DPP inhibitori 4 mehanizam djelovanja. Blokatori DPP-4

Različiti inhibitori DPP-4 razlikuju se po metabolizmu (saksagliptin i vildagliptin se metaboliziraju u jetri, dok sitagliptin ne), po putu eliminacije i dozi.

Prvi inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), sitagliptin, odobren je 2006. godine kao lijek za dijabetes uz promjene načina života. Kombinirani proizvod sitagliptina i Glucophagea odobrila je FDA 2007. Drugi inhibitor DPP-4, saksagliptin, odobren je u SAD-u i kao monoterapija i u kombinaciji s metforminom, sulfonilurejom ili tiazolidindionom. Upotreba inhibitora DPP-4 vildagliptina odobrena je u Europi i Latinskoj Americi također u kombinaciji s metforminom, sulfonilurejom ili tiazolidindionom. Dostupna su i druga dva inhibitora DPP-4 (linagliptin i alogliptin).

U ovom pregledu razmatrat ćemo samo prva tri lijeka (sitagliptin, saksagliptin i vildagliptin). Trgovačka imena ovi lijekovi: Sitagliptin - Januvia, saksagliptin - Ongliza, vildagliptin - Galvus.

Različiti inhibitori DPP-4 razlikuju se po metabolizmu (saksagliptin i vildagliptin se metaboliziraju u jetri, dok sitagliptin ne), po putu eliminacije i dozi. Slični su, ali se razlikuju po učinkovitosti u snižavanju glukoze (HbA 1c), sigurnosnom profilu i toleranciji bolesnika.

Kako inhibitori DPP-4 snižavaju razinu glukoze u krvi? Komparativna analiza

Učinak inhibitora DPP-4 na razinu HbA 1c u krvi kao monoterapije ili u kombinaciji s drugim oralnim hipoglikemijskim lijekovima ispitan je u nekoliko studija u trajanju od 12-52 tjedna. Rezultate ovih važnih ispitivanja pregledao je Davidson (Davidson JA. Advances in therapy for type 2 diabetes: GLP-1 receptor agonis and DPP-4 inhibitors. Cleve Clin J Med 2009; 76 (Dodatak 5):S28–S38pmid:19952301) i ovdje će biti sažeti.

Liječenje sitagliptinom pokazalo je srednje smanjenje razine HbA 1c od 0,65% nakon 12 tjedana liječenja, 0,84% nakon 18 tjedana liječenja, 0,85% nakon 24 tjedna liječenja, 1,0% nakon 30 tjedana liječenja i 0,67% nakon 52 tjedna liječenja.

Liječenje saksagliptinom pokazalo je srednje smanjenje razine HbA 1c od 0,43-1,17%.

Liječenje vildagliptinom pokazalo je prosječno smanjenje razine HbA 1c od 1,4% nakon 24 tjedna kao monoterapije u podskupini bolesnika bez prethodnog oralnog liječenja i nakon kratkog vremenskog razdoblja od dijagnoze dijabetes melitusa.

1. U meta-analizi koja je uključivala informacije o liječenju dijabetes melitusa tipa 2 sitagliptinom i vildagliptinom dulje od 12 tjedana u usporedbi s placebom i drugim oralnim antidijabeticima (Amori RE, Lau J, Pittas AG. Učinkovitost i sigurnost inkretinske terapije u dijabetes tipa 2: sustavni pregled i meta-analiza, JAMA 2007; 298 :194–206pmid:17622601) pokazalo je smanjenje razine HbA 1c za 0,74%. Ovi nalazi o hipoglikemijskim svojstvima inhibitora DPP-4 bili su samo malo manje učinkoviti od sulfonilureje i jednako učinkoviti kao metformin i tiazolidindioni u snižavanju razine glukoze u krvi.
2. U studijama s kombiniranom terapijom inhibitorima DPP-4 i metforminom u jednoj tableti rezultati su bili još bolji iz dva moguća razloga. Prvo, metformin djeluje na regulaciju glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1), a samim time i lijek pojačava inkretinski učinak DPP-4 inhibitora. Drugo moguće objašnjenje za poboljšane rezultate pri korištenju kombinirani lijek je poboljšati suradljivost pacijenata (korištenje jednog oralnog lijeka umjesto dva).
3. Do danas nema publikacija o dugoročnom kompleksna terapija ove lijekove i injekcije inzulina.

Inhibitori DPP-4 i tjelesna težina bolesnika

Studije o učinku inhibitora DPP-4 na tjelesnu težinu pacijenata pokazale su različite rezultate. Smatra se da lijekovi iz ove skupine imaju neutralan učinak na tjelesnu težinu. Studije liječenja sitagliptinom pokazale su varijabilnost između gubitka težine od 1,5 kg tijekom 52 tjedna terapije i povećanja težine od 1,8 kg tijekom 24 tjedna terapije. Ispitivanja liječenja vildagliptinom pokazala su varijabilnost između gubitka težine od 1,8 kg i povećanja težine od 1,3 kg tijekom 24 tjedna terapije. Slične studije sa saksagliptinom pokazale su varijabilnost između gubitka težine od 1,8 kg i povećanja težine od 0,7 kg tijekom 24 tjedna terapije. U meta-analizi 13 studija koje su uključivale liječenje sa sva tri inhibitora DPP-4, učinak ove skupine lijekova na tjelesnu težinu bio je neutralan.

Sigurnost DPP-4 inhibitora

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima monoterapije i kombinirane terapije sitagliptinom, ukupna incidencija nuspojava u bolesnika liječenih sitagliptinom bila je slična onoj u skupini koja je primala placebo. Prekid liječenja zbog nuspojava također je bio sličan placebu. Najčešće prijavljene nuspojave bile su nazofaringitis, infekcije gornjeg dijela žlijezde dišni put, i glavobolja.

Tijekom postmarketinškog praćenja, akutni pankreatitis dijagnosticiran je u 88 bolesnika koji su uzimali sitagliptin ili metformin + sitagliptin između listopada 2006. i veljače 2009. U 19 osoba od 88 (21%) zabilježeni su slučajevi pankreatitisa unutar 30 dana od početka liječenja sitagliptinom ili metforminom + sitagliptinom. Hospitalizacija je bila potrebna u 58 (66%) bolesnika. Nakon prekida sitagliptina, 47 od 88 slučajeva (53%) pankreatitisa je izliječeno. Uzročna veza između sitagliptina i pankreatitisa nije utvrđena. Dijabetes je sam po sebi faktor rizika za razvoj pankreatitisa. Ostali čimbenici rizika poput hiperkolesterolemije, hipertrigliceridemije i pretilosti bili su prisutni u 51% slučajeva.

Ozbiljne alergijske reakcije prijavljene su nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući anafilaktoidne reakcije, angioedem i dermatološke reakcije (npr. Stevens-Johnsonov sindrom). Ove reakcije su se u pravilu javljale 3 mjeseca nakon početka liječenja sitagliptinom, a neke su zabilježene nakon prve doze.

Nuspojave kod primjene sitagliptina

Među sudionicima kliničkih studija koji su uzimali saksagliptin 2,5 ili 5 mg dnevno, sam ili u kombinaciji s metforminom, tiazolidindionom ili glibenklamidom, 1,5% prijavilo je: preosjetljivost, urtikariju i oticanje lica (angioedem), u usporedbi s 0,4% u placebo skupina. Saksagliptin može uzrokovati limfopeniju. U usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo, srednje smanjenje apsolutnog broja limfocita bilo je 100 stanica/μL među onima koji su liječeni saksagliptinom u dozi od 5 mg dnevno. Broj limfocita ≤750 stanica / μl primijećen je u 0,5% bolesnika koji su primali 2,4 mg saksagliptina; u 1,5% bolesnika koji su primali saksagliptin od 5 mg i u 0,4% bolesnika koji su primali placebo.

Nuspojave vildagliptina

Glavni neželjene reakcije u osoba koje su koristile vildagliptin: hipoglikemija, kašalj i periferni edem. U združenoj analizi više od 8000 pacijenata, jetreni enzimi (aspartat aminotransferaza i alanin aminotransferaza) bili su više od tri puta viši od Gornja granica norme u bolesnika liječenih sa 100 mg vildagliptina jednom dnevno (0,86%) u usporedbi s pacijentima koji su uzimali 50 mg vildagliptina 1 puta dnevno (0,21%) ili 50 mg vildagliptina 2 puta dnevno (0,34%). Stopa placeba u ovoj analizi bila je 0,4%.

Kardiovaskularni učinci uključuju hipertenziju (1,1-5,7%) i periferne edeme (3,8-5,9%). Također su zabilježene glavobolja i vrtoglavica (1,9-12,9%). Prijavljeni su nazofaringitis i infekcije gornjih dišnih putova, slične sitagliptinu.

U meta-analizi kliničkih ispitivanja u vezi s liječenjem sitagliptinom i vildagliptinom, nije bilo povećanja incidencije hipoglikemije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Uočena je povećana incidencija hipoglikemije u skupini koja je primala sulfonilureju. Što se tiče pojave drugih ozbiljnih nuspojava, ove studije nisu pokazale povećanu učestalost u skupini liječenoj inhibitorom DPP-4 u usporedbi s kontrolnom skupinom. U skupini bolesnika liječenih analozima GLP 1 došlo je do blagog povećanja učestalosti hipoglikemije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Povećani rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija nije pronađen niti u jednom od tri lijeka inhibitora DPP-4.

DPP-4 inhibitori i srce

U posljednjih godina objavljeno je nekoliko studija o zaštitnom učinku inkretina na srce (uglavnom analoga GLP-1), kao i o povoljnom djelovanju inhibitora DPP-4. U studijama provedenim na miševima bez DPP-4 receptora liječenim sitagliptinom, istraživači su dijagnosticirali akutni infarkt miokarda. Kod ovih miševa je prikazana pojačana regulacija kardioprotektivnih gena i njihovih proteinskih produkata. Druga studija na miševima pokazala je da liječenje sitagliptinom može smanjiti područje infarkta; Zaštitni učinak sitagliptina ovisio je o protein kinazi.

Kod bolesnika dijabetes koji također pate od koronarna bolest srca, pokazalo se da liječenje sitagliptinom poboljšava srčanu funkciju i perfuziju koronarne arterije. Frederich i suradnici objavili su retrospektivnu studiju o učinku liječenja saksagliptinom na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet. U ovoj studiji nije bilo povećanog rizika od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

S obzirom na čimbenike rizika za koronarnu bolest srca, inhibitori DPP-4 mogu pomoći u snižavanju krvnog tlaka. Mistry i suradnici pokazali su da je sitagliptin doveo do malog, ali statistički značajnog smanjenja od 2-3 mmHg. sistolički i 1,6-1,8 mm Hg. akutni dijastolički krvni tlak (1. dan) i stanje dinamičke ravnoteže (5. dan) u bolesnika bez dijabetesa s blagom do umjerenom hipertenzijom.

Također je utvrđeno da inhibitori DPP-4 utječu na postprandijalne razine lipida. Matikainen i suradnici pokazali su da je liječenje vildagliptinom tijekom 4 tjedna poboljšalo postprandijalne trigliceride u plazmi i metabolizam čestica lipoproteina bogatih trigliceridima koji sadrže apolipoprotein B-48 nakon što su pacijenti s dijabetesom tipa 2 konzumirali obrok bogat mastima.

Boschmann i suradnici pretpostavili su da inhibicija DPP-4 pojačava postprandijalnu mobilizaciju lipida i oksidaciju nakon aktivacije. simpatičkog sustava, a ne zbog izravnog utjecaja na metabolički status. Drugi su znanstvenici procijenili postprandijalnu sintezu i izlučivanje lipida kod životinja. Otkrili su da inhibicija DPP-4, ili farmakološko povećanje signalizacije GLP-1 receptora (GLP-1R), smanjuje crijevno izlučivanje triglicerida, kolesterola i apolipoproteina B-48. Osim toga, endogeno GLP-1R signaliziranje bitno je za kontrolu biosinteze i izlučivanja crijevnih lipoproteina.

Ove studije i druge slične studije koje su u tijeku kliničarima daju nadu da će inhibitori DPP-4 kao skupina lijekovi povoljno će djelovati ne samo na razinu glukoze u krvi, već i na rad srca i koronarnih arterija.

Usporedba GLP-1 analoga i DPP-4 inhibitora

U studiji koja je uspoređivala kratkotrajno dvotjedno liječenje eksenatidom u odnosu na sitagliptin, rezultati su bili bolji nakon liječenja eksenatidom. Mjereni su pomoću nekoliko parametara: smanjenje postprandijalne glukoze, povećanje razine inzulina, smanjenje razine glukagona i smanjenje unosa kalorija. Pratley i suradnici objavili su prvu dugotrajnu prospektivnu studiju uspoređujući liječenje liraglutidom u odnosu na sitagliptin kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 koji su liječeni s 1500 mg/dan metformina, mjereći razine HbA 1c (7,5-10%). Rezultati ove studije pokazali su smanjenje HbA od 1,5% kada su pacijenti primali liraglutid od 1,8 mg dnevno, 1,23% s liraglutidom od 1,2 mg dnevno, 0,9% s sitagliptinom od 100 mg dnevno. Gubitak težine od 3,38 kg zabilježen je u bolesnika liječenih liraglutidom od 1,8 mg, gubitak težine od 2,86 kg uočen je u bolesnika liječenih liraglutidom od 1,2 mg, a gubitak težine od 0,96 kg zabilježen je u bolesnika liječenih sitagliptinom od 100 mg. Osim toga, u bolesnika liječenih liraglutidom došlo je do smanjenja opsega struka, ali ne i značajnog smanjenja omjera struka i bokova. Tri liječene skupine pokazale su smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvni tlak, ali samo u skupini liječenoj liraglutidom primijećeno je povećanje broja otkucaja srca. U skupini liječenoj liraglutidom došlo je do povećanja incidencije manjih nuspojava kao što su mučnina i povraćanje (21-27%) u usporedbi sa skupinom liječenom sitagliptinom (5%). Smanjenje hipoglikemije bilo je slično (5%) u svim terapijskim skupinama.

Liječenje bolesnika sa šećernom bolešću lijekovima iz obitelji inkretina jedno je od glavnih i središnjih ljekovitih proizvoda danas dostupan kliničarima. Ovaj tretman je jednako učinkovit kao i drugi poznati oralni antidijabetici i sigurniji od sulfonilureje (u usporedbi s incidencijom hipoglikemijskih događaja). Inhibitori DPP-4 mogu se koristiti kao monoterapija, kao i kombinirana terapija s metforminom. Kada razmatra koji lijek odabrati između analoga GLP-1 i inhibitora DPP-4, kliničar bi trebao uzeti u obzir parametre kao što su dob pacijenta, vrijeme od početne dijagnoze dijabetesa, tjelesna težina, suradljivost i financijska sredstva.

Inhibitore DPP-4 razumno je primjenjivati ​​u starijih osoba zbog ograničenog učinka na snižavanje razine glukoze u krvi i neutralnog učinka na unos kalorija, a time i manjeg negativnog učinka na mišićnu i ukupnu tjelesnu proteinsku masu. U mlađih bolesnika s dijagnosticiranim dijabetesom melitusom tipa 2, abdominalnom pretilošću i metaboličkim poremećajima treba razmotriti liječenje analozima GLP-1 koji imaju povoljan učinak na smanjenje tjelesne težine i poboljšanje metaboličkog profila. Osim toga, inhibitori DPP-4 (u niskim dozama) sigurni su u bolesnika s umjerenom do teškom insuficijencijom bubrega, dok su analozi GLP-1 kontraindicirani u ovih bolesnika.

Dobar dan, redovni čitatelji i gosti bloga! Danas će biti težak članak o modernim lijekovima koje liječnici diljem svijeta već koriste.
Što su inkretini i mimetici inkretina, koji se lijekovi iz skupine inhibitora dipeptidil peptidaze 4 i agonista peptida 1 sličnog glukagonu koriste u liječenju šećerne bolesti? Danas ćete naučiti što znače ove duge i složene riječi, i što je najvažnije, kako primijeniti stečeno znanje.

Ovaj članak će se fokusirati na potpuno nove lijekove - analoge blokatora glukagonu sličnog peptida 1 (GLP1) i dipeptidil peptidaze 4 (DPP4). Ovi lijekovi su izumljeni u istraživanju hormona inkretina - onih koji su izravno uključeni u sintezu inzulina i korištenje glukoze u krvi.

Inkretini i liječenje dijabetesa tipa 2

Za početak ću vam reći što su sami inkretini, kako ih još kratko nazivamo. Inkretini su hormoni koji se proizvode u gastrointestinalnom traktu kao odgovor na unos hrane, a koji povećavaju razinu inzulina u krvi. Inkretini uključuju dva hormona - glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) i inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (GIP). GIP receptori nalaze se na beta stanicama gušterače, a GLP-1 receptori nalaze se u raznim organima, pa osim stimulacije proizvodnje inzulina, aktivacija GLP-1 receptora dovodi do drugih učinaka ovog hormona.

Evo učinaka koji se pojavljuju kao rezultat rada GSP-1:

• Stimulacija proizvodnje inzulina beta stanicama gušterače.
• Supresija proizvodnje glukagona alfa stanicama gušterače.
• Odgođeno pražnjenje želuca.
• Smanjen apetit i povećan osjećaj sitosti.
• Pozitivan učinak na kardiovaskularni i središnji živčani sustav.

Povećanje sinteze i proizvodnje inzulina GLP-1 proces je ovisan o glukozi. To znači da se hormon aktivira i djeluje samo pri visokim razinama glukoze u krvi, a čim glukoza padne na normalne brojke (oko 4,5 mmol/l), prestaje stimulacija lučenja inzulina. To je vrlo važno, jer upravo taj mehanizam štiti tijelo od hipoglikemijskih reakcija.

Ako je s prvim i vodećim učinkom sve jasno: više inzulina - manje glukoze, onda će vam vjerojatno biti teže dokučiti drugi. Glukagon je hormon gušterače kojeg proizvode alfa stanice. Ovaj hormon je sušta suprotnost inzulinu. Glukagon podiže razinu glukoze u krvi oslobađajući je iz jetre. Ne zaboravite da u našem tijelu u jetri i mišićima postoje velike rezerve glukoze kao izvora energije, a koje su u obliku glikogena. Smanjivanjem proizvodnje glukagona, inkretini ne samo da smanjuju otpuštanje glukoze iz jetre, već time ponovno povećavaju sintezu inzulina.

Koja je korist od smanjenja pražnjenja želuca u liječenju dijabetesa? Činjenica je da se većina glukoze u hrani apsorbira iz tanko crijevo. Stoga, ako hrana ulazi u crijeva u malim obrocima, tada će šećer u krvi rasti sporije i bez oštrih skokova, što je također veliki plus. Time se rješava problem povećanja glukoze nakon jela (postprandijalna glikemija).

Vrijednost smanjenja apetita i povećanja osjećaja sitosti u liječenju dijabetesa tipa 2 teško se može precijeniti. GLP-1 izravno utječe na centre za glad i sitost u hipotalamusu. Dakle, ovo je također veliki i hrabri plus. Pozitivan učinak na srce i živčani sustav tek se proučava i dostupni su samo eksperimentalni modeli, ali siguran sam da ćemo saznati više o tim učincima u bliskoj budućnosti.

Osim ovih učinaka, pokusi su pokazali da GLP-1 potiče regeneraciju i rast novih stanica gušterače, te blokira uništavanje beta stanica. Dakle, ovaj hormon štiti gušteraču od iscrpljenosti i potiče povećanje mase beta stanica.

Bilo bi, što nas sprječava da te hormone koristimo kao lijek? To bi bili gotovo idealni lijekovi, jer bi bili identični ljudskim hormonima. Ali poteškoća leži u činjenici da se GLP-1 i GIP vrlo brzo uništavaju (GLP-1 za 2 minute, a GIP za 6 minuta) pomoću enzima dipeptidil peptidaze tipa 4 (DPP-4).

Ali znanstvenici su pronašli način.

Danas u svijetu postoje dvije skupine lijekova koji se nekako povezuju s inkretinima (budući da GLP-1 ima pozitivnije djelovanje od GIP-a, bilo je ekonomski isplativo raditi s GLP-1).

1. Lijekovi koji oponašaju djelovanje ljudskog GLP-1.
2. Lijekovi koji blokiraju djelovanje enzima DPP-4, produžujući time djelovanje svog hormona.

GLP-1 analozi u liječenju dijabetes melitusa tipa 2

Nedostaci uključuju:

• Samo supkutana primjena, tj. bez oblika tableta.
• Koncentracija GLP-1 može se povećati 5 puta, što povećava rizik od hipoglikemijskih stanja.
• Učinci samo GLP-1 se povećavaju, lijek ne utječe na GIP.
• U 30-40% mogu se uočiti nuspojave u obliku mučnine, povraćanja, ali su prolazne.

Byetta je dostupna u jednokratnim špricama (slično inzulinskim špricama) u dozi od 250 mcg po 1 mg. Olovke dolaze u 1,2 i 2,4 ml. Jedno pakiranje sadrži jednu olovku. Liječenje šećerne bolesti započeti s dozom od 5 mcg 2 puta dnevno tijekom 1 mjeseca kako bi se poboljšala tolerancija, a zatim, ako je potrebno, doza se povećava na 10 mcg 2 puta dnevno. Daljnje povećanje doze ne pojačava učinak lijeka, ali povećava broj nuspojava.

Byetta injekcija se radi jedan sat prije doručka i večere, ne smije se raditi nakon jela. Ako se injekcija propusti, sljedeća se daje u određeno vrijeme prema rasporedu. Injekcija se daje supkutano u bedro, abdomen ili nadlakticu. Ne može se primijeniti intramuskularno ili intravenski.

Lijek je potrebno čuvati na tamnom, hladnom mjestu, tj. Na vratima hladnjaka, ne dopustiti smrzavanje. Štrcaljku s olovkom treba čuvati u hladnjaku svaki put nakon injekcije. Nakon 30 dana štrcaljka s Byettom se baca, čak i ako je lijek ostao u njoj, jer se nakon tog vremena lijek djelomično uništi i nema željeni učinak. Nemoguće je čuvati korišteni lijek s pričvršćenom iglom, odnosno nakon svake uporabe iglu je potrebno odvrnuti i baciti, a prije nove injekcije staviti novu.

Byetta se može kombinirati s drugim hipoglikemijskim lijekovima. Ako se lijek kombinira s lijekovima sulfoniluree (maninil, diabeton itd.), Njihovu dozu treba smanjiti kako bi se izbjegao razvoj hipoglikemije. , pa preporučam da slijedite link i proučite ako to već niste učinili. Ako se Byetta koristi zajedno s metforminom, tada se doze metformina ne mijenjaju, budući da je hipoglikemija u ovom slučaju malo vjerojatna.

Victoza je također dostupna u špric olovkama u dozi od 6 mg po 1 ml. Zapremina špric olovke je 3 ml. Prodaju se po 1, 2 ili 3 špric olovke po pakiranju. Čuvanje i uporaba štrcaljke slična je Byeti. Liječenje dijabetes melitusa s Victoza provodi se 1 puta dnevno u isto vrijeme, koje pacijent može sam odabrati, neovisno o obroku. Lijek se ubrizgava supkutano u bedro, trbuh ili nadlakticu. Također, ne može se koristiti za intramuskularnu i intravensku primjenu.

Početna doza lijeka Victoza je 0,6 mg na dan. Nakon 1 tjedna već možete postupno povećati dozu na 1,2 mg. Maksimalna doza je 1,8 mg, a može se započeti 1 tjedan nakon povećanja doze na 1,2 mg. Ne preporučuje se primjena lijeka iznad ove doze. Po analogiji s Byetom, Victoza se može koristiti s drugim hipoglikemijskim lijekovima.

A sada o najvažnijem - o cijeni i dostupnosti oba lijeka. Ova skupina lijekova nije uključena ni u federalni ni u regionalni popis preferencijalnih lijekova za liječenje bolesnika s dijabetesom. Stoga će se ti lijekovi morati kupiti za vlastiti novac. Da budem iskren, ovi lijekovi nisu jeftini. Cijena ovisi o dozi primijenjenog lijeka i pakiranju. Na primjer, Byetta 1,2 mg sadrži 60 doza lijeka. Ova količina je dovoljna za 1 mjesec. s tim da je propisana dnevna doza 5 mcg. U ovom slučaju, lijek će vas koštati u prosjeku 4600 rubalja mjesečno. Ako je Victoza, tada s minimalnom dnevnom dozom od 6 mg, lijek će koštati 3400 rubalja mjesečno.

Inhibitori DPP-4 u liječenju dijabetes melitusa tipa 2

Kao što sam već rekao, enzim dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) uništava hormone inkretine. Stoga su znanstvenici odlučili blokirati ovaj enzim, čime produžuju fiziološko djelovanje vlastitih hormona. Veliki plus ove skupine lijekova je povećanje oba hormona - GLP-1 i GIP, što pojačava učinak lijeka. Također pozitivna točka je činjenica da se povećanje ovih hormona javlja u fiziološkom rasponu ne više od 2 puta, što u potpunosti eliminira pojavu hipoglikemijskih reakcija.

Način primjene ovih lijekova također se može smatrati plusom - to su pripravci u obliku tableta, a ne injekcije. Praktično nema nuspojava kod DPP-4 inhibitora, jer se hormoni povećavaju unutar fizioloških granica, kao kod zdrave osobe. Kada se koriste inhibitori, razina glikiranog hemoglobina smanjuje se za 0,5-1,8%. Ali ti lijekovi praktički nemaju utjecaja na tjelesnu težinu.

Za danas na rusko tržište Postoje tri lijeka - Galvus (vildagliptin), Januvia (sitagliptin), Ongliza (saksagliptin).

Januvia je prvi lijek iz ove skupine, koji se počeo koristiti prvo u Sjedinjenim Državama, a potom i u cijelom svijetu. Ovaj lijek se može koristiti iu monoterapiji iu kombinaciji s drugim hipoglikemijskim lijekovima, pa čak i inzulinom. Januvia blokira enzim 24 sata, počinje djelovati unutar 30 minuta nakon ingestije.

Dostupan u obliku tableta u dozama od 25, 50 i 100 mg. Preporučena doza je 100 mg dnevno (1 puta dnevno), koja se može uzimati sa ili bez hrane. Na zatajenja bubrega doza lijeka se smanjuje na 25 ili 50 mg.

Učinak primjene može se vidjeti već u prvom mjesecu korištenja, smanjuju se razine glukoze u krvi natašte i nakon jela.

Za praktičnost kombinirane terapije, Januvia se proizvodi u obliku kombiniranog lijeka s metforminom - Janumet. Dostupan u dvije doze: 50 mg Januvia + 500 mg Metformin i 50 mg Januvia + 1000 mg Metformin. U ovom obliku, tablete se uzimaju 2 puta dnevno.

Galvus je također član skupine inhibitora DPP-4. Uzima se sa ili bez hrane. Početna doza Galvusa je 50 mg 1 puta dnevno, ako je potrebno, doza se povećava na 100 mg, ali se unos raspodjeljuje na 50 mg 2 puta dnevno.

Galvus se također koristi u kombinaciji s drugim hipoglikemijskim lijekovima. Stoga postoji takav kombinirani lijek kao Galvusmet, koji također ima metformin u svom sastavu. Postoje tablete s 500, 850 i 1000 mg metformina, dok doza Galvusa ostaje 50 mg.

U pravilu se propisuje kombinacija lijekova kada je monoterapija neučinkovita. U slučaju Galvusmeta, lijek se uzima 2 puta dnevno. U kombinaciji s drugim lijekovima Galvus se uzima samo jednom dnevno.

S blagim oštećenjem funkcije bubrega, doza lijeka se ne može mijenjati. Uspoređujući dva pripravka Januvia i Galvus, uočene su identične promjene glikiranog hemoglobina, postprandijalne glikemije (šećer nakon jela) i glikemije natašte.

Ongliza je najnovije otkriće skupine inhibitora DPP-4. Lijek se proizvodi u tabletama od 2,5 i 5 mg. Uzima se bez obzira na unos hrane 1 puta dnevno. Također se koristi kao monoterapija iu kombinaciji s drugim hipoglikemijskim lijekovima. Ali zasad ne postoji kombinirani lijek s metforminom, kao što je to učinjeno u slučaju Januvije ili Galvusa.

Uz blagu bubrežnu insuficijenciju, prilagodba doze nije potrebna, s prosječnom i teškom fazom, doza lijeka se smanjuje 2 puta. U usporedbi s Januviom i Galvusom također nije bilo očitih i značajnih razlika ni u pogledu učinkovitosti ni u učestalosti nuspojava. Stoga izbor lijeka ovisi o cijeni i iskustvu liječnika s ovim lijekom.

Ovi lijekovi, nažalost, nisu uključeni u saveznu listu subvencioniranih lijekova, ali u nekim regijama moguće je propisivati ​​ove lijekove pacijentima iz regionalnog registra na teret lokalnog proračuna. Stoga, opet, te lijekove moraju kupiti vlastitim novcem.

Cijena ovih lijekova također se ne razlikuje mnogo. Na primjer, za liječenje dijabetesa s Januviom u dozi od 100 mg, morat ćete potrošiti u prosjeku 2200-2400 rubalja. A Galvus u dozi od 50 mg koštat će vas 800-900 rubalja mjesečno. Ongliza 5 mg košta 1700 rubalja mjesečno. Cijene su čisto indikativne, preuzete iz online trgovina.

Kome se propisuju ove skupine lijekova? Lijekovi iz ove dvije skupine mogu se propisati već u početku bolesti, naravno onima koji to mogu priuštiti. Posebno je važno u ovom trenutku održavati, a možda čak i povećati skup beta-stanica gušterače, tada će dijabetes melitus dugo biti dobro nadoknađen i neće zahtijevati imenovanje inzulina.

Koliko je lijekova propisano istodobno kada se otkrije dijabetes melitus ovisi o razini glikiranog hemoglobina.

I zapamtite da unatoč najviše učinkovite lijekove, igra vodeću ulogu u kombinaciji s redovitom tjelesnom aktivnošću.

S toplinom i brigom, endokrinolog Lebedeva Dilyara Ilgizovna

Mehanizam djelovanja. Inhibitori DPP-4 razvijeni su za pojačavanje djelovanja inkretina u T2DM, jer usporavaju razgradnju inkretina u tijelu i, sukladno tome, produžuju djelovanje endogenih inkretina. Kao rezultat ovog djelovanja inhibitora DPP-4:

Potiče se lučenje inzulina, i to samo ako je razina glikemije veća od glikemije natašte (tzv. stimulacija lučenja inzulina ovisna o glukozi);

Izlučivanje glukagona je potisnuto;

Stimulira se proliferacija beta stanica i zahvaljujući tome se u određenoj mjeri obnavlja pul beta stanica Langerhansovih otočića gušterače, koji je iscrpljen u DM2.

Za razliku od agonista GLP-1 receptora, inhibitori DPP-4 ne utječu niti na brzinu pražnjenja želuca niti na gubitak tjelesne težine kod pretilih bolesnika s T2DM.

Sitagliptin

Farmakokinetika. Nakon oralne primjene, sitagliptin se brzo apsorbira, a bioraspoloživost doseže 87%, vršna koncentracija u serumu opaža se nakon 1-4 sata, a poluvrijeme eliminacije je 12,4 sata. Na farmakokinetiku sitagliptina ne utječu dob, rasa i tjelesna težina. Do 79% sitagliptina izlučuje se nepromijenjeno u urinu kroz mehanizam aktivne tubularne ekskrecije. Sitaglipitin se vrlo umjereno metabolizira pomoću enzima CYP 3A 4 i malo pomoću izoenzima 2C8. Budući da se sitagliptin izlučuje uglavnom putem bubrega, njegovu dozu treba odabrati u bolesnika s umjerenom ili teškom insuficijencijom bubrega.

Interakcija s drugim lijekovima. Vrlo ograničen metabolizam sitagliptina CYP 450 pomoću enzima 3A4 i 2C8 može objasniti nedostatak interakcije s lijekovima koje koristi sustav CYP 450. Unatoč činjenici da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina, sitagliptin ne blokira p-glikoprotein transport drugih lijekova koji se metaboliziraju ovim putem. Sitagliptin ne utječe na farmakokinetičke profile metformina, glibenklamida, simvastatina, varfarina ili oralnih kontraceptiva. Kada se sitagliptin primjenjuje zajedno sa 600 mg ciklosporina, snažnog inhibitora aktivnosti p-glikoproteina, vršna koncentracija sitagliptina se povećava za 68%, ali taj fenomen nema klinički značaj. Sitagliptin povećava vršnu koncentraciju digoksina za 18% i njegovu bioraspoloživost za 11%. Iako se u bolesnika koji primaju digoksin ne preporuča posebno prilagođavati liječenje sitagliptinom, potreban je poseban oprez u pogledu simptoma intoksikacije digoksinom.

Lijekovi, doze i režimi liječenja

JANUVIJA (JANUVIJA)

(MSD Pharmaceutical, SAD) - Sitagliptin 100 mg/tab.

Kada se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji s metforminom ili glitazonom, preporučena doza lijeka je 100 mg 1 puta dnevno. Januvia se može uzimati neovisno o unosu hrane. Ako je pacijent propustio uzimanje lijeka Januvia, liječenje treba nastaviti što je prije moguće, ali je neprihvatljivo uzimati dvostruku dozu lijeka. S blagim zatajenjem bubrega (CC ≥50 ml / min, kreatinin u serumu ≤1,7 mg% u muškaraca i ≤1,5 ​​mg% u žena), prilagodba doze lijeka nije potrebna. S umjerenim zatajenjem bubrega (CC 30-50 ml / min, serumski kreatinin 1,7-3,0 mg% u muškaraca i 1,5-2,5 mg% u žena), doza Januvie je 50 mg 1 put / dan.

S teškom insuficijencijom bubrega (CC<30 мл/мин, креатинин сыворотки >3 mg/dl kod muškaraca i > 2,5 mg/dl kod žena), za bolesnike sa završnom fazom bubrežne bolesti i potrebom za hemodijalizom, doza Januvie je 25 mg 1 put/dan. Januvia se može koristiti neovisno o rasporedu postupka hemodijalize.

Indikacije. Smanjenje razine HbA 1c tijekom liječenja sitagliptinom vrlo je umjereno - 0,5-0,8%. S tim u vezi, preporučljivo ga je propisivati ​​kao početnu terapiju dijabetesa tipa 2 uz dijetoterapiju i povećanje volumena. tjelesna aktivnost. Osim toga, može se koristiti i kao dodatak prethodno propisanoj monoterapiji metforminom, sulfanilamidom ili glitazonom, a dodatak nije dovoljan. učinkovito liječenje dva hipoglikemijska lijeka (metformin + sulfanilamid, itd.). Registrirano je kombinirano liječenje sitagliptinom s inzulinom.

Kombinirano liječenje sitagliptinom i metforminom (u obliku jedne tablete) proizvođači sitagliptina pozicioniraju kao prvu liniju liječenja dijabetesa tipa 2. Sitagliptin također smanjuje glikemiju natašte i postprandijalno i ne uzrokuje debljanje.

Kontraindikacije, nuspojave i ograničenja. Kao monoterapija, kao ni u kombinaciji s metforminom i pioglitazonom, sitagliptin ne povećava rizik od hipoglikemije, dok je u kombinaciji s glimepiridom (sulfanilamidom) uočeno povećanje rizika od hipoglikemije za 10%. U nekim studijama, liječenje sitagliptinom uzrokovalo je povećanje broja neutrofila, ali klinički značaj ovog opažanja još nije jasan.

Sitagliptin se eliminira uglavnom putem bubrega, pa je stoga u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s oštećenom funkcijom bubrega potrebno pažljivo titrirati dozu lijeka i ispitati funkciju bubrega prije prve primjene lijeka. U budućnosti je potrebno redovito pratiti stanje bubrega. Tijekom liječenja sitagliptinom 50 mg/dan u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s umjerenom insuficijencijom bubrega, primijećeno je povećanje serumskog kreatinina za 70% više nego u kontrolnih skupina (0,07 mg% prema 0,12 mg%).

U bolesnika liječenih sitagliptinom rijetko su uočene teške alergijske reakcije i reakcije preosjetljivosti, koje su uključivale: anafilaksiju, angioedem, pojačano ljuštenje kože, Steven-Johnsonov sindrom (akutni osip na koži i sluznicama). U bolesnika s bolestima jetre liječenje sitagliptinom nije ograničeno, iako nisu provedena posebna ispitivanja u ovoj kategoriji bolesnika.

Od listopada 2006. do veljače 2009. FDA (Federalna administracija za lijekove, SAD) primila je izvješća o 86 slučajeva razvoja nakon stavljanja lijeka u promet. akutni pankreatitis(uključujući 2 slučaja hemoragijskog ili nekrotizirajućeg) pankreatitisa u bolesnika koji su primali sitagliptin. Liječnicima se savjetuje da pažljivo prate stanje bolesnika kako ne bi propustili znakove razvoja pankreatitisa, osobito na početku terapije ili kada se povećava doza Sitagliptina ili Sitagliptina + Metformina. Sigurnost sitagliptina u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi nije ispitivana. Stoga nije poznato je li ova kategorija bolesnika pod povećanim rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Unatoč tome, FDA smatra da Sitagliptin treba koristiti s oprezom u anamnezi pankreatitisa i da treba pratiti stanje bolesnika.

Sitagliptin je kontraindiciran u DM1 i dijabetičkoj ketoacidozi. Kod trudnica Sitagliptin se može koristiti samo ako je prijeko potrebno, a strogo je zabranjen kod žena tijekom dojenja, jer još nije ispitano njegovo izlučivanje s mlijekom u ljudi. Sigurnost i djelotvornost sitagliptina u osoba mlađih od 18 godina nisu ispitivane.

Saksagliptin

Mehanizam djelovanja. Saksagliptin je snažan, selektivan, reverzibilan kompetitivni inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4). Nakon oralnog unosa glukoze, ova supresija DPP-4 dovodi do trostrukog povećanja razine GLP-1 i GIP u krvi, smanjenja glukagona i povećanja koncentracije inzulina. Kao rezultat, Onglyza poboljšava kontrolu glikemije u bolesnika s dijabetesom tipa 2 - smanjena je glikemija natašte i postprandijalno te HbA 1c. Terapija saksagliptinom nije utjecala na dinamiku tjelesne težine.

Farmakodinamika i farmakokinetika. Saksagliptin se brzo apsorbira nakon oralne primjene na prazan želudac, s vršnom koncentracijom u plazmi saksagliptina i njegovog glavnog metabolita unutar 2 odnosno 4 sata. Stupanj njegove apsorpcije proporcionalan je uzetoj dozi. Poluživot za saksagliptin i njegov glavni metabolit bio je 2,5 odnosno 3,1 sat, a prosječna inhibicija T1/2 enzima u plazmi DPP-4 bila je 26,9 sati. Inhibicija aktivnosti DPP-4 u plazmi saksagliptinom tijekom najmanje 24 h nakon oralne primjene saksagliptina zbog visoke potencije, afiniteta i širokog vezanja na aktivno mjesto. Nije primijećeno značajno nakupljanje saksagliptina ili njegovog glavnog metabolita pod uvjetima doziranja više puta dnevno ni na jednoj razini doze. Nije bilo ovisnosti o dozi i vremenu klirensa saksagliptina i njegovog glavnog metabolita kada se saksagliptin uzimao jednom dnevno. Količina apsorbiranog saksagliptina nakon oralne doze iznosi najmanje 75% i na nju klinički značajno ne utječe unos hrane. Saksagliptin se ne veže za proteine ​​u serumu. Saksagliptin se metabolizira uglavnom uz sudjelovanje citokroma P450 3A4/5 (CYP 3A4/5). Glavni metabolit saksagliptina također je selektivni, reverzibilni, kompetitivni inhibitor DPP-4, ima 2 puta manju snagu od saksagliptina. Saksagliptin se izlučuje putem bubrega i jetre.

Interakcija s drugim lijekovima. Saksagliptin niski rizik klinički značajan interakcije lijekova s lijekovima metforminom, glibenklamidom, pioglitazonom, digoksinom, simvastatinom, omeprazolom, antacidima ili famotidinom. Uz to, saksagliptin nije promijenio farmakokinetiku metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, diltiazema ili ketokonazola. Istovremena primjena saksagliptina sa snažnim inhibitorima CYP 3A4/5 (ketokonazol, atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i telitromicin) povećava učinkovitost saksagliptina i u tom slučaju njegovu dozu treba smanjiti na 2,5 mg. / dan. dan Umjereni inhibitori CYP 3A4/5 (diltiazem amprenavir, aprepitant, eritromicin, flukonazol, fosamprenavir, sok od grejpa i verapamil), iako povećavaju učinkovitost sitalgliptina, ali ne toliko da bi bilo potrebno prilagoditi njegovu dozu. Učinak induktora enzima CYP 3A4/5 (rifampicin, karbamazepin, deksametazon, fenobarbital i fenitoin) nije proučavan, ali teoretski može smanjiti učinkovitost saksagliptina.

Lijek, doze i režimi liječenja.

ONGLYZA (ONGLYZA)

(BRISTOL-MYERS SQUIBB Company, ASTRAZENECA UK, Ltd ) - saksagliptin 2,5 i 5 mg / tab.

Preporučena doza za DM2, kao monoterapija iu kombinaciji s drugim hipoglikemičkim tabletama, je 5 mg jednom dnevno. Saksagliptin se može uzimati sa ili bez hrane. Kombinacija s inzulinom nije ispitivana.

Ograničenja, kontraindikacije i nuspojave. Nema ograničenja za saksagliptin u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s blagim zatajenjem bubrega (CC>50 ml/min, kreatinin u serumu< 1,7 мг% у мужчин и <1,5 мг% у женщин), Для больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией заболевания почек, требующей применения гемодиализа (КК ≤50 мл/мин, креатинин сыворотки 1,7 мг% у мужчин и 1,5 мг» у женщин), доза Саксаглиптина составляет 2,5 мг/сут. Препарат Саксаглиптин следует применять после гемодиализа.

U starijih bolesnika (iznad 65 godina) s očuvanom bubrežnom funkcijom farmakokinetički parametri potpuno su isti kao i u mladih bolesnika, stoga nema ograničenja u liječenju saksagliptinom u starijih osoba.

Lijek je kontraindiciran u slučaju preosjetljivosti na njega ili druge inhibitore DPP-4.

Budući da saksagliptin nije ispitivan u trudnica i dojilja, liječenje lijekom je kontraindicirano u tim razdobljima. Studije nisu provedene na djeci i stoga je kontraindiciran u dječjoj dobi.

Nuspojave - infekcije gornjih dišnih putova, urinarnog trakta, gastroenteritis, sinusitis, povraćanje, glavobolja. Na dijelu krvi - blagi pad apsolutnog broja limfocita, koji nema klinički značaj.

Rizik od hipoglikemije kada se sulfonamidi koriste u kombinaciji sa saksagliptinom je povećan, što može zahtijevati smanjenje doze sulfonamida.

S obzirom na prisutnost vrtoglavice kao nuspojave, tijekom liječenja saksagliptinom potrebno je suzdržati se od upravljanja vozilima ili rada s drugim mehanizmima.

Vildagliptin (Galvus)

Mehanizam djelovanja. Vildagliptin, brzim i potpunim inhibiranjem aktivnosti DPP-4 (> 90%), uzrokuje povećanje i bazalnog i hranom stimuliranog izlučivanja glukagonu sličnog peptida tipa 1 (GLP-1) i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi (GIP) iz crijeva u sistemsku cirkulaciju tijekom cijelog dana. Povećanjem razine GLP-1 i GIP, vildagliptin povećava osjetljivost β-stanica gušterače na stimulirajući učinak glukoze na izlučivanje inzulina; štoviše, ta se stimulacija očituje samo na razini glikemije iznad gladovanja (lučenje inzulina ovisno o glukozi). Povećanjem razine endogenog GLP-1, vildagliptin specifično inhibira izlučivanje glukagona (također ovisnog o glukozi). Kao rezultat toga, povećanje omjera inzulina/glukagona uzrokuje smanjenje proizvodnje glukoze u jetri i u prandijalnom razdoblju i nakon obroka, što dovodi do smanjenja glikemije. Osim toga, u pozadini primjene vildagliptina, dolazi do smanjenja razine lipida u krvnoj plazmi, međutim, taj učinak nije povezan s njegovim učinkom na GLP-1 ili GIP i poboljšanjem funkcije β gušterače. -Stanice.

Farmakokinetika i farmakodinamika. Vildagliptin se brzo apsorbira oralno uz apsolutnu bioraspoloživost od 85%. U rasponu terapijskih doza, povećanje maksimalne koncentracije vildagliptina u plazmi (Cmax) i površine duž krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) gotovo je izravno proporcionalno povećanju doze lijeka. Nakon ingestije na prazan želudac, vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije vildagliptina (Cmax) u krvi je 1 sat i 45 minuta. Kada se uzima istodobno s hranom, stopa apsorpcije lijeka blago se smanjuje: dolazi do smanjenja Cmax za 19% i povećanja vremena za postizanje do 2 sata i 30 minuta. Međutim, unos hrane ne utječe na stupanj apsorpcije i AUC. Vezanje vildagliptina za proteine ​​plazme je nisko (9,3%).

Biotransformacija je glavni put eliminacije vildagliptina. U ljudskom tijelu se 69% doze lijeka pretvara. Glavni metabolit - LAY151 (57% doze) je farmakološki neaktivan.

Vildagliptin se ne metabolizira uz sudjelovanje izoenzima citokroma P450. Vildagliptin nije supstrat izoenzima P (CYP)450, ne inhibira niti inducira izoenzime citokroma CYP450

Nakon oralne primjene lijeka, oko 85% doze izlučuje se putem bubrega, a 15% kroz crijeva, bubrežno izlučivanje nepromijenjenog vildagliptina iznosi 23%. Poluvijek nakon oralne primjene je oko 3 sata, neovisno o dozi. Spol, indeks tjelesne mase i etnička pripadnost ne utječu na farmakokinetiku vildagliptina.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (6-10 bodova prema Child-Pugh klasifikaciji), nakon jednokratne primjene lijeka, dolazi do smanjenja bioraspoloživosti vildagliptina za 20%, odnosno 8%. U bolesnika s teškim zatajenje jetre(Child-Pugh 12 bodova) bioraspoloživost vildagliptina je povećana za 22%. Povećanje ili smanjenje maksimalne bioraspoloživosti vildagliptina, koje ne prelazi 30%, nije klinički značajno. Nije bilo korelacije između težine jetrene disfunkcije i bioraspoloživosti lijeka.

U bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije, u bolesnika s terminalnim stadijem kroničnog zatajenja bubrega (CRF) na hemodijalizi, dolazi do porasta Cmax za 8-66% i AUC za 32-134%, što nije u korelaciji s težinom poremećaja, kao i povećanjem AUC neaktivnog metabolita LAY151 bio je 1,6-6,7 puta, ovisno o težini poremećaja. Poluživot vildagliptina se ne mijenja.

Maksimalno povećanje bioraspoloživosti lijeka za 32% (povećanje Cmax za 18%) u osoba starijih od 70 godina nije klinički značajno i ne utječe na inhibiciju DPP-4.

Farmakokinetičke značajke vildagliptina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđene.

Interakcija s drugim lijekovima. Galvus ima nizak potencijal interakcije s lijekovima.

Budući da Galvus nije supstrat za enzime citokroma P (CYP) 450, niti inhibira ili inducira te enzime, interakcije između Galvusa i lijekova koji su supstrati, inhibitori ili induktori P (CYP) 450 nisu vjerojatne. Uz istovremenu primjenu, vildagliptin također ne utječe na brzinu metabolizma lijekova koji su supstrati enzima: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4 / 5. Nisu utvrđene klinički značajne interakcije Galvusa s lijekovima koji se najčešće koriste u liječenju dijabetes melitusa tipa 2 (glibenklamid, pioglitazon, metformin) ili s uskim terapijskim rasponom (amlodipin, digoksin, ramipril, simvastatin, valsartan, varfarin).

Lijek, doze i režimi liječenja

GALVUS (GALVUS)

(firma NOVARTIS, Švicarska) - vildaglpitin, tablete 50 mg.

Galvus se uzima oralno, neovisno o obroku. Preporučena doza lijeka tijekom monoterapije ili kao dio dvokomponentne kombinirane terapije s metforminom, tiazolidindionom ili inzulinom je 50 mg ili 100 mg na dan. U bolesnika s težim oblikom šećerne bolesti tipa 2 koji se liječe inzulinom, Galvus se preporučuje u dozi od 100 mg/dan. Dozu od 50 mg/dan treba dati kao jednu dozu ujutro. Doza od 100 mg / dan treba propisati 50 mg 2 puta dnevno ujutro i navečer. Kada se koristi kao dio dvokomponentne kombinirane terapije s derivatima sulfonilureje, preporučena doza Galvusa je 50 mg 1 puta dnevno ujutro. Kada se primjenjuje u kombinaciji s derivatima sulfonilureje, učinkovitost terapije lijekom u dozi od 100 mg / dan bila je slična onoj u dozi od 50 mg / dan. S nedovoljnim kliničkim učinkom u pozadini korištenja maksimalne preporučene dnevna doza 100 mg za bolju kontrolu glikemije, moguća je dodatna primjena drugih hipoglikemijskih lijekova: metformin, derivati ​​sulfonilureje, tiazolidindion ili inzulin.

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega i jetre nije potrebna prilagodba doze. Starijim bolesnicima nije potrebna korekcija režima doziranja Galvusa. Budući da nema iskustva s primjenom Galvusa u djece i adolescenata mlađih od 18 godina, ne preporučuje se primjena lijeka u ovoj kategoriji bolesnika.

Primjenom vildagliptina u 5795 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 tijekom 12 do 52 tjedna kao monoterapije ili u kombinaciji s metforminom, derivatima sulfonilureje, tiazolidindionom ili inzulinom, došlo je do značajnog dugotrajnog smanjenja koncentracije glikiranog hemoglobina (HbA 1c). i glukoze u krvi natašte.

Ograničenja, kontraindikacije i nuspojave. Pri primjeni Galvusa kao monoterapije ili u kombinaciji s drugim lijekovima, većina nuspojava bila je blaga, prolazna i nije zahtijevala prekid terapije. Nije bilo korelacije između učestalosti nuspojava i dobi, spola, etničke pripadnosti, trajanja primjene ili režima doziranja.

Jer u rijetki slučajevi kada se koristi vildagliptin, zabilježeno je povećanje aktivnosti aminotransferaza (obično bez kliničke manifestacije), preporuča se odrediti jetrene testove prije imenovanja Galvusa i tijekom prve godine liječenja (1 put u 3 mjeseca). Ako pacijent ima povećanu aktivnost aminotransferaza, ovaj rezultat treba potvrditi drugom studijom, a zatim redovito određivati ​​biokemijske parametre funkcije jetre dok se ne normaliziraju. Ako se prekomjerna aktivnost AsAt ili AlAt tijekom druge studije pokaže 3 puta većom od norme, tada se lijek treba prekinuti. S razvojem žutice ili drugih znakova poremećene funkcije jetre tijekom liječenja Galvusom, lijek se odmah otkazuje. Nakon normalizacije pokazatelja funkcije jetre, liječenje Galvusom se ne može nastaviti.

Lijek je kontraindiciran u bolesnika s dijabetesom tipa 1 i dijabetičkom ketoacidozom.

S razvojem vrtoglavice tijekom liječenja lijekom, pacijenti ne bi trebali voziti vozila ili raditi s mehanizmima.

U mnogih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (DM tipa 2), primjenom oralnih antidijabetika (OSBP) ne postiže se potrebna kontrola glikemije. Prema studiji UKPDS, kompenzacija bolesti 3 godine nakon dijagnoze monoterapijom SSRP-om postignuta je samo u 45% bolesnika, a nakon 6 godina - samo u 30%. Ova okolnost diktira potrebu za razvojem i uvođenjem novih lijekova koji omogućuju ne samo uklanjanje metaboličkih poremećaja, već i održavanje funkcionalne aktivnosti stanica gušterače, stimulirajući i aktivirajući fiziološke mehanizme lučenja inzulina i kontrolu glukoze u krvi.

Regulaciju homeostaze glukoze u tijelu provodi složen polihormonalni sustav, uključujući hormone gušterače i hormone inkretine koji se proizvode u crijevima kao odgovor na unos hrane. Do 70% postprandijalne sekrecije inzulina u zdravi ljudi zahvaljujući upravo učinku inkretina (slika 1). U bolesnika s dijabetesom tipa 2 taj je učinak značajno smanjen (slika 2).

Inkretini koji igraju glavnu ulogu u odgovoru inzulina na unos hrane su inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (GIP) i peptid-1 sličan glukagonu (GLP-1).

Unos hrane u probavni trakt brzo potiče otpuštanje GIP-a i GLP-1, koji zbog zajedničkog djelovanja:

Stimulirati oslobađanje inzulina od strane beta stanica i inhibirati proizvodnju glukagona od strane alfa stanica gušterače kao odgovor na povećanje glukoze u krvi;

Povećajte koncentraciju inzulina, olakšavajući korištenje glukoze perifernim tkivima;

Smanjite otpuštanje glukoze iz jetre.

Inkretini također mogu sniziti razinu glikemije putem "ne-inzulinskih" mehanizama usporavanjem pražnjenja želuca i smanjenjem unosa hrane.

Kod dijabetesa tipa 2 smanjen je sadržaj inkretina i njihov učinak. Međutim, djelovanje inkretina u takvih bolesnika može se obnoviti primjenom egzogenih lijekova. Stoga je rezultat razjašnjavanja uloge gastrointestinalnih hormona (inkretina) u regulaciji metabolizma ugljikohidrata bio stvaranje temeljno nove klase hipoglikemijskih lijekova - mimetika inkretina (slika 3).

Nove preporuke za izbor režima i algoritama za održavanje kontrole glikemije, predstavljene na Kongresu Međunarodne dijabetičke federacije (Montreal, 18.-23. listopada 2009.), istaknule su važnost inhibitora dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) i GLP-1 agonisti. Lijekovi ovih skupina preporučuju se u gotovo svim fazama liječenja dijabetesa tipa 2.

Jedan od predstavnika klase inhibitora DPP-4 je lijek vildagliptin (Galvus®), registriran u Rusiji u studenom 2008. Vildagliptin se koristi u bolesnika s dijabetesom tipa 2 kao monoterapija u dozi od 50 mg ili 100 mg na dan. ili u kombinaciji s metforminom, lijekovima sulfonilureje (PSM) ili inzulinom.

Selektivna i reverzibilna inhibicija enzima DPP-4 povećava koncentraciju endogenog GIP-a i GLP-1, a također produljuje razdoblje njihove prisutnosti u plazmi. Vildagliptin tako pojačava fiziološki učinci oba hormona inkretina, poboljšavajući lučenje inzulina ovisno o glukozi i smanjujući povećano lučenje glukagona. Smanjenje prekomjerne razine glukagona tijekom obroka, pak, uzrokuje smanjenje inzulinske rezistencije.

Pokazana je inhibicija DPP-4 nakon jedne doze vildagliptina u zdravih dobrovoljaca i višestrukih doza u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Trajanje inhibicije ovisilo je o dozi. Doze od 50 mg i 100 mg jednom dnevno bile su jednako učinkovite u inhibiciji DPP-4 tijekom dnevnog obroka, ali je doza od 100 mg bila učinkovitija noću.

Povećanje razina GLP-1 i GIP dokazano je u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su liječeni vildagliptinom tijekom 4 tjedna; došlo je do povećanja razine inkretina nakon jela i natašte. Povišene razine uočene su i danju i noću.

Glavni klinički učinak lijeka je poboljšanje kontrole glikemije, smanjenje razine glikiranog hemoglobina HbA1c (integralni pokazatelj kontrole metabolizma ugljikohidrata tijekom 2-3 mjeseca). To omogućuje većem broju pacijenata postizanje terapijskih ciljeva liječenja. Proučavani su učinci snižavanja glikemije i HbA1c razne metode(razine glukoze u plazmi natašte i postprandijalno, dnevni glikemijski profil, endogena proizvodnja glukoze). Vildagliptin je snizio postprandijalnu razinu glukoze u plazmi u bolesnika s dijabetesom tipa 2, sam i u kombinaciji s lijekovima sulfonilureje ili metforminom, najčešće korištenim SSRP-ovima. Osim toga, tijekom uzimanja vildagliptina (4 tjedna) u bolesnika s dijabetesom tipa 2 došlo je do smanjenja razine triglicerida u serumu.

Dakle, možemo govoriti o višekomponentnom djelovanju vildagliptina, što uključuje:

Inhibicija DPP-4 (glavno djelovanje);

Povećanje razine GLP-1 i GIP (željeni učinak);

Učinci na funkciju otočića gušterače (povećan inzulinski odgovor beta stanica i smanjen glukagonski odgovor alfa stanica na glukozu) i inzulinska rezistencija;

Utjecaj na glikemijski profil (smanjenje razine glukoze natašte i postprandijalno) i endogenu proizvodnju glukoze;

Smanjena razina lipida nakon jela;

Utjecaj na pražnjenje želuca.

Sudjelovalo je više od 20 tisuća pacijenata Klinička ispitivanja vildagliptina, dok je 14 tisuća pacijenata lijek primalo izravno. Sve studije bile su kontrolirane, multicentrične, dvostruko slijepe, paralelne skupine.

Vildagliptin naspram rosiglitazona kao monoterapije

Učinkovitost i podnošljivost terapije vildagliptinom i rosiglitazonom uspoređivali su se tijekom 24 tjedna terapije. Pacijenti uključeni u studiju koji prethodno nisu primali terapija lijekovima, s početnim HbA1c od 7,5-11,0% randomizirani su na vildagliptin (50 mg ´ 2 puta na dan) ili rosiglitazon (8 mg ´ 1 put na dan). U studiju je bilo uključeno 697 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (vildagliptin n = 459; rosiglitazon n = 238). Glavni parametar studije bila je dinamika HbA1c: na početku i nakon 24 tjedna. Sekundarni parametri studije: dinamika glukoze u plazmi natašte, razina lipida u plazmi natašte, dinamika tjelesne težine i incidencija edema tijekom terapije.

Rezultati studije pokazali su značajno smanjenje razine HbA1c u usporedbi s početnim vrijednostima za -1,1% odnosno -1,3% za vildagliptin i rosiglitazon (p< 0,001 для обоих препаратов) (рис. 4).

Bolesnici s početno visokim HbA1c (> 9%) pokazali su značajno veće smanjenje u obje liječene skupine: -1,8% u skupini koja je primala vildagliptin (na početku 10,0%) i -1,9% u skupini na rosiglitazonu (na početku).9,9%). Istovremeno, statistički značajno (str< 0,001) различия по изменению массы тела между группами лечения: вилдаглиптин не влиял на массу тела, прием росиглитазона приводил к ее увеличению в среднем на 4,7 кг. Более высокая частота возникновения периферических отеков была выявлена в группе терапии росиглитазоном (11,1%) по сравнению с группой на терапии вилдаглиптином (4,6%). Результаты показали, что при равной сахароснижающей эффективности вилдаглиптин обеспечивает лучшую переносимость.

Dodavanje vildagliptina metforminu u odnosu na SCM ili SCM + metformin

Učinkovitost i sigurnost vildagliptina (50 mg ´ 2 puta/dan) i glimepirida (lijek sulfonilureje koji se koristi do 6 mg/dan) ispitivana je pri dugotrajnoj primjeni (52 tjedna) u bolesnika s lošom kontrolom glikemije (HbA1c 6,5 - 8,5%) pri uzimanju metformina (konstantna doza ~1,9 g/dan). Godinu dana kasnije došlo je do pada HbA1c u obje skupine (vildagliptin -0,4%; glimepirid -0,5%) (Slika 5). Dakle, kada se doda metforminu, vildagliptin je pokazao djelotvornost sličnu onoj glimepirida.

Osim toga, tijekom ispitivanja tjelesna težina pacijenata koji su uzimali vildagliptin ostala je stabilna, dok je povećanje tjelesne težine zabilježeno u bolesnika koji su uzimali glimepirid. Razlike između skupina nakon 52 tjedna bile su 1,8 kg. Nakon 52 tjedna terapije nije zabilježen porast tjelesne težine u bolesnika liječenih vildagliptinom + metforminom.

Posebna je pažnja posvećena usporedbi broja hipoglikemija u obje skupine: 1,7% bolesnika u skupini na vildagliptinu (n = 1389) i 16,2% bolesnika u skupini na glimepiridu (n = 1383) imalo je ≥ 1 hipoglikemijsku epizodu (Slika 6. ).

Bilo je 39 hipoglikemijskih epizoda u skupini koja je primala vildagliptin i 554 u skupini koja je primala glimepirid. Nije bilo teških hipoglikemijskih epizoda (stupnja 2 ili blizu 2.) u skupini koja je primala vildagliptin, dok je u skupini koja je primala glimepirid prijavljeno 10 teških hipoglikemijskih epizoda. Do kraja 52. tjedna bilo je manje hipoglikemijskih epizoda u skupini koja je primala vildagliptin.

Vildagliptin + NPH inzulin

24-tjedno ispitivanje uspoređivalo je učinke liječenja vildagliptinom (50 mg ´ 2 puta/dan, n = 144) ili placebom (n = 152) u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su primali inzulinsku terapiju (najmanje 3 mjeseca doza > 30 U/dan) i koji nisu postigli odgovarajuću kontrolu glikemije (početni HbA1c 7,5-11%). Glavni parametar ove studije bio je procijeniti učinkovitost dodavanja vildagliptina inzulinu u smislu učinka na snižavanje HbA1c u usporedbi sa samim inzulinom (slika 7).

Sveukupno, dodavanje vildagliptina inzulinu značajno je smanjilo razine HbA1c u usporedbi s početnom vrijednošću i skupinom koja je primala monoterapiju. Međuskupinska razlika bila je -0,3% (P = 0,01). Bolesnici u podskupini stariji od ≥ 65 godina također su imali značajno i izraženije smanjenje glikemije nego u skupini koja je primala vildagliptin + inzulin: -0,7% HbA1c u usporedbi s početnim vrijednostima (p< 0,001).

Osim toga, pokazalo se da je značajno manje pacijenata u skupini koja je primala vildagliptin + inzulin imalo epizode hipoglikemije (23% pacijenata prijavilo je 113 epizoda; P< 0,01) в сравнении с терапией «плацебо + инсулин» (30% пациентов сообщили о 185 эпизодах). В группе терапии «вилдаглиптин + инсулин» не было ни одного эпизода тяжелой гипогликемии в сравнении с терапией «инсулин + плацебо», где было отмечено 6 эпизодов (рис. 8). Таким образом, несмотря на выраженный сахароснижающий эффект, вилдаглиптин обеспечивает снижение частоты гипогликемических реакций, особенно тяжелых.

vildagliptin + metformin

Kombinacija vildagliptin + metformin postigla je smanjenje HbA1c od 1,1% u usporedbi sa skupinom koja je primala metformin + placebo. Bolesnici s nedovoljnom kontrolom glikemije na monoterapiji metforminom, uz kombiniranu primjenu metformina i vildagliptina, imaju 4 puta veću vjerojatnost da će postići kompenzaciju bolesti u usporedbi s kombinacijom metformin + placebo. Osim toga, dodatak vildagliptina terapiji metforminom pokazao je jednaku učinkovitost kao i primjena metformina s tiazolidindionima (TZD). U isto vrijeme nije primijećeno povećanje tjelesne težine (slika 9).

Učinkovitost dugotrajne primjene vildagliptina potvrđena je istraživanjem mono- i kombinirane terapije, u trajanju od 52 tjedna (slika 10).

Rezultati dobiveni kombiniranom primjenom vildagliptina i metformina potkrijepili su ideju o stvaranju kombiniranog lijeka GalvusMet® (vildagliptin + metformin), koji je u Rusiji registriran u ožujku 2009. GalvusMet® se propisuje u slučajevima kada monoterapija metforminom ne daje značajan rezultat. Vildagliptin u kombinaciji s metforminom osigurava pouzdanu kontrolu razine glukoze u krvi. GalvusMet® je dostupan u tri doze: vildagliptin 50 mg + metformin u dozi od 500 mg, 850 mg ili 1000 mg. Uzima se 2 puta dnevno.

Učestalost razvoja neželjenih nuspojava tijekom terapije vildagliptinom

Ukupna incidencija nuspojava bila je usporediva između skupina koje su primale vildagliptin + metformin i placebo + metformin. Smanjenje učestalosti kršenja gastrointestinalni trakt(GIT) uočen je s kombinacijom "vildagliptin + metformin" u 15% slučajeva u usporedbi s kombinacijom "placebo + metformin" - 18%. Učestalost nuspojava nije se povećavala s trajanjem terapije. Učestalost ozbiljnih nuspojava bila je niska i usporediva za obje skupine. Od klinički značajnih nuspojava, glavobolja se javljala češće s vildagliptinom nego s placebom + metforminom. Nije bilo pogoršanja nuspojava metformina kada se doda terapiji vildagliptinom.

U ispitivanjima kombinirane terapije, primjena vildagliptina nije bila povezana s povećanjem incidencije hipoglikemije u kombinaciji s metforminom. Postotak bolesnika s hipoglikemijskim događajima u skupini koja je primala vildagliptin + glimepirid bio je nešto viši nego u odgovarajućoj placebo skupini (2,4% u usporedbi s 0,6%). Uočeni fenomeni hipoglikemije bili su blage težine i nisu doveli do prekida uzimanja lijeka. Kao što je i očekivano, primijećena je znatno veća incidencija hipoglikemije u ispitivanju inzulina, ali je njena incidencija bila niža u skupini vildagliptin + inzulin (23%) nego u skupini koja je primala placebo + inzulin (30%). U skupini koja je primala placebo + inzulin, više je hipoglikemijskih reakcija bilo umjerene težine. U istoj skupini zabilježeno je nekoliko teških epizoda.

U usporedbi s metforminom, bolesnici s već postojećim kardiovaskularnim čimbenicima rizika (kardiovaskularna bolest, hipertenzija i/ili dislipidemija) nisu pokazali veću incidenciju smrti, infarkta miokarda (IM) ili moždanog udara tijekom uzimanja vildagliptina. Odvojeni kardiovaskularni poremećaji(hipertenzija, značajna EKG odstupanja) nije se povećao s mono- ili kombiniranom terapijom.

Dakle, glavna svojstva vildagliptina u odnosu na neželjene nuspojave su:

Podnošljivost i sigurnost slična placebu, bez povećanja ukupne učestalosti nuspojava u odnosu na glavne sustave i organe, kako u mono- tako iu kombiniranoj terapiji;

Bolja podnošljivost gastrointestinalnog trakta u usporedbi s metforminom;

Nema povećanja rizika od hipoglikemije: lijek nije povećao učestalost hipoglikemije u monoterapiji i u kombinaciji s inzulinom, pokazao je manje i blaže epizode hipoglikemije nego inzulin + placebo, nije pokazao povećanje učestalosti epizoda hipoglikemije u kombinaciji s metforminom.

Osim toga, vildagliptin ne povećava kardiovaskularni rizik, ne uzrokuje debljanje, edeme ili zatajenje srca, ima neutralan učinak na lipide natašte te pozitivno utječe na lipidni profil nakon jela.

Zaključak

Trenutnu epidemiološku situaciju karakterizira, s jedne strane, značajan porast incidencije dijabetesa tipa 2, as druge strane, nedovoljna učinkovitost postojeće metode terapija. U ovoj situaciji razvoj i uvođenje novih lijekova za liječenje dijabetesa tipa 2 postaju sve važniji. Uloga inovativnih lijekova s ​​originalnim mehanizmima djelovanja bit će sve značajnija jer otvaraju nove mogućnosti korekcije disfunkcije otočića gušterače u tipu 2 DM i utjecanja na progresiju bolesti. Vildagliptin, kao predstavnik nove klase lijekova za liječenje dijabetesa tipa 2, ima niz prednosti u usporedbi s konvencionalnom terapijom. Suzbijanjem aktivnosti DPP-4, lijek povećava razinu hormona inkretina (GLP-1 i GIP). Zauzvrat, njihov povišene razine Povećanjem razine inzulina i smanjenjem razine glukagona, oni omogućuju bolju kontrolu glukoze u krvi i smanjenje proizvodnje glukoze u jetri. Time se postiže najvažniji klinički učinak – postizanje kompenzacije bolesti (smanjenje HbA1c).

Književnost

Garber A. i sur. Učinci vildagliptina na kontrolu glukoze u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji nije adekvatno kontroliran sulfonilurejom // Dijabetes, pretilost i metabolizam. 2008.; 10:1326-1463.

Bosi E. i sur. Učinci vildagliptina na kontrolu glukoze tijekom 24 tjedna u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji se neadekvatno kontrolira metforminom // Diabetes Care. 2007.; 30:890-895.

Stratton I. i sur. Povezanost glikemije s makrovaskularnim i mikrovaskularnim komplikacijama dijabetesa tipa 2 (UKPDS 35): prospektivna opservacijska studija // BMJ. 2000; 321: 405-412.

Dejager S. i sur. Postizanje ciljeva glikemije s vildagliptinom // Predstavljeno na EASD-u, 17.-21. rujna 2007. (sažetak A-07-899).

Bolli G. i sur. Učinkovitost i podnošljivost Vildagliptina u odnosu na Pioglitazon kada se doda metforminu: 24-tjedna, randomizirana, dvostruko slijepa studija // Dijabetes, pretilost i metabolizam. 2008.; 10:82-90.

Garber A. i sur. Učinkovitost i podnošljivost vildagliptina dodanog sulfonilureji (SU) u bolesnika s dijabetesom tipa 2 (T2 DM) // Predstavljeno na ADA, 22.-26. lipnja 2007. (sažetak 501-P).

Rosenstock J. i sur. Učinkovitost i podnošljivost početne kombinirane terapije vildagliptinom i pioglitazonom u usporedbi s monoterapijom komponentom u bolesnika s dijabetesom tipa 2 // Dijabetes, pretilost i metabolizam. 2007.; 9 (2): 175-185.

Rosenstock J., Baron M. A., Dejager S. et al. Usporedba monoterapije vildagliptinom i rosiglitazonom u bolesnika s dijabetesom tipa 2: 24-tjedno, dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje // Diabetes Care. 2007, 30:217-223.

Ferrannini E. i sur. 52-tjedna učinkovitost i sigurnost vildagliptina u odnosu na glimepirid u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 neadekvatno kontroliranom monoterapijom metforminom. Dijabetes Obes Metab. 2009 (u tisku).

Fonseca V. i sur. Dodavanje vildagliptina inzulinu poboljšava kontrolu glikemije kod dijabetesa tipa 2 // Diabetologia. 2007.; 50:1148-1155.

M. B. Antsiferov, liječnik medicinske znanosti, Profesor
L. G. Dorofeeva, doktor medicinskih znanosti

Endokrinološki dispanzer Zavoda za zdravstvo, Moskva

Catad_tema Šećerna bolest tipa II - članci

Usporedna procjena kliničke i ekonomske učinkovitosti inhibitora dipeptilpetidaze-4 u liječenju dijabetes melitusa tipa 2

A.V. Sabanov, država Volgograd medicinsko sveučilište
NA. Petunin, Prvo moskovsko državno medicinsko sveučilište Sechenov
N.V. Matveev, Rusko nacionalno istraživačko medicinsko sveučilište. N.I. Pirogova
A.V. Luneva, tvrtka "Takeda-Rusija"

Hormoni gastroenteropankreatičnog sustava, inkretini glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1) i inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (GIP) važna su komponenta u regulaciji metabolizma ugljikohidrata. Oni doprinose povećanju lučenja inzulina, supresiji proizvodnje glukagona i, sukladno tome, smanjenju glikemije. Inkretini također imaju niz dodatnih pleiotropnih učinaka. Međutim, djelovanje GLP-1 i GIP je kratkotrajno jer ih cijepa enzim dipeptidil peptidaza (DPP-4). Pokazalo se da kod dijabetes melitusa tipa 2 postoji inkretinski defekt, koji se može zaustaviti primjenom inhibitora DPP-4. Inhibitori DPP-4, nova klasa hipoglikemijskih lijekova, sprječavaju razaranje inkretina, povećavaju njihovu razinu do suprafizioloških razina i time dovode do sniženja razine glukoze u krvi. Njihova primjena u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (DM 2) dovela je do stalnog pada koncentracije glikiranog hemoglobina (HbA1c), glukoze u krvi natašte, općenito utječući na glikemijsku trijadu. Važno je napomenuti da se stimulacija lučenja inzulina i supresija proizvodnje glukagona provodi mehanizmom koji ovisi o glukozi.

Inhibitori DPP-4 imaju ne samo izražen hipoglikemijski učinak, već i visoku razinu sigurnosti, budući da imaju nizak rizik od razvoja hipoglikemijskih stanja i ne doprinose debljanju. Stoga se trenutno inhibitori DPP-4 smatraju jednim od najperspektivnijih lijekova koji se koriste u liječenju dijabetesa tipa 2. Mogu se koristiti i kao monoterapija i u kombinaciji s drugim hipoglikemijskim lijekovima - metforminom, derivatima sulfonilureje, tiazalidindionima, a također s inzulinom.

Unatoč značajnoj sličnosti inhibitora DPP-4 u pogledu njihove terapijske učinkovitosti i sigurnosnog profila, postoje neke razlike u svojstvima pojedinih lijekova ove klase, posebice u odnosu na neke farmakokinetičke karakteristike, kao što su apsorpcija, metabolizam, eliminacija , kao i u trajanju djelovanja, u razini selektivnosti i stupnju inhibicije enzima DPP-4.

Vjerojatno je da navedene razlike mogu imati određeni klinički značaj, prvenstveno za bolesnike s oštećenom funkcijom jetre i bubrega, kao i za bolesnike s kardiovaskularnim bolestima. Osim toga, te razlike mogu utjecati na kliničke i ekonomske karakteristike uporabe ovih lijekova.

U tom smo smislu usporedili kliničku i ekonomsku učinkovitost pet lijekova iz ove skupine: alogliptina registriranog u Rusiji 2014. (Vipidia ® , Takeda) i lijekova koji su već poznati u Rusiji - linagliptina (Trazhenta ® , Bjehringer Inngelheim), saksagliptina (Ongliza ® , Bristol-Myers Squibb), sitagliptin (Januvia®, Merck Sharp & Dohme), vildagliptin (Galvus®, Novartis). U 2014. godini samo je vildagliptin uvršten na Listu vitalnih i esencijalnih lijekova, au 2015. godini saksagliptin i sitagliptin dodatno su uvršteni na ovu listu. Za što objektivniju usporedbu kliničke karakteristike gore navedenih lijekova, poduzeli smo potragu za meta-analizama uspoređujući kliničku učinkovitost različitih DPP-4 inhibitora. Ukupan broj publikacija pronađenih u PubMedu za ključne riječi "DPP4" i "meta-analiza" bio je 9, ali od njih je samo jedna publikacija uključivala procjenu alogliptina, iako nije bila toliko posvećena usporedbi učinkovitosti koliko sigurnost različitih DPP inhibitora 4.

Rezultati pretraživanja za ključne riječi "meta-analiza" i "alogliptin" dali su 14 publikacija. Većina njih nije istodobno uspoređivala i učinkovitost i sigurnosni profil pojedinih članova klase DPP-4 inhibitora. Takva je usporedba najpotpunija u jednoj od najnovijih publikacija (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014.).

Ovo istraživanje analiziralo je podatke o nizu parametara učinkovitosti i sigurnosti za sljedeće inhibitore DPP-4: alogliptin, linagliptin, saksagliptin, sitagliptin i vildagliptin. Ova se meta-analiza temeljila na 85 publikacija koje opisuju rezultate ukupno 83 randomizirana klinička ispitivanja u kojima su ispitivani lijekovi korišteni u bolesnika s dijabetesom tipa 2, i kao monoterapija (14 studija) i u kombinaciji s drugim antidijabeticima, npr. poput metformina, sulfoureje i inzulina.

Očito je da je pri procjeni učinkovitosti i sigurnosti kombinirane hipoglikemijske terapije teže otkriti i usporediti razlike u učinkovitosti proučavanih inhibitora DPP-4, uzimajući u obzir mogući utjecaj drugih komponenti terapije.

S tim u vezi, za farmakoekonomsku analizu koristili smo podatke studije Craddy i sur., vezane uz monoterapiju DPP-4 inhibitorima (Tablica 1). Bolesnici s dijabetesom tipa 2 koji su primali bilo koji od 5 uspoređivanih DPP-4 inhibitora kao monoterapiju pokazali su značajno smanjenje razine HbA1c u usporedbi s pacijentima koji su primali placebo.

Stol 1.
Usporedba pokazatelja učinkovitosti i sigurnosti inhibitora DPP-4

Indeks	Alogliptin	Linagliptin	Saksagliptin	Sitagliptin	Vildagliptin
Apsolutna promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost, %	-0,58 (-0,83…-0,33)	-0,58 (-0,83…-0,35)	- 0,45 (-0,75… -0,15)	-0,59 (-0,75… -0,43)	-0,52 (-0,71…-0.31)
Apsolutna promjena težine, kg	-0,17 (-0,60… 0.23)	-0,12 (-0,62… 0,38)	-	0,20 (-0,18…0,60)	0,33 (-0,12…0,80)
Vjerojatnost hipoglikemije, %	0,13 (0,0032…0,71)	0,8 (0,0028.. 0,42)	0,88 (0,062..3,8%)	0,29 (0,046..0,97)	0,37 (0,043-1,4%)
Svi pokazatelji prikazani su kao srednje vrijednosti s intervalima pouzdanosti od 95%. Značajne razlike između pokazatelja za razne droge nije otkriveno (p > 0,05)

Tablica 2.
Izračun godišnjeg troška terapije različitim DPP-4 inhibitorima

Prosječne promjene tjelesne težine bolesnika koji su uzimali različite inhibitore DPP-4 nisu se značajno razlikovale (unatoč nešto izraženijem smanjenju tjelesne težine pri uzimanju alogliptina i linagliptina), kao ni učestalost hipoglikemija pri uzimanju ovih lijekova. Sve je to omogućilo da se pokazatelji učinkovitosti i sigurnosti navedenih pet lijekova iste skupine ocijene kao usporedivi te da se metoda minimizacije troškova koristi za farmakoekonomsku analizu. U tu svrhu napravljena je procjena troškova tijeka terapije za svaki od lijekova po 1 godini.

Podaci o prosječnoj maloprodajnoj cijeni po pakiranju linagliptina, saksagliptina, sitagliptina i vildagliptina u trećem kvartalu 2014. dobiveni su iz baze podataka IMS Health Russia. Najveća dopuštena prodajna cijena lijeka alogliptina je 977,17 rubalja (podaci proizvođača, Takeda). Uzimajući u obzir veličinu veleprodajnih i maloprodajnih naknada za lijekovi uključen u popis vitalnih i esencijalnih lijekova koji se koriste u skladu s Dekretom Vlade Moskve od 24. veljače 2010. br. 163-PP, trošak alogliptina iznosio je 1343,62 rubalja. Izračun troška godišnje terapije za svaki od lijekova, uzimajući u obzir prosječnu dnevnu dozu, broj tableta u jednom pakiranju i učestalost propisivanja lijeka, prikazan je u tablici 2.

Tako je terapija dijabetesa tipa 2 alogliptinom, uz jednaku učinkovitost i sigurnost, 21% jeftinija od terapije linagliptinom, 22% jeftinija od vildagliptina, 44% jeftinija od saksagliptina i 85% jeftinija od terapije linagliptinom. .

BIBLIOGRAFIJA

1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. Novi lijekovi za dijabetes melitus tipa 2: koje je njihovo mjesto u terapiji? Droga, 2008, 68(15): 2131–2162
2. Scheen A.J. Pregled gliptina u 2011. Expert Opin Pharmacother., 2012, 13(1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G, et al. Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 i ciljni HbA1c od 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Usporedna učinkovitost inhibitora dipeptidilpepti-daze-4 u dijabetesu tipa 2: sustavni pregled i usporedba mješovitog liječenja. Diabetes Ther., lipanj, 2014., 5(1): 1–41.