotenzīna II receptoru antagonistus, palielinās angiotenzīna II līmenis un tiek novērota angiotenzīna receptoru-2 stimulācija.
Autors ķīmiskā struktūra Angiotenzīna II receptoru antagonistus var iedalīt 4 grupās:
Lielākā daļa šīs grupas zāļu (piemēram, irbesartāns, kandesartāns, losartāns, telmisartāns) ir nekonkurējoši angiotenzīna II receptoru antagonisti. Eprosartāns ir vienīgais konkurētspējīgais antagonists, kura darbību novērš augsts angiotenzīna II līmenis asinīs.
Angiotenzīna II receptoru antagonistiem ir hipotensīva, antiproliferatīva un natriurētiska iedarbība .
Mehānisms hipotensīva darbība angiotenzīna II receptoru antagonisti ir novērst angiotenzīna II izraisīto vazokonstrikciju, samazināt simpātiskās-virsnieru sistēmas tonusu, palielināt nātrija izdalīšanos. Gandrīz visas šīs grupas zāles uzrāda hipotensīvu efektu, lietojot 1p / dienā, un ļauj kontrolēt asinsspiedienu 24 stundas.
Tātad valsartāna hipotensīvās iedarbības sākums tiek novērots 2 stundu laikā, maksimāli - 4-6 stundas pēc norīšanas. Pēc zāļu lietošanas antihipertensīvā iedarbība saglabājas ilgāk par 24 stundām Maksimālā terapeitiskā iedarbība attīstās pēc 2-4 nedēļām. no ārstēšanas sākuma un saglabājas ar ilgstošu terapiju.
Kandesartāna antihipertensīvā iedarbība attīstās 2 stundu laikā pēc pirmās devas.Turpinot terapiju ar zālēm fiksētā devā, maksimālais asinsspiediena pazeminājums parasti tiek sasniegts 4 nedēļu laikā un tiek saglabāts ārstēšanas laikā.
Ņemot vērā telmisartāna lietošanu, maksimālā hipotensīvā iedarbība parasti tiek sasniegta 4-8 nedēļas pēc ārstēšanas sākuma.
Farmakoloģiski angiotenzīna II receptoru antagonisti atšķiras pēc to afinitātes pakāpes pret angiotenzīna receptoriem, kas ietekmē to darbības ilgumu. Tātad losartānam šis skaitlis ir aptuveni 12 stundas, valsartānam - apmēram 24 stundas, telmisartānam - vairāk nekā 24 stundas.
Antiproliferatīva darbība angiotenzīna II receptoru antagonisti izraisa šo zāļu organoprotektīvo (kardio un renoprotektīvo) iedarbību.
Kardioprotektīvais efekts tiek realizēts, regresējot miokarda hipertrofiju un asinsvadu sieniņu muskuļu hiperplāziju, kā arī uzlabojot asinsvadu endotēlija funkcionālo stāvokli.
Šīs zāļu grupas renoprotektīvā iedarbība uz nierēm ir tuvu AKE inhibitoru iedarbībai, taču pastāv dažas atšķirības. Tādējādi angiotenzīna II receptoru antagonistiem, atšķirībā no AKE inhibitoriem, ir mazāk izteikta ietekme uz eferento arteriolu tonusu, tie palielina nieru asinsriti un neietekmē glomerulārās filtrācijas ātrumu.
Uz galveno atšķirības farmakodinamikā Angiotenzīna II receptoru antagonisti un AKE inhibitori ietver:
Šīs zāļu grupas renoprotektīvais efekts izpaužas arī kā mikroalbuminūrijas samazināšanās pacientiem ar arteriālo hipertensiju un diabētisko nefropātiju.
Angiotenzīna II receptoru antagonistu renoprotektīva iedarbība tiek novērota, ja tos lieto mazākās devās nekā devas, kas rada hipotensīvu efektu. Tam var būt papildu klīniska nozīme pacientiem ar smagu hronisku nieru mazspēju vai sirds mazspēju.
Natriurētiskā darbība angiotenzīna II receptoru antagonisti ir saistīti ar angiotenzīna receptoru-1 blokādi, kas regulē nātrija reabsorbciju nieru distālajās kanāliņos. Tāpēc, ņemot vērā šīs grupas medikamentu lietošanu, palielinās nātrija izdalīšanās ar urīnu.
Atbilstība diētai ar zemu nātrija hlorīda saturu pastiprina angiotenzīna II receptoru antagonistu ietekmi uz nierēm un neirohumorālo iedarbību: aldosterona līmenis pazeminās daudz, palielinās plazmas renīna saturs un tiek stimulēta natriurēze uz nemainīga glomerulārās filtrācijas ātruma fona. Palielinoties sāls uzņemšanai organismā, šīs sekas vājinās.
Angiotenzīna II receptoru antagonistu farmakokinētiskie parametri ir saistīti ar šo zāļu lipofilitāti. Losartāns ir vishidrofilākais un telmisartāns lipofilākais starp šīs grupas zālēm.
Atkarībā no lipofilitātes mainās angiotenzīna II receptoru antagonistu izkliedes tilpums. Telmisartānā šis rādītājs ir visaugstākais.
Angiotenzīna II receptoru antagonisti atšķiras pēc to farmakokinētiskajām īpašībām: biopieejamības, pussabrukšanas perioda, metabolisma.
Valsartānam, losartānam, eprosartānam raksturīga zema un mainīga biopieejamība (10-35%). Jaunākās paaudzes angiotenzīna II receptoru antagonistiem (kandesartāns, telmisartāns) biopieejamība (50-80%) ir augstāka.
Pēc perorālas angiotenzīna II receptoru antagonistu zāļu lietošanas šo zāļu maksimālā koncentrācija asinīs tiek sasniegta pēc 2 stundām, ilgstoši regulāri lietojot, stacionāri vai līdzsvara stāvoklī, koncentrācija tiek noteikta pēc 5-7 dienām.
Angiotenzīna II receptoru antagonistiem ir raksturīga augsta saistīšanās pakāpe ar plazmas olbaltumvielām (vairāk nekā 90%), galvenokārt ar albumīnu, daļēji ar α1-skābo glikoproteīnu, γ-globulīnu un lipoproteīniem. Tomēr spēcīga saistība ar olbaltumvielām neietekmē šīs grupas zāļu plazmas klīrensu un izkliedes tilpumu.
Angiotenzīna II receptoru antagonistiem ir ilgs pusperiods - no 9 līdz 24 stundām.Šo pazīmju dēļ šīs grupas zāļu lietošanas biežums ir 1 r / dienā.
Šīs grupas zāles tiek pakļautas daļējai (mazāk nekā 20%) metabolismam aknās glikuroniltransferāzes vai aknu mikrosomu sistēmas ietekmē, piedaloties citohromam P450. Pēdējais ir iesaistīts losartāna, irbesartāna un kandesartāna metabolismā.
Angiotenzīna II receptoru antagonistu eliminācijas ceļš pārsvarā ir ārpus nierēm – vairāk nekā 70% no devas. Mazāk nekā 30% no devas izdalās caur nierēm.
Angiotenzīna II receptoru antagonistu farmakokinētiskie parametri| Narkotiku | Biopieejamība (%) | Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām (%) | Maksimālā koncentrācija (h) | Pussabrukšanas periods (h) | Izplatīšanas apjoms (l) | Izdalīšanās (%) | |
| Aknu | nieru | ||||||
| Valsartāns | 23 | 94-97 | 2-4 | 6-7 | 17 | 70 | 30 |
| Irbesartāns | 60-80 | 96 | 1,5-2 | 11-15 | 53-93 | Vairāk nekā 75 | 20 |
| Kandesartāns | 42 | Vairāk nekā 99 | 4 | 9 | 10 | 68 | 33 |
| Losartāns | 33 | 99 | 1-2 | 2 (6-7) | 34 (12) | 65 | 35 |
| Telmisartāns | 42-58 | Vairāk nekā 98 | 0,5-1 | 24 | 500 | Vairāk nekā 98 | Mazāk par 1 |
| Eprosartāns | 13 | 98 | 1-2 | 5-9 | 13 | 70 | 30 |
Pacientiem ar smagu aknu mazspēju var palielināties losartāna, valsartāna un telmisartāna biopieejamība, maksimālā koncentrācija un laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC).
Tās ir zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu. Tie bloķē 1. tipa angiotenzīna receptorus un novērš tādas angiotenzīna II sekas kā vazokonstrikcija, pastiprināta aldosterona, vazopresīna, norepinefrīna sekrēcija, nātrija un ūdens aizture, asinsvadu sieniņu un miokarda pārveidošana, simpātiskās-virsnieru sistēmas aktivācija. Rezultātā tiek realizēta angiotenzīna II receptoru antagonistu hipotensīvā, antiproliferatīvā, natriurētiskā iedarbība.
Pašlaik sartana grupu pārstāv četras apakšgrupas, kas atšķiras pēc ķīmiskās struktūras:
tetrazola bifenilatvasinājumi (losartāns, irbesartāns, kandesartāns);
tetrazola nebifenilatvasinājumi (telmisartāns);
nebifenilnetetrazoli (eprosartāns);
neheterocikliskie savienojumi (valsartāns).
Losartāns un kandesartāns ir priekšzāles un darbojas caur to aktīvajiem metabolītiem, kas veidojas pēc konversijas aknās, pārējās zāles ir tieši aktīvās formas.
ARB atšķiras arī ar to, kā tie saistās ar saviem receptoriem. Losartāns, valsartāns, irbesartāns, kandesartāns, telmisartāns iedarbojas uz AT receptoriem kā nekonkurējoši AT II antagonisti, savukārt eprosartāns, gluži pretēji, ir konkurējošs AT II antagonists. Visiem ARB ir raksturīga augsta afinitāte pret AT receptoriem, kas tūkstošiem reižu pārsniedz AT II afinitāti. RAAS blokāde, kas tiek panākta ar sartānu palīdzību, ir pēc iespējas pilnīgāka, jo tā novērš ietekmi uz specifiskiem AT II receptoriem, kas tiek ražoti ne tikai caur galvenajiem, bet arī ar papildu ceļiem. Selektīva iedarbība uz 1. tipa AT II receptoriem tiek apvienota ar enkefalīnu, bradikinīna un citu bioloģiski aktīvo peptīdu metabolisma saglabāšanu. Jāņem vērā, ka tādas AKE inhibitoru nevēlamās blakusparādības kā sauss klepus un angioneirotiskā tūska ir saistītas ar kinīna sistēmas aktivitātes palielināšanos. Dažiem šīs klases pārstāvjiem ir papildu īpašības: agonisms pret PPARγ receptoriem, kas ir atbildīgi par perifēro audu jutīgumu pret insulīnu, urikozūriskais efekts un spēja nomākt simpātisko nervu sistēmu. Iespējams, vielmaiņas un farmakoloģijas īpatnības izskaidro atšķirības zāļu iedarbībā uz organismu, izraisot kādu atsevišķu zāļu iedarbību, nevar pārnest uz grupu kopumā. Taču jau šodien, balstoties uz lielu klīnisko pētījumu rezultātiem, var apgalvot, ka visiem sartāniem ir kopīga, klases iedarbība, no kurām galvenā ir stabila un ilgstoša asinsspiediena kontrole. Turklāt vairākos pētījumos tika iegūti papildu no AD neatkarīgi organoprotektīvie efekti: kardioaizsardzība, nefroprotekcija, neiroaizsardzība un uzlabota glikēmijas kontrole.
Indikācijas:
periods pēc miokarda infarkta;
mikroalbuminūrija/proteīnūrija;
nefropātija DM II gadījumā;
kreisā kambara hipertrofija;
priekškambaru fibrilācija;
vielmaiņas sindroms;
nepanesība pret AKE inhibitoriem.
No visas ARB grupas losartāns ir eksperimentāli un klīniski visvairāk pētīts. Tieši viņam tiek parādīts viss pozitīvo efektu klāsts dažādos patoloģiskos apstākļos, un tieši viņš ir atsauces zāles, runājot par grupu kopumā.
Blakus efekti
Angiotenzīna II receptoru blokatori reti izraisa blakusparādības. Visas tālāk minētās blakusparādības tiek novērotas tikai atsevišķos gadījumos.
No CCC puses - ortostatiskas reakcijas, sirdsklauves.
No kuņģa-zarnu trakta - caureja, dispepsija, slikta dūša.
No centrālās nervu sistēmas puses - galvassāpes, reibonis, astēnija, depresija, krampji.
No asiņu puses - neitropēnija, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās.
No elpošanas sistēmas puses - faringīts, bronhīts.
Alerģiskas reakcijas.
No muskuļu un skeleta sistēmas - mialģija, muguras sāpes, artralģija.
Hiperkaliēmija, paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis (ALAT).
Kontrindikācijas:
grūtniecība,
hiperkaliēmija,
individuāla neiecietība.
Telmisartāns ir kontrindicēts arī pacientiem ar žultsceļu obstrukciju.
zāļu mijiedarbība
Šīs grupas zāles nav vēlams kombinēt ar kālija preparātiem un kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem.
Iespējamās kombinācijas
Šo zāļu grupu var kombinēt ar gandrīz jebkuriem citiem antihipertensīviem līdzekļiem, tomēr ar divkomponentu ārstēšanas shēmu par racionālu tiek uzskatīta kombinācija ar diurētiskiem līdzekļiem vai kalcija antagonistiem. Turklāt visiem tirgū esošajiem sartāniem ir gatavas zāļu formas ar diurētisku hidrohlortiazīdu.
