DPP inhibitörleri 4 etki mekanizması. DPP‑4 engelleyiciler

Farklı DPP-4 inhibitörleri, metabolizmaları (saksagliptin ve vildagliptin karaciğerde metabolize olurken sitagliptin metabolize olmaz), eliminasyon yolu ve doz açısından farklılık gösterir.

İlk dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörü olan sitagliptin, yaşam tarzı değişiklikleriyle birlikte diyabet tedavisi için 2006 yılında onaylanmıştır. Sitagliptin ve Glukofajın kombinasyon ürünü, 2007 yılında FDA tarafından onaylanmıştır. İkinci bir DPP-4 inhibitörü olan saksagliptin, ABD'de hem monoterapi olarak hem de metformin, bir sülfonilüre veya bir tiyazolidindion ile kombinasyon halinde onaylanmıştır. DPP-4 inhibitörü vildagliptinin Avrupa ve Latin Amerika'da ayrıca metformin, bir sülfonilüre veya bir tiyazolidindion ile kombinasyon halinde kullanımı onaylanmıştır. Diğer iki DPP-4 inhibitörü de mevcuttur (linagliptin ve alogliptin).

Bu derlemede sadece ilk üç ilaç (sitagliptin, saksagliptin ve vildagliptin) ele alınacaktır. Ticari isimler bu ilaçlar: Sitagliptin - Januvia, saksagliptin - Ongliza, vildagliptin - Galvus.

Farklı DPP-4 inhibitörleri, metabolizmaları (saksagliptin ve vildagliptin karaciğerde metabolize olurken sitagliptin metabolize olmaz), eliminasyon yolu ve doz açısından farklılık gösterir. Bunlar benzerdir ancak glikozu (HbA 1c) düşürmedeki etkinlikleri, güvenlik profili ve hasta toleransı bakımından farklılık gösterirler.

DPP-4 inhibitörleri kan şekeri düzeylerini nasıl düşürür? Karşılaştırmalı analiz

DPP-4 inhibitörlerinin kan HbA 1c seviyeleri üzerindeki etkisi, monoterapi olarak veya diğer oral hipoglisemik ilaçlarla kombinasyon halinde, 12-52 hafta süren çeşitli çalışmalarda test edilmiştir. Bu önemli çalışmaların sonuçları Davidson (Davidson JA. Tip 2 diyabet için terapideki gelişmeler: GLP-1 reseptör agonistleri ve DPP-4 inhibitörleri. Cleve Clin J Med 2009; 76 (Ek 5):S28–S38pmid:19952301) ve burada özetlenecektir.

Sitagliptin ile tedavi, HbA 1c düzeylerinde 12 haftalık tedaviden sonra %0,65, 18 haftalık tedaviden sonra %0,84, 24 haftalık tedaviden sonra %0,85, 30 haftalık tedaviden sonra %1,0 ve tedaviden sonra %0,67'lik ortalama bir düşüş göstermiştir. 52 haftalık tedavi.

Saksagliptin ile tedavi, HbA 1c düzeylerinde ortalama %0.43-1.17'lik bir azalma gösterdi.

Vildagliptin ile tedavi, önceden oral tedavi almamış bir hasta alt grubunda monoterapi olarak 24 hafta sonra ve diabetes mellitus tanısından kısa bir süre sonra HbA 1c düzeylerinde ortalama %1.4'lük bir düşüş göstermiştir.

1. Tip 2 diyabetin sitagliptin ve vildagliptin ile plasebo ve diğer oral antidiyabetik ajanlarla karşılaştırıldığında 12 haftadan uzun süreli tedavisine ilişkin bilgileri içeren bir meta-analizde (Amori RE, Lau J, Pittas AG. İnkretin tedavisinin etkinliği ve güvenliği tip 2 diyabet: sistematik inceleme ve meta-analiz, JAMA 2007; 298 :194–206pmid:17622601) HbA 1c düzeylerinde %0,74 azalma gösterdi. DPP-4 inhibitörlerinin hipoglisemik özelliklerine ilişkin bu bulgular, kan glukoz seviyelerini düşürmede sülfonilürelerden sadece biraz daha az etkili ve metformin ve tiyazolidindionlar kadar etkiliydi.
2. Bir tablette DPP-4 inhibitörleri ve metformin ile kombinasyon terapisi ile yapılan çalışmalarda, sonuçlar iki olası nedenden dolayı daha da iyi olmuştur: Birincisi, metforminin glukagon benzeri peptit 1'i (GLP-1) yukarı regüle etme etkisi vardır ve dolayısıyla ilaç DPP-4 inhibitörlerinin incretin etkisini arttırır. Kullanırken iyileştirilmiş sonuçlar için ikinci bir olası açıklama kombinasyon ilacı hasta uyumunu iyileştirmektir (iki yerine bir oral ilaç kullanmak).
3. Bugüne kadar uzun dönemli yayınlar bulunmamaktadır. karmaşık terapi bu ilaçlar ve insülin enjeksiyonları.

DPP-4 inhibitörleri ve hastaların vücut ağırlığı

DPP-4 inhibitörlerinin hasta vücut ağırlığı üzerindeki etkisine ilişkin çalışmalar göstermiştir ki farklı sonuçlar. Bu gruptaki ilaçların vücut ağırlığı üzerinde nötr bir etkiye sahip olduğuna inanılmaktadır. Sitagliptin tedavisine ilişkin araştırmalar, 52 haftalık tedavi boyunca 1,5 kg kilo kaybı ile 24 haftalık tedavi boyunca 1,8 kg kilo artışı arasında değişkenlik göstermiştir. Vildagliptin ile tedavi üzerine yapılan araştırmalar, 24 haftalık tedavi boyunca 1,8 kg kilo kaybı ile 1,3 kg kilo alımı arasında değişkenlik göstermiştir. Saksagliptin ile yapılan benzer çalışmalar, 24 haftalık tedavi boyunca 1,8 kg kilo kaybı ile 0,7 kg kilo alımı arasında değişkenlik göstermiştir. Üç DPP-4 inhibitörünün tümü ile tedaviyi içeren 13 çalışmanın meta-analizinde, bu ilaç grubunun vücut ağırlığı üzerindeki etkisi nötr olmuştur.

DPP-4 İnhibitörlerinin Güvenliği

Sitagliptin ile monoterapi ve kombinasyon tedavisinin kontrollü klinik çalışmalarında, sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyonların genel insidansı, plasebo grubundakine benzer olmuştur. Olumsuz reaksiyonlar nedeniyle tedavinin kesilmesi de plaseboya benzerdi. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, üst solunum sistemi, Ve baş ağrısı.

Pazarlama sonrası gözetim sırasında, Ekim 2006 ile Şubat 2009 arasında sitagliptin veya metformin + sitagliptin alan 88 hastada akut pankreatit teşhisi konmuştur. 88 kişiden 19'unda (%21) sitagliptin veya metformin + sitagliptin tedavisinin başlamasından sonraki 30 gün içinde pankreatit vakası gözlendi. 58 (%66) hastada hastaneye yatış gerekti. Sitagliptin kesildikten sonra 88 pankreatit vakasının 47'si (%53) iyileşmiştir. Sitagliptin ve pankreatit arasında nedensel bir ilişki kurulmamıştır. Diyabetin kendisi pankreatit gelişimi için bir risk faktörüdür. Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi ve obezite gibi diğer risk faktörleri vakaların %51'inde mevcuttu.

Anafilaktoid reaksiyonlar, anjiyoödem ve dermatolojik reaksiyonlar (örn., Stevens-Johnson sendromu) dahil olmak üzere pazarlama sonrası deneyim sırasında ciddi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, kural olarak, sitagliptin tedavisinin başlamasından 3 ay sonra meydana geldi ve bazıları ilk dozdan sonra kaydedildi.

sitagliptin kullanırken yan etkiler

Tek başına veya metformin, tiyazolidindion veya glibenklamid ile kombinasyon halinde günde 2,5 veya 5 mg saksagliptin alan klinik araştırmalara katılanlar arasında, %1,5'i aşırı duyarlılık, ürtiker ve yüzde şişme (anjiyoödem) bildirirken, diğer hastalarda %0,4'tür. plasebo grubu. Saksagliptin lenfopeniye neden olabilir. Plasebo ile tedavi edilen deneklerle karşılaştırıldığında, günde 5 mg saksagliptin ile tedavi edilenler arasında mutlak lenfosit sayısındaki ortalama düşüş 100 hücre/μL idi. 2,4 mg saksagliptin alan hastaların %0,5'inde lenfosit sayısı ≤750 hücre/μl gözlendi; saksagliptin 5 mg alan hastaların %1,5'inde ve plasebo alan hastaların %0,4'ünde.

Vildagliptin ile yan etkiler

Ana ters tepkiler vildagliptin kullanan kişilerde: hipoglisemi, öksürük ve periferik ödem. 8.000'den fazla hastanın birleştirilmiş bir analizinde, karaciğer enzimleri (aspartat aminotransferaz ve alanin aminotransferaz) üç kattan daha yüksekti. üst sınır günde bir kez 100 mg vildagliptin (%0.86) ile tedavi edilen hastalardaki normlar, günde 1 kez 50 mg vildagliptin (%0.21) veya günde 2 kez 50 mg vildagliptin (%0.34) alan hastalara kıyasla. Bu analizdeki plasebo oranı %0,4 idi.

Kardiyovasküler etkiler arasında hipertansiyon (%1.1-5.7) ve periferik ödem (%3.8-5.9) bulunur. Baş ağrısı ve baş dönmesi de bildirilmiştir (%1.9-12.9). Sitagliptine benzer şekilde nazofarenjit ve üst solunum yolu enfeksiyonları bildirilmiştir.

Sitagliptin ve vildagliptin tedavisine ilişkin klinik çalışmaların bir meta-analizinde, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında hipoglisemi insidansında artış olmamıştır. Sülfonilüre tedavi grubunda hipoglisemi insidansında artış gözlendi. Diğer ciddi yan etkilerin ortaya çıkması ile ilgili olarak, bu çalışmalar kontrol grubu ile karşılaştırıldığında DPP-4 inhibitörü tedavi grubunda artmış bir insidans göstermemiştir. GLP 1 analogları ile tedavi edilen hasta grubunda, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında hipoglisemi insidansında hafif bir artış olmuştur. DPP-4 inhibitörlerinin üç ilacının hiçbirinde kardiyovasküler komplikasyon gelişme riskinde artış bulunmadı.

DPP-4 inhibitörleri ve kalp

İÇİNDE son yıllar inkretinlerin kalp üzerindeki koruyucu etkisi (esas olarak GLP-1 analogları) ve ayrıca DPP-4 inhibitörlerinin yararlı etkileri üzerine birkaç çalışma yayınlandı. Sitagliptin ile tedavi edilen DPP-4 reseptörlerinden yoksun fareler üzerinde yürütülen çalışmalarda, araştırmacılar akut miyokard enfarktüsü teşhisi koydu. Bu farelerde, kardiyoprotektif genlerin ve bunların protein ürünlerinin upregülasyonu gösterildi. Farelerde yapılan başka bir çalışma, sitagliptin ile tedavinin enfarktüs alanını azaltabileceğini gösterdi; Sitagliptinin koruyucu etkisi protein kinaza bağlıdır.

hastalarda diyabet ayrıca muzdarip olan koroner hastalık sitagliptin tedavisinin kardiyak fonksiyonu ve perfüzyonu iyileştirdiği gösterilmiştir. Koroner arter. Frederich ve ark., saksagliptin tedavisinin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisine ilişkin retrospektif bir çalışma yayınladı. Bu çalışmada kardiyovasküler morbidite ve mortalite riskinde artış olmamıştır.

Koroner kalp hastalığı için risk faktörleri ile ilgili olarak, DPP-4 inhibitörleri kan basıncını düşürmeye yardımcı olabilir. Mistry ve arkadaşları, sitagliptinin 2-3 mmHg'lik küçük ama istatistiksel olarak anlamlı bir azalma ürettiğini gösterdi. sistolik ve 1.6-1.8 mm Hg. Hafif ila orta şiddette hipertansiyonu olan diyabetik olmayan hastalarda akut diyastolik kan basıncı (1. Gün) ve kararlı durum (5. Gün).

DPP-4 inhibitörlerinin de postprandial lipid seviyelerini etkilediği bulunmuştur. Matikainen ve arkadaşları, 4 haftalık vildagliptin tedavisinin, tip 2 diyabetik hastaların yağdan zengin bir öğün tükettikten sonra tokluk plazma trigliseritlerini ve apolipoprotein B-48 içeren trigliseridden zengin lipoprotein partikül metabolizmasını iyileştirdiğini gösterdi.

Boschmann ve diğerleri, DPP-4'ün inhibisyonunun, aktivasyon üzerine postprandial lipid mobilizasyonunu ve oksidasyonu arttırdığını varsaydılar. sempatik sistem ve metabolik durum üzerinde doğrudan bir etkiye bağlı değildir. Diğer bilim adamları hayvanlarda yemek sonrası lipid sentezini ve salgılanmasını değerlendirdiler. DPP-4 inhibisyonunun veya GLP-1 reseptörü (GLP-1R) sinyallemesinde farmakolojik bir artışın, trigliseritlerin, kolesterolün ve apolipoprotein B-48'in bağırsak salgısını azalttığını buldular. Ek olarak, endojen GLP-1R sinyali, bağırsak lipoprotein biyosentezi ve salgılanmasının kontrolü için gereklidir.

Bu çalışmalar ve devam eden diğer benzer çalışmalar, klinisyenlere DPP-4 inhibitörlerinin bir grup olarak ilaçlar sadece kan şekeri seviyeleri üzerinde değil, aynı zamanda kalp ve koroner arterlerin işleyişi üzerinde de faydalı bir etkiye sahip olacaktır.

GLP-1 analogları ile DPP-4 inhibitörlerinin karşılaştırılması

Exenatide ile 2 haftalık kısa süreli tedaviyi sitagliptin ile karşılaştıran bir çalışmada, exenatide tedavisinden sonra sonuçlar daha iyi olmuştur. Birkaç parametre ile ölçüldüler: postprandial glikozda azalma, insülin düzeylerinde artış, glukagon düzeylerinde azalma ve kalori alımında azalma. Pratley ve arkadaşları, 1500 mg/gün metformin ile tedavi edilen tip 2 diyabetik hastalarda liraglutid ile sitagliptin tedavisini karşılaştıran, HbA 1c düzeylerini (%7,5-10) ölçen ilk uzun vadeli prospektif çalışmayı yayınladı. Bu çalışmanın sonuçları, hastalar günde 1,8 mg liraglutid aldığında HbA'da %1,5, günlük 1,2 mg liraglutid tedavisi ile %1,23, günde 100 mg sitagliptin tedavisi ile %0,9 oranında bir azalma gösterdi. 1.8 mg liraglutid ile tedavi edilen hastalarda 3.38 kg, liraglutid 1.2 mg ile tedavi edilen hastalarda 2.86 kg, sitagliptin 100 mg ile tedavi edilen hastalarda 0.96 kg kilo kaybı gözlendi. Ek olarak, liraglutide ile tedavi edilen hastalarda bel çevresinde bir azalma olmuş, ancak bel-kalça oranında anlamlı bir azalma olmamıştır. Üç tedavi grubu, sistolik ve diyastolik tansiyon, ancak sadece liraglutid tedavi grubunda kalp hızında artış gözlendi. Sitagliptin tedavi grubuna (%5) kıyasla liraglutid tedavi grubunda mide bulantısı ve kusma gibi minör yan etkilerin insidansında (%21-27) bir artış olmuştur. Hipoglisemideki azalma, tüm tedavi gruplarında benzerdi (%5).

Diabetes mellituslu hastaların incretin ailesinden ilaçlarla tedavisi ana ve merkezi tedavilerden biridir. tıbbi ürünler klinisyen için bugün kullanılabilir. Bu tedavi bilinen diğer oral antidiyabetik ilaçlar kadar etkilidir ve sülfonilürelerden daha güvenlidir (hipoglisemik olayların insidansıyla karşılaştırıldığında). DPP-4 inhibitörleri, monoterapi olarak kullanılabileceği gibi, metformin ile kombinasyon terapisi olarak da kullanılabilir. Klinisyen, GLP-1 analogları ve DPP-4 inhibitörleri arasında hangi ilacı seçeceğini düşünürken, hastanın yaşı, diyabetin ilk teşhisinden itibaren geçen süre, vücut ağırlığı, uyum ve finansal olanaklar gibi parametreleri dikkate almalıdır.

DPP-4 inhibitörlerinin yaşlılarda kullanılması, kan glukoz seviyelerini düşürme üzerindeki sınırlı etkileri ve kalori alımı üzerindeki nötr etkileri ve dolayısıyla kas ve toplam vücut protein kütlesi üzerindeki olumsuz etkilerinin daha az olması nedeniyle mantıklıdır. Tip 2 diabetes mellitus, abdominal obezite ve metabolik bozukluklar teşhisi konan daha genç hastalarda, kilo kaybı ve iyileştirilmiş metabolik profil üzerinde yararlı etkisi olan GLP-1 analogları ile tedavi düşünülmelidir. Ek olarak, DPP-4 inhibitörleri (düşük dozlarda) orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda güvenliyken, GLP-1 analogları bu hastalarda kontrendikedir.

İyi günler, düzenli okuyucular ve blogun konukları! Bugün dünyanın dört bir yanındaki doktorların zaten kullanmakta olduğu modern ilaçlar hakkında zor bir makale olacak.
İnkretinler ve inkretin mimetikleri nelerdir, diyabet tedavisinde dipeptidil peptidaz 4 inhibitörleri ve glukagon benzeri peptid 1 agonistleri grubundan hangi ilaçlar kullanılır? Bugün bu uzun ve karmaşık kelimelerin ne anlama geldiğini ve en önemlisi edinilen bilgileri nasıl uygulayacağınızı öğreneceksiniz.

Bu makale tamamen yeni ilaçlara - glukagon benzeri peptit 1 (GLP1) ve dipeptidil peptidaz 4 (DPP4) blokerlerinin analoglarına odaklanacaktır. Bu ilaçlar, insülin sentezinde ve kandaki glikozun kullanılmasında doğrudan yer alan inkretin hormonlarının araştırılmasında icat edildi.

İnkretinler ve tip 2 diyabet tedavisi

Başlangıç ​​​​olarak, kısaca da adlandırıldıkları için, inkretinlerin kendilerinin ne olduğunu size anlatacağım. İnkretinler, gıda alımına yanıt olarak gastrointestinal sistemde üretilen ve kandaki insülin seviyesini artıran hormonlardır. İnkretinler iki hormon içerir - glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptit (GIP). GIP reseptörleri pankreas beta hücreleri üzerinde, GLP-1 reseptörleri ise çeşitli organlarda yer almaktadır, bu nedenle GLP-1 reseptörlerinin aktivasyonu insülin üretimini uyarmanın yanı sıra bu hormonun başka etkilerine de yol açar.

İşte GSP-1'in çalışması sonucunda ortaya çıkan etkiler:

• Pankreatik beta hücreleri tarafından insülin üretiminin uyarılması.
• Pankreatik alfa hücreleri tarafından glukagon üretiminin baskılanması.
• Gecikmiş mide boşalması.
• İştahta azalma ve tokluk hissinde artış.
• Kardiyovasküler ve merkezi sinir sistemleri üzerinde olumlu etki.

GLP-1 insülininin sentezini ve üretimini artırmak, glikoza bağımlı bir süreçtir. Bu, hormonun sadece yüksek kan glukoz seviyelerinde aktive olduğu ve etkisini gösterdiği anlamına gelir ve glukoz normal sayılara (yaklaşık 4,5 mmol / l) düştüğü anda insülin salgılanmasının uyarılması durur. Bu çok önemlidir, çünkü vücudu hipoglisemik reaksiyonlardan koruyan bu mekanizmadır.

İlk ve önde gelen etki ile her şey açıksa: daha fazla insülin - daha az glikoz, o zaman ikincisini bulmanız muhtemelen daha zor olacaktır. Glukagon, alfa hücreleri tarafından üretilen bir pankreatik hormondur. Bu hormon insülinin tam tersidir. Glukagon karaciğerden salgılayarak kan şekerini yükseltir. Vücudumuzda karaciğer ve kaslarda enerji kaynağı olarak glikojen şeklinde büyük glikoz rezervleri olduğunu unutmayın. İnkretinler, glukagon üretimini azaltarak sadece karaciğerden glikoz salınımını azaltmakla kalmaz, aynı zamanda insülin sentezini de arttırır.

Diyabet tedavisinde mide boşalmasını azaltmanın faydası nedir? Gerçek şu ki, gıdadaki glikozun çoğu emilir. ince bağırsak. Bu nedenle, yiyecek bağırsaklara küçük porsiyonlarda girerse, kan şekeri daha yavaş ve ani sıçramalar olmadan yükselir ki bu da büyük bir artıdır. Bu, yemekten sonra artan glikoz sorununu çözer (yemek sonrası glisemi).

Tip 2 diyabet tedavisinde iştahı azaltmanın ve tokluğu arttırmanın değeri azımsanamaz. GLP-1 doğrudan hipotalamustaki açlık ve tokluk merkezlerini etkiler. Yani bu aynı zamanda büyük ve şişman bir artı. Kalp üzerinde olumlu bir etki ve gergin sistem henüz inceleniyor ve yalnızca deneysel modeller mevcut, ancak yakın gelecekte bu etkiler hakkında daha fazla şey öğreneceğimize eminim.

Bu etkilere ek olarak, deneyler GLP-1'in yeni pankreas hücrelerinin yenilenmesini ve büyümesini uyardığını ve beta hücrelerinin yok edilmesini engellediğini göstermiştir. Böylece, bu hormon pankreası bitkinlikten korur ve beta hücrelerinin kütlesinde bir artışı destekler.

Olabilir, bu hormonları ilaç olarak kullanmamıza ne engel olur? Bunlar, insan hormonlarıyla aynı olacağı için neredeyse ideal ilaçlar olacaktır. Ancak zorluk, GLP-1 ve GIP'in dipeptidil peptidaz tip 4 (DPP-4) enzimi tarafından çok hızlı bir şekilde yok edilmesi (GLP-1 2 dakikada ve GIP 6 dakikada) gerçeğinde yatmaktadır.

Ancak bilim adamları bir yolunu buldular.

Bugün dünyada incretinlerle bir şekilde ilişkilendirilen iki grup ilaç var (GLP-1'in GIP'den daha olumlu etkileri olduğu için GLP-1 ile çalışmak ekonomik olarak karlıydı).

1. İnsan GLP-1'in etkisini taklit eden ilaçlar.
2. DPP-4 enziminin etkisini bloke eden ve böylece hormonlarının etkisini uzatan ilaçlar.

Tip 2 diabetes mellitus tedavisinde GLP-1 analogları

Dezavantajlar şunları içerir:

• Sadece deri altı uygulama, yani tablet formları yok.
• GLP-1 konsantrasyonu 5 kat artabilir, bu da hipoglisemik durum riskini artırır.
• Sadece GLP-1'in etkileri artar, ilaç GIP'i etkilemez.
• %30-40 oranında bulantı, kusma şeklinde yan etkiler görülebilmekle birlikte bunlar geçicidir.

Byetta, 1 mg başına 250 mcg dozunda tek kullanımlık şırınga kalemlerinde (insülin şırınga kalemlerine benzer) mevcuttur. Kalemler 1,2 ve 2,4 ml'dir. Bir paket bir kalem içerir. Diabetes Mellitus tedavisine 1 ay süreyle günde 2 defa 5 mcg doz ile başlanır ve toleransı artırmak için daha sonra gerekirse doz günde 2 defa 10 mcg'ye çıkarılır. Dozda daha fazla artış ilacın etkisini artırmaz, ancak yan etkilerin sayısını artırır.

Byetta enjeksiyonu kahvaltı ve akşam yemeklerinden bir saat önce yapılır, yemeklerden sonra yapılmamalıdır. Bir enjeksiyon kaçırılırsa, programa göre belirlenen zamanda bir sonraki enjeksiyon yapılır. Enjeksiyon, uyluk, karın veya üst kolda deri altından yapılır. İntramüsküler veya intravenöz olarak uygulanamaz.

İlacın karanlık, soğuk bir yerde, yani buzdolabı kapısında saklanması gerekir, donmasına izin vermeyin. Kalem şırınga, enjeksiyondan sonra her defasında buzdolabında saklanmalıdır. 30 gün sonra Byetta'lı şırınga kalemi, içinde ilaç kalsa bile atılır çünkü bu süreden sonra ilaç kısmen yok olur ve istenilen etkiyi göstermez. Kullanılmış ilacı iğne takılı olarak saklamak mümkün değildir, yani her kullanımdan sonra iğnenin vidaları çıkarılarak atılmalı ve yeni bir enjeksiyondan önce yenisi takılmalıdır.

Byetta diğer hipoglisemik ilaçlarla kombine edilebilir. İlaç sülfonilüre ilaçları (maninil, diabeton vb.) İle birleştirilirse, hipoglisemi gelişimini önlemek için dozları azaltılmalıdır. , bu yüzden bağlantıyı takip etmenizi ve daha önce yapmadıysanız çalışmanızı tavsiye ederim. Byetta metformin ile birlikte kullanılırsa, bu durumda hipoglisemi olası olmadığından metformin dozları değişmez.

Victoza ayrıca 1 ml'de 6 mg'lık bir dozda şırınga kalemlerinde mevcuttur. Şırınga kaleminin hacmi 3 ml'dir. Paket başına 1, 2 veya 3 şırınga kalemi ile satılır. Şırınga kaleminin saklanması ve kullanımı Byeta'ya benzer. Diabetes mellitus'un Victoza ile tedavisi, öğünden bağımsız olarak hastanın kendisinin seçebileceği aynı anda günde 1 kez gerçekleştirilir. İlaç deri altından uyluk, karın veya üst kola enjekte edilir. Ayrıca, kas içi ve damar içi uygulama için kullanılamaz.

Victoza'nın başlangıç ​​dozu günde 0.6 mg'dır. 1 hafta sonra, dozu kademeli olarak 1,2 mg'a yükseltebilirsiniz. Maksimum doz 1.8 mg'dır ve doz 1.2 mg'a yükseltildikten 1 hafta sonra başlanabilir. Bu dozun üzerinde ilaç verilmesi önerilmez. Byeta ile benzer şekilde, Victoza diğer hipoglisemik ilaçlarla birlikte kullanılabilir.

Ve şimdi en önemlisi hakkında - her iki ilacın fiyatı ve bulunabilirliği hakkında. Bu ilaç grubu, diabetes mellituslu hastaların tedavisi için ne federal ne de bölgesel tercihli ilaçlar listesine dahil edilmemiştir. Bu nedenle, bu ilaçların kendi paraları için satın alınması gerekecektir. Dürüst olmak gerekirse, bu ilaçlar ucuz değil. Fiyat, uygulanan ilacın dozuna ve ambalajına bağlıdır. Örneğin, Byetta 1.2 mg, ilacın 60 dozunu içerir. Bu miktar 1 ay için yeterlidir. Öngörülen günlük dozun 5 mcg olması şartıyla. Bu durumda, ilaç size ayda ortalama 4.600 rubleye mal olacak. Victoza ise, günlük minimum 6 mg dozla, ilaç ayda 3.400 rubleye mal olacak.

Tip 2 diabetes mellitus tedavisinde DPP-4 inhibitörleri

Yukarıda da belirttiğim gibi dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzimi inkretin hormonlarını yok eder. Bu nedenle bilim adamları, kendi hormonlarının fizyolojik etkisini uzatmalarının bir sonucu olarak bu enzimi bloke etmeye karar verdiler. Bu ilaç grubunun en büyük artısı, ilacın etkisini artıran GLP-1 ve GIP olmak üzere her iki hormondaki artıştır. Ayrıca olumlu bir nokta, bu hormonlardaki artışın fizyolojik aralıkta 2 kattan fazla olmamasıdır, bu da hipoglisemik reaksiyonların oluşumunu tamamen ortadan kaldırır.

Bu ilaçları uygulama yöntemi de bir artı olarak kabul edilebilir - bunlar enjeksiyon değil, tablet preparatlarıdır. DPP-4 inhibitörlerinin pratikte hiçbir yan etkisi yoktur, çünkü hormonlar sağlıklı bir insandaymış gibi fizyolojik sınırlar içinde artar. İnhibitörler kullanıldığında glikolize hemoglobin seviyesi %0,5-1,8 oranında azalır. Ancak bu ilaçların vücut ağırlığı üzerinde pratik olarak hiçbir etkisi yoktur.

bugün için Rusya pazarıÜç ilaç vardır - Galvus (vildagliptin), Januvia (sitagliptin), Ongliza (saksagliptin).

Januvia, önce Amerika Birleşik Devletleri'nde ve ardından tüm dünyada kullanılmaya başlayan bu grubun ilk ilacıdır. Bu ilaç hem monoterapide hem de diğer hipoglisemik ilaçlar ve hatta insülin ile kombinasyon halinde kullanılabilir. Januvia enzimi 24 saat bloke eder, yuttuktan sonra 30 dakika içinde etki etmeye başlar.

25, 50 ve 100 mg'lık dozajlarda tabletlerde bulunur. Önerilen doz, yemeklerle birlikte veya ayrı olarak alınabilen günde 100 mg'dır (günde 1 kez). -de böbrek yetmezliği ilacın dozu 25 veya 50 mg'a düşürülür.

Uygulamanın etkisi daha ilk ayda görülmeye başlar, hem açlık hem de tokluk kan şekeri düşer.

Kombinasyon tedavisinin rahatlığı için Januvia, metformin - Janumet ile bir kombinasyon ilaç şeklinde üretilir. İki doz halinde mevcuttur: 50 mg Januvia + 500 mg Metformin ve 50 mg Januvia + 1000 mg Metformin. Bu formda tabletler günde 2 kez alınır.

Galvus ayrıca DPP-4 inhibitör grubunun bir üyesidir. Yemekle birlikte veya yemeksiz alınır. Galvus'un başlangıç ​​dozu günde 1 defa 50 mg'dır, gerekirse doz 100 mg'a çıkarılır, ancak alım günde 2 defa 50 mg olarak dağıtılır.

Galvus ayrıca diğer hipoglisemik ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır. Bu nedenle, bileşiminde metformin de bulunan Galvusmet gibi bir kombine ilaç var. 500, 850 ve 1000 mg metformin içeren tabletler varken Galvus dozu 50 mg olarak kalıyor.

Kural olarak, monoterapi etkisiz olduğunda bir ilaç kombinasyonu reçete edilir. Galvusmet durumunda, ilaç günde 2 kez alınır. Diğer ilaçlarla kombinasyon halinde, Galvus günde sadece bir kez alınır.

Hafif böbrek fonksiyon bozukluğu ile ilacın dozu değiştirilemez. Januvia ve Galvus'un iki preparasyonu karşılaştırıldığında, glise edilmiş hemoglobin, postprandiyal glisemi (yedikten sonra şeker) ve açlık glisemisinde benzer değişiklikler gözlendi.

Ongliza, bir grup DPP-4 inhibitörünün en son keşfidir. İlaç 2.5 ve 5 mg'lık tabletlerde üretilir. Gıda alımından bağımsız olarak günde 1 kez alınır. Ayrıca hem monoterapi olarak hem de diğer hipoglisemik ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır. Ancak şimdiye kadar, Januvia veya Galvus durumunda olduğu gibi, metformin ile kombinasyon ilacı yoktur.

Hafif böbrek yetmezliği ile doz ayarlaması gerekli değildir, ortalama ve şiddetli bir aşamada ilacın dozu 2 kat azaltılır. Januvia ve Galvus ile karşılaştırıldığında, ne etkinlik ne de yan etki sıklığı açısından belirgin ve anlamlı bir fark yoktu. Bu nedenle ilaç seçimi fiyatına ve doktorun bu ilaçla olan deneyimine bağlıdır.

Bu ilaçlar ne yazık ki federal sübvansiyonlu ilaçlar listesine dahil edilmemiştir, ancak bazı bölgelerde bu ilaçları hastalara yerel bütçe pahasına bölgesel kayıt defterinden reçete etmek mümkündür. Dolayısıyla yine bu ilaçların kendi paralarıyla alınması gerekiyor.

Bu ilaçların fiyatı da çok farklı değil. Örneğin, 100 mg'lık bir dozda Januvia ile diyabet tedavisi için ortalama 2.200-2.400 ruble harcamanız gerekecektir. Ve 50 mg'lık bir dozda Galvus size ayda 800-900 rubleye mal olacak. Ongliza 5 mg, ayda 1.700 rubleye mal oluyor. Fiyatlar tamamen gösterge niteliğindedir ve çevrimiçi mağazalardan alınmıştır.

Bu ilaç grupları kime reçete edilir? Bu iki gruptan ilaçlar, elbette, karşılayabilenler için, hastalığın başlangıcında zaten reçete edilebilir. Şu anda pankreas beta hücrelerinin havuzunu korumak ve hatta muhtemelen arttırmak özellikle önemlidir, o zaman diabetes mellitus uzun süre iyi telafi edilecek ve insülin atanmasını gerektirmeyecektir.

Diabetes mellitus tespit edildiğinde aynı anda kaç ilaç reçete edilir, glise edilmiş hemoglobin düzeyine bağlıdır.

Ve unutmayın ki çoğu şeye rağmen etkili ilaçlar, düzenli fiziksel aktivite ile birlikte öncü bir rol oynar.

Sıcaklık ve özenle, endokrinolog Lebedeva Dilyara Ilgizovna

Hareket mekanizması. DPP-4 inhibitörleri, vücuttaki inkretinlerin bozulmasını yavaşlattıklarından ve buna bağlı olarak endojen inkretinlerin etkisini uzattıklarından, T2DM'de inkretinlerin etkisini arttırmak için geliştirilmiştir. DPP-4 inhibitörlerinin bu etkisinin bir sonucu olarak:

İnsülin sekresyonu uyarılır ve yalnızca glisemi seviyesi açlık glisemisini aşarsa (insülin sekresyonunun glukoza bağımlı stimülasyonu olarak adlandırılır);

Glukagon salgılanması baskılanır;

Beta hücrelerinin çoğalması uyarılır ve buna bağlı olarak, DM2'de tükenen pankreasın Langerhans adacıklarının beta hücrelerinin havuzu bir dereceye kadar yenilenir.

GLP-1 reseptörü agonistlerinden farklı olarak, DPP-4 inhibitörleri, obez T2DM hastalarında ne gastrik boşalma hızını ne de kilo kaybını etkilemez.

Sitagliptin

Farmakokinetik. Oral uygulamadan sonra Sitagliptin hızla emilir ve biyoyararlanım %87'ye ulaşır, 1-4 saat sonra pik serum konsantrasyonu gözlenir ve eliminasyon yarılanma ömrü 12.4 saattir. Sitagliptinin farmakokinetiği yaş, ırk ve vücut ağırlığından etkilenmez. Sitagliptin'in %79'a kadarı, aktif tübüler atılım mekanizması yoluyla idrarda değişmeden atılır. Sitaglipitin, CYP 3A 4 enzimi tarafından çok orta düzeyde ve 2C8 izoenzimi tarafından hafifçe metabolize edilir. Sitagliptin esas olarak böbrekler tarafından atıldığı için, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dozu seçilmelidir.

Diğer ilaçlarla etkileşim. Sitagliptin CYP 450'nin 3A4 ve 2C8 enzimleri tarafından çok sınırlı metabolizması, CYP 450 sistemi tarafından kullanılan ilaçlarla etkileşim eksikliğini açıklayabilir Sitagliptin bir p-glikoprotein substratı olmasına rağmen, Sitagliptin p-glikoproteini bloke etmez. bu yolla metabolize olan diğer ilaçların taşınması. Sitagliptin, metformin, glibenklamid, simvastatin, varfarin veya oral kontraseptiflerin farmakokinetik profillerini etkilemez. Sitagliptin, güçlü bir p-glikoprotein aktivitesi inhibitörü olan 600 mg siklosporin ile birlikte uygulandığında, Sitagliptin'in pik konsantrasyonu %68 artar, ancak bu fenomenin klinik bir önemi yoktur. Sitagliptin, digoksinin doruk konsantrasyonunu %18 ve biyoyararlanımını %11 artırır. Digoksin alan hastalarda Sitagliptin tedavisinin özel olarak ayarlanması önerilmemekle birlikte, digoksin zehirlenmesinin semptomları konusunda özel dikkat gösterilmelidir.

İlaçlar, dozlar ve tedavi rejimleri

YANUVYA (JANUVYA)

(MSD İlaç, ABD) - Sitagliptin 100 mg/tab.

Monoterapi olarak veya metformin veya glitazon ile kombinasyon halinde kullanıldığında, ilacın önerilen dozu günde 1 kez 100 mg'dır. Januvia gıda alımından bağımsız olarak uygulanabilir. Hasta Januvia almayı unutursa, tedaviye mümkün olan en kısa sürede devam edilmelidir, ancak ilacın çift dozunu almak kabul edilemez. Hafif böbrek yetmezliğinde (CC ≥50 ml/dk, serum kreatinin erkeklerde ≤1,7 mg ve kadınlarda ≤%1,5 mg), ilacın doz ayarlamasına gerek yoktur. Orta derecede böbrek yetmezliği (CC 30-50 ml / dak, serum kreatinin erkeklerde% 1.7-3.0 mg ve kadınlarda% 1.5-2.5 mg), Januvia dozu günde 1 kez 50 mg'dır.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan (CC<30 мл/мин, креатинин сыворотки >erkeklerde 3 mg/dl, kadınlarda >2,5 mg/dl), son dönem böbrek hastalığı olan ve hemodiyaliz ihtiyacı olan hastalarda Januvia dozu günde 1 defa 25 mg'dır. Januvia, hemodiyaliz prosedürünün programından bağımsız olarak kullanılabilir.

Belirteçler. Sitagliptin ile tedavi sırasında HbA 1c seviyesindeki azalma çok orta düzeydedir - %0.5-0.8. Bu bağlamda, diyet tedavisi ve hacim genişletmeye ek olarak tip 2 diyabet için başlangıç ​​tedavisi olarak reçete edilmesi önerilir. fiziksel aktivite. Ayrıca daha önce reçete edilen metformin, sulfanilamid veya glitazon monoterapisine hem ek olarak kullanılabilir hem de eklenmesi yeterli değildir. etkili tedavi iki hipoglisemik ilaç (metformin + sülfanilamid, vb.). Sitagliptinin insülin ile kombine tedavisi tescil edilmiştir.

Sitagliptin ve Metformin (tek bir tablet şeklinde) ile kombine tedavi, Sitagliptin üreticileri tarafından tip 2 diyabet için ilk tedavi seçeneği olarak konumlandırılmıştır. Sitagliptin ayrıca açlık ve tokluk glisemisini azaltır ve kilo alımına neden olmaz.

Kontrendikasyonlar, yan etkiler ve kısıtlamalar. Monoterapi olarak, ayrıca metformin ve pioglitazon ile kombinasyon halinde Sitagliptin hipoglisemi riskini artırmazken, glimepirid (sülfanilamid) ile kombinasyon halinde hipoglisemi riskinde %10 artış gözlenmiştir. Bazı çalışmalarda Sitagliptin ile tedavi nötrofil sayısında artışa neden olmuştur ancak bu gözlemin klinik önemi henüz netlik kazanmamıştır.

Sitagliptin esas olarak böbrekler tarafından elimine edilir ve bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan tip 2 diyabetli hastalarda ilacın dozu dikkatli bir şekilde titre edilmeli ve ilacın ilk kullanımından önce böbrek fonksiyonu incelenmelidir. Gelecekte, böbreklerin durumunu düzenli olarak izlemek gerekiyor. Orta derecede böbrek yetmezliği olan tip 2 diyabetli hastalarda Sitagliptin 50 mg/gün ile tedavi sırasında, kontrollere göre %70 daha fazla serum kreatinin artışı gözlendi (%0.07 mg'a karşı %0.12 mg).

Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda, nadiren şiddetli alerjik reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir; bunlara aşağıdakiler dahildir: anafilaksi, anjiyoödem, deride soyulma artışı, Steven-Johnson sendromu (deri ve mukoza zarlarında akut döküntüler). Bu hasta kategorisinde özel çalışmalar yapılmamış olsa da, karaciğer hastalığı olan hastalarda Sitagliptin ile tedavi sınırlı değildir.

Ekim 2006'dan Şubat 2009'a kadar FDA (Federal İlaç İdaresi, ABD), 86 pazarlama sonrası gelişme vakasına ilişkin rapor aldı. akut pankreatit Sitagliptin alan hastalarda (2 hemorajik veya nekrotizan vaka dahil) pankreatit. Doktorlara, özellikle tedavinin başlangıcında veya Sitagliptin veya Sitagliptin + Metformin dozu artırıldığında, pankreatit gelişiminin belirtilerini kaçırmamak için hastaların durumunu dikkatle izlemeleri önerilir. Pankreatit öyküsü olan hastalarda Sitagliptinin güvenliliği araştırılmamıştır. Bu nedenle, bu hasta kategorisinin akut pankreatit gelişimi açısından yüksek risk altında olup olmadığı bilinmemektedir. Yine de FDA, Sitagliptin'in pankreatit öyküsünde dikkatli kullanılması ve hastanın durumunun izlenmesi gerektiğine inanmaktadır.

Sitagliptin, DM1 ve diyabetik ketoasidozda kontrendikedir. Hamile kadınlarda Sitagliptin sadece kesinlikle gerekliyse kullanılabilir ve insanlarda süt ile atılımı henüz çalışılmadığından emzirme döneminde kadınlarda kesinlikle yasaktır. Sitagliptin'in 18 yaşın altındaki kişilerde güvenliliği ve etkililiği araştırılmamıştır.

saksagliptin

Hareket mekanizması. Saksagliptin, güçlü, seçici, geri dönüşümlü, rekabetçi bir dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörüdür. Oral glukoz yüklemesinden sonra, DPP-4'ün bu baskılanması, kan GLP-1 ve GIP düzeylerinde 3 kat artışa, glukagon düzeyinde azalmaya ve insülin konsantrasyonunda artışa yol açar. Sonuç olarak Onglyza, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolü iyileştirir - açlık ve tokluk glisemisi ve HbA 1c azalır. Saxagliptin ile tedavi, vücut ağırlığının dinamiklerini etkilememiştir.

Farmakodinamik ve farmakokinetik. Saksagliptin, aç karnına oral uygulamadan sonra hızla emilir ve sırasıyla 2 ve 4 saat içinde saksagliptin ve majör metabolitinin pik plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Emilim derecesi alınan doz ile orantılıdır. Saxagliptin ve ana metabolitinin yarı ömrü sırasıyla 2,5 ve 3,1 saat ve enzimin DPP-4 plazmasındaki ortalama T1/2 inhibisyonu 26,9 saat olmuştur.Saxagliptin tarafından plazma DPP-4 aktivitesinin en az 24 inhibisyonu Saksagliptinin oral uygulamasından saat sonra, aktif bölgeye yüksek potens, afinite ve geniş bağlanma nedeniyledir. Herhangi bir doz seviyesinde günde bir kez çoklu dozlama koşulları altında saksagliptin veya ana metabolitinde kayda değer bir birikim gözlenmedi. Saxagliptin günde bir kez alındığında, Saxagliptin ve ana metabolitinin klerensinin doza ve zamana bağlılığı yoktu. Oral dozdan sonra emilen Saksagliptin miktarı en az %75'tir ve gıda alımından klinik olarak önemli ölçüde etkilenmez. Saksagliptin serum proteinlerine bağlanmaz. Saxagliptin, esas olarak sitokrom P450 3A4 / 5'in (CYP 3A4 / 5) katılımıyla metabolize edilir. Saxagliptin'in ana metaboliti ayrıca DPP-4'ün seçici, geri dönüşümlü, rekabetçi bir inhibitörüdür, Saxagliptin'den 2 kat daha az güce sahiptir. Saksagliptin böbrekler ve karaciğer tarafından atılır.

Diğer ilaçlarla etkileşim. saksagliptin Düşük risk klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin, simvastatin, omeprazol, antasitler veya famotidin ilaçları ile. Ayrıca saksagliptin, metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin, simvastatin, diltiazem veya ketokonazolün farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Saksagliptinin güçlü CYP 3A4/5 inhibitörleri (ketokonazol, atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir ve telitromisin) ile eşzamanlı uygulanması, Saksagliptinin etkinliğini artırmıştır ve bu durumda dozu 2.5 mg'a düşürülmelidir. / gün.gün Orta derecede CYP 3A4 / 5 inhibitörleri (diltiazem amprenavir, aprepitant, eritromisin, flukonazol, fosamprenavir, greyfurt suyu ve verapamil), Sitalgliptin'in etkinliğini artırmalarına rağmen dozunu ayarlamayı gerektirecek kadar değil. CYP 3A4/5 enzimlerini indükleyenlerin (rifampisin, karbamazepin, deksametazon, fenobarbital ve fenitoin) etkisi araştırılmamıştır, ancak teorik olarak Saksagliptinin etkinliğini azaltabilir.

İlaç, dozlar ve tedavi rejimleri.

ONGLYZA (ONGLYZA)

(BRISTOL-MYERS SQUIBB Şirketi, ASTRAZENECA Birleşik Krallık, Ltd. ) - Saksagliptin 2.5 ve 5 mg / tab.

Hem monoterapi olarak hem de diğer hipoglisemik tabletlerle kombinasyon halinde DM2 için önerilen doz günde bir kez 5 mg'dır. Saksagliptin, yemeklerle birlikte veya ayrı olarak alınabilir. İnsülin ile kombinasyon çalışılmamıştır.

Sınırlamalar, kontrendikasyonlar ve yan etkiler. Hafif böbrek yetmezliği (CC>50 ml/dak, serum kreatinin) olan tip 2 diyabetli hastalarda Saxagliptin için herhangi bir kısıtlama yoktur.< 1,7 мг% у мужчин и <1,5 мг% у женщин), Для больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией заболевания почек, требующей применения гемодиализа (КК ≤50 мл/мин, креатинин сыворотки 1,7 мг% у мужчин и 1,5 мг» у женщин), доза Саксаглиптина составляет 2,5 мг/сут. Препарат Саксаглиптин следует применять после гемодиализа.

Böbrek fonksiyonu korunmuş yaşlı hastalarda (65 yaş üstü), farmakokinetik parametreler genç hastalardaki ile tamamen aynıdır ve bu nedenle yaşlılarda Saksagliptin tedavisinde herhangi bir kısıtlama yoktur.

İlaç, kendisine veya diğer DPP-4 inhibitörlerine aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

Saxagliptin hamile ve emziren kadınlarda çalışılmadığından, bu dönemlerde ilaçla tedavi kontrendikedir. Çocuklarda çalışma yapılmamıştır ve bu nedenle çocukluk döneminde kontrendikedir.

Olumsuz reaksiyonlar - üst solunum yolu enfeksiyonları, idrar yolu, gastroenterit, sinüzit, kusma, baş ağrısı. Kan kısmında - klinik önemi olmayan mutlak lenfosit sayısında hafif bir azalma.

Sülfonamidler Saxagliptin ile kombinasyon halinde kullanıldığında hipoglisemi riski artar, bu da sülfonamid dozunun azaltılmasını gerektirebilir.

Olumsuz bir reaksiyon olarak baş dönmesinin varlığı göz önüne alındığında, Saxagliptin ile tedavi sırasında araç kullanmaktan veya diğer mekanizmalarla çalışmaktan kaçınmak gerekir.

Vildagliptin (Galvus)

Hareket mekanizması. Vildagliptin, DPP-4 aktivitesini hızlı ve tamamen (>%90) inhibe ederek, glukagon benzeri peptit tip 1 (GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptitin (GIP) hem bazal hem de gıda ile uyarılan sekresyonunda artışa neden olur. Bağırsak gün boyunca sistemik dolaşıma girer. Vildagliptin, GLP-1 ve GIP düzeylerini yükselterek, pankreatik β-hücrelerinin glukozun insülin sekresyonu üzerindeki uyarıcı etkisine duyarlılığını artırır; ayrıca, bu uyarım yalnızca açlığın üzerindeki glisemi düzeyinde (insülinin glikoza bağlı salgılanması) kendini gösterir. Vildagliptin, endojen GLP-1 seviyesini artırarak, glukagon (ayrıca glukoza bağımlı) salgılanmasını spesifik olarak inhibe eder. Sonuç olarak, insülin/glukagon oranındaki bir artış hem tokluk hem de yemekten sonra hepatik glikoz üretiminde azalmaya neden olur ve bu da gliseminin düşmesine neden olur. Ek olarak, vildagliptin kullanımının arka planına karşı, kan plazmasındaki lipid seviyesinde bir azalma vardır, ancak bu etki, GLP-1 veya GIP üzerindeki etkisi ve pankreatik β işlevindeki iyileşme ile ilişkili değildir. -hücreler.

Farmakokinetik ve farmakodinamik. Vildagliptin, %85'lik mutlak biyoyararlanım ile oral olarak hızla emilir. Terapötik doz aralığında, vildagliptinin maksimum plazma konsantrasyonundaki (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğrisi boyunca kalan alandaki (EAA) artış, ilacın dozundaki artışla hemen hemen doğru orantılıdır. Aç karnına alındıktan sonra vildagliptinin kandaki maksimum konsantrasyonuna (Cmax) ulaşma süresi 1 saat 45 dakikadır. Yiyecekle birlikte alındığında ilacın emilim hızı biraz düşer: Cmax'ta %19'luk bir azalma ve ona ulaşma süresinde 2 saat 30 dakikaya kadar bir artış olur. Bununla birlikte, gıda alımı emilim derecesini ve EAA'yı etkilemez. Vildagliptinin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (%9.3).

Vildagliptinin ana eliminasyon yolu biyotransformasyondur. İnsan vücudunda ilaç dozunun %69'u dönüştürülür. Ana metabolit - LAY151 (dozun %57'si) farmakolojik olarak inaktiftir.

Vildagliptin, sitokrom P450 izoenzimlerinin katılımıyla metabolize olmaz. Vildagliptin, P (CYP)450 izoenzimlerinin bir substratı değildir, sitokrom CYP450 izoenzimlerini inhibe etmez veya indüklemez

İlacın oral uygulamasından sonra, dozun yaklaşık %85'i böbrekler tarafından ve %15'i bağırsaklar yoluyla atılır, değişmemiş vildagliptinin renal atılımı %23'tür. Oral uygulamadan sonraki yarı ömür, doza bakılmaksızın yaklaşık 3 saattir. Cinsiyet, vücut kitle indeksi ve etnik köken vildagliptinin farmakokinetiğini etkilemez.

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıflamasına göre 6-10 puan), ilacın tek kullanımından sonra vildagliptinin biyoyararlanımında sırasıyla %20 ve %8 azalma olur. Şiddetli hastalarda Karaciğer yetmezliği(Child-Pugh 12 puan) Vildagliptinin biyoyararlanımı %22 artar. Vildagliptinin maksimum biyoyararlanımında %30'u geçmeyen bir artış veya azalma klinik olarak anlamlı değildir. Karaciğer fonksiyon bozukluğunun şiddeti ile ilacın biyoyararlanımı arasında bir ilişki yoktu.

Hafif, orta ve şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, hemodiyalize giren son dönem kronik böbrek yetmezliği (CRF) olan hastalarda, Cmaks'ta %8-66 ve AUC'de %32-134 artış vardır, bu korelasyon göstermez. inaktif metabolit LAY151'in EAA'sında bozukluğun ciddiyetine bağlı olarak 1.6-6.7 kat artış olmuştur. Vildagliptinin yarı ömrü değişmez.

70 yaşın üzerindeki kişilerde ilacın biyoyararlanımındaki maksimum %32'lik artış (Cmax'ta %18'lik artış) klinik olarak anlamlı değildir ve DPP-4'ün inhibisyonunu etkilemez.

Vildagliptinin çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde farmakokinetik özellikleri belirlenmemiştir.

Diğer ilaçlarla etkileşim. Galvus, düşük bir ilaç etkileşim potansiyeline sahiptir.

Galvus, sitokrom P (CYP) 450 enzimleri için bir substrat olmadığından ve bu enzimleri inhibe etmediğinden veya indüklemediğinden, Galvus ile P (CYP) 450 substratları, inhibitörleri veya indükleyicileri olan ilaçlar arasındaki etkileşimler olası değildir. Eşzamanlı kullanımda vildagliptin, enzimlerin substratları olan ilaçların metabolizma hızını da etkilemez: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A4 / 5. Galvus'un tip 2 diabetes mellitus tedavisinde en sık kullanılan ilaçlarla (glibenklamid, pioglitazon, metformin) veya dar bir terapötik aralıkla (amlodipin, digoksin, ramipril, simvastatin, valsartan, varfarin) klinik olarak anlamlı etkileşimleri belirlenmemiştir.

İlaç, dozlar ve tedavi rejimleri

GALVUS (GALVUS)

(firma NOVARTIS, İsviçre) - vildaglpitin, tabletler 50 mg.

GALVUS, yemekten bağımsız olarak ağızdan alınır. Monoterapi sırasında veya metformin, tiyazolidindion veya insülin ile iki bileşenli kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak ilacın önerilen dozu günde 50 mg veya 100 mg'dır. İnsülin ile tedavi edilen daha şiddetli tip 2 diyabetli hastalarda, 100 mg/gün dozunda GALVUS önerilir. 50 mg/gün dozu sabahları tek doz olarak verilmelidir. 100 mg/gün dozunda sabah ve akşam olmak üzere günde 2 defa 50 mg reçete edilmelidir. Sülfonilüre türevleri ile iki bileşenli kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak kullanıldığında, önerilen Galvus dozu sabahları günde 1 kez 50 mg'dır. Sülfonilüre türevleri ile kombinasyon halinde uygulandığında, 100 mg / gün dozunda ilaç tedavisinin etkinliği, 50 mg / gün dozundakine benzerdi.Önerilen maksimum dozu kullanmanın arka planına karşı yetersiz klinik etki ile günlük doz Daha iyi glisemik kontrol için 100 mg, diğer hipoglisemik ilaçların ek uygulaması mümkündür: metformin, sülfonilüre türevleri, tiyazolidindion veya insülin.

Hafif böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Yaşlı hastalarda Galvus doz rejiminin düzeltilmesi gerekmez. Galvus'un çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde kullanımına ilişkin deneyim bulunmadığından, bu hasta kategorisinde ilacın kullanılması önerilmemektedir.

Vildagliptin, tip 2 diabetes mellituslu 5795 hastada 12 ila 52 hafta süreyle monoterapi olarak veya metformin, sülfonilüre türevleri, tiyazolidindion veya insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, glise edilmiş hemoglobin (HbA 1c) konsantrasyonunda uzun süreli önemli bir düşüş olmuştur. ve açlık kan şekeri.

Sınırlamalar, kontrendikasyonlar ve yan etkiler. Galvus'u monoterapi olarak veya diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kullanırken, advers reaksiyonların çoğu hafif, geçiciydi ve tedavinin kesilmesini gerektirmedi. Olumsuz olayların sıklığı ile yaş, cinsiyet, etnik köken, kullanım süresi veya doz rejimi arasında bir ilişki yoktu.

çünkü içinde nadir durumlar vildagliptin kullanırken, aminotransferazların aktivitesinde bir artış kaydedildi (genellikle olmadan klinik bulgular), Galvus atanmadan önce ve tedavinin ilk yılında (3 ayda bir) karaciğer testlerinin belirlenmesi önerilir. Hastanın aminotransferaz aktivitesinde artış varsa, bu sonuç ikinci bir çalışma ile doğrulanmalı ve ardından karaciğer fonksiyonunun biyokimyasal parametreleri normal olana kadar düzenli olarak belirlenmelidir. İkinci bir çalışma sırasında AsAt veya AlAt'ın aşırı aktivitesi normdan 3 kat daha yüksek çıktıysa, ilaç kesilmelidir. Galvus ile tedavi sırasında sarılık veya karaciğer fonksiyon bozukluğunun diğer belirtilerinin gelişmesiyle, ilaç derhal iptal edilir. Karaciğer fonksiyon göstergelerinin normalleşmesinden sonra, Galvus tedavisine devam edilemez.

İlaç, tip 1 diyabet ve diyabetik ketoasidozlu hastalarda kontrendikedir.

İlaç tedavisi sırasında baş dönmesi gelişmesi ile hastalar araç kullanmamalı veya mekanizmalarla çalışmamalıdır.

Tip 2 diabetes mellituslu (Tip 2 DM) birçok hastada oral antidiyabetik ilaçların (OSBP) kullanımı gerekli glisemik kontrolü sağlamaz. UKPDS çalışmasına göre, teşhisten 3 yıl sonra hastaların yalnızca %45'inde SSRP monoterapisi ile hastalığın telafisi ve 6 yıl sonra ise yalnızca %30'unda hastalık telafisi sağlandı. Bu durum, sadece metabolik bozuklukları ortadan kaldırmaya değil, aynı zamanda pankreas hücrelerinin fonksiyonel aktivitesini sürdürmeye, insülin salgılanmasının ve kan şekeri kontrolünün fizyolojik mekanizmalarını uyarmaya ve aktive etmeye izin veren yeni ilaçların geliştirilmesi ve uygulanması ihtiyacını belirler.

Vücutta glikoz homeostazının düzenlenmesi, gıda alımına yanıt olarak bağırsakta üretilen pankreas hormonları ve inkretin hormonlarını içeren karmaşık bir polihormonal sistem tarafından gerçekleştirilir. Postprandiyal insülin sekresyonunun %70'ine kadar sağlıklı insanlar tam olarak incretinlerin etkisinden dolayı (Şekil 1). Tip 2 diyabetli hastalarda bu etki önemli ölçüde azalır (Şekil 2).

Gıda alımına insülin yanıtında önemli bir rol oynayan inkretinler, glukoza bağımlı insülinotropik polipeptit (GIP) ve glukagon benzeri peptit-1'dir (GLP-1).

Sindirim sistemine gıda alımı, kombine hareketlerinden dolayı GIP ve GLP-1'in salınmasını hızla uyarır:

Beta hücreleri tarafından insülin salınımını uyarır ve kan şekerindeki artışa yanıt olarak pankreatik alfa hücreleri tarafından glukagon üretimini engeller;

Periferik dokular tarafından glikoz kullanımını kolaylaştırarak insülin konsantrasyonunu artırın;

Karaciğer tarafından glikoz salınımını azaltın.

İnkretinler ayrıca mide boşalmasını yavaşlatarak ve gıda alımını azaltarak "insülin dışı" mekanizmalar yoluyla glisemik seviyeleri düşürebilir.

Tip 2 diyabette incretinlerin içeriği ve etkileri azalır. Bununla birlikte, bu tür hastalarda incretinlerin etkisi, ekzojen ilaçların uygulanmasıyla eski haline getirilebilir. Bu nedenle, karbonhidrat metabolizmasının düzenlenmesinde gastrointestinal hormonların (inkretinler) rolünü açıklamanın sonucu, temelde yeni bir hipoglisemik ilaç sınıfı - inkretin mimetiklerinin yaratılmasıydı (Şekil 3).

Uluslararası Diyabet Federasyonu Kongresi'nde (Montreal, 18-23 Ekim 2009) sunulan, glisemik kontrolü sürdürmek için rejim ve algoritma seçimine yönelik yeni öneriler, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörlerinin önemini vurguladı ve GLP-1 agonistleri. Tip 2 diyabet tedavisinin hemen her aşamasında bu grupların ilaçları önerilmektedir.

DPP-4 inhibitörleri sınıfının temsilcilerinden biri, Kasım 2008'de Rusya'da tescil edilen ilaç vildagliptin'dir (Galvus®). Vildagliptin, tip 2 diyabetli hastalarda monoterapi olarak günde 50 mg veya 100 mg dozunda kullanılır. veya metformin, sülfonilüre ilaçları (PSM) veya insülin ile kombinasyon halinde.

DPP-4 enziminin seçici ve geri dönüşümlü inhibisyonu, endojen GIP ve GLP-1 konsantrasyonunu arttırır ve ayrıca bunların plazmada bulunma sürelerini uzatır. Vildagliptin böylece geliştirir fizyolojik etkiler hem incretin hormonları, hem glukoza bağlı insülin sekresyonunu iyileştirir hem de artan glukagon sekresyonunu azaltır. Yemekler sırasında fazla glukagon düzeylerinin azalması da insülin direncinin azalmasına neden olur.

DPP-4'ün inhibisyonu, sağlıklı gönüllülerde tek doz vildagliptin ve tip 2 diyabetli hastalarda çoklu dozlardan sonra gösterilmiştir. İnhibisyon süresi doza bağımlıydı. Günde bir kez 50 mg ve 100 mg'lık dozlar, gündüz yemek sırasında DPP-4'ü inhibe etmede eşit derecede etkiliydi, ancak 100 mg'lık doz gece daha etkiliydi.

4 hafta süreyle vildagliptin ile tedavi edilen tip 2 diyabetik hastalarda GLP-1 ve GIP seviyelerinde bir artış gösterilmiştir; yemeklerden sonra ve aç karnına inkretin seviyelerinde artış oldu. Hem gündüz hem de gece yüksek seviyeler gözlendi.

İlacın ana klinik etkisi, glisemik kontrolde bir iyileşme, glise edilmiş hemoglobin HbA1c seviyesinde bir azalmadır (2-3 ay boyunca karbonhidrat metabolizması kontrolünün ayrılmaz bir göstergesi). Bu, daha fazla hastanın tedavinin terapötik hedeflerine ulaşmasını sağlar. Glisemik ve HbA1c düşürücü etkileri araştırılmıştır çeşitli metodlar(açlık ve tokluk plazma glukoz seviyeleri, günlük glisemik profil, endojen glukoz üretimi). Vildagliptin, tip 2 diyabetik hastalarda hem tek başına hem de en sık kullanılan SSRP'ler olan sülfonilüre ilaçları veya metformin ile kombinasyon halinde tokluk plazma glukoz düzeylerini düşürmüştür. Ayrıca tip 2 diyabetli hastalarda vildagliptin (4 hafta) alınırken serum trigliserid düzeylerinde düşme görülmüştür.

Böylece, aşağıdakileri içeren vildagliptinin çok bileşenli etkisi hakkında konuşabiliriz:

DPP-4'ün inhibisyonu (ana eylem);

Artan GLP-1 ve GIP seviyeleri (istenen etki);

Pankreas adacık fonksiyonu (beta hücrelerinin artan insülin tepkisi ve alfa hücrelerinin glikoza azalan glukagon tepkisi) ve insülin direnci üzerindeki etkiler;

Glisemik profil (açlık ve yemek sonrası glikoz seviyelerinde azalma) ve endojen glikoz üretimi üzerindeki etki;

yemeklerden sonra azalan lipid seviyeleri;

Mide boşalmasına etkisi.

20 binden fazla hasta katıldı klinik denemeler vildagliptin ise 14 bin hastaya doğrudan ilaç verildi. Tüm çalışmalar kontrollü, çok merkezli, çift kör, paralel gruplardı.

Monoterapi olarak vildagliptine karşı rosiglitazon

Vildagliptin ve rosiglitazon tedavisinin etkinliği ve tolere edilebilirliği, 24 haftalık tedavi boyunca karşılaştırıldı. Çalışmaya dahil edilen ve daha önce almamış hastalar ilaç tedavisi, başlangıç ​​HbA1c'si %7.5-11.0 olan hastalar vildagliptin (günde 2 kez 50 mg) veya rosiglitazon (günde 8 mg ´ 1 kez) olarak randomize edilmiştir. Çalışmaya tip 2 diyabetli 697 hasta dahil edildi (vildagliptin n = 459; rosiglitazon n = 238). Çalışmanın ana parametresi HbA1c'nin dinamikleriydi: başlangıçta ve 24 hafta sonra. İkincil çalışma parametreleri: açlık plazma glukoz dinamikleri, açlık plazma lipid seviyeleri, vücut ağırlığı dinamikleri ve tedavi sırasında ödem insidansı.

Çalışmanın sonuçları, başlangıç ​​değerlerine kıyasla HbA1c seviyelerinde vildagliptin ve rosiglitazon için sırasıyla -% -1,1 ve -% 1,3 oranında önemli bir düşüş gösterdi (p< 0,001 для обоих препаратов) (рис. 4).

Başlangıçta yüksek HbA1c'ye (>%9) sahip hastalar, her iki tedavi grubunda da önemli ölçüde daha büyük bir düşüş gösterdi: vildagliptin grubunda -%1,8 (başlangıçta %10,0) ve rosiglitazon grubunda -%1,9 (başlangıçta): %9,9. Aynı zamanda istatistiksel olarak anlamlı (p< 0,001) различия по изменению массы тела между группами лечения: вилдаглиптин не влиял на массу тела, прием росиглитазона приводил к ее увеличению в среднем на 4,7 кг. Более высокая частота возникновения периферических отеков была выявлена в группе терапии росиглитазоном (11,1%) по сравнению с группой на терапии вилдаглиптином (4,6%). Результаты показали, что при равной сахароснижающей эффективности вилдаглиптин обеспечивает лучшую переносимость.

SCM veya SCM + Metformine karşı Metformine Vildagliptin ilavesi

Vildagliptin (50 mg ´ 2 kez/gün) ve glimepiridin (günde 6 mg'a kadar kullanılan bir sülfonilüre ajanı) etkililiği ve güvenliliği, glisemik kontrolün zayıf olduğu (HbA1c 6.5 - %8,5 metformin (sabit doz ~1,9 g/gün) alırken. Bir yıl sonra her iki grupta da HbA1c'de azalma görüldü (vildagliptin -%0,4; glimepirid -%0,5) (Şekil 5). Böylece, metformine eklendiğinde vildagliptin, glimepirid ile benzer etkinlik göstermiştir.

Ayrıca çalışma sırasında vildagliptin alan hastaların vücut ağırlıkları sabit kalırken, glimepirid alan hastalarda kilo artışı kaydedilmiştir. 52 hafta sonra gruplar arasındaki farklar 1,8 kg idi. 52 haftalık tedaviden sonra vildagliptin + metformin ile tedavi edilen hastalarda kilo artışı kaydedilmedi.

Her iki gruptaki hipoglisemi sayısının karşılaştırılmasına özellikle dikkat edilmiştir: vildagliptin grubundaki hastaların %1,7'si (n = 1389) ve glimepirid grubundaki hastaların %16,2'si (n = 1383) ≥ 1 hipoglisemi epizodu yaşamıştır (Şekil 6). ).

Vildagliptin grubunda 39 ve glimepirid grubunda 554 hipoglisemi epizodu vardı. Vildagliptin grubunda şiddetli (derece 2 veya derece 2'ye yakın) hipoglisemi epizodu görülmezken, glimepirid grubunda 10 ciddi hipoglisemi epizodu bildirilmiştir. 52. haftanın sonunda vildagliptin grubunda daha az hipoglisemik atak olmuştur.

Vildagliptin + NPH insülin

24 haftalık bir çalışma, vildagliptin (günde 2 kez 50 mg, n = 144) veya plasebo (n = 152) ile insülin tedavisi alan tip 2 diyabetli hastalarda (en az 3 ay süreyle) etkilerini karşılaştırdı. doz > 30 U/gün) ve yeterli glisemik kontrol elde edememiş (ilk HbA1c %7.5-11) Bu çalışmanın ana parametresi, tek başına insüline kıyasla HbA1c'yi düşürme etkisi açısından insüline vildagliptin eklenmesinin etkinliğini değerlendirmekti (Şekil 7).

Genel olarak, insüline vildagliptin eklenmesi, başlangıca ve monoterapi grubuna kıyasla HbA1c düzeylerini önemli ölçüde azaltmıştır. Gruplar arası fark -%0,3 idi (P = 0,01). ≥ 65 yaşından büyük alt gruptaki hastalarda da glisemide vildagliptin + insülin grubuna göre anlamlı ve daha belirgin bir düşüş vardı: başlangıç ​​değerlerine kıyasla -%0,7 HbA1c (p< 0,001).

Ek olarak, vildagliptin + insülin grubunda önemli ölçüde daha az hastada hipoglisemi epizotları olduğu gösterilmiştir (hastaların %23'ü 113 epizot bildirmiştir; P< 0,01) в сравнении с терапией «плацебо + инсулин» (30% пациентов сообщили о 185 эпизодах). В группе терапии «вилдаглиптин + инсулин» не было ни одного эпизода тяжелой гипогликемии в сравнении с терапией «инсулин + плацебо», где было отмечено 6 эпизодов (рис. 8). Таким образом, несмотря на выраженный сахароснижающий эффект, вилдаглиптин обеспечивает снижение частоты гипогликемических реакций, особенно тяжелых.

vildagliptin + metformin

Vildagliptin + metformin kombinasyonu, metformin + plasebo grubuna kıyasla HbA1c'de %1,1'lik bir azalma sağlamıştır. Metformin ve vildagliptinin kombine kullanımıyla metformin monoterapisinde glisemik kontrolü yetersiz olan hastalarda, metformin + plasebo kombinasyonuna kıyasla hastalığı telafi etme olasılığı 4 kat daha fazladır. Ek olarak, metformin tedavisine vildagliptin eklenmesi, metforminin tiyazolidindionlarla (TZD) birlikte kullanılmasıyla aynı etkinliği göstermiştir. Aynı zamanda kilo alımı gözlenmedi (Şek. 9).

Uzun süreli vildagliptin kullanımının etkinliği, 52 hafta süren bir mono- ve kombinasyon tedavisi çalışmasıyla doğrulanmıştır (Şekil 10).

Vildagliptin ve metforminin birlikte kullanılmasıyla elde edilen sonuçlar, Mart 2009'da Rusya'da tescil edilen kombine bir ilaç GalvusMet® (vildagliptin + metformin) oluşturma fikrini doğruladı. Metformin monoterapisinin anlamlı bir sonuç vermediği durumlarda GalvusMet® reçete edilir. Metformin ile kombinasyon halinde vildagliptin, kan şekeri düzeylerinin güvenilir şekilde kontrol edilmesini sağlar. GalvusMet® üç dozaj halinde mevcuttur: vildagliptin 50 mg + metformin 500 mg, 850 mg veya 1000 mg dozunda. Günde 2 defa alınır.

Vildagliptin tedavisi sırasında istenmeyen yan etkilerin gelişme sıklığı

Olumsuz olayların genel insidansı, vildagliptin + metformin ve plasebo + metformin grupları arasında benzerdi. İhlal sıklığının azaltılması gastrointestinal sistem(GIT) "vildagliptin + metformin" kombinasyonu ile vakaların %15'inde gözlendi, buna kıyasla "plasebo + metformin" kombinasyonu - %18. Advers olayların sıklığı tedavi süresi ile artmamıştır. Ciddi yan etkilerin insidansı düşüktü ve her iki grup için karşılaştırılabilirdi. Klinik olarak önemli advers olaylardan baş ağrısı, plasebo + metforminden daha sık olarak vildagliptin ile ortaya çıkmıştır. Vildagliptin tedavisine eklendiğinde metforminin yan etkilerinde kötüleşme olmamıştır.

Kombinasyon tedavisi çalışmalarında, vildagliptin kullanımı, metformin ile kombine edildiğinde hipoglisemi insidansında bir artış ile ilişkili bulunmamıştır. Vildagliptin + glimepirid grubunda hipoglisemik olayları olan hastaların yüzdesi, karşılık gelen plasebo grubundan biraz daha yüksekti (%0.6'ya kıyasla %2.4). Gözlenen hipoglisemi fenomeni hafif şiddetteydi ve ilacın kesilmesine yol açmadı. Beklendiği gibi, insülin çalışmasında önemli ölçüde daha yüksek bir hipoglisemi insidansı gözlendi, ancak insidansı vildagliptin + insülin grubunda (%23) plasebo + insülin grubuna (%30) göre daha düşüktü. Plasebo + insülin grubunda daha fazla hipoglisemik reaksiyon orta şiddetteydi. Aynı grupta birkaç şiddetli bölüm kaydedildi.

Metformin ile karşılaştırıldığında, önceden kardiyovasküler risk faktörleri (kardiyovasküler hastalık, hipertansiyon ve/veya dislipidemi) bulunan hastalarda vildagliptin kullanırken daha yüksek ölüm, miyokard enfarktüsü (MI) veya inme insidansı görülmedi. Ayırmak kardiyovasküler bozukluklar(hipertansiyon, önemli EKG sapmaları) mono veya kombinasyon tedavisi ile artmadı.

Bu nedenle, istenmeyen yan etkilerle ilgili olarak vildagliptinin ana özellikleri şunlardır:

Tolerabilite ve güvenlilik plaseboya benzer, hem tekli hem de kombinasyon tedavisinde ana sistemler ve organlara ilişkin advers olayların genel sıklığında bir artış olmaksızın;

Metformine kıyasla gastrointestinal sistemden daha iyi tolere edilebilirlik;

Hipoglisemi riskinde artış yok: İlaç, monoterapide ve insülin ile kombinasyon halinde hipoglisemi insidansını artırmadı, insülin + plaseboya göre daha az ve daha hafif hipoglisemi atakları gösterdi, kombinasyon halinde hipoglisemi ataklarının sıklığında bir artış göstermedi metformin ile.

Ayrıca vildagliptin kardiyovasküler riski artırmaz, kilo alımına, ödem veya kalp yetmezliğine neden olmaz, açlık lipidleri üzerinde nötr bir etkiye sahiptir ve yemekten sonra lipid profili üzerinde olumlu bir etkiye sahiptir.

Çözüm

Mevcut epidemiyolojik durum, bir yandan tip 2 diyabet insidansında önemli bir artış ve diğer yandan yetersiz etkinlik ile karakterize edilir. mevcut yöntemler terapi. Bu durumda tip 2 diyabet tedavisi için yeni ilaçların geliştirilmesi ve kullanıma sunulması giderek önem kazanmaktadır. Orijinal etki mekanizmalarına sahip yenilikçi ilaçların rolü, tip 2 DM'de pankreas adacık disfonksiyonunu düzeltmek ve hastalığın ilerlemesini etkilemek için yeni olasılıklar açtıklarından, giderek daha önemli olacaktır. Tip 2 diyabet tedavisi için yeni bir ilaç sınıfının temsilcisi olan vildagliptin, geleneksel tedaviye kıyasla bir takım avantajlara sahiptir. DPP-4'ün aktivitesini baskılayarak, ilaç inkretin hormonlarının (GLP-1 ve GIP) seviyesini arttırır. Sırayla, onların yükseltilmiş seviyelerİnsülin seviyelerini artırarak ve glukagon seviyelerini düşürerek, kan şekerinin daha iyi kontrol edilmesini ve karaciğer tarafından glikoz üretiminin azalmasını sağlarlar. Bu, en önemli klinik etkiye yol açar - hastalık için tazminat sağlanması (HbA1c'de azalma).

Edebiyat

Garber A. ve ark. Sülfonilüre // Diyabet, Obezite ve Metabolizma ile Yetersiz Kontrol Edilen Tip 2 Diyabetli Hastalarda Vildagliptinin Glikoz Kontrolü Üzerine Etkileri. 2008; 10:1326-1463.

Bosi E. ve ark. Metformin ile Yetersiz Kontrol Edilen Tip 2 Diyabetli Hastalarda Vildagliptinin 24 Hafta Boyunca Glikoz Kontrolü Üzerine Etkileri // Diabetes Care. 2007; 30:890-895.

Stratton I. et al. Tip 2 Diyabetin Makrovasküler ve Mikrovasküler Komplikasyonları ile Glisemi İlişkisi (UKPDS 35): Prospektif Gözlemsel Çalışma // BMJ. 2000; 321:405-412.

Dejager S. ve ark. Vildagliptin ile Glisemik Hedeflere Ulaşılması // EASD'de Sunulmuştur, 17-21 Eylül 2007 (Özet A-07-899).

Bolli G. ve ark. Vildagliptin'e karşı Vildagliptin'in etkinliği ve tolere edilebilirliği Metformine Eklendiğinde Pioglitazon: 24 Haftalık, Randomize, Çift Kör Bir Çalışma // Diyabet, Obezite ve Metabolizma. 2008; 10:82-90.

Garber A. ve ark. Tip 2 Diyabetli (T2 DM) Hastalarda Sülfonilüreye (SU) Eklenen Vildagliptinin Etkinliği ve Tolerabilitesi // ADA'da Sunulmuştur, 22-26 Haziran 2007 (Özet 501-P).

Rosenstock J. ve ark. Tip 2 Diyabetli Hastalarda Bileşen Monoterapisi ile Karşılaştırıldığında Vildagliptin ve Pioglitazon ile İlk Kombinasyon Tedavisinin Etkinliği ve Tolerabilitesi // Diyabet, Obezite ve Metabolizma. 2007; 9(2): 175-185.

Rosenstock J., Baron M.A., Dejager S. et al. Tip 2 Diyabetli hastalarda vildagliptin ve rosiglitazon Monoterapisinin karşılaştırılması: 24 haftalık, çift kör, randomize bir çalışma // Diyabet Bakımı. 2007, 30:217-223.

Ferrannini E. ve ark. Metformin monoterapisi ile yeterince kontrol altına alınamayan tip 2 diabetes mellituslu hastalarda vildagliptinin glimepiride karşı 52 haftalık etkinliği ve güvenliliği. Diyabet Obes Metab. 2009 (basımda).

Fonseca V. ve ark. Vildagliptinin insüline eklenmesi, tip 2 diyabette // Diabetologia'da glisemik kontrolü iyileştirir. 2007; 50:1148-1155.

M. B. Antsiferov, doktor Tıp Bilimleri, Profesör
LG Dorofeeva, Tıp Bilimleri Doktoru

Sağlık Bakanlığı Endokrinoloji Dispanseri, Moskova

Catad_tema Tip II diabetes mellitus - makaleler

Tip 2 diabetes mellitus tedavisinde dipeptilpetidaz-4 inhibitörlerinin klinik ve ekonomik etkinliğinin karşılaştırmalı değerlendirmesi

A.V. Sabanov, Volgograd Eyaleti Medikal üniversite
ÜZERİNDE. Petunin, Sechenov Birinci Moskova Devlet Tıp Üniversitesi
N.V. Matveev, Rusya Ulusal Araştırma Tıp Üniversitesi. NI Pirogova
A.V. Luneva, şirket "Takeda-Rusya"

Gastroenteropankreatik sistemin hormonları, inkretinler glukagon benzeri peptit 1 (GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptit (GIP), karbonhidrat metabolizmasının düzenlenmesinde önemli bir bileşendir. İnsülin sekresyonunda artışa, glukagon üretiminin baskılanmasına ve buna bağlı olarak glisemide azalmaya katkıda bulunurlar. Incretinlerin ayrıca bir dizi ek pleiotropik etkisi vardır. Bununla birlikte, GLP-1 ve GIP'in etkisi kısa ömürlüdür, çünkü bunlar dipeptidil peptidaz (DPP-4) enzimi tarafından parçalanırlar. Tip 2 diabetes mellitusta, DPP-4 inhibitörlerinin uygulanmasıyla durdurulabilen bir incretin defekti olduğu gösterilmiştir. Yeni bir hipoglisemik ilaç sınıfı olan DPP-4 inhibitörleri, incretinlerin yıkımını önleyerek seviyelerini suprafizyolojik seviyelere yükseltir ve böylece kan glukoz seviyelerinin düşmesine neden olur. Tip 2 diabetes mellitus (DM 2) hastalarında kullanımları, genel olarak glisemik triad'ı etkileyen, glise edilmiş hemoglobin (HbA1c) konsantrasyonunda, açlık kan şekerinde sürekli bir düşüşe yol açtı. İnsülin sekresyonunun uyarılması ve glukagon üretiminin baskılanmasının glukoza bağlı bir mekanizma tarafından gerçekleştirilmesi dikkat çekicidir.

DPP-4 inhibitörleri, yalnızca belirgin bir hipoglisemik etkiye sahip olmakla kalmaz, aynı zamanda hipoglisemik durumlar geliştirme riskleri düşük olduğundan ve kilo alımına katkıda bulunmadıklarından yüksek bir güvenlik düzeyine de sahiptir. Bu nedenle, şu anda DPP-4 inhibitörleri, tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan en umut verici ilaçlardan biri olarak kabul edilmektedir, hem monoterapi olarak hem de diğer hipoglisemik ilaçlarla - metformin, sülfonilüre türevleri, tiazalidindionlar ve ayrıca kombinasyon halinde kullanılabilirler. insülin ile.

DPP-4 inhibitörlerinin terapötik etkinlikleri ve güvenlik profilleri açısından önemli benzerliklerine rağmen, bu sınıftaki ilaçların özelliklerinde, özellikle emilim, metabolizma, eliminasyon gibi bazı farmakokinetik özelliklerle ilgili olarak bazı farklılıklar vardır. DPP-4 enziminin etki süresinin yanı sıra, seçicilik düzeyinde ve inhibisyon derecesinde.

Yukarıdaki farklılıkların, öncelikle karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda olduğu kadar kardiyovasküler hastalıkları olan hastalarda da bazı klinik önemi olabilir. Ayrıca bu farklılıklar bu ilaçların kullanımının klinik ve ekonomik özelliklerini etkileyebilir.

Bu bağlamda, bu gruptaki beş ilacın klinik ve ekonomik etkinliğini karşılaştırdık: Rusya'da 2014 yılında tescil edilen alogliptin (Vipidia ® , Takeda) ve Rusya'da hali hazırda bilinen ilaçlar - linagliptin (Trazhenta ® , Bjehringer Inngelheim), saksagliptin (Ongliza ®) , Bristol-Myers Squibb), sitagliptin (Januvia®, Merck Sharp & Dohme), vildagliptin (Galvus®, Novartis). 2014 yılında Hayati ve Temel İlaç Listesi'ne sadece vildagliptin dahil edilmişken, 2015 yılında bu listeye ek olarak saksagliptin ve sitagliptin de dahil edilmiştir. En objektif karşılaştırma için klinik özellikler Yukarıdaki ilaçlardan, çeşitli DPP-4 inhibitörlerinin klinik etkinliğini karşılaştıran meta-analizler için bir araştırma yaptık. PubMed'de "DPP4" ve "meta-analiz" anahtar sözcükleri için bulunan toplam yayın sayısı 9'du, ancak bunlardan yalnızca bir yayın alogliptin değerlendirmesini içeriyordu, ancak bu yayın etkinliğini karşılaştırmaya çok fazla adanmamıştı. Çeşitli DPP inhibitörlerinin güvenliği 4.

"meta-analiz" ve "alogliptin" anahtar kelimeleri için arama sonuçları 14 yayın verdi. Çoğu, DPP-4 inhibitörleri sınıfının bireysel üyelerinin hem etkililiğini hem de güvenlik profilini aynı anda karşılaştırmadı. Böyle bir karşılaştırma, en son yayınlardan birinde en eksiksizdi (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014).

Bu çalışma, aşağıdaki DPP-4 inhibitörleri için bir dizi etkililik ve güvenlik parametresine ilişkin verileri analiz etmiştir: alogliptin, linagliptin, saksagliptin, sitagliptin ve vildagliptin. Bu meta-analiz, incelenen ilaçların tip 2 diyabetli hastalarda hem monoterapi (14 çalışma) hem de diğer antidiyabetik ilaçlarla kombinasyon halinde kullanıldığı toplam 83 randomize klinik çalışmanın sonuçlarını açıklayan 85 yayına dayanmaktadır. metformin, sulfoureas ve insülin olarak.

Açıkçası, kombine hipoglisemik tedavinin etkinliğini ve güvenliğini değerlendirirken, tedavinin diğer bileşenlerinin olası etkisini hesaba katarak, çalışılan DPP-4 inhibitörlerinin etkinliğindeki farklılıkları tespit etmek ve karşılaştırmak daha zordur.

Bu bağlamda, farmakoekonomik analiz için Craddy ve ark.'nın DPP-4 inhibitörleri ile monoterapiye ilişkin çalışmasının verilerini kullandık (Tablo 1). Karşılaştırılan 5 DPP-4 inhibitöründen herhangi birini monoterapi olarak alan tip 2 diyabetli hastalar, plasebo alan hastalara kıyasla HbA1c seviyelerinde önemli bir düşüş gösterdi.

Tablo 1.
DPP-4 İnhibitörlerinin Etkinlik ve Güvenlik Göstergelerinin Karşılaştırılması

dizin	Alogliptin	Linagliptin	saksagliptin	Sitagliptin	vildagliptin
Başlangıca göre HbA1c'deki mutlak değişim, %	-0,58 (-0,83…-0,33)	-0,58 (-0,83…-0,35)	- 0,45 (-0,75… -0,15)	-0,59 (-0,75… -0,43)	-0,52 (-0,71…-0.31)
Mutlak ağırlık değişimi, kg	-0,17 (-0,60… 0.23)	-0,12 (-0,62… 0,38)	-	0,20 (-0,18…0,60)	0,33 (-0,12…0,80)
Hipoglisemi olasılığı, %	0,13 (0,0032…0,71)	0,8 (0,0028.. 0,42)	0,88 (0,062..3,8%)	0,29 (0,046..0,97)	0,37 (0,043-1,4%)
Tüm göstergeler %95 güven aralığında ortalama olarak sunulmuştur. için göstergeler arasındaki önemli farklılıklar çeşitli ilaçlar algılanmadı (p > 0,05)

Tablo 2.
Çeşitli DPP-4 inhibitörleri ile yıllık tedavi maliyetinin hesaplanması

Çeşitli DPP-4 inhibitörleri alan hastaların vücut ağırlığındaki ortalama değişiklikler, bu ilaçları alırken hipoglisemi insidansının yanı sıra (alogliptin ve linagliptin alırken vücut ağırlığında biraz daha belirgin bir azalmaya rağmen) önemli ölçüde farklılık göstermedi. Bütün bunlar, aynı gruptaki belirtilen beş ilacın etkinlik ve güvenlik göstergelerinin karşılaştırılabilir olarak değerlendirilmesini ve farmakoekonomik analiz için maliyet minimizasyon yönteminin kullanılmasını mümkün kıldı. Bu amaçla, her bir ilaç için bir yıllık tedavi kürünün maliyetinin bir değerlendirmesi yapılmıştır.

2014'ün üçüncü çeyreğinde linagliptin, saksagliptin, sitagliptin ve vildagliptin paket başına ortalama perakende maliyetine ilişkin veriler IMS Health Russia veri tabanından alınmıştır. Alogliptin ilacı için izin verilen maksimum satış fiyatı 977,17 ruble olarak alındı ​​(bilgiler, üretici Takeda tarafından sağlandı). Toptan ve perakende ödeneklerin büyüklüğü dikkate alındığında, ilaçlar 24 Şubat 2010 tarihli 163-PP sayılı Moskova Hükümeti Kararnamesi uyarınca kullanılan hayati ve temel ilaçlar listesine dahil edilen alogliptin maliyeti 1343,62 ruble olarak gerçekleşti. Ortalama günlük doz, bir paketteki tablet sayısı ve ilacı reçete etme sıklığı dikkate alınarak, her bir ilaç için yıllık tedavi maliyetinin hesaplanması Tablo 2'de gösterilmektedir.

Bu nedenle, eşit etkinlik ve güvenliliğe sahip alogliptin kullanan tip 2 diyabet tedavisi, linagliptin tedavisinden %21, vildagliptinden %22, saksagliptinden %44 ve sitagliptin ile linagliptin tedavisinden %85 daha ucuzdur. .

KAYNAKÇA

1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. Tip 2 diabetes mellitus için yeni ilaçlar: bunların tedavideki yeri nedir? Uyuşturucular, 2008, 68(15): 2131–2162
2. Scheen A.J. 2011'de gliptinlerin gözden geçirilmesi. Expert Opin Pharmacother., 2012, 13(1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G ve ark. Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleri ve 4'ün HbA1c hedefi. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Tip 2 Diyabette Dipeptidilpepti-daz-4 İnhibitörlerinin Karşılaştırmalı Etkinliği: Sistematik Bir İnceleme ve Karma Tedavi Karşılaştırması. Diabetes Ther., Haziran, 2014, 5(1): 1–41.