혈관 내피와 혈관 색조 조절에서의 역할. 내피 기능의 비침습적 결정 방법 및 이를 구현하기 위한 장치 내피 기능
앞서 우리는 혈관벽의 내피가 혈액의 구성에 중요한 영향을 미친다는 점에 주목했습니다. 평균 모세관의 직경은 6-10 µm이고 길이는 약 750 µm인 것으로 알려져 있습니다. 혈관층의 전체 단면적은 대동맥 직경의 700배입니다. 모세관 네트워크의 총 면적은 1000m 2 입니다. 전후 모세혈관이 교환에 관여한다는 점을 고려하면 이 값은 두 배가 됩니다. 세포간 대사와 관련된 수십 가지, 아마도 수백 가지의 생화학적 과정이 있습니다: 조직, 조절, 실행. 현대적 개념에 따르면, 내피는 활동적인 내분비 기관으로 신체에서 가장 크고 모든 조직에 널리 퍼져 있습니다. 내피는 혈액 응고 및 섬유소 분해, 접착 및 혈소판 응집에 중요한 화합물을 합성합니다. 그것은 심장 활동, 혈관 색조, 혈압, 신장의 여과 기능 및 뇌의 대사 활동을 조절합니다. 물, 이온, 대사 산물의 확산을 제어합니다. 내피는 혈액의 기계적 압력(정수압)에 반응합니다. 내피의 내분비 기능을 고려한 영국 약리학자, 수상자 노벨상 John Wayne은 내피를 "순환계의 마에스트로"라고 불렀습니다.
내피가 합성 및 분비 많은 수의현재 필요에 따라 방출되는 생물학적 활성 화합물. 내피의 기능은 다음 요인의 존재에 의해 결정됩니다.
1. 색조를 결정하는 혈관벽 근육의 수축 및 이완 조절;
2. 혈액의 액체 상태 조절에 참여하고 혈전증에 기여합니다.
3. 혈관 세포의 성장 조절, 수선 및 교체;
4. 면역 반응에 참여;
5. 혈관벽의 정상적인 활동을 보장하는 세포 매개체 또는 세포 매개체의 합성에 참여합니다.
산화 질소.내피에서 생성되는 가장 중요한 분자 중 하나는 많은 조절 기능을 수행하는 최종 물질인 산화질소입니다. 산화질소의 합성은 구성 효소 NO-합성 효소에 의해 L-아르기닌으로부터 수행됩니다. 지금까지 NO 합성효소의 3가지 이소폼이 확인되었으며, 각각은 별도의 유전자의 산물이며, 다른 유형세포. 내피세포와 심근세포는 소위 NO 합성효소 3 (ecNO 또는 NOs3)
산화질소는 모든 유형의 내피에 존재합니다. 휴식 중에도 내피 세포는 일정량의 NO를 합성하여 기저 혈관 색조를 유지합니다.
혈관의 근육 요소의 수축으로 아세틸콜린, 히스타민, 노르아드레날린, 브래디키닌, ATP 등의 농도 증가에 대한 조직의 산소 부분 장력 감소, NO의 합성 및 분비 내피가 증가합니다. 내피에서 산화질소의 생성은 또한 칼모듈린과 Ca 2+ 이온의 농도에 따라 달라집니다.
NO의 기능은 평활근 요소의 수축 기구의 억제로 감소됩니다. 이 경우 효소 guanylate cyclase가 활성화되고 중간체 (메신저)가 형성됩니다-환형 3/5/-구아노신 모노포스페이트.
전염증성 사이토카인 중 하나인 TNFa의 존재 하에 내피 세포를 배양하면 내피 세포의 생존력이 감소한다는 것이 확립되었습니다. 그러나 산화질소의 형성이 증가하면 이 반응은 TNFα의 작용으로부터 내피 세포를 보호합니다. 동시에, adenylate cyclase 2/5/-dideoxyadenosine의 억제제는 NO 기증자의 세포 보호 효과를 완전히 억제합니다. 따라서, NO 작용의 경로 중 하나는 cAMP 분해의 cGMP 의존적 억제일 수 있다.
NO는 무엇을 합니까?
산화질소는 프로스타사이클린 형성과 관련된 혈소판 및 백혈구의 부착 및 응집을 억제합니다. 동시에 thromboxane A 2 (TxA 2)의 합성을 억제합니다. 산화질소는 혈관 긴장도를 증가시키는 안지오텐신 II의 활성을 억제합니다.
NO는 내피 세포의 국소 성장을 조절합니다. 반응성이 높은 자유 라디칼 화합물인 NO는 종양 세포, 박테리아 및 진균에 대한 대식세포의 독성 효과를 자극합니다. 산화질소는 아마도 세포내 글루타티온 합성 메커니즘의 조절로 인해 세포에 대한 산화적 손상에 대응합니다.
NO 생성의 약화와 함께 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증 및 관상동맥 경련 반응의 발생이 관련됩니다. 또한, 산화질소 생성의 중단은 생물학적 활성 화합물의 형성과 관련된 내피 기능 장애를 초래합니다.
엔도텔린.내피세포에서 분비되는 가장 활동적인 펩타이드 중 하나는 혈관수축제 엔도텔린(vasoconstrictor factor endothelin)으로, 극히 적은 양(100만분의 1 mg)에서도 그 작용이 나타납니다. 인체에는 3개의 엔도텔린 이소형이 있으며, 화학적 조성이 서로 거의 다르지 않고 각각 21개의 아미노산 잔기를 포함하며 작용 메커니즘이 크게 다릅니다. 각 엔도텔린은 개별 유전자의 산물입니다.
엔도텔린 1 -내피뿐만 아니라 평활근 세포, 뇌의 뉴런 및 성상 세포에서도 형성되는이 가족 중 유일한 사람 척수, 유선의 신장, 자궁 내막, 간세포 및 상피 세포의 간질 세포. 엔도텔린 1 형성의 주요 자극은 저산소증, 허혈 및 급성 스트레스입니다. 엔도텔린 1의 최대 75%가 혈관벽의 평활근 세포를 향해 내피 세포에 의해 분비됩니다. 이 경우 엔도텔린은 막의 수용체에 결합하여 궁극적으로 수축을 일으킵니다.
엔도텔린 2 -그 형성의 주요 장소는 신장과 장입니다. 소량으로 자궁, 태반 및 심근에서 발견됩니다. 엔도텔린 1과 그 특성이 실질적으로 다르지 않습니다.
엔도텔린 3지속적으로 혈액을 순환하지만 그 생성원리는 알려져 있지 않습니다. 그것은 뉴런과 성상 세포의 증식 및 분화와 같은 기능을 조절하는 것으로 생각되는 뇌에서 고농도로 발견됩니다. 게다가, 그것은에서 발견된다 위장관, 폐 및 신장.
엔도텔린의 기능과 세포간 상호작용에서의 조절 역할을 고려할 때 많은 저자들은 이러한 펩타이드 분자를 사이토카인으로 분류해야 한다고 생각합니다.
엔도텔린의 합성은 트롬빈, 아드레날린, 안지오텐신, 인터루킨-I(IL-1) 및 다양한 성장 인자에 의해 자극됩니다. 대부분의 경우 엔도텔린은 내피에서 안쪽으로 민감한 수용체가 있는 근육 세포로 분비됩니다. 엔도텔린 수용체에는 A, B 및 C의 세 가지 유형이 있습니다. 모두 다양한 기관과 조직의 세포막에 있습니다. 내피 수용체는 당단백질입니다. 대부분의합성된 엔도텔린의 일부는 EtA 수용체와 상호작용하고 작은 엔도텔린은 EtV 유형 수용체와 상호작용합니다. 엔도텔린 3의 작용은 EtS 수용체를 통해 매개됩니다. 동시에 그들은 산화질소의 합성을 자극할 수 있습니다. 결과적으로 동일한 요인의 도움으로 서로 다른 메커니즘에 의해 실현되는 수축과 이완의 두 가지 반대 혈관 반응이 조절됩니다. 그러나 자연 상태에서는 엔도텔린의 농도가 천천히 축적되면 혈관 평활근의 수축으로 인해 혈관 수축 효과가 관찰된다는 점에 유의해야 합니다.
엔도텔린은 확실히 관상 동맥 질환심장, 급성 심근 경색, 심장 부정맥, 죽상 동맥 경화성 혈관 손상, 폐 및 심장 고혈압, 허혈성 뇌 손상, 당뇨병 및 기타 병리학 적 과정.
내피의 혈전 및 혈전 특성.내피는 혈액액을 유지하는 데 매우 중요한 역할을 합니다. 내피 손상은 필연적으로 혈소판과 백혈구의 접착(고착)으로 이어지며, 이로 인해 백색(혈소판과 백혈구로 구성) 또는 적색(적혈구 포함) 혈전이 형성됩니다. 위와 관련하여 우리는 내피의 내분비 기능이 감소되어 한편으로는 혈액의 액체 상태를 유지하고 다른 한편으로는 출혈을 멈추십시오.
출혈을 멈추게 하는 요인에는 혈소판의 부착 및 응집, 피브린 응고의 형성 및 보존을 유도하는 복합 화합물이 포함되어야 합니다. 혈액의 액체 상태를 보장하는 화합물에는 혈소판 응집 및 부착 억제제, 천연 항응고제 및 피브린 응고 용해로 이어지는 요인이 포함됩니다. 나열된 화합물의 특성에 대해 살펴 보겠습니다.
thromboxane A 2 (TxA 2), von Willebrand 인자(vWF), 혈소판 활성화 인자(PAF), 아데노신 이인산(adenosine diphosphoric acid, ADP)은 혈소판 부착 및 응집을 유도하고 내피에 의해 형성되는 물질 중 하나로 알려져 있습니다.
TxA 2, 주로 혈소판 자체에서 합성되지만, 이 화합물은 내피 세포의 일부인 아라키돈산으로부터 형성될 수도 있습니다. TxA 2의 작용은 돌이킬 수 없는 혈소판 응집이 일어나는 내피 손상의 경우에 나타납니다. TxA 2는 다소 강한 혈관수축 효과가 있으며 관상동맥 경련 발생에 중요한 역할을 한다는 점에 유의해야 합니다.
vWF는 손상되지 않은 내피에 의해 합성되며 혈소판 부착 및 응집 모두에 필요합니다. 다양한 혈관이 이 요소를 다양한 정도로 합성할 수 있습니다. vWF 전달 RNA는 폐, 심장 및 골격근 혈관의 내피에서 높은 수준으로 발견되었으며, 간 및 신장에서의 농도는 상대적으로 낮습니다.
PAF는 내피 세포를 포함한 많은 세포에서 생성됩니다. 이 화합물은 혈소판 부착 및 응집 과정에 관여하는 주요 인테그린의 발현을 촉진합니다. PAF는 광범위한 활동을 수행하며 규정에서 중요한 역할을 합니다. 생리 기능유기체뿐만 아니라 많은 병리학 적 상태의 병인.
혈소판 응집에 관여하는 화합물 중 하나는 ADP입니다. 내피가 손상되면 주로 아데노신 삼인산(ATP)이 방출되며 세포 ATPase의 작용에 따라 빠르게 ADP로 전환됩니다. 후자는 초기 단계에서 가역적인 혈소판 응집 과정을 유발합니다.
혈소판 부착 및 응집을 촉진하는 화합물의 작용은 이러한 과정을 억제하는 요인에 의해 반대됩니다. 그들은 주로 프로스타사이클린 또는 프로스타글란딘 I 2(PgI 2).손상되지 않은 내피에 의한 프로스타사이클린의 합성은 지속적으로 발생하지만 자극제의 작용의 경우에만 방출이 관찰됩니다. PgI 2는 cAMP 형성을 통해 혈소판 응집을 억제합니다. 또한, 혈소판 부착 및 응집 억제제는 산화질소(위 참조) 및 ADP를 응집 억제제 역할을 하는 아데노신으로 분해하는 엑토-ADPase입니다.
기여 요인 혈액 응고. 여기에는 다음이 포함되어야 합니다. 조직 인자, 다양한 작용제 (IL-1, IL-6, TNFa, 아드레날린, 그람 음성 박테리아의 지질 다당류 (LPS), 저산소증, 혈액 손실)의 영향으로 내피 세포에 의해 집중적으로 합성되어 혈류로 들어갑니다. 조직 인자(FIII)는 소위 혈액 응고의 외인성 경로를 유발합니다. 정상적인 조건에서 조직 인자는 내피 세포에 의해 형성되지 않습니다. 그러나 스트레스가 많은 상황, 근육 활동, 염증의 발달 및 전염병혈액 응고 과정의 형성 및 자극으로 이어집니다.
에게 혈액 응고를 방해하는 요인말하다 천연 항응고제. 내피의 표면은 항응고 활성이 있는 글리코사미노글리칸 복합체로 덮여 있다는 점에 유의해야 합니다. 여기에는 안티트롬빈 III에 결합할 수 있을 뿐만 아니라 헤파린 보조인자 II의 활성을 증가시켜 항혈전 가능성을 증가시킬 수 있는 헤파란 설페이트, 데르마탄 설페이트가 포함됩니다.
내피 세포 합성 및 분비 2개의 외인성 경로 억제제 (TFPI-1그리고 TFPI-2), prothrombinase의 형성을 차단합니다. TFPI-1은 조직 인자의 표면에서 인자 VIIa 및 Xa를 결합할 수 있습니다. 세린 프로테아제의 억제제인 TFPI-2는 프로트롬비나제 형성의 외부 및 내부 경로에 관여하는 응고 인자를 중화합니다. 동시에 TFPI-1보다 약한 항응고제입니다.
내피 세포 합성 안티트롬빈 III(A-III),헤파린과 상호 작용할 때 트롬빈, 인자 Xa, IXa, 칼리크레인 등을 중화합니다.
마지막으로, 내피에 의해 합성되는 천연 항응고제는 다음을 포함합니다. 트롬보모듈린-단백질 C(PtC) 시스템,또한 포함 단백질 S(PtS).이 천연 항응고제 복합체는 Va 및 VIIIa 인자를 중화시킵니다.
혈액의 섬유소 용해 활동에 영향을 미치는 요인.내피는 피브린 응고의 용해를 촉진하고 방지하는 복합 화합물을 포함합니다. 먼저 지적해야 할 점 조직 플라스미노겐 활성제(TPA, TPA)플라스미노겐을 플라스민으로 전환시키는 주요 인자이다. 또한, 내피세포는 유로키나제 플라스미노겐 활성제를 합성하고 분비합니다. 후자의 화합물은 또한 신장에서 합성되어 소변으로 배설되는 것으로 알려져 있다.
동시에 내피가 합성되고 조직 플라스미노겐 활성제(ITAP, ITPA) 억제제 I, II 및 III 유형. 그들 모두는 분자량과 생물학적 활성이 다릅니다. 그 중 가장 많이 연구된 것은 유형 I ITAP입니다. 그것은 내피 세포에 의해 지속적으로 합성되고 분비됩니다. 다른 ITAP는 혈액 섬유소 용해 활동의 조절에서 덜 두드러진 역할을 합니다.
에서 생리적 조건섬유소분해 활성제의 작용이 억제제의 영향보다 우세합니다. 스트레스, 저산소증, 신체 활동혈액 응고의 가속과 함께 내피 세포에서 TPA의 방출과 관련된 섬유소 분해의 활성화가 주목됩니다. 한편, tPA 억제제는 내피 세포에서 과잉으로 발견됩니다. 그들의 농도와 활성은 tPA의 작용보다 우세하지만 자연 상태에서 혈류로의 섭취는 상당히 제한적입니다. 심혈관 질환의 병리와 함께 염증성, 감염성 및 종양학적 질병의 발달로 관찰되는 tPA 스톡의 고갈과 함께 혈관계, 정상 및 특히 병리학 적 임신과 유 전적으로 결정된 불충분 한 경우 ITAP의 작용이 우세하기 시작하여 혈액 응고 촉진과 함께 섬유소 분해 억제가 발생합니다.
혈관벽의 성장과 발달을 조절하는 요인.내피세포는 혈관성장인자를 합성하는 것으로 알려져 있다. 동시에 내피에는 혈관 신생을 억제하는 화합물이 포함되어 있습니다.
혈관 신생의 주요 요인 중 하나는 소위 혈관 내피 성장 인자또는 VGEF(혈관 성장 내피 세포 인자라는 말에서 유래) EC와 단핵구의 주화성과 유사분열을 유도하는 능력이 있으며 신생혈관형성뿐만 아니라 혈관형성(태아에서 혈관의 초기 형성)에서도 중요한 역할을 합니다. 그 영향으로 측부 발달이 향상되고 내피층의 무결성이 유지됩니다.
섬유아세포 성장 인자(FGF)섬유아세포의 발달 및 성장과 관련될 뿐만 아니라 평활근 요소의 색조 조절에도 참여합니다.
내피 세포의 접착, 성장 및 발달에 영향을 미치는 혈관신생의 주요 억제제 중 하나는 트롬보스폰딘.합성된 세포질 기질 당단백질입니다. 다양한 방식내피 세포를 포함한 세포. 트롬보스폰딘의 합성은 P53 발암유전자에 의해 제어됩니다.
면역과 관련된 요인.내피 세포는 세포 및 체액 면역 모두에서 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 내피 세포가 항원 제시 세포(APC)라는 것이 확립되었습니다. 즉, 항원(Ag)을 면역원성 형태로 처리하고 이를 T-림프구 및 B-림프구에 "제시"할 수 있습니다. 내피 세포의 표면에는 HLA 클래스 I 및 II가 모두 포함되어 있습니다. 필요한 조건항원 제시용. 혈관벽, 특히 내피로부터 T-림프구와 B-림프구의 수용체 발현을 향상시키는 폴리펩티드 복합체가 분리되었습니다. 동시에, 내피 세포는 발달에 기여하는 많은 사이토카인을 생산할 수 있습니다. 염증 과정. 이러한 화합물에는 다음이 포함됩니다. IL-1 a 및 b, TNFa, IL-6, a- 및 b-케모카인다른 사람. 또한, 내피 세포는 조혈 작용에 영향을 미치는 성장 인자를 분비합니다. 여기에는 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF, G-CSF), 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF, M-CSF), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF, G-MSSF) 등이 포함됩니다. 최근 혈관벽에서 폴리펩티드 성질의 화합물이 분리되어 적혈구 생성 과정을 급격히 향상시키고 용혈성 빈혈사염화탄소 도입으로 인해 발생합니다.
사이토메딘.혈관 내피는 다른 세포 및 조직과 마찬가지로 세포 매개체인 사이토메딘의 공급원입니다. 분자량이 300~10,000D인 폴리펩티드 복합체인 이들 화합물의 영향으로 혈관벽의 평활근 요소의 수축 활성이 정상화되어 혈압이 정상 범위 내로 유지됩니다. 혈관의 사이토메딘은 조직의 재생 및 복구 과정을 촉진하고 손상된 혈관의 성장을 가능하게 합니다.
수많은 연구에서 내피에 의해 합성되거나 부분적인 단백질 분해 과정에서 발생하는 모든 생물학적 활성 화합물이 특정 조건에서 혈관층에 들어갈 수 있어 혈액의 구성과 기능에 영향을 미칠 수 있다는 것이 입증되었습니다.
물론, 우리는 내피에 의해 합성되고 분비되는 인자의 완전한 목록과는 거리가 멀다. 그러나 이러한 데이터는 내피가 수많은 생리적 기능을 조절하는 강력한 내분비 네트워크라는 결론을 내리기에 충분합니다.
Tatyana Khmara, 심장 전문의, I.V. 죽상 동맥 경화증을 진단하는 비 침습적 방법에 대한 Davydovsky 초기 단계심근 경색 환자의 회복 기간 동안 개별 유산소 운동 프로그램 선택.
현재까지 FMD 테스트(내피 기능 평가)는 내피 상태의 비침습적 평가를 위한 "황금 표준"입니다.
내피 기능 장애
내피는 혈관의 내부 표면을 감싸고 있는 세포의 단일 층입니다. 내피 세포는 혈관 수축 및 혈관 확장을 포함하여 혈관계의 많은 기능을 수행하여 혈압.
모든 심혈관 위험 요인(고콜레스테롤혈증, 동맥성 고혈압, 내당능 장애, 흡연, 연령, 초과 중량, 좌식 생활 습관, 만성 염증 등)은 내피 세포의 기능 장애로 이어집니다.
내피 기능 장애는 죽상 동맥 경화증의 중요한 전구체이자 초기 마커이며 동맥 고혈압에 대한 치료 선택을 상당히 유익하게 평가할 수 있습니다 (치료 선택이 적절하면 혈관이 치료에 올바르게 반응합니다). 발기부전을 조기에 발견하고 교정합니다.
내피 시스템의 상태 평가는 FMD 테스트의 기초를 형성하여 심혈관 질환 발병의 위험 요소를 식별할 수 있습니다.
수행 방법FMD 테스트:
비침습적 FMD 방법에는 혈관 스트레스 테스트(스트레스 테스트와 유사)가 포함됩니다. 테스트 순서는 동맥의 초기 직경 측정, 상완 동맥을 5-7분 동안 고정하고 클램프를 제거한 후 동맥 직경을 다시 측정하는 단계로 구성됩니다.
압축하는 동안 혈관 내 혈액의 양이 증가하고 내피가 산화질소(NO)를 생성하기 시작합니다. 클램프가 해제되는 동안 축적된 산화질소와 혈류 속도의 급격한 증가(초기 속도의 300~800%)로 인해 혈류가 회복되고 혈관이 확장됩니다. 몇 분 후 혈관 확장이 정점에 도달합니다.따라서 이 기술에 의해 모니터링되는 주요 매개변수는 상완 동맥 직경의 증가입니다(%FMD는 일반적으로 5-15%).
임상 통계에 따르면 심혈관 질환 발병 위험이 높은 사람의 경우 내피 기능과 산화질소(NO) 생성이 손상되어 혈관 확장 정도(% FMD)가 건강한 사람보다 낮습니다.
용기의 스트레스 테스트를 수행해야 하는 경우
내피 기능의 평가는 초기 진단(예: 환자가 막연한 흉통으로 내원함)에서도 신체의 혈관계에 무슨 일이 일어나고 있는지 이해하기 위한 출발점입니다. 이제 내피 침대의 초기 상태 (경련이 있는지 여부)를 보는 것이 일반적입니다. 이를 통해 동맥 고혈압이 있는지 여부, 혈관 수축이 있는지 여부, 신체에 무슨 일이 일어나고 있는지 이해할 수 있습니다. 관상 동맥 심장 질환과 관련된 모든 통증.
내피 기능 장애는 되돌릴 수 있습니다. 장애를 유발하는 위험 요인을 교정하면 내피 기능이 정상화되어 사용된 요법의 효과를 모니터링하고 내피 기능을 정기적으로 측정하여 개별 유산소 운동 프로그램을 선택할 수 있습니다.
에어로빅 신체 활동의 개별 프로그램 선택
모든 부하가 선박에 좋은 영향을 미치는 것은 아닙니다. 너무 격렬한 운동은 내피 기능 장애로 이어질 수 있습니다. 환자의 부하 한계를 이해하는 것이 특히 중요합니다. 회복 기간심장 수술 후.
City Clinic Hospital의 그러한 환자를 위해. I. V. Davydovsky는 University Clinic of Cardiology 책임자 인 A.V. Shpektr 교수의지도하에 개별 신체 활동 프로그램을 선택하는 특별한 방법을 개발했습니다. 환자를 위한 최적의 신체 활동을 선택하기 위해 최소한의 신체 활동과 부하 한계에서 정지 상태에서 %FMD 판독값을 측정합니다. 따라서, 하위 및 상한부하 및 환자 선택 개별 프로그램각 사람에게 가장 생리적인 부하를 줍니다.
혈관의 내부 안감 인 내피는 조건부로 가장 큰 내분비선이라고합니다. 총 무게는 약 1kg이고 총 면적은 약 900m 2 인 약 1.6x10 3 세포로 구성됩니다.
Endotheliocytes는 뚜렷한 대사 활동을 가지고 있으며 다양한 기능다수의 다방향 프로세스의 동적 균형을 유지함으로써 항상성 유지와 관련됨(Buvaltsev V.I. 2001; Zadionchenko V.S., 2002; Petrishchev N.N., 2003; Storozhakov G.I. et al., 2003; EsperR.J. , 2006; VermaS., Anderson T.J. , 2002;):
혈관 긴장도(혈관확장/혈관수축);
지혈 과정(혈소판 응집 인자의 합성 및 억제, 프로 및
항응고제, 섬유소분해 인자);
국소 염증(프로 및 항염증 인자 생성, 조절
혈관 투과성, 백혈구 부착 과정);
해부학적 구조및 혈관 리모델링(요인의 합성/억제)
분아 증식).
그림 7. 혈관 단면(왼쪽 위)과 내피 세포 미세 구조.
내피 세포의 분비 반응을 일으키는 많은 자극이 있다(Storozhakov G.I. et al., 2003; CinesD.B., 1998; VermaS., AndersonT.J., 2002;). 혈액과 지속적으로 직접 접촉하기 때문에 내피는 혈액에서 순환하는 물질(카테콜아민, 바소프레신, 아세틸콜린, 브래디키닌, 히스타민 등)의 영향과 혈액 세포의 직접적인 상호 작용으로 체액 방식으로 신호를 받습니다. (혈소판, 백혈구, 적혈구) 내피 세포의 민감한 구조와 전단 응력의 변화 (혈류의 선형 속도 변화).
내피 및 혈관 색조 조절
내피는 다양한 생물학적 활성 물질을 생성하여 혈관 긴장도 조절에 적극적으로 참여합니다. 혈관활성물질은 그 작용에 따라 혈관수축제와 혈관확장제로 나뉜다. 그러나 모든 혈관 활성 물질이 이러한 그룹에 명확하게 기인하는 것은 아닙니다. 첫째, 많은 물질에 대해 여러 유형의 수용체가 있기 때문입니다. 일부를 통해 혈관 수축 효과가 매개되고 다른 물질을 통해 혈관 확장 효과가 매개됩니다. 또한 내피와 혈관 평활근 세포에 위치한 동일한 유형의 수용체 활성화는 종종 반대 효과를 유발합니다. 둘째, 혈관 수축 인자의 효과는 거의 항상 형성 및 혈관 확장 물질의 동시 자극을 동반하기 때문에 길항 조절의 원리는 혈관에서 지속적으로 구현됩니다.
일반적으로 위의 자극에 대한 반응으로 내피 세포는 여러 물질의 합성을 증가시켜 반응하여 혈관벽의 평활근 세포의 이완 또는 수축을 유도합니다(Storozhakov G.I. et al., 2003; Petrishchev N.N., 2003; FaraciF.M., HeistadD., 1998; VermaS., Anderson T.J., 2002). 넓은 스펙트럼내피 세포에 의해 분비되는 혈관 수축 및 혈관 확장 활성을 갖는 물질은 표 1에 제시되어 있다.
탭. 1. 내피세포에서 합성되고 그 기능을 조절하는 인자
혈관벽의 수축 및 이완 요인
혈관 성장에 영향을 미치는 요인
염증에 영향을 미치는 요인
내피 의존성 혈관 확장은 내피에서 주로 세 가지 주요 물질인 산화질소(NO), 내피 과분극 인자(EDHF) 및 프로스타사이클린의 합성과 관련이 있습니다. 산화질소는 L-아르기닌의 내피 NO 합성 효소에 의해 내피 세포에서 합성됩니다(Adams M.R. et al., 1997; Moncada S. et al., 1997). NO 분자의 반감기는 불과 몇 초입니다. 그것의 분비에는 기저와 자극의 두 가지 수준이 있습니다(Moncada S. et al., 1997). NO는 강력한 혈관확장제이며 기저 분비물은 휴식 시 정상적인 혈관 긴장도의 유지를 결정합니다(Buvaltsev V.I., 2001; Petrishchev N.N., 2003; Faraci F.M., Heistad D., 1998; Verma S., AndersonT.J., 2002; EspcrRJ 등, 2006).
일반적으로 NO는 강력한 혈관확장제일 뿐만 아니라 혈관벽 리모델링 과정을 억제하여 평활근 세포의 증식을 억제합니다(Moncada S. et al., 1997). 이는 혈소판의 접착 및 응집, 단핵구의 접착을 방지하고, 병리학적 재구성 및 이후의 죽상동맥경화증 및 죽상혈전증의 발생으로부터 혈관벽을 보호합니다(Zadionchenko V.S. et al., 2002; Buvaltsev V.I. 2003; Novikova N.A., 2005; Verma S. et al. ., 2003; Landmesser U. 등, 2004; Esper R.J. 등, 2006).
다른 혈관확장제는 프로스타사이클린을 포함합니다. 혈관 긴장도의 지속적인 조절에는 산화질소와 EDHF가 중요한 역할을 하는 반면, 프로스타사이클린은 주로 브래디키닌, 아세틸콜린과 같은 체액성 인자에 의한 자극이나 전단 응력 증가에 의해 형성됩니다.
내피는 이완 인자의 방출 부족 또는 그 작용의 예방(예: 기저 NO 분비 감소) 및 자체 수축제 방출(Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A.)과 관련된 혈관 수축을 유발할 수 있습니다. , 1999; Storozhakov G. I. 외, 2003; Esper R. J. 외, 2006). 이 부류에서 가장 많이 연구된 엔도텔린-1(endothelin-1)은 평활근 세포의 수용체를 활성화하여 지속적인 혈관 수축과 소혈관 중간막의 증식을 자극합니다. 엔도텔린의 분비는 인슐린에 의해 촉진됩니다.
다른 혈관수축제에는 평활근 세포에 직접 작용하는 트롬복산 A 2 , 프로스타글란딘 F 2 가 포함됩니다. 마지막 두 가지 요인은 동시에 혈관벽의 평활근 요소의 증식을 촉진하는 요인입니다.
혈관벽의 내피 및 혈전 저항
내피에서 분비되고 지혈 및 혈전증에 관여하는 모든 물질은 어느 정도 조건부로 혈전 유발 및 혈전 유발의 두 그룹으로 나눌 수 있습니다. 혈소판 부착 및 응집을 유도하는 물질로는 폰 빌레브란트 인자(vF), 혈소판 활성화 인자, 아데노신 이인산(ADP), 트롬복산 A2가 있습니다. 내피 및 내피하 매트릭스에 대한 혈소판 부착은 지혈 및 혈전증의 초기 단계입니다. 정상적으로는 온전한 내피에 대한 혈소판 유착은 일어나지 않으며, 병리학적 상태에서 유착은 대개 혈관벽 손상 부위에 인접한 부위에 국한된다. 이는 내피 세포에 의한 혈소판 부착 및 응집을 억제하는 프로스타사이클린, NO, 엑토-ADPase 및 기타 요인의 형성 때문입니다.
표 2 지혈 및 항혈전 인자
혈소판 부착 및 응집은 정상적인 내피 기능 조건 하에서 혈관벽과 단단히 결합되는 혈소판 혈전을 형성합니다. 지혈의 이 단계는 피브리노겐이 피브린으로 전환되는 영향 하에서 혈액 응고 시스템의 주요 효소뿐만 아니라 돌이킬 수 없는 혈소판 응집을 유발하는 인자인 트롬빈의 형성 및 혈장 응고 촉진제의 활성화와 관련이 있습니다. 트롬빈은 또한 내피 세포의 활성제입니다. 손상 상태에서 조직 인자는 내피에서 방출되어 혈액 응고의 외부(빠른) 경로를 시작합니다. 트롬빈 형성 억제제(조직 인자 억제제, 트롬보모듈린, 프로테오글리칸 등)는 혈관벽이 손상된 경우 혈관 내강 표면의 과도한 피브린 형성을 방지할 뿐만 아니라 (트롬빈 생성의 혈장 억제제와 함께) 극적인 혈관 내 혈액 응고를 방지합니다. 마지막으로, 섬유소분해의 활성제 및 억제제가 내피에서 형성됩니다.
혈전 조절제는 지혈뿐만 아니라 혈관벽 투과성, 혈관 운동 반응(프로스타사이클린, NO, 트롬복산 A 2), 혈관신생, 세포 증식(조직 플라스미노겐 활성제) 등의 다른 과정에도 영향을 미칩니다. 특정 조건 하에서 혈전 조절제의 공급원은 백혈구, 대식세포 및 기타 세포일 수 있습니다.
내피의 내강 표면에는 혈전 조절제뿐만 아니라 혈액에서 순환하는 많은 생물학적 활성 물질에 대한 수용체가 있습니다. 내피 수용체와의 상호작용을 통해 이들의 형성 및 분비에 대한 파라- 및 자가분비 조절이 수행됩니다. 또한 내피 표면에는 혈장 응고 촉진제, 항응고제 및 기타 혈장 단백질에 대한 결합 부위가 있습니다. 비교적 긴 생물학적 반감기를 갖는 내피 기원의 혈전 조절제(조직 인자, 프로스타사이클린, 조직 플라스미노겐 활성제 및 그 억제제)는 국소적일 뿐만 아니라 혈액 세포 및 혈관에 대한 전신적 효과를 갖는다. 이는 지혈에 직접적인 영향을 미치는(vW, thrombomodulin) 간접적인 영향을 미치는(endothelin-1, superoxide anion 등) 두 가지 모두 내피에서 분비되는 물질에 주로 적용됩니다.
내피의 지혈 기능 조절에 큰 중요성호르몬(바소프레신, 에스트로겐 등), 사이토카인(인터루킨-1, 종양 괴사 인자 알파), 혈역학적 요인이 있습니다. 생리적 조건 하에서 내피의 athrombogenic 물질의 형성은 thrombogenic 물질의 형성보다 우세하여 혈관벽이 손상된 경우 혈액의 액체 상태를 보존합니다. 혈전 유발 물질의 분비는 혈관의 혈전 저항성을 결정합니다.
내피, 접착 및 혈소판 응집
지혈 플러그의 형성은 혈소판과 혈전 형성 표면의 접촉(접착)으로 시작됩니다. 혈전의 후속 성장은 혈소판이 서로 상호작용(응집)하는 것에 달려 있습니다. 혈소판 표면에는 β3 및 β1 인테그린 계열에 속하는 접착성 세포외 단백질(피브로넥틴, 콜라겐, 피브리노겐, 트롬보스폰딘, 라미닌, 폰 빌레브란트 인자 등)과 상호작용하는 접착 수용체가 있습니다.
von Willebrand 인자는 혈소판과 내피하층의 초기 접촉을 매개하고 내피와 거핵구에서 합성됩니다(Verweij C.L., 1998). von Willebrand 인자는 혈장과 내피하층으로 분비되며 내피세포의 Weibel-Palade 소체에도 침착됩니다. 혈관벽이 손상되면 내피세포에서 방출된 von Willebrand 인자가 내피하 기질에 결합하고(1단계) 구조적 변화를 겪으며(2단계) 혈소판의 수용체(당단백질 Ib)에 결합합니다(3단계). 혈소판 부착의 시작인 이 결합은 칼슘 이온 유입 및 당단백질 IIb/IIIa 발현을 증가시킵니다. von Willebrand 요인은 이러한 수용체와 상호 작용합니다. 이 단계는 광범위하고 비가역적인 혈소판 부착 및 응집으로 끝납니다. von Willebrand 인자에 의해 매개되는 혈소판 부착은 높은 전단 속도에서 가장 집중적으로 발생합니다. 동맥에서. 내피의 급성 및 만성 손상을 수반하는 많은 질병에서( 당뇨병, 죽상 동맥 경화증), 혈액 내 von Willebrand 인자의 수준이 크게 증가하여 내피 기능 장애의 지표로 간주됩니다. von Willebrand 인자의 합성 및 분비 증가는 아드레날린, 바소프레신의 영향으로 관찰됩니다(Petrishchev N.N., 2003).
혈소판 부착 및 응집을 자극하고 내피에서 형성되는 인자에는 혈소판 활성화 인자, ADP, 트롬복산 A2도 포함된다.
내피에서 형성되는 혈소판 활성화 인자는 상응하는 혈소판 수용체와 상호작용하여 당단백질 IIb/IIIa의 발현을 유발하고 이어서 혈소판 부착 및 응집을 활성화시킨다. 손상된 내피 세포 및 기타 세포에서 방출되는 아데노신 이인산은 혈소판 수용체에 공유 결합합니다. ADP의 영향 하에서 칼슘 이온의 세포내 농도가 증가하는데, 이는 ADP의 전구 작용의 기초가 됩니다(Feoktistov I., Biaggoni I., 1997).
트롬복산 A2는 아라키돈산의 대사산물입니다. 혈소판 수용체와 상호 작용하여 궁극적으로 칼슘 이온의 세포 내 농도 증가, 혈소판 활성화 및 응집을 유발합니다(Harder D.R. et al., 1997). 프로스타사이클린과 달리 트롬복산 A2는 생물학적 반감기가 매우 짧기 때문에 그 효과는 주로 국소적입니다) Suslina ZA, 1990; Walch L. 등, 2000). 또한 thromboxane A2는 혈관 수축 효과가 있습니다(Harder D.R. et al., 1997).
Fig.2 내피 표면과 혈소판의 상호 작용.
혈소판 부착 및 응집을 억제하는 요인에는 prostacyclin, NO 및 ecto-ADPase가 포함됩니다. 프로스타사이클린은 아라키돈산의 대사산물입니다. 내피에서 프로스타사이클린의 합성은 지속적으로 일어나지만, 침착되지 않고 내강 표면을 통해 혈액으로 분비됩니다. 다른 prostaglandins과 달리 prostacyclin은 폐를 통과하여 완전히 파괴되지 않으므로 국소적으로 합성이 증가하는 경우 전신적인 영향을 관찰할 수 있다. 프로스타사이클린은 혈전 조절제로서 혈소판 응집을 억제하고, 아데닐산 시클라제-고리형 AMP 시스템을 활성화하여 정도는 덜하지만 부착을 억제합니다(HarderD.R. et al, 1997). 또한 프로스타사이클린은 혈관 확장 효과가 있으며 히스타민, 키닌의 효과를 강화합니다. 프로스타사이클린 생산의 증가는 혈관 수축의 영향으로 내피 손상, 저산소증으로 관찰됩니다. 활성 물질(아드레날린, 히스타민, 브래디키닌, 안지오텐신-II, 엔도텔린-1, 사이토카인, 트롬빈, 혈역학 인자(Suslina Z.A., 1990).
산화질소는 지속적으로 생성되어 내피에서 방출됩니다. NO 합성은 내피 NO 합성효소의 활성에 의해 결정됩니다. 아세틸콜린, 히스타민, 엔도텔린-1, 안지오텐신-H, 브래디키닌, 바소프레신, 에스트로겐, 트롬빈은 NO 합성을 증가시킵니다. NO 합성 및 분비의 기본 수준은 전단 응력에 의해 결정됩니다. 즉, 혈류 속도 및 혈액 점도에 따라 달라집니다. 혈소판이 응집하는 동안 혈소판에서 방출되는 생성물(ADP, 세로토닌)은 NO 합성 자극제입니다. 내피 세포의 내강 표면을 통한 NO 확산은 구아닐레이트 시클라제-고리 구아노신 모노포스페이트 시스템의 활성화를 통해 혈소판 부착 및 응집을 방지합니다. NO의 생물학적 반감기는 1초 미만이며 옥시헤모글로빈에 결합하여 빠르게 비활성화되므로 생물학적 효과는 국소적입니다. 혈액에서 NO는 혈액에서 순환하는 S-니트로소티올 및 금속-니트로실 복합체를 형성합니다(Moncada S. et al., 1997).
Ecto-ADPase는 내피 세포 외-아데노신 포스파타제를 대표합니다. 지혈에서 이 효소의 중요성은 ADP를 아데노신으로 절단하여 응집을 억제하고 또한 혈관 확장제라는 사실에 있습니다(Feoktistov I., Biaggoni I, 1997).
내피의 응고촉진제 및 항응고제 활성.
일반적으로 내피 표면에서는 혈액 응고가 일어나지 않습니다. 항응고제에서 응고촉진제로의 내피 표면의 변형은 조직 인자에 의해 유도되며, 이는 응고 인자 VII를 활성화하고 응고 인자 X의 활성화를 가속화하여 소위 혈액 응고의 "외부" 경로를 유발합니다. 일반적으로 온전한 내피에서는 조직 인자가 형성되지 않습니다. 혈관이 손상되었을 때뿐만 아니라 저산소 상태에서 사이토 카인, 내 독소, 전단 응력, 산화 된 지단백질 및 기타 요인의 영향으로 조직 인자 합성이 나타납니다. 조직 인자는 내피 세포의 내강 표면을 통해 분비되어 내피 표면에 결합하여 혈액을 순환합니다. "외부 경로"의 활성화는 트롬빈의 형성으로 끝납니다. 트롬빈의 형성과 활성은 내피에서 분비되는 athrombogenic 요인에 의해 영향을 받습니다: 조직 인자 억제제, 트롬보모듈린, 프로테오글리칸 등. 조직 응고 경로 억제제는 다양한 세포에 의해 합성됩니다. , 그러나 그것의 주요 출처는 내피입니다. 내피 세포의 표면에서 프로테오글리칸과 결합하고 헤파린의 영향으로 동원됩니다. 조직 응고 경로 억제제는 복합 조직 인자 활성화 VII 및 활성화된 X 응고 인자 내의 활성화된 응고 인자 X에 결합하여 혈액 응고의 초기 단계인 프로트롬비나제의 형성을 억제합니다. 트롬보모듈린, 단백질 C 및 S, 안티트롬빈 III 및 헤파린과 함께 천연 항응고제에 속합니다. 내피를 둘러싸는 기질은 헤파란 설페이트, 데르마탄 설페이트 및 기타 글리코사미노글리칸을 포함하며, 이는 세포 결합 안티트롬빈 III 및 헤파린 보조인자-H의 활성을 증가시켜
혈전 생성. Thrombomodulia는 트롬빈과 복잡한 화합물을 형성하는 내피막의 당단백질입니다. 상호작용의 산물은 단백질 C를 활성화된 응고 인자 VIII 및 V를 파괴하는 활성 형태로 변환하여 트롬빈 형성을 억제합니다. 활성화된 단백질 C의 활성은 내피 및 기타 세포에서 생성되는 보조 인자인 단백질 S에 의해 증가됩니다.
따라서, 트롬보모듈린-단백질 C 시스템은 항응고제 기능을 수행합니다. 또한, 트롬보모듈린과의 상호작용에 의해 변형되면 트롬빈은 피브리노겐을 피브린으로 전환하는 능력을 상실하고 혈소판 응집을 유발합니다. 혈관벽이 손상되면 트롬보모듈린이 내피에서 "분리"되어 혈류로 들어갑니다. 혈액의 증가는 혈전 전 상태, 혈관염 환자에서 관찰됩니다.
내피 및 섬유소 용해
내피에서는 조직 및 우로키나제 플라스미노겐 활성인자와 이들의 억제제인 PAI-1 및 PAI-2가 형성되고 분비됩니다. vWF와 같은 Tissue plasminogen activator는 지속적으로 분비되지만, 특정 상황(운동, 카테콜아민혈증, 정맥 폐쇄 등)에서 내피 세포에서의 방출이 급격히 증가할 수 있습니다. PAI-1은 또한 내피 세포에 의해 지속적으로 생산되고 분비되며, t-PA에 비해 세포에 훨씬 더 많이 존재합니다. 혈액 및 세포하 기질에서 PAI-1은 접착성 당단백질인 비트로넥틴과 연관되어 있습니다. 이 복합체에서 PAI-1의 생물학적 반감기는 2-4배 증가합니다. 이로 인해 특정 부위에 PAI-1이 집중되어 국소적으로 섬유소분해 억제가 가능하다. 매우 낮은 밀도의 지단백질과 산화된 지단백질은 PAI-1의 생산을 자극합니다. 일부 사이토카인(인터류킨-1, 종양 괴사 인자 알파)과 내피는 주로 PAI-1의 합성과 분비를 증가시켜 섬유소 용해 활성을 억제합니다.
내피 세포의 표면에는 플라스미노겐 및 t-PA에 대한 수용체가 있으며, 이는 섬유소 용해의 국소 활성화를 선호합니다. 지단백질(a)은 플라스미노겐 수용체를 차단하여 섬유소 용해 가능성을 감소시킵니다. 내피는 또한 t-PA와 상호 작용하여 플라스미노겐을 활성화하는 능력을 증가시키는 단백질 아넥신-2를 합성합니다. 아넥신-2와 관련된 조직 플라스미노겐 활성제는 억제제 RAI의 작용으로부터 "보호"됩니다. 플라스미노겐 단백질 분해 시스템인 t-PA-PAI는 섬유소 분해에 중요할 뿐만 아니라 혈관신생, 혈전 및 출혈 장애와 같은 다른 많은 생리학적 및 병리학적 과정에도 관여합니다.
섬유소용해의 조절에서 내피의 참여 위반은 죽상동맥경화증을 비롯한 많은 질병의 병인에서 중요한 연결 고리이며 혈전증의 역학에 상당한 영향을 미칩니다.
혈역학적 인자와 혈전조절인자의 분비
내피 세포는 맥동으로 인한 정수리 전단 응력, 경벽 압력, 응력 및 굽힘과 같은 혈역학적 요인에 지속적으로 노출됩니다. 따라서 영역에서 고압혈관의 더 높은 트롬보플라스틴 및 항응집 활성, 정맥 조각이 동맥으로 이동하면 t-PA 및 프로스타사이클린 생성이 증가하고 세정맥의 혈류 속도는 혈전 크기에 영향을 미칩니다. 가장 중요한 것은 혈류 속도와 점도에 따라 달라지는 전단 응력에 있습니다. 크기 자체보다 큰 전단 구배는 내피 반응에 영향을 미칩니다. 전단 응력이 높고 낮은 영역에서 전단 구배는 동일할 수 있습니다. 전단 응력이 증가하면 빠른(1분 미만) 반응이 발생하고(프로스타사이클린 방출) 느린(1-6시간) 반응(NO 합성 효소, t-PA, 조직 인자, 트롬보모듈린 및 기타 형성 증가)이 발생합니다. 요인). 빠른 반응의 메커니즘에서 칼륨 채널의 활성화(밀리초 이내), 내피 세포막의 과분극, 이노시톨 트리포스페이트, 디아실글리세롤 수준의 증가, 칼슘 이온 농도의 변화 및 G-단백질의 활성화는 매우 중요합니다. 느린 반응은 유전자 매개이며 NO 합성을 담당하는 내피 NO 합성 효소뿐만 아니라 혈전 조절제(t-PA, PAM)의 합성 증가를 반영합니다.
혈류의 실제 조건 하에서 내피는 서로의 효과를 조절하는 혈역학 및 기타 요인에 의해 동시에 영향을 받습니다. 특정 조건에서 혈역학적 요인은 내피의 구조와 기능을 방해할 수 있습니다. 병원성 요인으로 작용하여 궁극적으로 혈전 형성과 혈전 저항성 사이의 불균형, 거대 분자에 대한 내피의 투과성 증가, 지단백질 축적, 혈소판 부착, 백혈구 등을 초래합니다.
따라서, 내피에 의한 혈전성 물질 및 죽상경화성 물질의 형성 및 방출은 모든 혈관에서 정상적이고 지속적으로 발생하는 과정입니다. 그러나 같은 부위 내 혈관계의 부위와 부위에 따라 그 수와 비율에 상당한 차이가 있습니다. 소속, 구경 및 위치가 다른 혈관의 유체 역학적 특성의 차이는 주로 혈전 생성 및 혈전 저항 수준을 결정합니다. 혈전 유발 물질의 생성 및 방출 증가는 주로 내피의 손상 및 활성화에 대한 비특이적 반응입니다. 일부 병리학적 과정에서 이 반응은 athrombogenic 메커니즘의 저하를 동반합니다. athrombogenic 물질의 형성 감소는 혈전증의 위험 요소이지만 증가가 반대를 보장하지는 않습니다. 일반적으로 혈관벽의 athrombogenic 물질, thrombinogenesis 억제, procoagulants 비활성화, fibrinolysis 활성화, 혈소판 부착 및 응집 방지, 혈관 손상의 경우 지혈을 방해하지 않지만 혈전증 과정을 제한합니다. 이것이 혈전 저항의 중요성입니다.
내피 및 백혈구 부착
백혈구와 내피의 상호 작용은 내피 세포와 백혈구 모두에 존재하는 특수 접착 분자를 통해 발생합니다. 접착 분자에는 셀렉틴(P, E, L), 면역글로불린 계열의 접착 분자 및 인테그린의 3가지 부류가 있습니다. 내피에는 백혈구 막의 시알화된 당단백질에 결합하는 P- 및 E-셀렉틴이 존재합니다. 백혈구에만 있는 L-셀렉틴은 내피막 당단백질에 결합합니다. 또 다른 내피 접착 분자 그룹인 세포간 접착 분자-1(ICAM-1, 세포간 접착 분자 1) 및 혈관 세포 접착 분자(VCAM-1, 혈관 세포 접착 분자 1)는 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속하며 백혈구 막에 결합합니다. 인테그린 백혈구의 주요 ICAM-1 수용체는 β2-itegrins이고 주요 VCAM-1 수용체는 β1-VLA-4 integrin입니다. 백혈구 부착 과정의 주요 조절자는 내피 자체입니다(Prasad A. et al., 2002). 정상적인 조건에서 구성 접착 분자 ICAM-2는 내피에 소량 존재하며 이를 통해 정맥 혈관에서 백혈구 변연 풀이 형성됩니다. 내피의 자극 또는 그 손상은 접착 분자 - 셀렉틴 및 ICAM-1, VCAM-1(Haim Metal. , 2002)의 추가적인 발현을 유도합니다.
P- 및 E-셀렉틴의 작용에 따라 백혈구의 부분 보유가 발생하며 내피 롤링 표면의 불완전한 정지가 발생합니다. 더욱이, P-셀렉틴은 백혈구의 빠른 롤링인 초기 단계를 제공하며, 그 속도는 E-셀렉틴이 발현될 때 느려지기 시작합니다. ICAM-1 및 VCAM-I의 발현은 백혈구의 완전한 정지에 기여합니다. 백혈구 인테그린과 내피 부착 분자의 접촉은 사이토카인에 의한 백혈구 활성화를 필요로 하며, 그 후 인테그린이 재배열되거나 "활성화"된다는 점에 유의해야 합니다. 내피 접착성의 증가는 염증, 죽상동맥경화증, 패혈성 쇼크 및 기타 병리학적 과정에서 내피 기능 장애의 병인에 매우 중요합니다(Libby P. et al., 2002).
내피 및 혈관 신생
저산소 상태 또는 조직 손상 상태에서 내피가 직접 관여하는 혈관 성장이 활성화됩니다. 성인 유기체에는 두 가지 유형의 혈관 성장이 있습니다: 신생혈관신생 및 동맥신생. 신생혈관신생은 이미 존재하는 혈관에서 혈관이 분지(신생)되는 것입니다. Arteriogenesis - arterioles에서 동맥의 성장 (예를 들어, 측부 혈류 형성 중) (Petrishchev N.N., 2003).
신생혈관신생은 저산소증 상태, 상처 치유 동안 관찰되며 종종 염증을 동반합니다. 혈관 신생의 주요 조건 중 하나는 주로 NO의 작용과 관련된 내피의 투과성 증가입니다. 혈장 단백질의 방출을 위해서는 혈관 투과성의 증가가 필요하며, 무엇보다 내피 세포의 후속 이동을 위해 피브린 염기를 형성하는 피브리노겐이 필요합니다. 신생혈관신생 과정의 주요 조절 메커니즘은 혈관신생 인자의 방출이며, 그 원인은 내피 세포, 비만 세포, 대식세포 및 기타 세포일 수 있습니다. 혈관 신생 성장 인자 및 사이토카인의 영향으로 내피 세포 증식이 활성화되어 분화 및 혈관의 추가 "성숙" 또는 리모델링으로 끝나고 새로 형성된 혈관이 안정한 상태를 획득합니다(GriffioenA.W., MolemaG. , 2000).
또한 신생혈관형성을 억제하는 기전이 있습니다. 혈관신생 억제제에는 트롬보스폰딘(세포외 기질의 단백질 중 하나), 안지오스타틴(플라스미노겐의 단편), 엔도스타틴(콜라겐 XVIII의 단백질 분해 단편), 혈소판 인자 4, 단백질 바소스타틴 및 렉세틴이 포함됩니다.
내피 및 산화 스트레스
뇌는 산소와 포도당 부족에 매우 민감합니다. 신진대사의 특징은 강렬한 산화적 대사입니다. 전체 체중의 2%를 차지하는 뇌는 신체가 받는 산소의 20-25%를 사용합니다. 급성 대뇌 허혈에서 뉴런의 손상 및 사멸의 병인 기전 중 하나는 자유 라디칼입니다. 정상적인 대사 과정에서 산소 라디칼은 세포에 축적되지 않으며 고정된 낮은 수준은 일정한 제어항산화 시스템(Boldgrev A.A., 2001; Zavalishin I.A. et al., 1996). 뇌에서 자유 라디칼 산화 활성화의 비특이적 메커니즘 중 하나는 중요한 라디칼 화합물인 산화질소의 생성 증가와 활성 유도성 NO 합성 효소 및 사이토카인 생성 증가입니다. Superoxidanion은 모든 호기성 세포에서 형성되며 다른 활성 산소 종의 조상입니다. 내피에서도 형성되는 Oxygen superoxidanion은 생리학적으로 중요한 NO와 결합하여 peroxynitrite(ONOO)의 형성과 함께 혈관 확장을 억제합니다(Dubinina O.Yu., 2002). 이것은 NOS-3를 손상시켜 효소의 잘못된 결합을 일으키는 매우 독성이 강한 화합물로, 전자를 L-아르기닌으로 전달하여 NO를 형성할 수 없게 되지만 전자를 분자 산소로 전달하여 슈퍼옥사이드 음이온을 형성합니다. 이것은 적은 양의 라디칼이 많은 양의 라디칼을 생성시켜 세포를 손상시키는 악순환을 형성합니다. 저농도의 반응성 산소종은 보호 효과(살미생물 및 항아세포종)를 가지며, 고농도에서는 효소를 불활성화하고 기저막과 세포막을 파괴하며 DNA 구조를 변화시켜 내피 세포를 파괴함으로써 신체의 자체 세포를 손상시킵니다. 혈소판, 뉴런, 섬유아세포 및 기타 세포 유형(Afenina G.B. et al., 2000; Dubinina O.Yu., 2002; Kaluev A.V., 1999).
위반 시 대뇌 순환막 지질의 과산화가 활성화됩니다 - 산소 라디칼은 소수성 라디칼의 형성과 세포막의 무결성 위반으로 막 인지질을 공격합니다 (Boldyrev A.A. et al. 1996). 생체막의 지질 과산화(LPO)는 프로스타글란딘과 트롬복산의 합성뿐만 아니라 혈소판 응집 유도제인 엔도페록사이드의 합성을 활성화합니다(Griglevski R.E., 1997). 혈장과 내피에서 지질 과산화의 강도가 증가하면 효소 프로스타시클린 합성효소가 억제됩니다. 그 결과 강력한 천연 혈전 유발 인자인 프로스타사이클린의 내피 분비가 감소합니다. 급성 대뇌 허혈 상태에서 SH-그룹을 포함하는 효소는 활성 산소종에 의해 쉽게 산화됩니다. 산화된 단백질(마커 - 카르보닐화 단백질)의 축적은 prooxidants, 항산화제, 수선, 생물학적으로 손상된 단백질의 제거 사이의 균형 기능의 결점을 반영할 수 있습니다. 대부분의 경우, 산화 스트레스 중에 손상된 단백질은 복원되지 않으며 산화 반응 중에 이미 변경된 단백질 분해 시스템에 의해 이용되어야 합니다. 이것은 이용 과정을 늦추고 세포 기능의 점진적 손상과 함께 산화적으로 변형된 단백질의 함량을 증가시킵니다. 나이가 다른 쥐의 뇌 조직에서 카보닐화된 단백질과 리포퍼옥사이드의 함량을 연구할 때, 이러한 지표 사이의 강한 직접적인 상관관계가 밝혀졌으며 나이가 들면서 상당한 증가가 나타났습니다. 자유 라디칼 산화의 강도는 자유 라디칼 산화 개시제(활성 산소 종)의 형성 속도와 신체 방어 시스템의 항산화 능력에 의해 결정됩니다. 병리학 적 조건에서 활성 산소 종 시스템의 균형-항산화 시스템이 방해받습니다 (Voloshin P.V., 2007).
내피 기능 장애
내피 기능 장애라는 용어는 외부 자극에 대한 반응인 내피 기능 상태의 많은, 종종 가역적 변화를 의미합니다. 그러나 손상 요인에 장기간 노출되면 내피 기능이 점진적으로 중단됩니다(Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999; Novikova N.A., 2005; Vita J.A., Loscalzo J., 2002; LandmesserU. etal., 2004). 내피 기능 장애의 원인은 다양한 요인이 될 수 있습니다(Petrishchev N.N., 2003; Verma S.et al, 2002).
조직 허혈/저산소증
자유 라디칼 손상
이상지단백혈증(고콜레스테롤혈증)
사이토카인의 작용
고호모시스테민혈증
고혈당증
고혈압
내인성 중독(신장 간부전, 췌장염 등)
외인성 중독(흡연 등).
넓은 의미에서 내피 기능 장애는 내피에서 다양한 생물학적 활성 물질의 부적절한(증가 또는 감소) 형성으로 정의될 수 있습니다. 동시에, 많은 저자들은 내피 기능 장애를 NO 생성이 불충분한 내피 상태로 보다 "좁은" 정의를 내립니다(Buvaltsev V.I. 2001; Soboleva G.N. et al., 2001; Petrishchev N.N., 2003; Verma S. et al., 2002; Bonetti P.O.et al., 2003; LandmesserU.etal., 2004; YangZ., MingX. 2006), 산화질소는 거의 모든 내피 기능의 조절에 관여하고 추가로 , 부상에 가장 취약한 요소입니다. NO의 형성 및/또는 생체이용률을 위반하는 가장 중요한 요인은 많은 질병에서 관찰되는 자유 라디칼의 과도한 형성입니다(Petrishchev N.N., 2003; Dominiczak A.F., Bohr D.F., 1995; Duffy S.J. ct al., 1999; Cai H., HarrisonD G., 2000; Ghiadoni L. 등, 2003). 저밀도 지단백질인 니코틴은 내피 기능 장애에 독립적인 영향을 미칠 수 있습니다(Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999; Novikova N.A., 2005; Cclermajer D.S. et al., 1993; SorensenK.E. et al., 1994). 동시에 기능 장애로 이어지는 정확한 메커니즘은 대체로 불분명하며 현재 광범위한 연구 대상입니다(Storozhakov G.I. et al., 2003; Bonetti P.O. et al., 2003).
내피에서 다양한 인자의 형성 속도(주로 구조 때문임)와 이러한 물질의 주된 분비 방향(세포 내 또는 세포 외)에 따라 내피 기원 물질을 다음 그룹으로 나눌 수 있습니다. (Petrishchev N.N., 2003).
1. 내피에서 지속적으로 형성되고 세포에서 기저측 방향으로 또는 혈액으로 방출되는 인자(NO, prostacyclin). 내피에 대한 거의 모든 손상에는 이 물질 그룹의 합성 또는 생체 이용률 위반이 수반됩니다. 동시에 내피에서 리포폴리사카라이드와 사이토카인의 작용으로 NO와 프로스타사이클린의 형성이 증가할 수 있습니다. 동시에 유도성 NO 합성효소와 시클로옥시게나아제-2가 내피에서 형성되어 NO, 프로스타사이클린 생산이 크게 증가합니다. 이러한 변화는 내피 활성화를 나타낼 수 있습니다.
2. 내피에 축적되고 자극 동안 방출되는 인자(Willebrand factor, P-selection, t-PA). 히스타민, 트롬빈, 보체계의 활성화 단편, 사이토카인 등과 같은 생물학적 활성 물질의 작용으로 von Willebrand 인자와 t-PA가 혈액으로 방출되고 P-selectin이 내피세포의 막으로 이동합니다. 혈액에 약간의 유입(용해 P-셀렉틴 ). 이러한 인자는 내피가 자극될 때뿐만 아니라 활성화되어 손상될 때도 혈액에 들어갈 수 있습니다.
3. 정상적인 조건에서는 실제로 합성이 일어나지 않지만 내피의 활성화와 함께 급격히 증가하는 인자(endothelin-1, ICAM-1, VCAM-1, E-selectin, PAI-). 이러한 인자는 내피 세포(ICAM-1, VCAM-1, E-셀렉틴)에서 발현되고 부분적으로 혈액으로 분비되거나(용해된 ICAM-1, VCAM-1, E-셀렉틴) 주로 분비되어 혈액으로 들어갑니다(엔도텔린 -1, PAI-).
4. 내피(tissue factor, t-PA) 또는 내피막 단백질(thrombomodulin, protein C receptor)에서 합성 및 축적되는 인자. 이러한 인자가 혈액으로 방출되는 것은 내피가 손상되었을 때 관찰됩니다.
일반적으로 특정 임상 상황에서 내피의 기능적 활성을 한 번에 변경하는 여러 옵션이 있으므로 다양한 내피 인자가 혈액에 존재합니다. 이와 관련하여 위의 모든 변화는 종종 "내피 기능 장애"라는 용어와 결합됩니다.
내피 기능 장애가 매개되는 4가지 메커니즘이 있습니다(Pogorelova O.A. 2000; Zadionchenko V.S. et al., 2002; Novikova N.A., 2005; VermaS., et al., 2002; 2003).
1. NO 생체이용률의 위반(이것은 발병에 대해 알려진 위험 인자의 영향 하에서 내피 기능 장애의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 믿어집니다. - 동맥 고혈압, 흡연, 이상지질혈증, 당뇨병) 원인:
NO 합성 불활성화로 인한 NO 합성 감소;
수용체(특히, 무스카린 및 브래디키닌)의 내피 세포 표면 밀도 감소, 자극은 일반적으로 NO 형성으로 이어짐;
NO 분해 증가 - 물질이 작용 부위에 도달하기 전에 NO 분해가 발생합니다(산화 스트레스 동안).
2. 내피 세포 표면에서 증가된 ACE 활성;
3. 내피 세포에 의한 엔도텔린-1 및 기타 혈관 수축 물질의 생성 증가;
4. 평활근 세포와 직접 상호 작용하는 순환 물질이 수축을 일으키는 결과로 내피의 완전성 위반 (내막의 내피 제거).
혈관 질환에서 이완 인자를 방출하는 내피 세포의 능력은 감소하는 반면 혈관 수축 인자의 형성은 계속되거나 증가합니다. 내피 기능 장애가 형성된다(Lerman A. et al., 1995). 정상적인 조건에서 혈관 확장제였던 물질은 더 이상 내피 기능 장애에서 혈관 확장 효과를 발휘할 수 없습니다. 내피의 보상적 혈관 확장 능력의 점진적인 고갈 및 왜곡이 있으며, 통상적인 자극에 대한 혈관벽의 주요 반응은 혈관 수축 및 내피 세포의 증식입니다(Dominiczak A.F., 1995; Vcrma S., 2003; Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A. , 1999; Novikova N.A., 2005).
병리학적 상태에서 내피에 의한 응고촉진 및 항응고 특성을 가진 물질의 분비 사이의 균형도 교란됩니다(Suslina Z.A. et al., 2005).
내피 기능 장애는 혈전증, 신생혈관신생, 혈관 재형성, 혈소판 및 백혈구의 혈관내 활성화 등의 발달에 중요합니다(Zadionchenko V.S. et al., 2002; Petrishchev N.N., 2003; LiebermanE.H.etal, 1996; EspcrR. J. 외, 2006).
내피 기능 장애는 동맥 고혈압, 죽상경화증, 진성 당뇨병, 관상 동맥 심장 질환, CVD의 병인의 보편적인 메커니즘 중 하나입니다(Soboleva G.N. et al., 2001; Leung W.H. et al; 1993; Omland T. et al, 1994; SteinbergH. .O 등, 1996, Schachinger V. 등, 2000, Suwaidi J. A. 등, 2000, Heitzer T. 등, 2001, Mather K. J. 등, 2001, Pcrticone F. 등, 2001, GokceN., Vita J. A., 2002, BonettiPO. et al, 2003; Landmesser U. et al, 2004; YangZ. et al, 2006). 더욱이, 내피 기능 장애는 하나 또는 다른 것의 형성 및 진행에 기여할 뿐만 아니라 병리학 적 과정, 그러나 질병 자체는 종종 내피 손상을 악화시킵니다(Novikova N.A., 2005; Taddei S. et al, 1997).
내피의 기능을 연구하는 방법.
내피의 기능을 평가하기 위해 어깨 조직의 단기 허혈이 있는 도발 테스트(특히 "커프 테스트")의 배경을 포함하여 다양한 생산자의 혈중 농도를 검사합니다(Baluda V.P. et al. , 1987). 내피 기능 장애의 가장 선택적 마커는 폰 빌레브란트 인자, 안티트롬빈 III, 박리된 내피 세포, 세포 및 혈관 접착 분자(E-selection, ICAM-1, VCAM-1), 트롬보모듈린, 단백질 C 수용체, 프로스타사이클린, 조직 플라스미노겐 활성화제 t-PA, P-셀렉틴, 조직 응고 경로 억제제, 단백질 S, NO(Petrishchev N.N., 2003; Ridker P.M. et al, 1998).
내피의 기능 상태에 대한 평가는 혈압계 커프(Celermajer D.S. , 1992).
나열된 실험실의 임상 실습 소개 및 도구적 방법내피 기능에 대한 연구는 노화 동안 내피 기능 연구에 전념하는 수많은 작업의 출현을 시작했으며, 고혈압, 죽상 동맥 경화증, 관상 동맥 심장 질환, 심부전 및 기회 의료 교정감지된 위반.
혈액 매개변수 연구
혈관벽의 혈전 유발 가능성을 연구하기 위해 기능적 커프 테스트 전후에 내피 기능 장애의 생화학적 마커뿐만 아니라 유변학적, 지혈 및 섬유소용해 매개변수를 검사합니다. 커프 테스트(MP)는 테스트 중인 혈압계의 어깨를 커프로 압박하고 수축기압을 초과하는 압력을 생성하여 팔의 단기(3-5분) 국소 허혈 생성을 기반으로 합니다. 10mmHg. 그 결과 프로스타사이클린, 조직 플라스미노겐 활성제, 안티트롬빈 III 및 기타 여러 물질의 추가 형성 및 방출로 인해 혈관벽의 athrombogenic 활성이 활성화되어 건강한 사람의 경우 혈소판 응집이 감소합니다. , 혈액 내 항트롬빈 III 증가 및 혈액 섬유소 용해 활성 증가.
커프 테스트를 통해 모든 환자는 혈관벽의 항응집(AACC), 항응고(ACA) 및 섬유소용해 활성(FA)을 평가하며, 이는 커프 테스트 전후의 지혈 매개변수 변화와 초기 매개변수의 비율로 정의됩니다( 공식 1-3).
내피의 혈관운동 기능 연구
상완 동맥의 내피 의존성 혈관 확장 연구와 함께 D. Celermaer(1992)의 방법에 따라 β-초음파 커프 테스트를 사용하여 내피의 혈관 운동 기능을 평가합니다. 상완 동맥은 초음파를 사용하여 5-10MHz 주파수의 선형 프로브(L7)를 사용하여 팔꿈치 굽힘 위 2-10cm 세로 섹션에 위치합니다. 결과 이미지는 ECG의 R파와 동기화됩니다. 상완 동맥의 직경과 최대 혈류 속도를 측정 한 후 상완 동맥 위치 위의 혈압계 커프로 어깨를 압박하고 50mmHg의 압력을 생성하여 일시적 폐색을 수행합니다. 미술. 5분 동안 수축기보다 큽니다. 커프에서 공기를 빼낸 직후 처음 15초 동안 동맥의 혈류 속도를 측정하고 60-90초 후에 직경을 기록합니다. 상완동맥 직경의 최대 증가 정도와 혈류 속도의 증가를 추정하였다(Corretti MS et al., 2002). 폐색 후 상완 동맥의 혈류 회복은 전단 응력의 일시적인 증가로 이어지며(Celermajcr D.S. et al., 1992), 이는 일반적으로 내피로부터 혈관 확장 활성을 가진 많은 물질의 방출을 동반합니다. 이는 상완 동맥의 직경을 증가시킵니다. 수많은 연구에 따르면 상완 동맥의 반응은 반복 연구를 통해 동일한 개인에서 재현 가능합니다(Oliver J.J., Webb D.J., 2003). 동안의 주입 실험 초음파내피 NO 신타제의 억제제는 관찰된 혈관확장이 주로 NO와 연관됨을 보여준다(Joannides R. et al., 1995). 따라서 감소된 내피 의존성 혈관 확장은 NO 방출 감소에 해당한다(Vinnik T.A. et al., 2001; Buvaltsv V.I. et al., 2003; AdamsMR. et al., 1997; VermaS. et al., 2002; 2003). 반응성 충혈이 있는 샘플의 상완 동맥의 정상적인 반응으로 간주되며 초기 직경의 10% 이상 확장됩니다. 10% 미만의 혈관 확장 또는 혈관 수축은 병리학적으로 간주됩니다(Anderson T.J. et al., 1995; Kuvin J.T., Karas R.H., 2003; Davignon J., Ganz P., 2004).
대부분의 연구자들에 따르면, 상완 동맥은 내피 의존성 혈관 확장 위반의 정도가 관상 동맥 및 경동맥의 죽상경화성 병변의 정도를 반영하기 때문에 내피의 기능적 상태를 연구하기 위한 적절한 모델이 될 수 있습니다(Vinnik T.A., 2001, Eskurza I. 외, 2001) .
변종 및 병인의 치료
허혈성 뇌졸중의 하위 유형
허혈성 뇌졸중의 다양한 변종 치료에 사용되는 주요 방법, 약물 및 해당 그룹은 아래에서 간략하게 검토됩니다.
심장색전성 뇌졸중
기본 요법.
항고혈압 요법.
항응고제. 심방 세동 (발작성 또는 영구), 류마티스 승모판 협착증 (심방 세동 유무에 관계없이), 급성 심근 경색증, 좌심방의 혈전증 및 인공 심장 판막의 배경에 대한 심장 색전증 뇌졸중, 항응고제는 선택 약물입니다. 와파린은 선택 약물입니다. 직접 작용하는 항응고제 - 미분획 헤파린 5-10,000단위 하루 4회 s/c 복부 또는 정맥 주사(투여량은 혈액 응고 시간이 원래보다 2배 증가하도록 선택됨). 또는 저 분자량 헤파린이 처방됩니다 : fraxiparine 50-100 U / kg s / c 복부의 하루 2 회 또는 clexane 1.5 mg / kg의 비율로 하루 1 회 또는 1 mg / kg 2 하루에 여러 번. 이러한 약물 중 하나를 사용한 평균 치료 기간은 일반적으로 5-10일을 넘지 않으며 그 후 경구(간접) 항응고제가 장기간(4-6개월) 처방됩니다. 선택 약물은 하루 5~6mg의 와파린이지만 페닐린을 하루 0.015~0.03mg으로 처방하거나 아세노쿠마롤을 8~16mg으로 한 번 처방하는 것도 가능합니다. 6 mg 1일 1회) , INR을 조절하는 데 필요합니다. 심방 세동, 류마티스 승모판 협착증, 좌심방의 혈전증, 혈전증이 있는 급성 심근 경색증에 대한 권장 INR 값은 2-3이며 인공 심장 판막은 3-4입니다. 다음을 기억해야 합니다. 간접 항응고제그런 다음 아스피린을 중단하십시오. 목표 수준의 INR 달성 배경에 대해 심장 색전성 뇌졸중이 재발하는 경우 간접 항응고제 치료에 혈소판 항 혈소판제 (아스피린)가 추가됩니다. 위의 계획에 대한 대안으로 약물 sulodexide (Wessel Due F)를 처방하는 것이 가능합니다. 치료는 15~20일 동안 매일 600LEU(1앰플)의 근육 주사로 질병의 첫날에 시작됩니다. 그런 다음 구두로 1 캡. (250 LE) 30-40일 동안 하루에 2번.
항혈소판제. 심장색전증의 다른 원인과 관련된 심장색전성 뇌졸중(탈출증) 승모판, 승모판 석회화, 석회화된 대동맥 협착증, 심내막염, 심방 세동이 없는 대동맥 심장 질환), 혈소판 항혈소판제(아스피린)는 여전히 항혈전 요법을 위한 선택 약물입니다. 이들의 병용은 비합리적이지만 심장 색전성 뇌졸중의 재발로 가능합니다.
심장 병리학의 적절한 치료(항부정맥제, 항협심증제, 심장 배당체 등).
죽상혈전성 뇌졸중
기본 요법.
항고혈압 요법.
항혈소판제. 선택 약물은 질병의 첫날부터 혈소판 항혈소판제(아스피린)입니다. 진행성 뇌졸중 (혈전증 증가) - 발달중인 뇌졸중, 심장 색전성 뇌졸중 치료에 설명 된 계획에 따라 간접 항응고제로 전환되는 직접 작용 항응고제가 표시됩니다.
뇌졸중의 첫날부터 콜레스테롤 수치(아토르바스타틴 또는 심바스타틴 또는 로바스타틴 또는 프라바스타틴 또는 플루바스타틴 또는 로수바스타틴의 일반적인 용량)에 관계없이 스타틴을 사용한 지질 저하 요법이 처방됩니다.
신경 보호 및 회복 요법이 가능합니다.
혈관 작용제를 처방하는 것이 가능합니다.
G 감정적 뇌졸중
기본 요법.
전신 혈역학의 회복 및 유지. 동맥 저혈압(BP 100 - 110/60 - 70mmHg 이하)의 경우 콜로이드 또는 결정질 용액(염화나트륨, 알부민, 폴리글루신의 등장액) 또는/또는 승압제의 정맥 투여가 처방됩니다. 도파민( 50 - 200mg 희석 250ml. 등장액염화나트륨 및 분당 6-12방울의 속도로 투여), 또는 노르에피네프린 또는 메자톤. 동맥 고혈압 - 항 고혈압제 요법.
뇌졸중의 첫날부터 콜레스테롤 수치(아토르바스타틴 또는 심바스타틴 또는 로바스타틴 또는 프라바스타틴 또는 플루바스타틴 또는 로수바스타틴의 일반적인 용량)에 관계없이 스타틴을 사용한 지질 저하 요법이 처방됩니다.
첫날부터 아세틸 살리실산 (thromboASS 또는 aspirin-cardio)을 75-160 mg / day의 용량으로 처방해야합니다.
신경 보호 및 회복 요법이 가능합니다.
혈관 활성 약물을 사용할 수 있지만 저혈압 및 혈관 확장 효과를 고려하십시오.
도플러 초음파 또는 듀플렉스 스캐닝 후, 70% 이상의 증상이 있는 죽상경화성 경동맥 협착이 있는 환자는 조기에 경동맥 내막 절제술 또는 혈관 내 스텐트 삽입술(또는 풍선 혈관 성형술)을 받은 후 혈소판 항혈소판제를 계속 사용하는 것으로 나타났습니다. 증상이 있는 중등도 경동맥 협착증(50-69%)의 경우 수술 적응증은 명확하지 않으며 환자의 남성, 75세 이상의 연령, 협착증의 정도가 높거나 최근의 뇌졸중, 두개내 협착의 존재 및 측부 부재.
혈액학적 뇌졸중
기본 요법.
확립된 병인(적혈구증, 속발성 적혈구증가증, 응고병증, 항인지질 증후군등) 및 혈액학적 변화, 치료사, 혈액학자와 함께 지혈 및 섬유소용해 시스템의 교란. 항응고제는 적응증에 따라 처방되며 필요한 경우 기저 혈액 질환의 치료에 사용됩니다.
뇌졸중의 첫날부터 콜레스테롤 수치(아토르바스타틴 또는 심바스타틴 또는 로바스타틴 또는 프라바스타틴 또는 플루바스타틴 또는 로수바스타틴의 일반적인 용량)에 관계없이 스타틴을 사용한 지질 저하 요법이 처방됩니다.
신경 보호 및 회복 요법이 가능합니다.
가능한 고혈량 혈액 희석.
열공 뇌졸중
기본 요법.
항고혈압 요법.
항혈소판제. 첫날부터 아세틸 살리실산 (thromboASS 또는 aspirin-cardio)을 75-160 mg / day의 용량으로 처방해야합니다.
뇌졸중의 첫날부터 콜레스테롤 수치(아토르바스타틴 또는 심바스타틴 또는 로바스타틴 또는 프라바스타틴 또는 플루바스타틴 또는 로수바스타틴의 일반적인 용량)에 관계없이 스타틴을 사용한 지질 저하 요법이 처방됩니다.
신경 보호 및 회복 요법이 가능합니다.
아마도 혈관 작용 약물의 사용.
가능한 고혈량 혈액 희석.
허혈성뇌졸중 예방은 위험인자의 교정, 2차 약물예방, 수술적 예방 등을 꼽을 수 있다.
위험 요인 수정.
동맥 고혈압 치료
고지혈증 치료
비만 치료
금연, 금주, 약제
당뇨병 치료
수면 무호흡증 치료
심장병 치료
과거 동맥 고혈압(AH)의 존재 유무와 상관없이, 재발성 뇌졸중을 예방하기 위해 모든 동맥 고혈압 환자는 항고혈압제를 처방받는다. 지속적인 혈압 상승 (AH 등급 3)으로 질병의 첫날부터 기본적인 항 고혈압제를 처방합니다. 높은 정상 혈압과 1-2 도의 고혈압-질병의 2-3 주에서 가장 급성기가 끝날 때. 대부분의 연구에 따르면 모든 그룹의 약물을 기본 항고혈압제로 사용할 수 있습니다. 일부 연구에 따르면, 티아지드 이뇨제(클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 폴리티아지드, 인다파미드, 메톨라존) 또는 이뇨제와 안지오텐신 전환 효소 억제제의 조합(캅토프릴 25-50mg, 에날라프릴 5-10mg 경구 또는 설하, 라미프릴)은 선택 약물로 간주됩니다. .
죽상동맥경화성 허혈성 뇌졸중이 있는 모든 환자는 질병의 첫날부터 스타틴(atorvastatin(Lipitor) 80mg/일 또는 심바스타틴(Zocor) 5-80mg/일 또는 lovastatin)을 사용한 지질 저하 요법을 권장합니다. mevacor) 10-80mg/일, 또는 pravastatin(Provacol) 10-40mg/일, 또는 fluvastatin(Lescol) 20-80mg/일 또는 rosuvastatin(Crestor) 5-80mg/일). 죽상동맥경화증 환자의 저밀도 지단백(LDL) 목표 수치는
비심장색전성 허혈성 뇌졸중 환자는 항혈소판제를 처방받습니다.
1차 약물은 50-325mg/일의 아스피린(혈전 ACC, 아스피린 카디오, 카디오마그닐)입니다.
알레르기 반응, 과민증 또는 부작용아스피린은 하루 75mg의 클로피도그렐(Plavix)로 대체할 수 있습니다.
아스피린의 효과가 불충분한 경우(복용 중 일과성 허혈 발작 또는 뇌졸중 발생), 아스피린 단독요법보다 효과적인 치료법으로 디피리다몰(200~400mg/일)과 아스피린을 병용하는 것을 권장한다.
클로피도그렐과 아스피린의 병용은 아스피린 단독보다 더 효과적이나 출혈 위험이 증가하기 때문에 대부분의 경우 사용을 권장하지 않는다. 병용 적응증은 급성관상동맥증후군 또는 뇌졸중 환자의 관상동맥 스텐트 시술 후 상태이다.
심장 색전증 유형의 뇌졸중 환자는 간접 항응고제(와파린) 및/또는 아스피린을 처방받습니다.
일정하거나 발작적인 형태의 심방 세동이 있는 경우 와파린은 목표 INR(국제 정상화 비율) 2.5로 5-7.5mg/일로 처방됩니다. 간접 항응고제 (불내성, 금기 사항)를 복용하는 것이 불가능한 경우 아스피린은 하루 325mg의 용량으로 처방됩니다.
뇌졸중이 좌심실의 혈전에 의해 복잡해진 급성 심근경색(심초음파로 확인됨)과 관련된 환자는 3개월에서 1년 동안 목표 INR이 2.0 - 3.0인 와파린을 처방받습니다. 동시에 아스피린은 최대 162mg / 일의 용량으로 처방됩니다.
확장성 심근병증 환자에게는 와파린(INR 2.0 - 3.0) 또는 항혈소판제를 투여할 수 있습니다.
류마티스성 승모판막 질환 환자는 장기 와파린 요법(목표 INR 2.5)이 필요합니다. 와파린의 효과가 불충분한 경우(복용 중 일과성 허혈 발작 또는 뇌졸중 발생) 아스피린 80mg/일을 처방하는 것이 좋습니다.
승모판 탈출증 환자는 항혈소판제(아스피린 50 - 325mg/일)로 장기간 치료를 받습니다.
대동맥 판막 질환(심방세동이 없는 경우) 환자는 항혈소판제로 치료합니다.
승모판의 석회화로 인한 승모판 역류 환자는 항혈소판제 또는 간접항응고제로 치료한다.
최신 기계 인공 심장 판막 환자는 간접 항응고제(와파린)를 처방받으며 INR의 목표 수준은 3.0(허용 변동 한계 2.5 - 3.5)입니다.
인공심장판막 환자와 동시에 간접 항응고제로 적절한 치료에도 불구하고 반복적으로 허혈성 뇌졸중이나 전신색전증을 앓는 환자는 와파린 외에 아스피린 75~100mg/일을 처방하며, 목표 INR 수치는 3.0(허용 변동 한계 2.5 - 3.5).
현대의 생물학적 인공 심장 판막 환자는 간접 항응고제(와파린)를 처방받으며 INR 변동의 허용 한계는 2.0 - 3.0입니다.
증상이 있는 경동맥 협착증에서는 재발성 뇌졸중을 예방하기 위해 경동맥 내막 절제술을 시행합니다. 기술적으로 경동맥에 대한 접근은 흉쇄유돌근의 앞쪽 가장자리를 따라 목을 절개한 다음 혈관을 열고 죽상경화판을 제거하고 필요한 경우 경동맥 보철을 수행합니다.
남자들.
안에 연령대 75세 이상.
협착 정도가 더 큰 환자의 경우.
최근 뇌졸중이 있는 환자(TIA가 있는 환자보다 선호됨).
일과성 단안 실명 환자와 비교하여 반구형 증상(반신마비 등)이 있는 환자에서.
경우에 따라 70% 이상의 경동맥 협착이 있는 경우 풍선 혈관 성형술 및 경동맥 스텐트 삽입과 같은 혈관 내 기술을 수행할 수 있습니다. 풍선 혈관 성형술은 경동맥 내막 절제술보다 선호되지 않습니다. 수행해야 할 필요성은 다음과 같은 경우에 발생할 수 있습니다.
협착 부위에 기존 외과적 접근으로 도달하기 어려운 경우.
심한 경우 수반되는 질병 endarterectomy의 위험을 크게 증가.
경동맥 내막 절제술 후 재 협착.
방사선 요법으로 인한 협착.
임상적으로 쇄골하 도루 증후군이 있는 경우 효과적인 치료 및 예방 방법은 쇄골하 동맥의 혈관성형술입니다. 경동맥 협착증에서 내시경적 혈관성형술의 효과에 대한 질문은 여전히 열려 있습니다.
2017년 10월 31일 댓글이 없습니다
내피와 기저막은 주변 조직의 세포간 환경에서 혈액을 분리하는 조직혈액 장벽으로 작용합니다. 동시에, 내피 세포는 조밀하고 슬릿과 같은 결합 복합체에 의해 서로 연결됩니다. 장벽 기능과 함께 내피는 혈액과 주변 조직 간의 다양한 물질 교환을 제공합니다. 모세혈관 수준에서의 교환 과정은 피노사이토시스(pinocytosis)의 도움으로 수행되며 미세한 구멍과 모공을 통한 물질의 확산이 이루어집니다. 내피 세포는 기저막 구성 요소를 내피하 층에 공급합니다: 콜라겐, 엘라스틴, 라미닌, 프로테아제 및 이들의 억제제: 트롬보스폰딘, 뮤코다당류, 비그로넥틴, 피브로넥틴, 폰 빌레브란트 인자 및 세포간 상호 작용 및 형성에 매우 중요한 기타 단백질 혈액이 혈관 외 공간으로 들어가는 것을 막는 확산 장벽. 동일한 메커니즘으로 내피가 생물학적 활성 분자가 밑에 있는 평활근층으로 침투하는 것을 조절할 수 있습니다.
따라서, 내피 라이닝은 고도로 조절된 세 가지 방식으로 횡단될 수 있습니다. 첫째, 일부 분자는 내피 세포 사이의 접합부를 관통하여 평활근 세포에 도달할 수 있습니다. 둘째, 분자는 소포에 의해 내피 세포를 가로질러 수송될 수 있습니다(음세포작용의 과정). 마지막으로, 지용성 분자는 지질 이중층 내에서 이동할 수 있습니다.
관상 혈관의 내피 세포는 장벽 기능 외에도 혈관 색조(혈관 벽 평활근의 운동 활동), 혈관 내부 표면의 접착 특성 및 신진 대사를 조절하는 능력을 부여받습니다. 내피 세포의 이러한 기능 및 기타 기능은 혈관 내강에서 내막하까지 사이토카인, 항응고제 및 응고촉진제, 항미토겐 등을 포함하는 다양한 생물학적 활성 분자를 생성하는 충분히 높은 능력에 의해 결정됩니다. 벽의 층;
내피는 혈관수축 및 혈관확장 효과를 모두 갖는 여러 물질을 생성 및 방출할 수 있습니다. 이러한 물질의 참여로 혈관 신경 조절 기능을 크게 보완하는 혈관 색조의 자기 조절이 발생합니다.
온전한 혈관 내피는 혈관 확장제를 합성하고 또한 히스타민, 세로토닌, 카테콜라민, 아세틸콜린 등 다양한 생물학적 활성 혈액 물질의 작용을 혈관벽의 평활근에 매개하여 주로 이완시킵니다.
혈관 내피에서 생성되는 가장 강력한 혈관확장제는 산화질소(NO)입니다. 혈관확장 외에도 주요 효과로는 혈소판 부착 억제 및 내피 접착 분자의 합성 억제로 인한 백혈구 유출 억제뿐만 아니라 혈관 평활근 세포의 증식 및 산화 방지, 즉 , 수정 및 결과적으로 내피 세포에서 죽상 경화성 지단백질의 축적 (항 죽상 경화 효과).
내피 세포의 산화질소는 내피 NO 합성효소의 작용 하에 아미노산 L-아르기닌으로부터 형성됩니다. acetylcholinesterase, bradykinin, thrombin, adenine nucleotides, thromboxane A2, histamine, endothelium과 같은 다양한 요인과 소위 증가합니다. 예를 들어 혈류의 증가로 인한 전단 응력은 정상 내피에 의한 NO 합성을 유도할 수 있습니다. 내피에서 생성된 NO는 내부 탄성 막을 통해 평활근 세포로 확산되어 이완됩니다. NO의 이러한 작용의 주요 메커니즘은 세포막 수준에서 구아닐레이트 시클라제의 활성화로, 이는 구아노신 삼인산(GTP)에서 평활근 세포의 이완을 결정하는 사이클릭 구아노신 일인산(cGMP)으로의 전환을 증가시킵니다. 그런 다음 여러 메커니즘이 활성화되어 세포질 Ca++를 감소시킵니다. 1) Ca++-ATPase의 인산화 및 활성화; 2) 근형질 세망에서 Ca2+의 감소로 이어지는 특정 단백질의 인산화; 3) 이노시톨 트리포스페이트의 cGMP-매개 억제.
NO 외에 내피세포에서 생성되는 중요한 혈관확장 인자는 프로스타사이클린(prostaglandin I2, PSH2)이다. 혈관 확장 효과와 함께 PGI2는 혈소판 부착을 억제하고 대식세포 및 평활근 세포로의 콜레스테롤 유입을 감소시키며 혈관벽 비후를 유발하는 성장 인자의 방출을 방지합니다. 알려진 바와 같이 PGI2는 cyclooxygenase와 PC12 synthase의 작용 하에 아라키돈산으로부터 형성되며, PGI2 생성은 트롬빈, 브래디키닌, 히스타민, 지단백과 같은 다양한 요인에 의해 촉진됩니다. 고밀도(HDL), 아데닌 뉴클레오타이드, 류코트리엔, 트롬복산 A2, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 등.
혈관확장제 외에도 내피세포 관상 동맥다수의 혈관 수축 물질을 생성합니다. 이들 중 가장 중요한 것은 내피 I입니다.
내피 I은 장기간의 평활근 수축을 유도할 수 있는 가장 강력한 혈관수축제 중 하나입니다. 내피 I은 프리프로펩티드로부터 내피에서 효소적으로 생산됩니다. 방출 자극제는 트롬빈, 아드레날린 및 저산소 인자입니다. 에너지 부족. 내피 I은 포스포리파제 C를 활성화하고 세포 내 이노시톨 인산염과 디아실글리세롤을 방출하는 특정 막 수용체에 결합합니다.
이노시톨 삼인산은 세포질로의 Ca2+ 방출을 증가시키는 근형질 세망의 수용체에 결합합니다. 세포질 Ca2+ 수준의 증가는 평활근 수축의 증가를 결정합니다.
내피 손상의 경우, 생물학적 활성 물질에 대한 동맥의 반응, vhch. 아세틸콜린, 카테콜아민, 내피 I, 안지오텐신 II는 예를 들어 동맥 확장 대신 아세틸콜린의 작용으로 혈관 수축 효과가 발생합니다.
내피는 지혈 시스템의 구성 요소입니다. 손상되지 않은 내피층은 항혈전/항응고 특성을 가지고 있습니다. 내피세포와 혈소판 표면의 음(유사한) 전하는 상호 반발을 일으켜 혈관벽에 혈소판이 부착되는 것을 방해합니다. 또한, 내피 세포는 다양한 항혈전 및 항응고 인자인 PGI2, NO, 헤파린 유사 분자, 트롬보모듈린(단백질 C 활성제), 조직 플라스미노겐 활성제(t-PA) 및 우로키나제를 생산합니다.
그러나 혈관 손상 상태에서 내피 기능 장애가 발생하면 내피가 혈전 촉진/응고 촉진 가능성을 실현합니다. 전염증성 사이토카인 및 기타 염증성 매개체는 혈전증/응고과다의 발달에 기여하는 내피세포에서 물질의 생성을 유도할 수 있습니다. 혈관이 손상되면 조직 인자, 플라스미노겐 활성제 억제제, 백혈구 부착 분자 및 von WUlebrand(a) 인자의 표면 발현이 증가합니다. PAI-1(tissue plasminogen activator inhibitor)은 혈액 항응고 시스템의 주요 구성 요소 중 하나이며 섬유소 용해를 억제하고 내피 기능 장애의 마커이기도 합니다.
내피 기능 장애는 특히 관상 동맥 심장 질환의 일부 형태에서 관찰되는 혈관 경련 또는 혈관 혈전증을 종종 유발하기 때문에 기관의 순환 장애의 독립적인 원인이 될 수 있습니다. 또한 국소 순환 장애(허혈, 심한 동맥 충혈)도 내피 기능 장애를 유발할 수 있습니다.
손상되지 않은 내피는 지속적으로 NO, 프로스타사이클린 및 혈소판 부착 및 응집을 억제할 수 있는 기타 생물학적 활성 물질을 생성합니다. 또한 활성화된 혈소판에서 분비되는 ADP를 파괴하는 효소 ADPase를 발현하므로 혈전증 과정에 관여하는 것이 제한적입니다. 내피는 응고제 및 항응고제를 생성할 수 있으며, 헤파린, 단백질 C 및 S와 같은 혈장으로부터 수많은 항응고제를 흡착합니다.
내피가 손상되면 그 표면이 항혈전성에서 친혈전성으로 바뀝니다. 내피하 매트릭스의 전-접착 표면이 노출되면 그 구성 요소인 접착 단백질(폰 빌레브란트 인자, 콜라겐, 피브로넥틴, 트롬보스폰딘, 피브리노겐 등)이 즉시 1차(혈관-혈소판) 형성에 관여합니다. 혈전, 그리고 혈액 응고.
내피 세포, 주로 사이토카인에 의해 생성되는 생물학적 활성 물질은 내분비 유형의 작용에 의해 다음에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다. 대사 과정, 특히 지방산과 탄수화물에 대한 조직의 내성을 변경합니다. 결과적으로 지방, 탄수화물 및 기타 유형의 신진 대사 장애는 필연적으로 모든 결과와 함께 내피 기능 장애로 이어집니다.
임상 실습에서 비 유적으로 말하면 의사는 동맥 고혈압, 관상 동맥 심장 질환, 만성 심부전 등 내피 기능 장애의 하나 또는 다른 징후를 다루어야합니다. 한편으로는 내피 기능 장애가 특정 심혈관 질환의 형성 및 진행에 기여하고, 다른 한편으로는 이 질환 자체가 종종 내피 손상을 악화시킨다는 점을 염두에 두어야 합니다.
이러한 악순환("circulus vitiosus")의 예는 동맥성 고혈압의 발병 조건에서 생성되는 상황일 수 있습니다. 혈관벽의 증가된 혈압에 장기간 노출되면 결국 내피 기능 장애로 이어질 수 있으며, 그 결과 혈관 평활근 긴장도 및 혈관 재형성 과정이 증가합니다(아래 참조). 혈관벽의 층) 및 이에 상응하는 혈관 직경의 감소. 혈관 재형성에서 내피 세포의 적극적인 참여는 많은 다른 성장 인자를 합성하는 능력 때문입니다.
내강의 협착(혈관 리모델링의 결과)은 상당한 증가를 동반합니다. 주변 저항, 이는 관상 동맥 기능 부전의 형성 및 진행에 중요한 요소 중 하나입니다. 이것은 악순환의 형성("폐쇄")을 의미합니다.
내피 및 증식 과정. 내피 세포는 혈관벽의 평활근 성장의 자극제 및 억제제 모두를 생산할 수 있습니다. 손상되지 않은 내피를 사용하면 평활근의 증식 과정이 비교적 조용합니다.
내피층의 실험적 제거(탈내피화)는 평활근 증식을 초래하며, 이는 내피 내벽의 복구에 의해 억제될 수 있습니다. 앞서 언급했듯이 내피는 평활근 세포가 혈액을 순환하는 다양한 성장 인자에 노출되는 것을 방지하는 효과적인 장벽 역할을 합니다. 또한 내피 세포는 혈관벽의 증식 과정을 억제하는 물질을 생산합니다.
여기에는 NO, 헤파린 및 헤파린 설페이트를 포함한 다양한 글리코사미노글리칸, 전환 성장 인자(3(TGF-(3))가 포함됩니다. 간질 콜라겐 유전자 발현의 가장 강력한 유도자인 TGF-J3는 특정 조건에서 혈관을 억제할 수 있습니다. 피드백 메커니즘에 따른 확산.
내피 세포는 또한 혈관 벽 세포의 증식을 자극할 수 있는 여러 가지 성장 인자를 생산합니다. 혈소판 성장 인자(PDGF; 혈소판 유래 성장 인자)는 혈소판에서 처음 분리되었기 때문에 이름이 붙여졌으며 매우 강력한 미토겐입니다. DNA 합성과 세포 분열; 내피 성장 인자(EDGF; Endothelial-Cell-Derived Growth Factors)는 특히 죽상동맥경화성 혈관 병변에서 평활근 세포의 증식을 자극할 수 있습니다. 섬유모세포 성장 인자(FGF; Endothelial-Cell-Derived Growth Factors); 내피; 인슐린 유사 성장 인자(IGF; 인슐린 유사 성장 인자); 안지오텐신 II(체외 실험에서 AT II가 성장 사이토카인의 전사 인자를 활성화하여 평활근 세포와 심근 세포의 증식과 분화를 강화한다는 사실이 밝혀졌습니다).
성장 인자에 더하여, 혈관벽 비대의 분자 유도제는 다음을 포함한다: 성장 인자의 효과 분자와 세포 표면 수용체의 접합을 조절하는 매개체 단백질 또는 G-단백질; 지각의 특이성을 제공하고 2차 전령인 cAMP 및 cGMP의 형성에 영향을 미치는 수용체 단백질; 평활근 세포의 비대를 결정하는 유전자의 전달을 조절하는 단백질.
백혈구의 내피 및 이주. 내피 세포는 혈관 내 손상 부위에서 백혈구 보충에 중요한 다양한 인자를 생성합니다. 내피 세포는 단핵구를 유인하는 화학주성 분자인 단핵구 화학주성 단백질 MCP-1을 생성합니다.
내피 세포는 또한 백혈구 표면의 수용체와 상호 작용하는 접착 분자를 생성합니다. 1 - B 림프구의 수용체에 결합하는 세포간 접착 분자 ICAM-1 및 ICAM-2(세포간 접착 분자) 및 2 - 혈관 세포 접착 분자 -1 - VCAM-1(혈관 세포 접착 분자-1), T-림프구 및 단핵구 표면의 수용체와 상호 연결됨.
내피는 지질 대사의 인자입니다. 콜레스테롤과 트리글리세라이드는 지단백질의 일부로서 동맥계를 통해 운반됩니다. 즉, 내피는 지질 대사의 필수적인 부분입니다. 내피세포는 지질단백질 리파아제 효소의 도움으로 트리글리세리드를 유리 지방산으로 전환할 수 있습니다. 방출된 지방산은 내피하 공간으로 들어가 평활근과 다른 세포에 에너지원을 제공합니다. 내피 세포는 죽상 동맥 경화증 발병에 대한 참여를 미리 결정하는 죽상 경화성 저밀도 지단백질에 대한 수용체를 포함합니다.
심혈 관계의 병리학은 이환율, 사망률 및 원발성 장애의 구조에서 계속해서 주요 위치를 차지하여 전 세계와 우리나라 환자의 전체 기간을 줄이고 삶의 질을 저하시킵니다. 우크라이나 인구의 건강 상태 지표를 분석한 결과, 순환계 질환으로 인한 이환율과 사망률이 여전히 높고 전체 인구의 61.3%를 차지합니다. 전반적인 지표인류. 따라서 심혈관 질환(CVD)의 예방 및 치료 개선을 목표로 하는 조치의 개발 및 구현은 시사 문제심장학.
현대적 개념에 따르면, 내피 기능 장애(ED)는 관상 동맥 심장 질환(CHD), 동맥 고혈압(AH), 만성 심부전(CHF) 및 폐 고혈압과 같은 많은 CVD의 발병 및 진행의 발병 기전에서 주요 역할 중 하나를 담당합니다. (PH).
정상에서 내피의 역할
알려진 바와 같이 내피는 혈관의 더 깊은 구조에서 혈류를 분리하는 얇은 반투과성 막으로 엄청난 양의 생물학적 활성 물질을 지속적으로 생산하므로 거대한 측분비 기관입니다.
내피의 주요 역할은 신체에서 발생하는 반대 과정을 조절하여 항상성을 유지하는 것입니다.
- 혈관 긴장도(혈관 수축과 혈관 확장의 균형);
- 혈관의 해부학적 구조(증식 인자의 강화 및 억제);
- 지혈(섬유소용해 및 혈소판 응집 인자의 강화 및 억제);
- 국소 염증(프로 및 항염증 인자 생성).
내피의 주요 기능과 이러한 기능을 수행하는 메커니즘
혈관 내피는 많은 기능(표)을 수행하며, 그 중 가장 중요한 것은 혈관 긴장도의 조절입니다. 더 많은 R.F. Furchgott 및 J.V. Zawadzki는 아세틸콜린 투여 후 혈관 이완이 내피에 의한 내피 이완 인자(EGF)의 방출로 인해 발생하며, 이 과정의 활성이 내피의 완전성에 달려 있음을 증명했습니다. 내피 연구의 새로운 성과는 EGF - 질소 산화물(NO)의 화학적 특성을 결정한 것입니다.
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내피의 기능 |
주요 활성화 메커니즘 |
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혈관벽의 Athrombogenicity |
NO, t-RA, 트롬보모듈린 및 기타 요인 |
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혈관벽의 혈전성 |
Willebrand 요인, PAI-1, PAI-2 및 기타 요인 |
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백혈구 부착 조절 |
P-셀렉틴, E-셀렉틴, ICAM-1, VCAM-1 및 기타 접착 분자 |
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혈관 색조 조절 |
내피(ET), NO, PGI-2 및 기타 요인 |
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혈관 성장 조절 |
VEGF, FGFb 및 기타 요인 |
내피 이완 인자로서의 산화질소
아니요라디칼의 특성을 가진 무기 물질인 신호 분자입니다. 작은 크기, 전하 부족, 물과 지질에 대한 우수한 용해도는 세포막과 세포 이하 구조를 통해 높은 투과성을 제공합니다. NO의 수명은 약 6초이며, 그 후 산소와 물의 참여로 질산염(NO2)그리고 아질산염(NO3).
NO는 NO 합성 효소(NOS) 효소의 영향으로 아미노산 L-아르기닌에서 형성됩니다. 현재, NOS의 3가지 이소폼이 확인되었다: 뉴런, 유도성 및 내피.
신경 NOS신경 조직, 골격근, 심근 세포, 기관지 및 기관 상피에서 발현됩니다. 이것은 세포내 수준의 칼슘 이온에 의해 조절되는 체질 효소이며 기억의 메커니즘, 신경 활동과 혈관 긴장 사이의 조정 및 통증 자극의 구현에 관여합니다.
유도성 NOS내피 세포, 심근 세포, 평활근 세포, 간세포에 국한되지만 주요 공급원은 대 식세포입니다. 칼슘 이온의 세포 내 농도에 의존하지 않고 필요한 경우 다양한 생리적 및 병리학적 요인(전염증성 사이토카인, 내독소)의 영향으로 활성화됩니다.
내피NOS- 칼슘 함량에 의해 조절되는 체질 효소. 이 효소가 내피에서 활성화되면 생리학적 수준의 NO가 합성되어 평활근 세포가 이완됩니다. NOS 효소의 참여와 함께 L-아르기닌으로부터 형성된 NO는 평활근 세포에서 구아닐레이트 시클라제를 활성화시켜 체내의 주요 세포 내 메신저인 고리형 구아노신 모노포스페이트(c-GMP)의 합성을 자극합니다. 심혈관계혈소판과 평활근의 칼슘 함량을 감소시킵니다. 따라서 NO의 최종 효과는 혈관 확장, 혈소판 및 대식세포 활동 억제입니다. NO의 혈관 보호 기능은 혈관 활성 조절제의 방출 조절, 저밀도 지단백질의 산화 차단, 단핵구 및 혈소판의 혈관벽 부착 억제로 구성됩니다.
따라서 NO의 역할은 혈관 긴장도 조절에만 국한되지 않습니다. 그것은 혈관 보호 특성을 나타내고 증식 및 세포 사멸, 산화 과정을 조절하고 혈소판 응집을 차단하며 섬유소 용해 효과가 있습니다. NO는 또한 항염증 효과를 담당합니다.
그래서, NO에는 다방향 효과가 있습니다.
- 직접 음성 등방성 작용;
- 혈관 확장 작용:
- 항경화제(세포 증식을 억제함);
- 항혈전제(순환하는 혈소판과 백혈구가 내피에 부착되는 것을 방지합니다).
NO의 효과는 농도, 생산 부위, 혈관벽을 통한 확산 정도, 산소 라디칼과 상호 작용하는 능력 및 비활성화 수준에 따라 다릅니다.
존재하다 두 가지 수준의 NO 분비:
- 기초 분비물- 생리적 조건 하에서 휴식 시 혈관 긴장도를 유지하고 혈액 세포와 관련하여 내피의 비부착성을 보장합니다.
- 분비 촉진-혈관 근육 요소의 동적 장력으로 NO 합성 증가, 아세틸콜린, 히스타민, 브래디키닌, 노르아드레날린, ATP 등이 혈액으로 방출되어 혈액에 반응하여 혈관 확장을 보장하는 조직의 산소 함량 감소 흐름.
NO의 생체 이용률 위반은 다음과 같은 메커니즘으로 인해 발생합니다.
합성 감소(NO 기질 결핍 - L-아르기닌);
- 내피 세포 표면의 수용체 수 감소, 자극은 일반적으로 NO 형성으로 이어집니다.
- 분해의 향상(물질이 작용 부위에 도달하기 전에 NO의 파괴가 발생함);
- ET-1 및 기타 혈관 수축 물질의 합성을 증가시킵니다.
내피혈관확장제는 NO 이외에 prostacyclin, endothelial hyperpolarization factor, C-type natriuretic peptide 등이 있으며 이들은 NO 감소에 따른 혈관긴장 조절에 중요한 역할을 한다.
주요 내피 혈관수축제는 ET-1, 세로토닌, 프로스타글란딘 H2(PGN2) 및 트롬복산 A2를 포함한다. 가장 유명하고 연구 된 ET-1은 동맥과 정맥의 벽에 직접적인 수축 효과가 있습니다. 다른 혈관수축제에는 평활근 세포에 직접 작용하는 안지오텐신 II 및 프로스타글란딘 F2a가 포함됩니다.
내피 기능 장애
현재 ED는 일반적으로 모든 내피 의존 과정의 최적 과정을 보장하는 중재자 간의 불균형으로 이해됩니다.
일부 연구자들은 ED의 발달을 동맥벽에서 NO의 생성 또는 생체 이용률 부족과 연관시키고, 다른 연구자들은 한편으로는 혈관 확장, 혈관 보호 및 혈관 증식 인자 생성의 불균형과 혈관 수축 인자, 혈전 촉진 및 증식 인자 생성의 불균형과 연관시킵니다. 다른 하나. ED 발달의 주요 역할은 산화 스트레스, 강력한 혈관 수축제의 생성, NO 생성을 억제하는 사이토카인 및 종양 괴사 인자에 의해 수행됩니다. 손상 요인(혈역학 과부하, 저산소증, 중독, 염증)에 장기간 노출되면 내피 기능이 고갈되고 왜곡되어 일반적인 자극에 대한 반응으로 혈관 수축, 증식 및 혈전 형성이 발생합니다.
이러한 요인 외에도, ED는 다음에 의해 발생합니다.
고콜레스테롤혈증, 고지혈증;
- AG;
- 혈관 경련;
- 고혈당증 및 진성 당뇨병;
- 흡연;
- 저운동;
- 빈번한 스트레스 상황;
- 허혈;
- 과체중;
- 남성 성별;
- 노년.
따라서 내피 손상의 주요 원인은 산화 스트레스 과정의 증가를 통해 손상 효과를 실현하는 죽상 동맥 경화증의 위험 요소입니다. ED는 죽상동맥경화증 발병의 초기 단계입니다. 체외고 콜레스테롤 혈증에서 내피 세포의 NO 생성 감소가 확립되어 세포막에 자유 라디칼 손상을 일으 킵니다. 산화된 저밀도 지단백질은 내피 세포 표면의 접착 분자의 발현을 향상시켜 내피 세포의 단핵구 침윤을 유도합니다.
ED로 보호 효과가 있는 체액성 요인(NO, PHN)과 혈관벽을 손상시키는 요인(ET-1, thromboxane A 2 , superoxidanion) 사이의 균형이 교란됩니다. 죽상 동맥 경화증 동안 내피에서 손상되는 가장 중요한 연결 중 하나는 높은 콜레스테롤 수치와 저밀도 지단백질의 영향으로 NO 시스템의 위반 및 NOS 억제입니다. 동시에 발생하는 ED는 혈관 수축, 세포 성장 증가, 평활근 세포 증식, 지질 축적, 혈소판 부착, 혈관 내 혈전 형성 및 응집을 유발합니다. ET-1은 죽상경화반 불안정화 과정에서 중요한 역할을 하는데, 이는 불안정 협심증 및 급성 심근경색(MI) 환자의 검사 결과로 확인된다. 이 연구는 급성 좌심실 부전, 리듬 장애 및 만성 동맥류 형성의 빈번한 발생과 함께 NO 수준의 감소(NO 대사의 최종 산물인 아질산염 및 질산염의 결정에 기초함)와 함께 급성 심근경색의 가장 심각한 과정에 주목했습니다. 심장의 좌심실.
현재 ED는 AH 형성의 주요 메커니즘으로 간주됩니다. AH에서 ED 발달의 주요 요인 중 하나는 혈관 수축 물질(ET-1, 안지오텐신 II)의 생산을 보존하거나 증가시키면서 NO 합성 감소로 인해 내피 의존성 이완을 손상시키는 혈역학적인 것입니다. 혈관의 세포구조학에서. 따라서 고혈압 환자의 혈장 내 ET-1 수준은 이미 초기 단계질병은 건강한 개인의 질병을 훨씬 능가합니다. 자유 라디칼 산화가 내피 세포에 의한 NO 생성을 급격히 감소시키기 때문에 내피 의존성 혈관 확장(EDV)의 중증도를 줄이는 데 가장 중요한 것은 세포 내 산화 스트레스입니다. 고혈압 환자에서 뇌 순환의 정상적인 조절을 방해하는 ED는 또한 뇌혈관 합병증의 높은 위험과 관련되어 뇌병증, 일시적인 결과를 초래합니다. 허혈성 발작및 허혈성 뇌졸중.
CHF의 병인에 ED가 관여하는 알려진 기전 중에서 다음이 구분됩니다.
1) 안지오텐신 II의 합성 증가와 함께 내피 ATP의 활성 증가;
2) 다음으로 인한 내피 NOS 발현 억제 및 NO 합성 감소:
혈류의 만성 감소;
- NO 합성을 억제하는 전 염증성 사이토 카인 및 종양 괴사 인자 수준의 증가;
- 유리 R(-) 농도의 증가, EGF-NO 불활성화;
- EGF-NO의 확장 효과를 방지하는 시클로옥시게나제 의존성 내피 수축 인자 수준의 증가;
- 무스카린 수용체의 민감도 및 조절 영향 감소;
3) 혈관 수축 및 증식 효과가 있는 ET-1 수준의 증가.
NO 컨트롤은 다음과 같습니다. 폐 기능대식세포 활동, 기관지 수축 및 폐동맥 확장. PH 환자의 경우 폐의 NO 수치가 감소하는데 그 이유 중 하나는 L-아르기닌 대사 장애입니다. 따라서 특발성 PH 환자에서 L-아르기닌 수준의 감소는 아르기나제 활성의 증가와 함께 나타납니다. 폐에서 비대칭 디메틸아르기닌(ADMA)의 손상된 대사는 시작, 자극 또는 유지할 수 있습니다. 만성 질환동맥 폐 고혈압을 포함한 폐. ADMA 수치 상승은 특발성 PH, 만성 혈전색전성 PH 및 전신 경화증이 있는 PH 환자에서 나타납니다. 현재 폐고혈압 위기의 발병기전에서 NO의 역할도 활발히 연구되고 있다. 산화질소 합성 증가는 급성 혈관 수축 시 폐동맥 압력의 과도한 증가에 대응하는 적응 반응입니다.
1998년에는 근본적이고 임상 연구고혈압 및 기타 CVD의 발병 기전에서 ED 연구 및 효과적인 교정 방법.
내피 기능 장애의 치료 원칙
내피 기능의 병리학적 변화는 대부분의 CVD에 대한 불량한 예후의 독립적인 예측 인자이기 때문에 내피는 치료를 위한 이상적인 표적으로 보입니다. ED에서 치료의 목표는 역설적인 혈관 수축을 제거하고 혈관벽에서 증가된 NO 가용성의 도움으로 CVD로 이어지는 요인에 대한 보호 환경을 만드는 것입니다. 주요 목표는 NOS를 자극하거나 분해를 억제하여 내인성 NO의 가용성을 향상시키는 것입니다.
비 약물 치료
실험 연구에서 다음과 같은 제품을 섭취하는 것으로 나타났습니다. 높은 콘텐츠지질은 NO를 비활성화시키는 자유 산소 라디칼의 형성 증가로 인해 고혈압을 유발하며, 이는 지방을 제한해야 할 필요성을 나타냅니다. 높은 염분 섭취는 말초 저항성 혈관에서 NO의 작용을 억제합니다. 육체적 운동건강한 개인과 CVD 환자의 NO 수준을 증가시키므로 염분 섭취 감소에 관한 알려진 권장 사항과 고혈압 및 관상 동맥 질환에서 신체 활동의 이점에 대한 데이터는 다른 이론적 정당성을 찾습니다. 항산화제(비타민 C 및 E)의 사용은 ED에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다고 믿어집니다. 관상 동맥 질환 환자에게 비타민 C 2g을 투여하면 EDV의 중증도가 단기간에 유의하게 감소하는데, 이는 비타민 C에 의한 산소 라디칼 포획으로 설명됩니다. 아니오의 가용성.
의료 요법
- 질산염. 관상 동맥 색조에 대한 치료 효과를 위해 내피의 기능 상태에 관계없이 혈관벽에 NO를 제공할 수 있는 질산염이 오랫동안 사용되어 왔습니다. 그러나 혈관 확장의 효과와 심근 허혈의 중증도 감소에도 불구하고이 그룹의 약물 사용은 관상 혈관의 내피 조절 (혈관 변화 리듬)의 장기적인 개선으로 이어지지 않습니다. 내인성 NO에 의해 제어되는 톤은 외인성 NO에 의해 자극될 수 없습니다.
- 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 II 수용체 억제제.발기부전과 관련된 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAS)의 역할은 주로 안지오텐신 II의 혈관수축제 효능과 관련이 있습니다. ACE의 주요 국소화는 전체 ACE 부피의 90%를 포함하는 혈관벽의 내피 세포의 막입니다. 비활성 안지오텐신 I이 안지오텐신 II로 전환되는 주요 부위는 혈관입니다. 주요 RAS 차단제는 ACE 억제제입니다. 또한, 이 그룹의 약물은 내피 NOS 유전자의 발현, NO 합성 증가 및 파괴 감소에 기여하는 브래디키닌의 분해를 차단하고 혈중 수치를 증가시키는 능력으로 인해 추가적인 혈관 확장 특성을 나타냅니다. .
- 이뇨제. Indapamide는 이뇨 작용 외에도 항산화 특성으로 인해 직접적인 혈관 확장 효과를 가지며 NO의 생체 이용률을 높이고 파괴를 줄이는 효과가 있다는 증거가 있습니다.
- 칼슘 길항제.칼슘 채널 차단은 NO에 직접적인 영향을 미치지 않으면서 가장 중요한 혈관수축제인 ET-1의 압박 효과를 감소시킵니다. 또한, 이 그룹의 약물은 NO 분비를 자극하고 혈관 확장을 유발하는 세포 내 칼슘 농도를 감소시킵니다. 동시에 혈소판 응집 및 접착 분자의 발현이 감소하고 대식세포 활성화도 억제됩니다.
- 스타틴. 발기부전은 죽상동맥경화증을 유발하는 인자이므로 이와 관련된 질환에서 손상된 내피 기능을 교정할 필요가 있다. 스타틴의 효과는 콜레스테롤 수치 감소, 국소 합성 억제, 평활근 세포 증식 억제, 산화질소 합성 활성화와 관련이 있으며, 이는 죽상경화반 불안정화의 안정화 및 예방에 기여할 뿐만 아니라 가능성을 감소시킵니다. 경련 반응. 이것은 수많은 임상 연구에서 확인되었습니다.
- 엘-아르기닌.아르기닌 - 조건부 필수아미노산. L-아르기닌의 일일 평균 요구량은 5.4g이며, 오르니틴, 프롤린, 폴리아민, 크레아틴 및 아그마틴과 같은 단백질 및 생물학적으로 중요한 분자의 합성에 필수적인 전구체입니다. 그러나 인체에서 아르기닌의 주요 역할은 NO 합성의 기질이라는 것입니다. 식이 L-아르기닌은 체내에 흡수됩니다. 소장간으로 들어가며, 여기에서 주요 양이 오르니틴 주기에 사용됩니다. 나머지 L-아르기닌은 NO 생성을 위한 기질로 사용됩니다.
내피 의존적 기전엘-아르기닌:
NO 합성 참여;
- 내피에 대한 백혈구의 부착 감소;
- 혈소판 응집 감소;
- 혈중 ET 수준 감소;
- 동맥의 탄력성 증가;
- EZVD 복원.
내피에 의한 NO 합성 및 방출 시스템은 상당한 보유 능력을 가지고 있지만, 합성의 지속적인 자극에 대한 필요성은 NO 기질인 L-아르기닌의 고갈을 초래하며, 이는 다음을 통해 보충되어야 합니다. 새로운 종류의 내피 보호기, 기증자 없음. 최근까지 별도의 내피 보호 약물이 존재하지 않았으며 발기부전을 교정할 수 있는 약제로 고려했습니다. 약물유사한 다발성 효과를 가진 다른 클래스.
N 기증자로서 L-아르기닌의 임상적 효과영형. 사용 가능한 데이터에 따르면 L-아르기닌의 효과는 혈장 농도에 따라 달라집니다. L-아르기닌을 경구 복용하면 그 효과는 EDVD 개선과 관련이 있습니다. L-아르기닌은 혈소판 응집을 감소시키고 단핵구 부착을 감소시킵니다. 정맥 투여로 달성되는 혈중 L-아르기닌 농도가 증가함에 따라 NO 생성과 관련되지 않은 효과가 나타나며 혈장 내 L-아르기닌 수치가 높으면 비특이적 팽창.
고콜레스테롤혈증에 대한 영향.현재 L-아르기닌 복용 후 고콜레스테롤혈증 환자의 내피 기능 개선에 대한 근거 기반 의약품이 이중 맹검, 위약 대조 연구에서 확인되었습니다.
협심증 환자에서 L-aprinine 경구 투여의 영향으로 6분 걷기와 자전거 운동을 병행한 검사에 따라 운동 내성이 증가하였다. 만성 관상 동맥 질환 환자에서 L-아르기닌을 단기간 사용했을 때 유사한 데이터가 얻어졌습니다. 관상 동맥 질환 환자에게 150 μmol/l L-aprinine을 주입한 후 협착 부분의 혈관 내강 직경이 3-24% 증가한 것으로 나타났습니다. 안정형 협심증 II-III 기능적 등급(2개월 동안 하루 2회 15ml) 환자에게 경구 투여용 아르기닌 용액을 사용하는 것은 EDVD의 중증도, 운동 내성 및 삶의 질 향상. 고혈압 환자의 경우 표준 요법에 L-아르기닌을 6g/일의 용량으로 추가하면 긍정적인 효과가 입증되었습니다. 하루 12g의 용량으로 약물을 복용하면 이완기 혈압을 낮추는 데 도움이 됩니다. 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험에서, 긍정적인 영향 L-아르기닌을 경구 복용한 동맥성 PH 환자의 혈역학 및 신체 활동 수행 능력에 대한 L-아르기닌(체중 10kg당 5g, 하루 3회). 이러한 환자의 혈장에서 L-citpylline 농도의 현저한 증가가 확립되었으며 이는 NO 생산의 증가와 평균 폐동맥압의 9% 감소를 나타냅니다. CHF에서 4주 동안 하루 8g의 L-아르기닌을 복용하면 운동 내성이 증가하고 요골 동맥의 아세틸콜린 의존성 혈관 확장이 개선되었습니다.
2009년 V. Bai et al. L-아르기닌의 경구 투여가 내피의 기능 상태에 미치는 영향을 연구하기 위해 수행된 13건의 무작위 시험의 메타 분석 결과를 제시했습니다. 이 연구에서는 L-아르기닌을 고콜레스테롤혈증에서 3-24g/일의 용량으로 조사했습니다. 안정형 협심증, 말초 동맥 질환 및 CHF(치료 기간 - 3일에서 6개월). 메타 분석 결과, L-아르기닌의 경구 투여는 단기간에도 위약에 비해 상완 동맥의 EVR 중증도를 유의하게 증가시켜 내피 기능의 개선을 나타냈습니다.
따라서 그 동안 수행된 수많은 연구 결과는 최근 몇 년, 효과적이고 안전한 적용 CVD에서 ED를 제거하기 위한 활성 NO 기증자로서의 L-아르기닌.
코노플레바 L.F.
