DPP inhibitori 4 mehanizam djelovanja. DPP‑4 blokatori

Različiti inhibitori DPP-4 razlikuju se po svom metabolizmu (saksagliptin i vildagliptin se metaboliziraju u jetri, dok sitagliptin ne), po putu eliminacije i dozi.

Prvi inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), sitagliptin, odobren je 2006. godine kao tretman za dijabetes zajedno sa promjenama u načinu života. Kombinirani proizvod sitagliptina i Glucophagea odobrila je FDA 2007. Drugi inhibitor DPP-4, saksagliptin, odobren je u SAD-u i kao monoterapija i u kombinaciji s metforminom, sulfonilureom ili tiazolidindionom. Upotreba vildagliptina inhibitora DPP-4 odobrena je u Europi i Latinskoj Americi također u kombinaciji s metforminom, sulfonilureom ili tiazolidindionom. Dva druga inhibitora DPP-4 su takođe dostupna (linagliptin i alogliptin).

U ovom pregledu će se razmatrati samo prva tri lijeka (sitagliptin, saksagliptin i vildagliptin). Trgovačka imena ovi lijekovi: Sitagliptin - Januvia, saksagliptin - Ongliza, vildagliptin - Galvus.

Različiti inhibitori DPP-4 razlikuju se po svom metabolizmu (saksagliptin i vildagliptin se metaboliziraju u jetri, dok sitagliptin ne), po putu eliminacije i dozi. Oni su slični, ali se razlikuju po svojoj djelotvornosti u snižavanju glukoze (HbA 1c), sigurnosnom profilu i toleranciji pacijenata.

Kako inhibitori DPP-4 snižavaju nivo glukoze u krvi? Komparativna analiza

Efekat inhibitora DPP-4 na nivoe HbA 1c u krvi kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim hipoglikemijskim lekovima testiran je u nekoliko studija koje su trajale 12-52 nedelje. Rezultate ovih važnih ispitivanja pregledao je Davidson (Davidson JA. Napredak u terapiji dijabetesa tipa 2: agonisti receptora GLP-1 i inhibitori DPP-4. Cleve Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5):S28–S38pmid:19952301) i bit će sažeti ovdje.

Liječenje sitagliptinom pokazalo je prosječno smanjenje nivoa HbA 1c od 0,65% nakon 12 sedmica liječenja, 0,84% nakon 18 sedmica liječenja, 0,85% nakon 24 sedmice liječenja, 1,0% nakon 30 sedmica liječenja i 0,67% nakon 52 sedmice liječenja.

Tretman saksagliptinom pokazao je srednji pad nivoa HbA 1c od 0,43-1,17%.

Liječenje vildagliptinom pokazalo je prosječno smanjenje nivoa HbA 1c od 1,4% nakon 24 sedmice kao monoterapija u podgrupi pacijenata bez prethodne oralne terapije i nakon kratkog vremenskog perioda od dijagnoze dijabetes melitusa.

1. U meta-analizi koja je uključivala informacije o liječenju dijabetes melitusa tipa 2 sitagliptinom i vildagliptinom duže od 12 sedmica u poređenju s placebom i drugim oralnim antidijabeticima (Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efikasnost i sigurnost terapije inkretinom u dijabetes tipa 2: sistematski pregled i meta-analiza, JAMA 2007; 298 :194–206 pmid:17622601) pokazao smanjenje nivoa HbA 1c za 0,74%. Ovi nalazi o hipoglikemijskim svojstvima inhibitora DPP-4 bili su samo nešto manje efikasni od sulfonilureje i jednako efikasni kao metformin i tiazolidindioni u snižavanju nivoa glukoze u krvi.
2. U studijama sa kombinovanom terapijom sa inhibitorima DPP-4 i metforminom u jednoj tableti, rezultati su bili čak i bolji iz dva moguća razloga.Prvo, metformin utiče na povećanje nivoa glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1), a samim tim i leka. pojačava inkretinski efekat inhibitora DPP-4. Drugo moguće objašnjenje za poboljšane rezultate pri upotrebi kombinovani lek je poboljšanje usklađenosti pacijenata (koristeći jedan oralni lijek umjesto dva).
3. Do danas ne postoje publikacije o dugoročnom radu kompleksna terapija ovi lijekovi i injekcije inzulina.

DPP-4 inhibitori i tjelesna težina pacijenata

Studije o efektu inhibitora DPP-4 na tjelesnu težinu pacijenata su pokazale različiti rezultati. Smatra se da lijekovi iz ove grupe imaju neutralan učinak na tjelesnu težinu. Studije o liječenju sitagliptinom pokazale su varijabilnost između gubitka težine od 1,5 kg tokom 52 sedmice terapije i povećanja od 1,8 kg tokom 24 sedmice terapije. Studije o liječenju vildagliptinom pokazale su varijabilnost između gubitka težine od 1,8 kg i povećanja težine od 1,3 kg tokom 24 sedmice terapije. Slične studije sa saksagliptinom pokazale su varijabilnost između gubitka težine od 1,8 kg i povećanja težine od 0,7 kg tokom 24 sedmice terapije. U meta-analizi 13 studija koje su uključivale tretman sa sva tri inhibitora DPP-4, efekat ove grupe lekova na telesnu težinu bio je neutralan.

Sigurnost inhibitora DPP-4

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima monoterapije i kombinovane terapije sitagliptinom, ukupna incidencija neželjenih reakcija kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična onoj u placebo grupi. Prekid liječenja zbog neželjenih reakcija također je bio sličan placebu. Najčešće prijavljivane nuspojave bile su nazofaringitis, infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta, i glavobolja.

Tokom postmarketinškog nadzora, akutni pankreatitis je dijagnosticiran kod 88 pacijenata koji su uzimali sitagliptin ili metformin + sitagliptin između oktobra 2006. i februara 2009. godine. Kod 19 osoba od 88 (21%) slučajeva pankreatitisa uočeno je u roku od 30 dana od početka liječenja sitagliptinom ili metforminom + sitagliptinom. Hospitalizacija je bila potrebna kod 58 (66%) pacijenata. Nakon prestanka uzimanja sitagliptina, 47 od 88 slučajeva (53%) pankreatitisa je izliječeno. Uzročna veza između sitagliptina i pankreatitisa nije utvrđena. Sam dijabetes je faktor rizika za razvoj pankreatitisa. Ostali faktori rizika kao što su hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija i gojaznost bili su prisutni u 51% slučajeva.

Ozbiljne alergijske reakcije prijavljene su tokom postmarketinškog iskustva, uključujući anafilaktoidne reakcije, angioedem i dermatološke reakcije (npr. Stevens-Johnsonov sindrom). Ove reakcije su se u pravilu javljale 3 mjeseca nakon početka liječenja sitagliptinom, a neke su zabilježene i nakon prve doze.

Nuspojave pri upotrebi sitagliptina

Među učesnicima kliničkih studija koji su uzimali saksagliptin 2,5 ili 5 mg dnevno, sam ili u kombinaciji sa metforminom, tiazolidindionom ili glibenklamidom, 1,5% je prijavilo: preosjetljivost, urtikariju i oticanje lica (angioedem), u poređenju sa 0,4% u placebo grupu. Saksagliptin može uzrokovati limfopeniju. U poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo, prosječno smanjenje apsolutnog broja limfocita bilo je 100 ćelija/μL među onima koji su liječeni saksagliptinom u dozi od 5 mg dnevno. Broj limfocita ≤750 ćelija/μl uočen je kod 0,5% pacijenata koji su primali 2,4 mg saksagliptina; u 1,5% pacijenata koji su primali saksagliptin 5 mg i u 0,4% pacijenata koji su primali placebo.

Nuspojave vildagliptina

Main neželjene reakcije kod osoba koje su koristile vildagliptin: hipoglikemija, kašalj i periferni edem. U zajedničkoj analizi preko 8.000 pacijenata, enzimi jetre (aspartat aminotransferaza i alanin aminotransferaza) bili su više od tri puta viši od gornja granica norme kod pacijenata koji su liječeni sa 100 mg vildagliptina jednom dnevno (0,86%) u poređenju sa pacijentima koji uzimaju 50 mg vildagliptina 1 put dnevno (0,21%) ili 50 mg vildagliptina 2 puta dnevno (0,34%). Stopa placeba u ovoj analizi iznosila je 0,4%.

Kardiovaskularni efekti uključuju hipertenziju (1,1-5,7%) i periferni edem (3,8-5,9%). Prijavljene su i glavobolja i vrtoglavica (1,9-12,9%). Prijavljeni su nazofaringitis i infekcije gornjih disajnih puteva, slično sitagliptinu.

U meta-analizi kliničkih ispitivanja u vezi sa liječenjem sitagliptinom i vildagliptinom, nije bilo povećanja incidencije hipoglikemije u odnosu na kontrolnu grupu. Uočena je povećana incidencija hipoglikemije u grupi koja je primala sulfonilureju. Što se tiče pojave drugih ozbiljnih nuspojava, ove studije nisu pokazale povećanu incidencu u grupi koja je primala inhibitore DPP-4 u odnosu na kontrolnu grupu. U grupi pacijenata liječenih analozima GLP 1, zabilježena je neznatno povećana incidencija hipoglikemije u odnosu na kontrolnu grupu. Povećan rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija nije pronađen ni u jednom od tri lijeka inhibitora DPP-4.

DPP-4 inhibitori i srce

IN poslednjih godina objavljeno je nekoliko studija o zaštitnom dejstvu inkretina na srce (uglavnom analozi GLP-1), kao i o blagotvornom dejstvu inhibitora DPP-4. U studijama provedenim na miševima kojima nedostaju DPP-4 receptori tretirani sitagliptinom, istraživači su dijagnosticirali akutni infarkt miokarda. Kod ovih miševa je pokazano povećanje regulacije kardioprotektivnih gena i njihovih proteinskih proizvoda. Druga studija na miševima je pokazala da liječenje sitagliptinom može smanjiti područje infarkta; Zaštitni učinak sitagliptina bio je ovisan o protein kinazi.

Kod pacijenata dijabetes koji takođe pate od koronarna bolest srca, pokazalo se da liječenje sitagliptinom poboljšava srčanu funkciju i perfuziju koronarne arterije. Frederich i saradnici objavili su retrospektivnu studiju o učinku liječenja saksagliptinom na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet. U ovoj studiji nije bilo povećanog rizika od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Što se tiče faktora rizika za koronarnu bolest srca, inhibitori DPP-4 mogu pomoći u snižavanju krvnog pritiska. Mistry i saradnici su pokazali da je sitagliptin proizveo malo, ali statistički značajno smanjenje od 2-3 mmHg. sistolni i 1,6-1,8 mm Hg. akutni dijastolički krvni tlak (1. dan) i stabilno stanje (5. dan) kod nedijabetičara s blagom do umjerenom hipertenzijom.

Takođe je utvrđeno da inhibitori DPP-4 utiču na nivoe lipida nakon obroka. Matikainen i saradnici su pokazali da je liječenje vildagliptinom u trajanju od 4 sedmice poboljšalo postprandijalne trigliceride u plazmi i metabolizam čestica lipoproteina bogatih trigliceridima B-48 nakon što su pacijenti sa dijabetesom tipa 2 konzumirali obrok bogat mastima.

Boschmann i saradnici su pretpostavili da inhibicija DPP-4 pojačava postprandijalnu mobilizaciju i oksidaciju lipida nakon aktivacije. simpatički sistem, a ne zbog direktnog utjecaja na metabolički status. Drugi naučnici su procenili postprandijalnu sintezu i sekreciju lipida kod životinja. Otkrili su da inhibicija DPP-4, ili farmakološko povećanje signalizacije GLP-1 receptora (GLP-1R), smanjuje crijevnu sekreciju triglicerida, kolesterola i apolipoproteina B-48. Osim toga, endogena GLP-1R signalizacija je neophodna za kontrolu biosinteze i sekrecije crijevnih lipoproteina.

Ove studije i druge slične studije koje su u toku daju kliničarima nadu da su inhibitori DPP-4 kao grupa lijekovi imat će blagotvoran učinak ne samo na razinu glukoze u krvi, već i na rad srca i koronarnih arterija.

Poređenje analoga GLP-1 i inhibitora DPP-4

U studiji koja je upoređivala kratkotrajnu 2-tjedno liječenje eksenatidom u odnosu na sitagliptin, rezultati su bili bolji nakon liječenja eksenatidom. Mjereni su pomoću nekoliko parametara: smanjenje postprandijalne glukoze, povećanje nivoa inzulina, smanjenje nivoa glukagona i smanjenje unosa kalorija. Pratley i saradnici objavili su prvu dugoročnu prospektivnu studiju koja je upoređivala liječenje liraglutidom u odnosu na sitagliptin kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 liječenih 1500 mg/dan metformina, mjereći nivoe HbA 1c (7,5-10%). Rezultati ove studije pokazali su smanjenje HbA za 1,5% kada su pacijenti primali liraglutid od 1,8 mg dnevno, 1,23% sa liraglutidom od 1,2 mg dnevno, 0,9% sa sitagliptinom od 100 mg dnevno. Gubitak težine od 3,38 kg uočen je kod pacijenata liječenih liraglutidom od 1,8 mg, gubitak težine za 2,86 kg je uočen kod pacijenata liječenih liraglutidom od 1,2 mg, gubitak težine od 0,96 kg uočen je kod pacijenata koji su liječeni sitagliptinom 100 mg. Osim toga, kod pacijenata liječenih liraglutidom, došlo je do smanjenja obima struka, ali ne i do značajnog smanjenja omjera struka i kukova. Tri tretirane grupe pokazale su smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvni pritisak, ali samo u grupi koja je primala liraglutid, uočeno je povećanje broja otkucaja srca. U grupi koja je primala liraglutid, došlo je do povećanja incidencije manjih nuspojava kao što su mučnina i povraćanje (21-27%) u poređenju sa grupom koja je primala sitagliptin (5%). Smanjenje hipoglikemije bilo je slično (5%) u svim liječenim grupama.

Liječenje pacijenata sa dijabetesom melitusom lijekovima iz porodice inkretina jedno je od glavnih i centralnih medicinski proizvodi dostupno kliničaru danas. Ovaj tretman je efikasan kao i drugi poznati oralni antidijabetički lijekovi i sigurniji od sulfonilureje (u poređenju sa incidencom hipoglikemijskih događaja). DPP-4 inhibitori se mogu koristiti kao monoterapija, kao i kao kombinovana terapija sa metforminom. Kada razmatra koji lijek izabrati između analoga GLP-1 i inhibitora DPP-4, kliničar bi trebao uzeti u obzir parametre kao što su starost pacijenta, vrijeme od početne dijagnoze dijabetesa, tjelesna težina, usklađenost i financijska sredstva.

Razumno je koristiti inhibitore DPP-4 kod starijih osoba zbog njihovog ograničenog efekta na snižavanje nivoa glukoze u krvi i neutralnog dejstva na unos kalorija i samim tim manje negativnih efekata na mišiće i ukupnu telesnu proteinsku masu. Kod mlađih pacijenata kod kojih je dijagnosticiran dijabetes melitus tipa 2, abdominalna gojaznost i metabolički poremećaji, treba razmotriti liječenje analozima GLP-1, koji povoljno djeluju na gubitak težine i poboljšavaju metabolički profil. Osim toga, inhibitori DPP-4 (u malim dozama) su sigurni kod pacijenata sa umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom, dok su analozi GLP-1 kontraindicirani kod ovih pacijenata.

Dobar dan, redovni čitaoci i gosti bloga! Danas će biti težak članak o savremenim lekovima koje lekari širom sveta već koriste.
Šta su inkretini i mimetici inkretina, koji se lijekovi iz grupe inhibitora dipeptidil peptidaze 4 i agonista peptida sličnih glukagonu 1 koriste u liječenju dijabetesa? Danas ćete naučiti šta znače ove dugačke i složene riječi, i što je najvažnije, kako primijeniti stečeno znanje.

Ovaj članak će se fokusirati na potpuno nove lijekove - analoge blokatora glukagonu sličnog peptida 1 (GLP1) i dipeptidil peptidaze 4 (DPP4). Ovi lijekovi su izmišljeni u istraživanju hormona inkretina - onih koji su direktno uključeni u sintezu inzulina i korištenje glukoze u krvi.

Inkretini i liječenje dijabetesa tipa 2

Za početak ću vam reći šta su sami inkretini, kako se ukratko nazivaju. Inkretini su hormoni koji se proizvode u gastrointestinalnom traktu kao odgovor na unos hrane, koji povećavaju razinu inzulina u krvi. Inkretini uključuju dva hormona - peptid sličan glukagonu-1 (GLP-1) i insulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (GIP). GIP receptori se nalaze na beta ćelijama pankreasa, a GLP-1 receptori se nalaze u različitim organima, pa osim što stimuliše proizvodnju insulina, aktivacija GLP-1 receptora dovodi do drugih efekata ovog hormona.

Evo efekata koji se javljaju kao rezultat rada GSP-1:

• Stimulacija proizvodnje inzulina beta stanicama pankreasa.
• Supresija proizvodnje glukagona alfa stanicama pankreasa.
• Odloženo pražnjenje želuca.
• Smanjen apetit i pojačan osjećaj sitosti.
• Pozitivno deluje na kardiovaskularni i centralni nervni sistem.

Povećanje sinteze i proizvodnje GLP-1 inzulina proces je ovisan o glukozi. To znači da se hormon aktivira i djeluje samo pri visokim razinama glukoze u krvi, a čim glukoza padne na normalne brojke (oko 4,5 mmol/l), prestaje stimulacija lučenja inzulina. Ovo je vrlo važno, jer upravo ovaj mehanizam štiti tijelo od hipoglikemijskih reakcija.

Ako je sve jasno sa prvim i vodećim efektom: više insulina - manje glukoze, onda će vam verovatno biti teže da shvatite drugi. Glukagon je hormon pankreasa koji proizvode alfa ćelije. Ovaj hormon je sušta suprotnost insulinu. Glukagon podiže nivo glukoze u krvi oslobađajući je iz jetre. Ne zaboravite da u našem tijelu u jetri i mišićima postoje velike rezerve glukoze kao izvora energije, koje su u obliku glikogena. Smanjenjem proizvodnje glukagona, inkretini ne samo da smanjuju oslobađanje glukoze iz jetre, već na taj način opet povećavaju sintezu inzulina.

Koja je korist od smanjenja pražnjenja želuca u liječenju dijabetesa? Činjenica je da se većina glukoze u hrani apsorbira iz tanko crijevo. Stoga, ako hrana ulazi u crijeva u malim porcijama, tada će šećer u krvi rasti sporije i bez oštrih skokova, što je također veliki plus. Time se rješava problem povećanja glukoze nakon jela (postprandijalna glikemija).

Vrijednost smanjenja apetita i povećanja sitosti u liječenju dijabetesa tipa 2 teško se može precijeniti. GLP-1 direktno utiče na centre gladi i sitosti u hipotalamusu. Dakle, ovo je takođe veliki i debeo plus. Pozitivno deluje na srce i nervni sistem se tek proučava i dostupni su samo eksperimentalni modeli, ali siguran sam da ćemo saznati više o ovim efektima u bliskoj budućnosti.

Pored ovih efekata, eksperimenti su pokazali da GLP-1 stimuliše regeneraciju i rast novih ćelija pankreasa, te blokira uništavanje beta ćelija. Dakle, ovaj hormon štiti gušteraču od iscrpljenosti i potiče povećanje mase beta ćelija.

Bilo bi, šta nas sprečava da ove hormone koristimo kao lek? To bi bili gotovo idealni lijekovi, jer bi bili identični ljudskim hormonima. Ali poteškoća leži u činjenici da se GLP-1 i GIP vrlo brzo uništavaju (GLP-1 za 2 minuta, a GIP za 6 minuta) enzimom dipeptidil peptidazom tipa 4 (DPP-4).

Ali naučnici su pronašli način.

Danas u svijetu postoje dvije grupe lijekova koji su na neki način povezani s inkretini (pošto GLP-1 ima pozitivnije efekte od GIP-a, ekonomski je bilo isplativo raditi sa GLP-1).

1. Lijekovi koji oponašaju djelovanje humanog GLP-1.
2. Lijekovi koji blokiraju djelovanje enzima DPP-4, čime se produžava djelovanje njihovog hormona.

GLP-1 analozi u liječenju dijabetes melitusa tipa 2

Nedostaci uključuju:

• Samo subkutano davanje, tj. bez oblika tableta.
• Koncentracija GLP-1 se može povećati 5 puta, što povećava rizik od hipoglikemijskih stanja.
• Efekti samo GLP-1 se povećavaju, lijek ne utiče na GIP.
• U 30-40% mogu se uočiti nuspojave u vidu mučnine, povraćanja, ali su prolazne.

Byetta je dostupna u brizgalicama za jednokratnu upotrebu (slično inzulinskim brizgalicama) u dozi od 250 mcg po 1 mg. Olovke dolaze u 1,2 i 2,4 ml. Jedno pakovanje sadrži jednu olovku. Započnite liječenje dijabetes melitusa dozom od 5 mcg 2 puta dnevno u trajanju od 1 mjeseca kako bi se poboljšala tolerancija, a zatim, ako je potrebno, doza se povećava na 10 mcg 2 puta dnevno. Daljnje povećanje doze ne pojačava učinak lijeka, ali povećava broj nuspojava.

Byetta injekcija se radi jedan sat prije doručka i večere, ne smije se raditi nakon jela. Ako se injekcija propusti, sljedeća se radi u zakazano vrijeme prema rasporedu. Injekcija se daje supkutano u butinu, abdomen ili nadlakticu. Ne može se primijeniti intramuskularno ili intravenozno.

Lijek je potrebno čuvati na tamnom, hladnom mjestu, odnosno na vratima frižidera, ne dozvoliti zamrzavanje. Špric za olovku treba čuvati u frižideru svaki put nakon injekcije. Nakon 30 dana, brizgalica sa Byettom se baca, čak i ako lijek ostane u njoj, jer se nakon tog vremena lijek djelomično uništi i nema željeni učinak. Nemoguće je čuvati korišteni lijek sa pričvršćenom iglom, odnosno nakon svake upotrebe igla se mora odvrnuti i baciti, a prije nove injekcije staviti novu.

Byetta se može kombinovati sa drugim hipoglikemijskim lekovima. Ako se lijek kombinira s lijekovima sulfonilureje (maninil, dijabeton itd.), tada njihovu dozu treba smanjiti kako bi se izbjegao razvoj hipoglikemije. , pa preporučujem da pratite link i proučite ako to već niste učinili. Ako se Byetta koristi u kombinaciji s metforminom, tada se doze metformina ne mijenjaju, jer je hipoglikemija u ovom slučaju malo vjerojatna.

Victoza je dostupna i u brizgalicama u dozi od 6 mg po 1 ml. Zapremina brizgalice je 3 ml. Prodaje se sa 1, 2 ili 3 špric olovke po pakovanju. Čuvanje i upotreba brizgalice je slična onoj u Byeti. Liječenje dijabetes melitusa Victoza provodi se 1 put dnevno u isto vrijeme, koje sam pacijent može odabrati, bez obzira na obrok. Lijek se ubrizgava supkutano u bedro, abdomen ili nadlakticu. Također, ne može se koristiti za intramuskularnu i intravensku primjenu.

Početna doza Victoza je 0,6 mg dnevno. Nakon 1 sedmice, već možete postepeno povećavati dozu na 1,2 mg. Maksimalna doza je 1,8 mg, koja se može započeti 1 tjedan nakon povećanja doze na 1,2 mg. Ne preporučuje se davanje lijeka iznad ove doze. Po analogiji s Byetom, Victoza se može koristiti s drugim hipoglikemijskim lijekovima.

A sada o najvažnijem - o cijeni i dostupnosti oba lijeka. Ova grupa lijekova nije uključena ni na saveznu ni na regionalnu listu preferencijalnih lijekova za liječenje pacijenata sa šećernom bolešću. Stoga će ove lijekove morati kupiti za vlastiti novac. Da budem iskren, ovi lijekovi nisu jeftini. Cijena ovisi o dozi primijenjenog lijeka i pakovanju. Na primjer, Byetta 1,2 mg sadrži 60 doza lijeka. Ova količina je dovoljna za 1 mjesec. pod uslovom da je propisana dnevna doza 5 mcg. U ovom slučaju, lijek će vas koštati u prosjeku 4.600 rubalja mjesečno. Ako je Victoza, tada će uz minimalnu dnevnu dozu od 6 mg lijek koštati 3.400 rubalja mjesečno.

DPP-4 inhibitori u liječenju dijabetes melitusa tipa 2

Kao što sam već rekao, enzim dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) uništava inkretinske hormone. Stoga su naučnici odlučili da blokiraju ovaj enzim, zbog čega produžavaju fiziološko djelovanje vlastitih hormona. Veliki plus ove grupe lijekova je povećanje oba hormona - GLP-1 i GIP, što pojačava djelovanje lijeka. Također pozitivna stvar je činjenica da se povećanje ovih hormona događa u fiziološkom rasponu ne više od 2 puta, što u potpunosti eliminira pojavu hipoglikemijskih reakcija.

Način primjene ovih lijekova također se može smatrati plusom - to su tablete, a ne injekcije. Praktično nema nuspojava kod DPP-4 inhibitora, jer se hormoni povećavaju u fiziološkim granicama, kao da je to kod zdrave osobe. Kada se koriste inhibitori, nivo glikiranog hemoglobina se smanjuje za 0,5-1,8%. Ali ovi lijekovi praktički nemaju utjecaja na tjelesnu težinu.

Za danas Rusko tržište Postoje tri lijeka - Galvus (vildagliptin), Januvia (sitagliptin), Ongliza (saksagliptin).

Januvia je prvi lijek iz ove grupe koji se počeo koristiti prvo u Sjedinjenim Državama, a potom i u cijelom svijetu. Ovaj lijek se može koristiti i kao monoterapija i u kombinaciji s drugim hipoglikemijskim lijekovima, pa čak i inzulinom. Januvia blokira enzim 24 sata, počinje djelovati u roku od 30 minuta nakon uzimanja.

Dostupan u tabletama u dozama od 25, 50 i 100 mg. Preporučena doza je 100 mg dnevno (1 put dnevno), koja se može uzimati sa ili bez hrane. At otkazivanja bubrega doza lijeka se smanjuje na 25 ili 50 mg.

Učinak primjene se može vidjeti već u prvom mjesecu upotrebe, smanjuju se razine glukoze u krvi i natašte i nakon obroka.

Za praktičnost kombinirane terapije, Januvia se proizvodi u obliku kombiniranog lijeka s metforminom - Janumet. Dostupan u dvije doze: 50 mg Januvia + 500 mg metformina i 50 mg Januvia + 1000 mg metformina. U ovom obliku tablete se uzimaju 2 puta dnevno.

Galvus je također član grupe inhibitora DPP-4. Uzima se sa ili bez hrane. Početna doza Galvusa je 50 mg 1 put dnevno, ako je potrebno, doza se povećava na 100 mg, ali se unos raspoređuje na 50 mg 2 puta dnevno.

Galvus se također koristi u kombinaciji s drugim hipoglikemijskim lijekovima. Stoga postoji takav kombinirani lijek kao što je Galvusmet, koji također ima metformin u svom sastavu. Postoje tablete sa 500, 850 i 1000 mg metformina, dok doza Galvusa ostaje 50 mg.

U pravilu, kombinacija lijekova se propisuje kada je monoterapija neučinkovita. U slučaju Galvusmeta, lijek se uzima 2 puta dnevno. U kombinaciji s drugim lijekovima, Galvus se uzima samo jednom dnevno.

Uz blago oštećenje bubrežne funkcije, doza lijeka se ne može mijenjati. Upoređujući dva preparata Januvia i Galvus, uočene su identične promjene glikiranog hemoglobina, postprandijalne glikemije (šećer nakon jela) i glikemije natašte.

Ongliza je najnovije otkriće grupe inhibitora DPP-4. Lijek se proizvodi u tabletama od 2,5 i 5 mg. Uzima se bez obzira na unos hrane 1 put dnevno. Također se koristi i kao monoterapija i u kombinaciji s drugim hipoglikemijskim lijekovima. Ali za sada ne postoji kombinovani lek sa metforminom, kao što je to učinjeno u slučaju Januvije ili Galvusa.

Uz blagu bubrežnu insuficijenciju, prilagođavanje doze nije potrebno, s prosječnom i teškom fazom, doza lijeka se smanjuje za 2 puta. U poređenju sa Januviom i Galvusom, takođe nije bilo očiglednih i značajnih razlika ni u pogledu efikasnosti ni u učestalosti neželjenih efekata. Stoga izbor lijeka ovisi o cijeni i iskustvu ljekara sa ovim lijekom.

Ovi lijekovi, nažalost, nisu uvršteni na saveznu listu subvencioniranih lijekova, ali je u nekim regijama moguće prepisivanje ovih lijekova pacijentima iz regionalnog registra o trošku lokalnog budžeta. Stoga, opet, ove lijekove moraju kupiti vlastitim novcem.

Cijena ovih lijekova također se ne razlikuje mnogo. Na primjer, za liječenje dijabetesa Januviom u dozi od 100 mg, morat ćete potrošiti u prosjeku 2.200-2.400 rubalja. A Galvus u dozi od 50 mg koštat će vas 800-900 rubalja mjesečno. Ongliza 5 mg košta 1.700 rubalja mjesečno. Cijene su isključivo indikativne, preuzete iz online trgovina.

Kome se prepisuju ove grupe lijekova? Lijekovi iz ove dvije grupe mogu se prepisivati ​​već u trenutku pojave bolesti, naravno onima koji to mogu priuštiti. Posebno je važno u ovom trenutku održavati, a moguće čak i povećati zbir beta-ćelija gušterače, tada će dijabetes melitus biti dobro nadoknađen dugo vremena i neće zahtijevati imenovanje inzulina.

Koliko lijekova se istovremeno propisuje kada se otkrije dijabetes melitus ovisi o nivou glikiranog hemoglobina.

I zapamtite to uprkos većini efikasni lekovi, igra vodeću ulogu u kombinaciji sa redovnom fizičkom aktivnošću.

Sa toplinom i pažnjom, endokrinolog Lebedeva Dilyara Ilgizovna

Mehanizam djelovanja. DPP-4 inhibitori su razvijeni da pojačaju djelovanje inkretina kod T2DM, jer usporavaju razgradnju inkretina u tijelu i shodno tome produžavaju djelovanje endogenih inkretina. Kao rezultat ovog djelovanja inhibitora DPP-4:

Stimulira se lučenje inzulina, i to samo ako je nivo glikemije veći od glikemije natašte (tzv. glukoza zavisna stimulacija lučenja insulina);

Sekrecija glukagona je potisnuta;

Stimulira se proliferacija beta stanica i zbog toga se u određenoj mjeri obnavlja pul beta ćelija Langerhansovih otočića gušterače, koji je osiromašen DM2.

Za razliku od agonista GLP-1 receptora, inhibitori DPP-4 ne utiču ni na brzinu pražnjenja želuca niti na gubitak težine kod gojaznih pacijenata sa T2DM.

Sitagliptin

Farmakokinetika. Nakon oralne primjene, sitagliptin se brzo apsorbira i bioraspoloživost dostiže 87%, vršna koncentracija u serumu se opaža nakon 1-4 sata, a poluvrijeme eliminacije je 12,4 sata. Starost, rasa i tjelesna težina ne utiču na farmakokinetiku sitagliptina. Do 79% sitagliptina se izlučuje nepromijenjeno u urinu putem mehanizma aktivne tubularne ekskrecije. Sitaglipitin se vrlo umjereno metabolizira pomoću enzima CYP 3A 4 i blago izoenzima 2C8. Budući da se sitagliptin izlučuje uglavnom bubrezima, njegovu dozu treba odabrati kod pacijenata sa umjerenom ili teškom bubrežnom insuficijencijom.

Interakcija s drugim lijekovima. Veoma ograničen metabolizam sitagliptina CYP 450 pomoću enzima 3A4 i 2C8 može objasniti nedostatak interakcije s lijekovima koje koristi sistem CYP 450. Uprkos činjenici da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina, sitagliptin ne blokira p-glikoprotein transport drugih lijekova koji se metaboliziraju ovim putem. Sitagliptin ne utiče na farmakokinetičke profile metformina, glibenklamida, simvastatina, varfarina ili oralnih kontraceptiva. Kada se sitagliptin primjenjuje zajedno sa 600 mg ciklosporina, snažnog inhibitora aktivnosti p-glikoproteina, vršna koncentracija sitagliptina se povećava za 68%, ali ovaj fenomen nema klinički značaj. Sitagliptin povećava vršnu koncentraciju digoksina za 18% i njegovu bioraspoloživost za 11%. Iako se kod pacijenata koji primaju digoksin ne preporučuje posebna prilagodba liječenja sitagliptinom, ipak je potreban poseban oprez u pogledu simptoma intoksikacije digoksinom.

Lijekovi, doze i režimi liječenja

JANUVIA (JANUVIA)

(MSD Pharmaceutical, SAD) - Sitagliptin 100 mg/tab.

Kada se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji s metforminom ili glitazonom, preporučena doza lijeka je 100 mg 1 put dnevno. Januvia se može davati bez obzira na unos hrane. Ako je pacijent propustio da uzme Januvia, liječenje treba nastaviti što je prije moguće, ali je neprihvatljivo uzimati dvostruku dozu lijeka. Kod blagog zatajenja bubrega (CC ≥50 ml/min, kreatinin u serumu ≤1,7 mg% kod muškaraca i ≤1,5 ​​mg% kod žena), prilagođavanje doze lijeka nije potrebno. Kod umjerenog zatajenja bubrega (CC 30-50 ml/min, kreatinin u serumu 1,7-3,0 mg% kod muškaraca i 1,5-2,5 mg% kod žena), doza Januvije je 50 mg jednom dnevno.

Sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CC<30 мл/мин, креатинин сыворотки >3 mg/dl kod muškaraca i > 2,5 mg/dl kod žena), za pacijente sa završnom stadijumom bubrežne bolesti i potrebom za hemodijalizom, doza Januvije je 25 mg 1 put dnevno. Januvia se može koristiti bez obzira na raspored hemodijaliznog postupka.

Indikacije. Smanjenje nivoa HbA 1c tokom terapije sitagliptinom je veoma umereno - 0,5-0,8%. S tim u vezi, preporučljivo ga je propisati kao inicijalnu terapiju dijabetesa tipa 2 uz dijetoterapiju i proširenje volumena. fizička aktivnost. Osim toga, može se koristiti i kao dodatak prethodno propisanoj monoterapiji metforminom, sulfanilamidom ili glitazonom, a dodatak nije dovoljan. efikasan tretman dva hipoglikemijska lijeka (metformin + sulfanilamid, itd.). Registrovano je kombinovano lečenje sitagliptina sa insulinom.

Kombinirano liječenje sitagliptinom i metforminom (u obliku jedne tablete) proizvođači sitagliptina pozicioniraju kao prvu liniju liječenja dijabetesa tipa 2. Sitagliptin također smanjuje glikemiju natašte i postprandijalnu glikemiju i ne uzrokuje debljanje.

Kontraindikacije, nuspojave i ograničenja. Kao monoterapija, kao i u kombinaciji sa metforminom i pioglitazonom, sitagliptin ne povećava rizik od hipoglikemije, dok je u kombinaciji sa glimepiridom (sulfanilamidom) uočeno povećanje rizika od hipoglikemije za 10%. U nekim studijama, liječenje sitagliptinom izazvalo je povećanje broja neutrofila, ali klinički značaj ovog zapažanja još nije jasan.

Sitagliptin se eliminira uglavnom putem bubrega, pa je stoga kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 s oštećenom funkcijom bubrega potrebno pažljivo titrirati dozu lijeka i ispitati funkciju bubrega prije prve primjene lijeka. U budućnosti je potrebno redovno pratiti stanje bubrega. Tokom liječenja sitagliptinom 50 mg/dan kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom, uočeno je povećanje serumskog kreatinina za 70% više nego u kontrolnoj skupini (0,07 mg% naspram 0,12 mg%).

Kod pacijenata liječenih sitagliptinom rijetko su uočene teške alergijske reakcije i reakcije preosjetljivosti koje su uključivale: anafilaksiju, angioedem, pojačano ljuštenje kože, Steven-Johnsonov sindrom (akutni osip na koži i sluznicama). Kod pacijenata sa oboljenjima jetre, liječenje sitagliptinom nije ograničeno, iako posebne studije nisu provedene na ovoj kategoriji pacijenata.

Od oktobra 2006. do februara 2009. godine, FDA (Federalna uprava za lijekove, SAD) primila je izvještaje o 86 postmarketinških slučajeva razvoja akutni pankreatitis(uključujući 2 slučaja hemoragijskog ili nekrotizirajućeg) pankreatitisa kod pacijenata koji primaju sitagliptin. Liječnicima se savjetuje da pažljivo prate stanje pacijenata kako ne bi propustili znakove razvoja pankreatitisa, posebno na početku terapije ili kada se poveća doza Sitagliptina ili Sitagliptina + Metformina. Sigurnost sitagliptina kod pacijenata sa anamnezom pankreatitisa nije proučavana. Stoga nije poznato da li je ova kategorija pacijenata pod povećanim rizikom za razvoj akutnog pankreatitisa. Ipak, FDA vjeruje da Sitagliptin treba koristiti s oprezom u anamnezi pankreatitisa i da treba pratiti stanje pacijenta.

Sitagliptin je kontraindiciran kod DM1 i dijabetičke ketoacidoze. Kod trudnica, Sitagliptin se može koristiti samo ako je apsolutno neophodno, a strogo je zabranjen kod žena tokom dojenja, jer njegovo izlučivanje mlijekom kod ljudi još nije ispitano. Sigurnost i djelotvornost sitagliptina kod osoba mlađih od 18 godina nisu proučavane.

Saksagliptin

Mehanizam djelovanja. Saksagliptin je snažan, selektivan, reverzibilan kompetitivni inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4). Nakon oralnog punjenja glukozom, ova supresija DPP-4 dovodi do trostrukog povećanja nivoa GLP-1 i GIP u krvi, smanjenja glukagona i povećanja koncentracije inzulina. Kao rezultat toga, Onglyza poboljšava kontrolu glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 – smanjena je glikemija natašte i nakon obroka i HbA 1c. Terapija saksagliptinom nije uticala na dinamiku telesne težine.

Farmakodinamika i farmakokinetika. Saksagliptin se brzo apsorbira nakon oralne primjene na prazan želudac, s vršnom koncentracijom saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi unutar 2, odnosno 4 sata. Stepen njegove apsorpcije je proporcionalan uzetoj dozi. Poluvrijeme života saksagliptina i njegovog glavnog metabolita bilo je 2,5 odnosno 3,1 sat, a prosječna T1/2 inhibicija enzima u plazmi DPP-4 bila je 26,9 sati.Saksagliptin inhibicija aktivnosti DPP-4 u plazmi najmanje 24 sata. h nakon oralne primjene saksagliptina je zbog visoke potencije, afiniteta i širokog vezivanja za aktivno mjesto. Nije uočeno značajno nakupljanje saksagliptina ili njegovog glavnog metabolita u uslovima višestrukog doziranja jednom dnevno ni na jednom nivou doze. Nije bilo ovisnosti o dozi i vremenu klirensa saksagliptina i njegovog glavnog metabolita kada se saksagliptin uzimao jednom dnevno. Količina saksagliptina koja se apsorbira nakon oralne doze iznosi najmanje 75% i na nju ne utiče značajno unos hrane. Saksagliptin se ne vezuje za proteine ​​u serumu. Saksagliptin se metabolizira uglavnom uz učešće citokroma P450 3A4 / 5 (CYP 3A4 / 5). Glavni metabolit saksagliptina je također selektivni, reverzibilni, kompetitivni inhibitor DPP-4, ima 2 puta manju snagu od saksagliptina. Saksagliptin se izlučuje putem bubrega i jetre.

Interakcija s drugim lijekovima. Saksagliptin nizak rizik klinički značajno interakcije lijekova sa lijekovima metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin, simvastatin, omeprazol, antacidi ili famotidin. Osim toga, saksagliptin nije promijenio farmakokinetiku metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, diltiazema ili ketokonazola. Istovremena primjena saksagliptina sa snažnim inhibitorima CYP 3A4/5 (ketokonazol, atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i telitromicin) povećala je djelotvornost saksagliptina u ovom slučaju dozu saksagliptina na 2 mg i trebalo bi smanjiti njegovu dozu na 2 mg. / dan dan Umjereni inhibitori CYP 3A4/5 (diltiazem amprenavir, aprepitant, eritromicin, flukonazol, fosamprenavir, sok od grejpfruta i verapamil), iako povećavaju efikasnost sitalgliptina, ali ne toliko da je bilo potrebno prilagođavati njegovu dozu. Učinak induktora enzima CYP 3A4/5 (rifampicin, karbamazepin, deksametazon, fenobarbital i fenitoin) nije proučavan, ali teoretski može smanjiti efikasnost saksagliptina.

Lijekovi, doze i režimi liječenja.

ONGLYZA (ONGLYZA)

(Kompanija BRISTOL-MYERS SQUIBB, ASTRAZENECA UK, Ltd ) - Saksagliptin 2,5 i 5 mg / tab.

Preporučena doza za DM2, i kao monoterapija i u kombinaciji s drugim hipoglikemijskim tabletama, je 5 mg jednom dnevno. Saksagliptin se može uzimati sa ili bez hrane. Kombinacija s inzulinom nije proučavana.

Ograničenja, kontraindikacije i nuspojave. Ne postoje ograničenja za saksagliptin kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 sa blagom bubrežnom insuficijencijom (CC>50 ml/min, kreatinin u serumu< 1,7 мг% у мужчин и <1,5 мг% у женщин), Для больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией заболевания почек, требующей применения гемодиализа (КК ≤50 мл/мин, креатинин сыворотки 1,7 мг% у мужчин и 1,5 мг» у женщин), доза Саксаглиптина составляет 2,5 мг/сут. Препарат Саксаглиптин следует применять после гемодиализа.

Kod starijih pacijenata (preko 65 godina) sa očuvanom bubrežnom funkcijom, farmakokinetički parametri su potpuno isti kao i kod mladih pacijenata, te stoga nema ograničenja u liječenju saksagliptinom u starijih osoba.

Lijek je kontraindiciran u slučaju preosjetljivosti na njega ili druge inhibitore DPP-4.

Budući da saksagliptin nije ispitivan kod trudnica i dojilja, liječenje lijekom je kontraindicirano u ovim periodima. Istraživanja nisu rađena na djeci i stoga je kontraindicirana u djetinjstvu.

Neželjene reakcije - infekcije gornjih disajnih puteva, urinarnog trakta, gastroenteritis, sinusitis, povraćanje, glavobolja. Sa strane krvi - blago smanjenje apsolutnog broja limfocita, što nema klinički značaj.

Rizik od hipoglikemije kada se sulfonamidi koriste u kombinaciji sa saksagliptinom je povećan, što može zahtijevati smanjenje doze sulfonamida.

S obzirom na prisustvo vrtoglavice kao neželjene reakcije, tokom liječenja saksagliptinom potrebno je suzdržati se od upravljanja vozilima ili rada s drugim mehanizmima.

Vildagliptin (Galvus)

Mehanizam djelovanja. Vildagliptin, brzom i potpunom inhibicijom aktivnosti DPP-4 (> 90%), uzrokuje povećanje bazalne i hranom stimulirane sekrecije glukagonu sličnog peptida tipa 1 (GLP-1) i insulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi (GIP) iz crijeva u sistemsku cirkulaciju tokom cijelog dana. Povećanjem nivoa GLP-1 i GIP, vildagliptin povećava osetljivost β-ćelija pankreasa na stimulativni efekat glukoze na lučenje insulina; štaviše, ova stimulacija se manifestuje samo na nivou glikemije iznad posta (lučenje insulina zavisno od glukoze). Povećanjem nivoa endogenog GLP-1, vildagliptin specifično inhibira lučenje glukagona (također ovisno o glukozi). Kao rezultat toga, povećanje omjera inzulin/glukagon uzrokuje smanjenje proizvodnje glukoze u jetri kako u periodu pranja, tako i nakon obroka, što dovodi do smanjenja glikemije. Osim toga, u pozadini primjene vildagliptina, dolazi do smanjenja razine lipida u krvnoj plazmi, međutim, ovaj učinak nije povezan s njegovim djelovanjem na GLP-1 ili GIP i poboljšanjem funkcije β pankreasa. -ćelije.

Farmakokinetika i farmakodinamika. Vildagliptin se brzo apsorbira oralno uz apsolutnu bioraspoloživost od 85%. U rasponu terapijskih doza, povećanje maksimalne koncentracije vildagliptina u plazmi (Cmax) i površine duž krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) gotovo je direktno proporcionalno povećanju doze lijeka. Nakon uzimanja na prazan želudac, vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije vildagliptina (Cmax) u krvi je 1 sat i 45 minuta. Kada se uzima istovremeno s hranom, brzina apsorpcije lijeka blago se smanjuje: dolazi do smanjenja Cmax za 19% i povećanja vremena za postizanje do 2 sata i 30 minuta. Međutim, unos hrane ne utiče na stepen apsorpcije i AUC. Vezivanje vildagliptina za proteine ​​plazme je nisko (9,3%).

Biotransformacija je glavni put eliminacije vildagliptina. U ljudskom tijelu se pretvara 69% doze lijeka. Glavni metabolit - LAY151 (57% doze) je farmakološki neaktivan.

Vildagliptin se ne metabolizira uz učešće izoenzima citokroma P450. Vildagliptin nije supstrat izoenzima P (CYP)450, ne inhibira niti inducira izoenzime citokroma CYP450

Nakon oralne primjene lijeka, oko 85% doze izlučuje se bubrezima, a 15% kroz crijeva, bubrežno izlučivanje nepromijenjenog vildagliptina je 23%. Poluvrijeme nakon oralne primjene je oko 3 sata, bez obzira na dozu. Pol, indeks tjelesne mase i etnička pripadnost ne utiču na farmakokinetiku vildagliptina.

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (6-10 bodova prema Child-Pugh klasifikaciji), nakon jednokratne primjene lijeka, dolazi do smanjenja bioraspoloživosti vildagliptina za 20%, odnosno 8%. Kod pacijenata sa teškim zatajenje jetre(Child-Pugh 12 bodova) bioraspoloživost vildagliptina je povećana za 22%. Povećanje ili smanjenje maksimalne bioraspoloživosti vildagliptina, koje ne prelazi 30%, nije klinički značajno. Nije bilo korelacije između težine disfunkcije jetre i bioraspoloživosti lijeka.

U bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, u bolesnika s krajnjim stadijumom kronične bubrežne insuficijencije (CRF) na hemodijalizi, dolazi do povećanja Cmax za 8-66% i AUC za 32-134%, što nije u korelaciji sa težinom poremećaja, kao i povećanjem AUC neaktivnog metabolita LAY151 bio je 1,6-6,7 puta, u zavisnosti od težine poremećaja. Poluvrijeme eliminacije vildagliptina se ne mijenja.

Maksimalno povećanje bioraspoloživosti lijeka za 32% (povećanje Cmax za 18%) kod osoba starijih od 70 godina nije klinički značajno i ne utječe na inhibiciju DPP-4.

Farmakokinetičke karakteristike vildagliptina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđene.

Interakcija s drugim lijekovima. Galvus ima nizak potencijal interakcije s lijekovima.

Budući da Galvus nije supstrat za enzime citokroma P (CYP) 450, niti inhibira niti inducira ove enzime, interakcije između Galvusa i lijekova koji su supstrati, inhibitori ili induktori P (CYP) 450 su malo vjerovatne. Uz istovremenu primjenu, vildagliptin također ne utječe na brzinu metabolizma lijekova koji su supstrati enzima: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5. Nisu utvrđene klinički značajne interakcije Galvusa s lijekovima koji se najčešće koriste u liječenju dijabetes melitusa tipa 2 (glibenklamid, pioglitazon, metformin) ili sa uskim terapijskim rasponom (amlodipin, digoksin, ramipril, simvastatin, valsartan, varfarin).

Lijekovi, doze i režimi liječenja

GALVUS (GALVUS)

(firma NOVARTIS, Švicarska) - vildaglpitin, tablete 50 mg.

Galvus se uzima oralno, bez obzira na obrok. Preporučena doza lijeka tijekom monoterapije ili kao dio dvokomponentne kombinovane terapije metforminom, tiazolidindionom ili inzulinom je 50 mg ili 100 mg dnevno. Kod pacijenata sa težim dijabetesom tipa 2 koji se leče insulinom, Galvus se preporučuje u dozi od 100 mg/dan. Dozu od 50 mg/dan treba dati kao pojedinačnu dozu ujutro. Dozu od 100 mg / dan treba propisati 50 mg 2 puta dnevno ujutro i uveče. Kada se koristi kao dio dvokomponentne kombinirane terapije s derivatima sulfonilureje, preporučena doza Galvusa je 50 mg 1 put dnevno ujutro. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa derivatima sulfonilureje, djelotvornost terapije lijekovima u dozi od 100 mg/dan bila je slična onoj u dozi od 50 mg/dan. Uz nedovoljan klinički učinak na pozadini korištenja maksimalno preporučene dnevna doza 100 mg za bolju kontrolu glikemije, moguća je dodatna primjena drugih hipoglikemijskih lijekova: metformina, derivata sulfonilureje, tiazolidindiona ili inzulina.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega i jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Starijim pacijentima nije potrebna korekcija režima doziranja Galvusa. Budući da nema iskustva s primjenom Galvusa kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina, ne preporučuje se primjena lijeka u ovoj kategoriji pacijenata.

Pri primjeni vildagliptina kod 5795 pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2 u trajanju od 12 do 52 tjedna kao monoterapija ili u kombinaciji s metforminom, derivatima sulfonilureje, tiazolidindionom ili inzulinom, došlo je do značajnog dugotrajnog smanjenja koncentracije glikiranog hemoglobina (HbA 1c). i glukozu u krvi natašte.

Ograničenja, kontraindikacije i nuspojave. Kada se Galvus koristi kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim lijekovima, većina nuspojava je bila blaga, prolazna i nije zahtijevala prekid terapije. Nije bilo korelacije između učestalosti neželjenih događaja i starosti, pola, etničke pripadnosti, trajanja upotrebe ili režima doziranja.

Jer u rijetki slučajevi kada se koristi vildagliptin, zabilježeno je povećanje aktivnosti aminotransferaza (obično bez kliničke manifestacije), preporučuje se određivanje jetrenih testova prije imenovanja Galvusa i tokom prve godine liječenja (1 put u 3 mjeseca). Ako pacijent ima povećanu aktivnost aminotransferaza, ovaj rezultat treba potvrditi drugom studijom, a zatim redovno određivati ​​biokemijske parametre funkcije jetre dok ne budu normalni. Ako se tokom druge studije pokazalo da je višak aktivnosti AsAt ili AlAt 3 puta veći od norme, tada lijek treba prekinuti. S razvojem žutice ili drugih znakova poremećene funkcije jetre tijekom liječenja Galvusom, lijek se odmah poništava. Nakon normalizacije pokazatelja funkcije jetre, liječenje Galvusom se ne može nastaviti.

Lijek je kontraindiciran kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 i dijabetičkom ketoacidozom.

Uz razvoj vrtoglavice tokom liječenja lijekom, pacijenti ne bi trebali upravljati vozilima ili raditi sa mehanizmima.

Kod mnogih pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2 (DM tip 2), upotreba oralnih antidijabetičkih lijekova (OSBP) ne postiže potrebnu kontrolu glikemije. Prema UKPDS studiji, kompenzacija bolesti 3 godine nakon dijagnoze monoterapijom SSRP postignuta je samo kod 45% pacijenata, a nakon 6 godina - samo kod 30%. Ova okolnost diktira potrebu za razvojem i primjenom novih lijekova koji omogućuju ne samo uklanjanje metaboličkih poremećaja, već i održavanje funkcionalne aktivnosti stanica gušterače, stimulirajući i aktivirajući fiziološke mehanizme lučenja inzulina i kontrolu glukoze u krvi.

Regulaciju homeostaze glukoze u organizmu vrši složeni polihormonski sistem, uključujući hormone pankreasa i hormone inkretina koji se proizvode u crijevima kao odgovor na unos hrane. Do 70% postprandijalne sekrecije inzulina u zdravi ljudi upravo zbog dejstva inkretina (slika 1). Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 ovaj efekat je značajno smanjen (slika 2).

Inkretini koji igraju glavnu ulogu u inzulinskom odgovoru na unos hrane su insulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (GIP) i peptid sličan glukagonu-1 (GLP-1).

Unošenje hrane u probavni trakt brzo stimulira oslobađanje GIP-a i GLP-1, koji zbog svog kombiniranog djelovanja:

Stimulirati oslobađanje inzulina beta stanicama i inhibirati proizvodnju glukagona alfa stanicama pankreasa kao odgovor na povećanje glukoze u krvi;

Povećati koncentraciju inzulina, olakšavajući korištenje glukoze u perifernim tkivima;

Smanjite oslobađanje glukoze iz jetre.

Inkretini takođe mogu sniziti nivoe glikemije kroz "neinzulinske" mehanizme usporavanjem pražnjenja želuca i smanjenjem unosa hrane.

Kod dijabetesa tipa 2 smanjen je sadržaj inkretina i njihov učinak. Međutim, djelovanje inkretina kod takvih pacijenata može se obnoviti primjenom egzogenih lijekova. Stoga je rezultat rasvjetljavanja uloge gastrointestinalnih hormona (inkretina) u regulaciji metabolizma ugljikohidrata stvaranje fundamentalno nove klase hipoglikemijskih lijekova - inkretin mimetika (slika 3).

Nove preporuke za izbor režima i algoritama za održavanje glikemijske kontrole, predstavljene na Kongresu Međunarodne federacije za dijabetes (Montreal, 18-23. oktobar 2009.), naglašavaju značaj inhibitora dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) i GLP-1 agonisti. Lijekovi ovih grupa preporučuju se u gotovo svim fazama liječenja dijabetesa tipa 2.

Jedan od predstavnika klase inhibitora DPP-4 je lijek vildagliptin (Galvus®), registrovan u Rusiji u novembru 2008. Vildagliptin se koristi kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 kao monoterapija u dozi od 50 mg ili 100 mg dnevno. ili u kombinaciji s metforminom, lijekovima sulfonilureje (PSM) ili inzulinom.

Selektivna i reverzibilna inhibicija enzima DPP-4 povećava koncentraciju endogenog GIP i GLP-1, a takođe produžava period njihovog prisustva u plazmi. Vildagliptin tako pojačava fiziološki efekti oba inkretinska hormona, poboljšavajući lučenje insulina ovisno o glukozi i smanjujući povećano lučenje glukagona. Smanjenje viška nivoa glukagona tokom obroka, zauzvrat, uzrokuje smanjenje insulinske rezistencije.

Inhibicija DPP-4 se pokazala nakon jedne doze vildagliptina kod zdravih dobrovoljaca i višestrukih doza kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Trajanje inhibicije zavisilo je od doze. Doze od 50 mg i 100 mg jednom dnevno bile su podjednako efikasne u inhibiciji DPP-4 tokom dnevnog obroka, ali je doza od 100 mg bila efikasnija noću.

Povećanje nivoa GLP-1 i GIP dokazano je kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 koji su liječeni vildagliptinom tokom 4 sedmice; došlo je do povećanja nivoa inkretina nakon obroka i na prazan želudac. Povišeni nivoi su primećeni i tokom dana i noću.

Glavni klinički učinak lijeka je poboljšanje kontrole glikemije, smanjenje nivoa glikiranog hemoglobina HbA1c (integralni pokazatelj kontrole metabolizma ugljikohidrata tijekom 2-3 mjeseca). To omogućava većem broju pacijenata da postignu terapijske ciljeve liječenja. Proučavani su efekti snižavanja glikemije i HbA1c razne metode(nivoi glukoze u plazmi natašte i nakon obroka, dnevni glikemijski profil, endogena proizvodnja glukoze). Vildagliptin je snizio postprandijalnu razinu glukoze u plazmi kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, sam i u kombinaciji sa lijekovima sulfonilureje ili metforminom, najčešće korištenim SSRP-ovima. Pored toga, tokom uzimanja vildagliptina (4 nedelje) kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, došlo je do smanjenja nivoa triglicerida u serumu.

Dakle, možemo govoriti o višekomponentnom djelovanju vildagliptina, koje uključuje:

Inhibicija DPP-4 (glavno dejstvo);

Povećanje nivoa GLP-1 i GIP (željeni efekat);

Učinci na funkciju otočića pankreasa (povećan inzulinski odgovor beta stanica i smanjen odgovor glukagona alfa stanica na glukozu) i inzulinska rezistencija;

Utjecaj na glikemijski profil (smanjenje nivoa glukoze natašte i postprandijalno) i endogenu proizvodnju glukoze;

Smanjen nivo lipida nakon obroka;

Utjecaj na pražnjenje želuca.

Učestvovalo je više od 20 hiljada pacijenata kliničkim ispitivanjima vildagliptin, dok je 14 hiljada pacijenata primilo lijek direktno. Sve studije su bile kontrolisane, multicentrične, dvostruko slijepe, paralelne grupe.

Vildagliptin u odnosu na rosiglitazon kao monoterapija

Efikasnost i podnošljivost terapije vildagliptinom i rosiglitazonom upoređivani su tokom 24 sedmice terapije. Pacijenti uključeni u studiju koji prethodno nisu primali terapija lijekovima, sa baznom HbA1c od 7,5-11,0% randomizirani su na vildagliptin (50 mg ´ 2 puta dnevno) ili rosiglitazon (8 mg ´ 1 put dnevno). Studija je obuhvatila 697 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (vildagliptin n = 459; rosiglitazon n = 238). Glavni parametar studije bila je dinamika HbA1c: na početku i nakon 24 sedmice. Sekundarni parametri ispitivanja: dinamika glukoze u plazmi natašte, nivoi lipida u plazmi natašte, dinamika tjelesne težine i učestalost edema tokom terapije.

Rezultati studije su pokazali značajno smanjenje nivoa HbA1c u poređenju sa početnim vrednostima za -1,1% i -1,3% za vildagliptin i rosiglitazon, respektivno (p< 0,001 для обоих препаратов) (рис. 4).

Pacijenti sa inicijalno visokim HbA1c (> 9%) pokazali su značajno veći pad u obje grupe liječenja: -1,8% u grupi koja je primala vildagliptin (na početku 10,0%) i -1,9% u grupi koja je primala rosiglitazon (na početku). 9,9%. Istovremeno, statistički značajno (str< 0,001) различия по изменению массы тела между группами лечения: вилдаглиптин не влиял на массу тела, прием росиглитазона приводил к ее увеличению в среднем на 4,7 кг. Более высокая частота возникновения периферических отеков была выявлена в группе терапии росиглитазоном (11,1%) по сравнению с группой на терапии вилдаглиптином (4,6%). Результаты показали, что при равной сахароснижающей эффективности вилдаглиптин обеспечивает лучшую переносимость.

Dodavanje Vildagliptina metforminu u odnosu na SCM ili SCM + metformin

Efikasnost i sigurnost vildagliptina (50 mg ´ 2 puta/dan) i glimepirida (sredstvo sulfoniluree koji se koristi do 6 mg/dan) proučavana je dugotrajnom primjenom (52 ​​tjedna) kod pacijenata sa lošom kontrolom glikemije (HbA1c 6,5 - 8,5%) kada se uzima metformin (konstantna doza ~1,9 g/dan). Godinu dana kasnije, došlo je do smanjenja HbA1c u obje grupe (vildagliptin -0,4%; glimepirid -0,5%) (slika 5). Stoga, kada se doda metforminu, vildagliptin je pokazao djelotvornost sličnu onoj glimepirida.

Osim toga, tokom studije, tjelesna težina pacijenata koji su uzimali vildagliptin ostala je stabilna, dok je povećanje tjelesne težine zabilježeno kod pacijenata koji su uzimali glimepirid. Razlike između grupa nakon 52 sedmice bile su 1,8 kg. Nakon 52 sedmice terapije, nije zabilježeno povećanje tjelesne težine kod pacijenata liječenih vildagliptinom + metforminom.

Posebna pažnja je posvećena upoređivanju broja hipoglikemija u obje grupe: 1,7% pacijenata u grupi vildagliptina (n = 1389) i 16,2% pacijenata u grupi sa glimepiridom (n = 1383) imalo je ≥ 1 hipoglikemijsku epizodu (Sl. 6 ).

Bilo je 39 hipoglikemijskih epizoda u grupi koja je primala vildagliptin i 554 u grupi koja je primala glimepirid. Nije bilo teških hipoglikemijskih epizoda (stepen 2 ili blizu 2) u grupi koja je primala vildagliptin, dok je u grupi koja je primala glimepirid prijavljeno 10 teških hipoglikemijskih epizoda. Do kraja 52. sedmice bilo je manje hipoglikemijskih epizoda u grupi koja je primala vildagliptin.

Vildagliptin + NPH insulin

24-nedeljno ispitivanje upoređivalo je efekte lečenja vildagliptinom (50 mg ´ 2 puta dnevno, n = 144) ili placebom (n = 152) kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 koji su primali insulinsku terapiju (najmanje 3 meseca na doza > 30 U/dan) i koji nisu postigli adekvatnu kontrolu glikemije (početni HbA1c 7,5-11%). Glavni parametar ove studije bio je da se proceni efikasnost dodavanja vildagliptina insulinu u smislu efekta na snižavanje HbA1c u poređenju sa samim insulinom (slika 7).

Sve u svemu, dodavanje vildagliptina insulinu značajno je smanjilo nivoe HbA1c u poređenju sa početnom linijom i sa grupom koja je primala monoterapiju. Međugrupna razlika iznosila je -0,3% (P = 0,01). Pacijenti u podgrupi starijoj od ≥ 65 godina također su imali značajno i izraženije smanjenje glikemije nego u grupi koja je primala vildagliptin + inzulin: -0,7% HbA1c u odnosu na početne vrijednosti (p< 0,001).

Osim toga, pokazalo se da značajno manje pacijenata u grupi vildagliptin + insulin ima epizode hipoglikemije (23% pacijenata je prijavilo 113 epizoda; P< 0,01) в сравнении с терапией «плацебо + инсулин» (30% пациентов сообщили о 185 эпизодах). В группе терапии «вилдаглиптин + инсулин» не было ни одного эпизода тяжелой гипогликемии в сравнении с терапией «инсулин + плацебо», где было отмечено 6 эпизодов (рис. 8). Таким образом, несмотря на выраженный сахароснижающий эффект, вилдаглиптин обеспечивает снижение частоты гипогликемических реакций, особенно тяжелых.

vildagliptin + metformin

Kombinacija vildagliptin + metformin postigla je smanjenje HbA1c od 1,1% u poređenju sa grupom koja je primala metformin + placebo. Pacijenti sa nedovoljnom kontrolom glikemije na monoterapiji metforminom, uz kombinovanu primjenu metformina i vildagliptina, imaju 4 puta veću vjerovatnoću da će postići kompenzaciju bolesti u odnosu na kombinaciju metformin + placebo. Osim toga, dodavanje vildagliptina terapiji metforminom pokazalo je istu efikasnost kao i primjena metformina s tiazolidindionima (TZD). Istovremeno, nije primećeno povećanje telesne težine (slika 9).

Efikasnost dugotrajne upotrebe vildagliptina potvrđena je studijom mono- i kombinovane terapije, koja je trajala 52 nedelje (Sl. 10).

Rezultati dobiveni kombiniranom primjenom vildagliptina i metformina potkrijepili su ideju stvaranja kombiniranog lijeka GalvusMet® (vildagliptin + metformin), koji je registrovan u Rusiji u martu 2009. godine. GalvusMet® se propisuje u slučajevima kada monoterapija metforminom ne daje značajne rezultate. Vildagliptin u kombinaciji sa metforminom omogućava pouzdanu kontrolu nivoa glukoze u krvi. GalvusMet® je dostupan u tri doze: vildagliptin 50 mg + metformin u dozi od 500 mg, 850 mg ili 1000 mg. Uzima se 2 puta dnevno.

Učestalost razvoja neželjenih nuspojava tokom terapije vildagliptinom

Ukupna incidencija neželjenih događaja bila je uporediva između grupa vildagliptin + metformin i placebo + metformin. Smanjenje učestalosti kršenja putem gastrointestinalnog trakta(GIT) primećen je kod kombinacije "vildagliptin + metformin" u 15% slučajeva u poređenju sa kombinacijom "placebo + metformin" - 18%. Učestalost neželjenih događaja nije se povećavala s trajanjem terapije. Incidencija ozbiljnih nuspojava bila je niska i uporediva za obje grupe. Od klinički značajnih nuspojava, glavobolja se češće javljala sa vildagliptinom nego sa placebom + metformin. Nije bilo pogoršanja nuspojava metformina kada se doda terapiji vildagliptinom.

U studijama kombinovane terapije, upotreba vildagliptina nije bila povezana sa povećanjem incidencije hipoglikemije u kombinaciji sa metforminom. Procenat pacijenata sa hipoglikemijskim događajima u grupi vildagliptin + glimepirid bio je nešto veći nego u odgovarajućoj placebo grupi (2,4% u poređenju sa 0,6%). Uočeni fenomeni hipoglikemije bili su blage težine i nisu doveli do prekida uzimanja lijeka. Kao što se očekivalo, značajno viša incidencija hipoglikemije uočena je u studiji insulina, ali je njena incidencija bila niža u grupi koja je primala vildagliptin + insulin (23%) nego u grupi koja je primala placebo + insulin (30%). U grupi koja je primala placebo + insulin, više hipoglikemijskih reakcija je bilo umerene težine. U istoj grupi zabilježeno je nekoliko teških epizoda.

U poređenju sa metforminom, pacijenti sa već postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika (kardiovaskularne bolesti, hipertenzija i/ili dislipidemija) nisu pokazali veću incidencu smrti, infarkta miokarda (MI) ili moždanog udara dok su uzimali vildagliptin. Odvojeni kardiovaskularnih poremećaja(hipertenzija, značajna EKG devijacije) se nije povećao sa mono- ili kombinovanom terapijom.

Dakle, glavna svojstva vildagliptina u odnosu na neželjene nuspojave su:

Podnošljivost i sigurnost slična placebu, bez povećanja ukupne učestalosti neželjenih događaja u odnosu na glavne sisteme i organe, kako u mono- i kombinovanoj terapiji;

Bolja podnošljivost iz gastrointestinalnog trakta u odnosu na metformin;

Nema povećanja rizika od hipoglikemije: lijek nije povećao incidencu hipoglikemije u monoterapiji i u kombinaciji s inzulinom, pokazao je manje i blaže epizode hipoglikemije od inzulina + placebo, nije pokazao povećanje učestalosti epizoda hipoglikemije u kombinaciji sa metforminom.

Osim toga, vildagliptin ne povećava kardiovaskularni rizik, ne uzrokuje debljanje, edeme ili zatajenje srca, neutralno djeluje na lipide natašte i pozitivno djeluje na lipidni profil nakon jela.

Zaključak

Sadašnju epidemiološku situaciju karakteriše, s jedne strane, značajan porast incidencije dijabetesa tipa 2, as druge strane nedovoljna efikasnost. postojeće metode terapija. U ovoj situaciji razvoj i uvođenje novih lijekova za liječenje dijabetesa tipa 2 postaje sve važniji. Uloga inovativnih lijekova s ​​originalnim mehanizmima djelovanja bit će sve značajnija, jer otvaraju nove mogućnosti za korekciju disfunkcije otočića pankreasa kod DM tipa 2 i utječu na progresiju bolesti. Vildagliptin, kao predstavnik nove klase lijekova za liječenje dijabetesa tipa 2, ima niz prednosti u odnosu na konvencionalnu terapiju. Potiskivanjem aktivnosti DPP-4, lijek povećava nivo inkretinskih hormona (GLP-1 i GIP). Zauzvrat, njihove povišeni nivoi Povećanjem nivoa inzulina i smanjenjem nivoa glukagona, oni omogućavaju bolju kontrolu glukoze u krvi i smanjenje proizvodnje glukoze u jetri. To dovodi do najvažnijeg kliničkog efekta – postizanja kompenzacije bolesti (smanjenje HbA1c).

Književnost

Garber A. et al. Učinci Vildagliptina na kontrolu glukoze kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 koji nije adekvatno kontroliran sulfonilureom // Dijabetes, gojaznost i metabolizam. 2008; 10:1326-1463.

Bosi E. et al. Učinci Vildagliptina na kontrolu glukoze tijekom 24 tjedna kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 koji nije adekvatno kontroliran metforminom // Diabetes Care. 2007; 30:890-895.

Stratton I. et al. Povezanost glikemije s makrovaskularnim i mikrovaskularnim komplikacijama dijabetesa tipa 2 (UKPDS 35): Prospektivna opservacijska studija // BMJ. 2000; 321:405-412.

Dejager S. et al. Postizanje glikemijskih ciljeva sa Vildagliptinom // Presented at EASD, 17-21 September 2007 (Abstract A-07-899).

Bolli G. et al. Efikasnost i podnošljivost Vildagliptina vs. Pioglitazon kada se doda metforminu: 24-tjedna, randomizirana, dvostruko slijepa studija // Dijabetes, gojaznost i metabolizam. 2008; 10:82-90.

Garber A. et al. Efikasnost i podnošljivost Vildagliptina dodanog sulfonilureji (SU) kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (T2 DM) // Presented at ADA, 22-26 June 2007 (Abstract 501-P).

Rosenstock J. et al. Učinkovitost i podnošljivost početne kombinirane terapije vildagliptinom i pioglitazonom u usporedbi s komponentnom monoterapijom u bolesnika s dijabetesom tipa 2 // Dijabetes, gojaznost i metabolizam. 2007; 9(2): 175-185.

Rosenstock J., Baron M.A., Dejager S. et al. Usporedba monoterapije vildagliptina i rosiglitazona u bolesnika s dijabetesom tipa 2: 24-tjedno, dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje // Diabetes Care. 2007, 30:217-223.

Ferrannini E. et al. 52-nedjeljna efikasnost i sigurnost vildagliptina u odnosu na glimepirid kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 koji nisu adekvatno kontrolirani monoterapijom metforminom. Diabetes Obes Metab. 2009 (u štampi).

Fonseca V. et al. Dodavanje vildagliptina inzulinu poboljšava kontrolu glikemije kod dijabetesa tipa 2 // Diabetologia. 2007; 50:1148-1155.

M. B. Antsiferov, doktore medicinske nauke, profesore
L. G. Dorofeeva, doktor medicinskih nauka

Endokrinološki dispanzer Ministarstva zdravlja, Moskva

Catad_tema Dijabetes melitus tipa II - članci

Komparativna procjena kliničke i ekonomske učinkovitosti inhibitora dipeptilpetidaze-4 u liječenju dijabetes melitusa tipa 2

A.V. Sabanov, država Volgograd medicinski univerzitet
NA. Petunjin, Prvi moskovski državni medicinski univerzitet Sečenov
N.V. Matvejev, Ruski nacionalni istraživački medicinski univerzitet. N.I. Pirogova
A.V. Luneva, kompanija "Takeda-Rusija"

Hormoni gastroenteropankreasnog sistema, inkretini glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1) i insulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (GIP) su važna komponenta u regulaciji metabolizma ugljenih hidrata. Oni doprinose povećanju lučenja inzulina, supresiji proizvodnje glukagona i, shodno tome, smanjenju glikemije. Inkretini takođe imaju niz dodatnih pleiotropnih efekata. Međutim, djelovanje GLP-1 i GIP je kratkotrajno jer ih cijepa enzim dipeptidil peptidaza (DPP-4). Pokazalo se da kod dijabetes melitusa tipa 2 postoji inkretinski defekt, koji se može zaustaviti davanjem inhibitora DPP-4. Inhibitori DPP-4, koji su nova klasa hipoglikemijskih lijekova, sprječavaju uništavanje inkretina, podižu njihov nivo na suprafiziološke nivoe i na taj način dovode do smanjenja nivoa glukoze u krvi. Njihova primjena kod pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2 (DM 2) dovela je do stalnog smanjenja koncentracije glikiranog hemoglobina (HbA1c), glukoze u krvi natašte, općenito utječući na glikemijsku trijadu. Važno je napomenuti da se stimulacija lučenja inzulina i supresija proizvodnje glukagona provodi mehanizmom ovisnom o glukozi.

Inhibitori DPP-4 imaju ne samo izražen hipoglikemijski učinak, već i visoku razinu sigurnosti, jer imaju nizak rizik od razvoja hipoglikemijskih stanja i ne doprinose debljanju. Stoga se inhibitori DPP-4 trenutno smatraju jednim od najperspektivnijih lijekova koji se koriste u liječenju dijabetesa tipa 2. Mogu se koristiti i kao monoterapija i u kombinaciji s drugim hipoglikemijskim lijekovima - metforminom, derivatima sulfonilureje, tiazalidindionima, a također i sa insulinom.

Uprkos značajnoj sličnosti inhibitora DPP-4 u smislu njihove terapeutske efikasnosti i bezbednosnog profila, postoje određene razlike u svojstvima pojedinih lekova ove klase, posebno u odnosu na neke farmakokinetičke karakteristike, kao što su apsorpcija, metabolizam, eliminacija , kao i u trajanju djelovanja, u nivou selektivnosti i stepenu inhibicije enzima DPP-4.

Vjerovatno je da gore navedene razlike mogu imati određeni klinički značaj, prvenstveno za pacijente sa oštećenom funkcijom jetre i bubrega, kao i za pacijente sa kardiovaskularnim oboljenjima. Osim toga, ove razlike mogu uticati na kliničke i ekonomske karakteristike upotrebe ovih lijekova.

S tim u vezi, uporedili smo kliničku i ekonomsku efikasnost pet lekova iz ove grupe: alogliptina registrovanog u Rusiji 2014. godine (Vipidia®, Takeda) i lekova koji su već poznati u Rusiji - linagliptina (Trazhenta®, Bjehringer Inngelheim), saksagliptina (Ongliza® , Bristol-Myers Squibb), sitagliptin (Januvia®, Merck Sharp & Dohme), vildagliptin (Galvus®, Novartis). U 2014. godini na Listu vitalnih i esencijalnih lijekova uvršten je samo vildagliptin, a 2015. godine saksagliptin i sitagliptin su dodatno uključeni na ovu listu. Za što objektivnije poređenje kliničke karakteristike od gore navedenih lijekova, izvršili smo potragu za meta-analizom upoređujući kliničku efikasnost različitih inhibitora DPP-4. Ukupan broj objavljenih publikacija u PubMed-u za ključne riječi "DPP4" i "meta-analiza" bio je 9, ali od njih je samo jedna publikacija uključivala procjenu alogliptina, iako je bila posvećena ne toliko upoređivanju efikasnosti koliko sigurnost različitih DPP inhibitora.

Rezultati pretraživanja za ključne riječi "meta-analiza" i "alogliptin" dali su 14 publikacija. Većina njih nije istovremeno upoređivala i efikasnost i sigurnosni profil pojedinih članova klase inhibitora DPP-4. Takvo poređenje bilo je najpotpunije u jednoj od najnovijih publikacija (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014.).

Ova studija analizirala je podatke o nizu parametara efikasnosti i sigurnosti za sljedeće inhibitore DPP-4: alogliptin, linagliptin, saksagliptin, sitagliptin i vildagliptin. Ova meta-analiza se temeljila na 85 publikacija koje opisuju rezultate ukupno 83 randomizirana klinička ispitivanja u kojima su proučavani lijekovi korišteni kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, i kao monoterapija (14 studija) i u kombinaciji s drugim antidijabetičkim lijekovima, npr. kao metformin, sulfouree i insulin.

Očigledno je da je prilikom procjene efikasnosti i sigurnosti kombinovane hipoglikemijske terapije teže otkriti i uporediti razlike u efikasnosti proučavanih inhibitora DPP-4, uzimajući u obzir mogući uticaj drugih komponenti terapije.

S tim u vezi, za farmakoekonomsku analizu koristili smo podatke studije Craddyja i sar., koja se odnosi na monoterapiju inhibitorima DPP-4 (Tabela 1). Pacijenti sa dijabetesom tipa 2 koji su primili bilo koji od 5 upoređenih inhibitora DPP-4 kao monoterapija pokazali su značajno smanjenje nivoa HbA1c u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo.

Tabela 1.
Poređenje indikatora efikasnosti i sigurnosti inhibitora DPP-4

Indeks	Alogliptin	Linagliptin	Saksagliptin	Sitagliptin	Vildagliptin
Apsolutna promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost, %	-0,58 (-0,83…-0,33)	-0,58 (-0,83…-0,35)	- 0,45 (-0,75… -0,15)	-0,59 (-0,75… -0,43)	-0,52 (-0,71…-0.31)
Apsolutna promjena težine, kg	-0,17 (-0,60… 0.23)	-0,12 (-0,62… 0,38)	-	0,20 (-0,18…0,60)	0,33 (-0,12…0,80)
Vjerovatnoća hipoglikemije, %	0,13 (0,0032…0,71)	0,8 (0,0028.. 0,42)	0,88 (0,062..3,8%)	0,29 (0,046..0,97)	0,37 (0,043-1,4%)
Svi indikatori su predstavljeni kao sredstva sa 95% intervalima pouzdanosti. Značajne razlike između indikatora za razne droge nije detektovan (p > 0,05)

Tabela 2.
Proračun godišnjeg troška terapije različitim DPP-4 inhibitorima

Prosječne promjene tjelesne težine pacijenata koji su uzimali različite DPP-4 inhibitore nisu se značajno razlikovale (uprkos nešto izraženijem smanjenju tjelesne težine pri uzimanju alogliptina i linagliptina), kao ni incidenca hipoglikemije pri uzimanju ovih lijekova. Sve ovo je omogućilo da se indikatori efikasnosti i bezbednosti navedenih pet lekova iste grupe procene kao uporedivi i da se za farmakoekonomsku analizu koristi metod minimizacije troškova. U tu svrhu napravljena je procjena troškova kursa terapije za svaki od lijekova na godinu dana.

Podaci o prosečnoj maloprodajnoj ceni po pakovanju linagliptina, saksagliptina, sitagliptina i vildagliptina u trećem kvartalu 2014. godine dobijeni su iz baze podataka IMS Health Russia. Maksimalna dozvoljena prodajna cijena za lijek alogliptin je uzeta na 977,17 rubalja (informacije koje je dao proizvođač, Takeda). Uzimajući u obzir veličinu veleprodajnih i maloprodajnih dodataka za lijekovi uključenih na listu vitalnih i esencijalnih lijekova koji se koriste u skladu sa Uredbom Vlade Moskve od 24. februara 2010. br. 163-PP, cijena alogliptina iznosila je 1343,62 rubalja. Obračun troškova godišnje terapije za svaki od lijekova, uzimajući u obzir prosječnu dnevnu dozu, broj tableta u jednom pakovanju i učestalost propisivanja lijeka, prikazan je u Tabeli 2.

Dakle, terapija dijabetesa tipa 2 upotrebom alogliptina, sa jednakom efikasnošću i bezbednošću, je 21% jeftinija od terapije linagliptinom, 22% jeftinija od vildagliptina, 44% jeftinija od saksagliptina i 85% jeftinija od terapije linagliptinom. .

BIBLIOGRAFIJA

1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. Novi lijekovi za dijabetes melitus tipa 2: koje je njihovo mjesto u terapiji? Drugs, 2008, 68(15): 2131–2162
2. Scheen A.J. Pregled gliptina u 2011. Expert Opin Pharmacother., 2012, 13(1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G, et al. Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 i HbA1c cilj 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Komparativna efikasnost inhibitora dipeptidilpepti-daze-4 u dijabetesu tipa 2: sistematski pregled i poređenje mešovitih tretmana. Diabetes Ther., jun, 2014, 5(1): 1–41.