Vasküler endotel ve vasküler tonusun düzenlenmesindeki rolü. Endotel fonksiyonunun non-invaziv belirleme yöntemi ve uygulanması için cihaz Endotel fonksiyonları
Daha önce damar duvarının endotelinin kanın bileşimi üzerinde önemli bir etkisi olduğunu belirtmiştik. Ortalama kılcal damar çapının 6-10 µm, uzunluğunun ise yaklaşık 750 µm olduğu bilinmektedir. Damar yatağının toplam kesiti aort çapının 700 katıdır. Kılcal damar ağının toplam alanı 1000 m2'dir. Ön ve son kılcal damarların değiş tokuşa dahil olduğunu dikkate alırsak, bu değer iki katına çıkar. Hücreler arası metabolizma ile ilişkili düzinelerce ve büyük olasılıkla yüzlerce biyokimyasal süreç vardır: organizasyonu, düzenlenmesi, uygulanması. Modern kavramlara göre, endotel, vücuttaki en büyük ve tüm dokulara yaygın olarak dağılmış aktif bir endokrin organdır. Endotel, kan pıhtılaşması ve fibrinoliz, adezyon ve trombosit agregasyonu için önemli olan bileşikleri sentezler. Kalbin aktivitesinin, damar tonusunun, kan basıncının, böbreklerin filtrasyon fonksiyonunun ve beynin metabolik aktivitesinin düzenleyicisidir. Su, iyon ve metabolik ürünlerin difüzyonunu kontrol eder. Endotel, kanın mekanik basıncına (hidrostatik basınç) tepki verir. Endotelyumun endokrin fonksiyonlarını göz önünde bulunduran İngiliz farmakolog, ödüllü Nobel Ödülü John Wayne endoteli "dolaşımın ustası" olarak adlandırdı.
Endotelyum sentezler ve salgılar çok sayıda mevcut ihtiyaca göre salınan biyolojik olarak aktif bileşikler. Endotelin işlevleri, aşağıdaki faktörlerin varlığı ile belirlenir:
1. damar duvarının tonunu belirleyen kaslarının kasılmasını ve gevşemesini kontrol etmek;
2. Kanın sıvı halinin düzenlenmesine katılmak ve tromboza katkıda bulunmak;
3. vasküler hücrelerin büyümesinin kontrol edilmesi, bunların onarımı ve değiştirilmesi;
4. bağışıklık tepkisine katılmak;
5. Vasküler duvarın normal aktivitesini sağlayan sitomedinlerin veya hücresel aracıların sentezine katılmak.
Nitrik oksit. Endotel tarafından üretilen en önemli moleküllerden biri, birçok düzenleyici işlevi yerine getiren son madde olan nitrik oksittir. Nitrik oksit sentezi, L-arginin'den NO-sentaz yapıcı enzim tarafından gerçekleştirilir. Bugüne kadar, her biri ayrı bir genin ürünü olan, kodlanmış ve tanımlanmış üç NO sentaz izoformu tanımlanmıştır. farklı şekiller hücreler. Endotel hücreleri ve kardiyomiyositler sözde var NO sentaz 3 (ecNO'lar veya NOs3)
Nitrik oksit tüm endotel tiplerinde bulunur. İstirahat halindeyken bile, endoteliyosit bazal vasküler tonu koruyarak belirli miktarda NO sentezler.
Damarın kas elemanlarının kasılmasıyla, asetilkolin, histamin, noradrenalin, bradikinin, ATP vb. Endotelde nitrik oksit üretimi ayrıca kalmodulin ve Ca2+ iyonlarının konsantrasyonuna da bağlıdır.
NO'nun işlevi, düz kas elemanlarının kasılma aparatının inhibisyonuna indirgenir. Bu durumda, guanilat siklaz enzimi aktive edilir ve bir aracı (haberci) oluşur - siklik 3/5 / -guanozin monofosfat.
Proinflamatuvar sitokinlerden biri olan TNFa'nın varlığında endotel hücrelerinin inkübasyonunun endotel hücrelerinin yaşayabilirliğinde bir azalmaya yol açtığı tespit edilmiştir. Ancak nitrik oksit oluşumu artarsa, bu reaksiyon endotel hücrelerini TNFa'nın etkisinden korur. Aynı zamanda, adenilat siklaz 2/5/-dideoksiadenozin inhibitörü, NO donörünün sitoprotektif etkisini tamamen bastırır. Bu nedenle, NO etkisinin yollarından biri, cAMP degradasyonunun cGMP'ye bağımlı inhibisyonu olabilir.
HAYIR ne yapar?
Nitrik oksit, prostasiklin oluşumu ile ilişkili olan trombositlerin ve lökositlerin adezyonunu ve agregasyonunu inhibe eder. Aynı zamanda tromboksan A2 (TxA2) sentezini de inhibe eder. Nitrik oksit, vasküler tonda bir artışa neden olan anjiyotensin II'nin aktivitesini inhibe eder.
NO, endotel hücrelerinin yerel büyümesini düzenler. Yüksek reaktiviteye sahip serbest radikal bir bileşik olan NO, makrofajların tümör hücreleri, bakteriler ve mantarlar üzerindeki toksik etkisini uyarır. Nitrik oksit, muhtemelen hücre içi glutatyon sentez mekanizmalarının düzenlenmesi nedeniyle hücrelerdeki oksidatif hasarı giderir.
NO üretiminin zayıflaması ile hipertansiyon, hiperkolesterolemi, ateroskleroz ve ayrıca koroner damarların spastik reaksiyonları ilişkilidir. Ayrıca nitrik oksit oluşumunun bozulması, biyolojik olarak aktif bileşiklerin oluşumu ile ilgili endotel disfonksiyonuna yol açar.
endotelin. Endotel tarafından salgılanan en aktif peptitlerden biri, etkisi son derece küçük dozlarda (mg'nin milyonda biri) kendini gösteren vazokonstriktör faktör endotelindir. Endotelinin vücutta birbirinden çok az farklı kimyasal bileşime sahip, her biri 21 amino asit kalıntısı içeren ve etki mekanizmalarında önemli ölçüde farklılık gösteren 3 izoformu vardır. Her endotelin ayrı bir genin ürünüdür.
Endotelin 1 - sadece endotelde değil, aynı zamanda düz kas hücrelerinde, ayrıca beynin nöronlarında ve astrositlerinde oluşan bu ailenin tek örneği ve omurilik, böbreğin mezangiyal hücreleri, endometriyum, hepatositler ve meme bezinin epitel hücreleri. Endotelin 1 oluşumu için ana uyaranlar hipoksi, iskemi ve akut strestir. Endotelin 1'in %75'e kadarı endotel hücreleri tarafından vasküler duvarın düz kas hücrelerine doğru salgılanır. Bu durumda endotelin, membranlarındaki reseptörlere bağlanır ve bu da sonuçta bunların daralmasına yol açar.
Endotelin 2 - oluşumunun ana yeri böbrekler ve bağırsaklardır. Küçük miktarlarda uterus, plasenta ve miyokardda bulunur. Özelliklerinde pratik olarak endotelin 1'den farklı değildir.
Endotelin 3 sürekli olarak kanda dolaşır, ancak oluşum kaynağı bilinmemektedir. Nöronların ve astrositlerin çoğalması ve farklılaşması gibi işlevleri düzenlediği düşünülen beyinde yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Ayrıca, içinde bulunur gastrointestinal sistem, akciğerler ve böbrekler.
Endotelinlerin işlevleri ve hücreler arası etkileşimlerdeki düzenleyici rolleri dikkate alındığında, birçok yazar bu peptit moleküllerinin sitokinler olarak sınıflandırılması gerektiğine inanmaktadır.
Endotelin sentezi trombin, adrenalin, anjiyotensin, interlökin-I (IL-1) ve çeşitli büyüme faktörleri tarafından uyarılır. Çoğu durumda, endotelin endotelden içe doğru, kendisine duyarlı reseptörlerin bulunduğu kas hücrelerine salgılanır. Üç tip endotelin reseptörü vardır: A, B ve C. Hepsi çeşitli organ ve dokuların hücre zarlarında bulunur. Endotel reseptörleri glikoproteinlerdir. Çoğu Sentezlenen endotelinin büyük bir kısmı EtA reseptörleri ile etkileşime girer ve daha küçük olanı EtV tipi reseptörler ile etkileşime girer. Endotelin 3'ün etkisine EtS reseptörleri aracılık eder. Aynı zamanda nitrik oksit sentezini uyarabilirler. Sonuç olarak, aynı faktörün yardımıyla 2 zıt vasküler reaksiyon düzenlenir - farklı mekanizmalarla gerçekleştirilen kasılma ve gevşeme. Bununla birlikte, doğal koşullar altında, endotelin konsantrasyonu yavaş yavaş biriktiğinde, damar düz kaslarının kasılması nedeniyle vazokonstriktör bir etki gözlendiğine dikkat edilmelidir.
Endotelin kesinlikle dahil koroner hastalık kalp, akut miyokard enfarktüsü, kardiyak aritmiler, aterosklerotik vasküler hasar, pulmoner ve kardiyak hipertansiyon, iskemik beyin hasarı, diyabet ve diğer patolojik süreçler.
Endotelyumun trombojenik ve trombojenik özellikleri. Endotel, kan sıvısının tutulmasında son derece önemli bir rol oynar. Endotele verilen hasar kaçınılmaz olarak trombositlerin ve lökositlerin yapışmasına (yapışmasına) yol açar, bu nedenle beyaz (trombositler ve lökositlerden oluşur) veya kırmızı (kırmızı kan hücreleri dahil) trombüs oluşur. Yukarıdakilerle bağlantılı olarak, endotelyumun endokrin fonksiyonunun bir yandan kanın sıvı durumunu korumaya, diğer yandan kanamayı durdurabilecek faktörlerin sentezine ve salınmasına indirgendiğini varsayabiliriz.
Kanamayı durdurmaya katkıda bulunan faktörler, trombositlerin yapışmasına ve agregasyonuna, bir fibrin pıhtısının oluşumuna ve korunmasına yol açan bir bileşik kompleksi içermelidir. Kanın sıvı halini sağlayan bileşikler arasında trombosit agregasyonu ve adezyon inhibitörleri, doğal antikoagülanlar ve fibrin pıhtısının çözünmesine yol açan faktörler yer alır. Listelenen bileşiklerin özellikleri üzerinde duralım.
Tromboksan A 2 (TxA 2), von Willebrand faktörü (vWF), trombosit aktive edici faktör (PAF), adenozin difosforik asit (ADP)'nin trombosit adezyonunu ve agregasyonunu indükleyen maddeler arasında olduğu ve endotel tarafından oluşturulduğu bilinmektedir.
TxA 2, esas olarak trombositlerin kendilerinde sentezlenir, ancak bu bileşik, endotel hücrelerinin bir parçası olan araşidonik asitten de oluşturulabilir. TxA 2'nin etkisi, geri dönüşümsüz trombosit agregasyonunun meydana gelmesi nedeniyle endotele zarar gelmesi durumunda kendini gösterir. TxA 2'nin oldukça güçlü bir vazokonstriktif etkiye sahip olduğu ve koroner spazm oluşumunda önemli bir rol oynadığı belirtilmelidir.
vWF sağlam endotel tarafından sentezlenir ve hem trombosit adezyonu hem de agregasyonu için gereklidir. Çeşitli kaplar, bu faktörü değişen derecelerde sentezleme yeteneğine sahiptir. Akciğerler, kalp ve iskelet kaslarının damarlarının endotelinde yüksek düzeyde vWF transfer RNA bulunurken, karaciğer ve böbreklerdeki konsantrasyonu nispeten düşüktür.
PAF, endoteliyositler de dahil olmak üzere birçok hücre tarafından üretilir. Bu bileşik, trombosit adezyonu ve agregasyonu süreçlerinde yer alan ana integrinlerin ekspresyonunu destekler. PAF geniş bir aktivite yelpazesine sahiptir ve düzenlemede önemli bir rol oynar. fizyolojik fonksiyonlar organizmanın yanı sıra birçok patolojik durumun patogenezinde.
Trombosit agregasyonunda yer alan bileşiklerden biri ADP'dir. Endotel hasar gördüğünde, esas olarak hücresel ATPaz'ın etkisi altında hızla ADP'ye dönüşen adenozin trifosfat (ATP) salınır. İkincisi, erken aşamalarda tersine çevrilebilen trombosit agregasyon sürecini tetikler.
Trombosit adezyonunu ve agregasyonunu teşvik eden bileşiklerin etkisine, bu süreçleri engelleyen faktörler karşı çıkar. onlar öncelikle prostasiklin veya prostaglandin I 2 (PgI 2). Bozulmamış endotel tarafından prostasiklin sentezi sürekli olarak gerçekleşir, ancak salınımı yalnızca uyarıcı ajanların etkisi durumunda gözlenir. PgI2, cAMP oluşumu yoluyla trombosit agregasyonunu inhibe eder. Ek olarak, trombosit adezyonu ve agregasyonu inhibitörleri nitrik oksit (yukarıya bakın) ve ADP'yi bir agregasyon inhibitörü görevi gören adenosine parçalayan ekto-ADPaz'dır.
İçeren faktörler kanın pıhtılaşması. Bu şunları içermelidir: doku faktörüçeşitli agonistlerin (IL-1, IL-6, TNFa, adrenalin, gram-negatif bakterilerin lipopolisakkariti (LPS), hipoksi, kan kaybı) etkisi altında endotel hücreleri tarafından yoğun bir şekilde sentezlenir ve kan dolaşımına girer. Doku faktörü (FIII), kan pıhtılaşmasının sözde dışsal yolunu tetikler. Normal şartlar altında, doku faktörü endotel hücreleri tarafından oluşturulmaz. Ancak herhangi bir stresli durum, kas aktivitesi, inflamatuar gelişme ve bulaşıcı hastalıklar oluşumuna ve kan pıhtılaşma sürecinin uyarılmasına yol açar.
İLE kanın pıhtılaşmasını engelleyen faktörler ilgili olmak doğal antikoagülanlar. Endotel yüzeyinin, antikoagülan aktiviteye sahip bir glikozaminoglikan kompleksi ile kaplı olduğuna dikkat edilmelidir. Bunlar, antitrombin III'e bağlanabilen heparan sülfat, dermatan sülfat ve ayrıca heparin kofaktör II'nin aktivitesini artırarak antitrombojenik potansiyeli arttırır.
Endotel hücreleri sentezler ve salgılar 2 dışsal yol inhibitörleri (TFPI-1 Ve TFPI-2), protrombinaz oluşumunu bloke eder. TFPI-1, doku faktörünün yüzeyindeki faktörler VIIa ve Xa'yı bağlayabilir. Bir serin proteaz inhibitörü olan TFPI-2, protrombinaz oluşumunun dış ve iç yollarında yer alan pıhtılaşma faktörlerini nötralize eder. Aynı zamanda TFPI-1'den daha zayıf bir antikoagülandır.
Endotel hücreleri sentezler antitrombin III (A-III), heparin ile etkileşime girdiğinde trombini, Xa, IXa, kallikrein vb. faktörleri nötralize eder.
Son olarak, endotel tarafından sentezlenen doğal antikoagülanlar şunları içerir: trombomodulin-protein C (PtC) sistemi, ayrıca içerir protein S (PtS). Bu doğal antikoagülan kompleksi, Va ve VIIIa faktörlerini nötralize eder.
Kanın fibrinolitik aktivitesini etkileyen faktörler. Endotel, fibrin pıhtısının çözünmesini destekleyen ve önleyen bir bileşikler kompleksi içerir. Öncelikle şunu belirtmelisiniz doku plazminojen aktivatörü (TPA, TPA) plazminojeni plazmine dönüştüren ana faktördür. Ek olarak, endotel ürokinaz plazminojen aktivatörünü sentezler ve salgılar. İkinci bileşiğin böbreklerde de sentezlendiği ve idrarla atıldığı bilinmektedir.
Aynı zamanda, endotel sentezler ve doku plazminojen aktivatörü inhibitörleri (ITAP, ITPA) I, II ve III tipleri. Hepsi moleküler ağırlıkları ve biyolojik aktiviteleri bakımından farklılık gösterir. Bunlardan en çok çalışılan tip I ITAP'tır. Endotelyositler tarafından sürekli olarak sentezlenir ve salgılanır. Diğer ITAP'ler, kan fibrinolitik aktivitesinin düzenlenmesinde daha az belirgin bir rol oynar.
Unutulmamalıdır ki, içinde fizyolojik koşullar fibrinoliz aktivatörlerinin etkisi, inhibitörlerin etkisine üstün gelir. Stres, hipoksi ile, fiziksel aktivite kan pıhtılaşmasının hızlanmasıyla birlikte, endotel hücrelerinden TPA'nın salınması ile ilişkili fibrinolizin aktivasyonu not edilir. Bu arada endoteliyositlerde tPA inhibitörleri fazla bulunur. Konsantrasyonları ve aktiviteleri, doğal koşullar altında kan dolaşımına alımları önemli ölçüde sınırlı olmasına rağmen, tPA'nın etkisinden daha baskındır. Enflamatuar, enfeksiyöz ve gelişimi sırasında gözlenen tPA rezervlerinin tükenmesi ile onkolojik hastalıklar, kardiyak patolojide dolaşım sistemi, normal ve özellikle patolojik gebelik sırasında ve ayrıca genetik olarak belirlenmiş yetersizlik ile birlikte, kan pıhtılaşmasının hızlanmasıyla birlikte fibrinoliz inhibisyonunun gelişmesi nedeniyle ITAP'ın etkisi baskın olmaya başlar.
Damar duvarının büyüme ve gelişmesini düzenleyen faktörler. Endotelin vasküler büyüme faktörünü sentezlediği bilinmektedir. Aynı zamanda endotel, anjiyogenezi inhibe eden bir bileşik içerir.
Anjiyogenezin ana faktörlerinden biri sözde vasküler endotelyal büyüme faktörü veya VGEF EC'lerin ve monositlerin kemotaksisini ve mitogenezini indükleme yeteneğine sahip olan ve sadece neoanjiyogenezde değil aynı zamanda vaskülojenezde de (fetusta kan damarlarının erken oluşumu) önemli bir rol oynayan (vasküler büyüme endotel hücre faktörü kelimesinden). Etkisi altında teminatların gelişimi artar ve endotel tabakasının bütünlüğü korunur.
Fibroblast büyüme faktörü (FGF) sadece fibroblastların gelişimi ve büyümesi ile ilgili değildir, aynı zamanda düz kas elemanlarının tonusunun kontrolüne de katılır.
Endotel hücrelerinin adezyonunu, büyümesini ve gelişimini etkileyen ana anjiyojenez inhibitörlerinden biri trombospondin. sentezlenen bir hücresel matriks glikoproteinidir. çeşitli tipler endotel hücreleri dahil olmak üzere hücreler. Trombospondinin sentezi P53 onkogeni tarafından kontrol edilir.
Bağışıklık ile ilgili faktörler. Endotel hücrelerinin hem hücresel hem de hümoral bağışıklıkta son derece önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. Endotelyositlerin antijen sunan hücreler (APC'ler) olduğu, yani antijeni (Ag) immünojenik bir forma işleyebilecekleri ve onu T- ve B-lenfositlerine "sunabilecekleri" tespit edilmiştir. Endotel hücrelerinin yüzeyi hem HLA sınıf I hem de II içerir. gerekli kondisyon antijen sunumu için. Vasküler duvardan ve özellikle endotelden, T- ve B-lenfositleri üzerindeki reseptörlerin ekspresyonunu artıran bir polipeptit kompleksi izole edildi. Aynı zamanda, endotel hücreleri, gelişime katkıda bulunan bir dizi sitokin üretebilir. inflamatuar süreç. Bu tür bileşikler şunları içerir: IL-1 a ve b, TNFa, IL-6, a- ve b-kemokinler ve diğerleri. Ek olarak, endotel hücreleri hematopoezi etkileyen büyüme faktörleri salgılar. Bunlar, granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF, G-CSF), makrofaj koloni uyarıcı faktör (M-CSF, M-CSF), granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF, G-MSSF) ve diğerlerini içerir. Son zamanlarda, damar duvarından, eritropoez sürecini keskin bir şekilde artıran ve ortadan kaldırılmasına katkıda bulunan bir polipeptit yapısına sahip bir bileşik izole edilmiştir. hemolitik anemi karbon tetraklorürün girmesinden kaynaklanır.
Sitomedinler. Vasküler endotel, diğer hücreler ve dokular gibi, hücresel aracıların - sitomedinlerin kaynağıdır. Moleküler ağırlığı 300 ila 10.000 D olan bir polipeptit kompleksi olan bu bileşiklerin etkisi altında, damar duvarının düz kas elemanlarının kasılma aktivitesi normalleşir, böylece kan basıncı normal sınırlar içinde kalır. Damarlardan alınan sitomedinler, dokuların yenilenme ve onarım süreçlerini destekler ve muhtemelen hasar gördüklerinde damarların büyümesini sağlar.
Çok sayıda çalışma, endotel tarafından sentezlenen veya kısmi proteoliz sürecinde ortaya çıkan tüm biyolojik olarak aktif bileşiklerin, belirli koşullar altında vasküler yatağa girebildiğini ve böylece kanın bileşimini ve işlevlerini etkileyebildiğini ortaya koymuştur.
Tabii ki, endotelyum tarafından sentezlenen ve salgılanan faktörlerin tam bir listesini sunmaktan çok uzaktık. Ancak bu veriler, endotelyumun çok sayıda fizyolojik işlevi düzenleyen güçlü bir endokrin ağ olduğu sonucuna varmak için yeterlidir.
Tatyana Khmara, kardiyolog, I.V. Davydovsky, aterosklerozu teşhis etmek için invaziv olmayan bir yöntem hakkında erken aşama ve miyokard enfarktüslü hastaların iyileşme dönemi için bireysel bir aerobik egzersiz programının seçilmesi.
Bugüne kadar, FMD testi (endotel fonksiyonunun değerlendirilmesi), endotel durumunun invaziv olmayan değerlendirmesi için "altın standarttır".
ENDOTEL DİSFONKSİYONU
Endotel, kan damarlarının iç yüzeyini kaplayan tek bir hücre tabakasıdır. Endotel hücreleri, kontrol etmek için vazokonstriksiyon ve vazodilatasyon da dahil olmak üzere vasküler sistemin birçok işlevini yerine getirir. tansiyon.
Tüm kardiyovasküler risk faktörleri (hiperkolesterolemi, arteriyel hipertansiyon, bozulmuş glukoz toleransı, sigara kullanımı, yaş, kilolu, sedanter yaşam tarzı, kronik inflamasyon vb.) endotel hücrelerinin işlev bozukluğuna yol açar.
Endotel disfonksiyonu, aterosklerozun önemli bir öncüsü ve erken belirtecidir, arteriyel hipertansiyon için tedavi seçimini oldukça bilgilendirici bir şekilde değerlendirmeyi mümkün kılar (eğer tedavi seçimi yeterliyse, o zaman damarlar tedaviye doğru yanıt verir) ve ayrıca genellikle iktidarsızlığın erken aşamalarda zamanında tespit edilmesini ve düzeltilmesini sağlar.
Endotel sisteminin durumunun değerlendirilmesi ve gelişim için risk faktörlerini belirlemenizi sağlayan FMD testinin temelini oluşturdu. kalp-damar hastalığı.
NASIL YAPILIRFMD TESTİ:
İnvazif olmayan FMD yöntemi, bir damar stres testi içerir (stres testine benzer). Testin sırası şu adımlardan oluşur: arterin ilk çapının ölçülmesi, brakiyal arterin 5-7 dakika klemplenmesi ve klemp çıkarıldıktan sonra arterin çapının yeniden ölçülmesi.
Sıkıştırma sırasında damardaki kan hacmi artar ve endotelyum nitrik oksit (NO) üretmeye başlar. Kelepçenin serbest bırakılması sırasında, kan akışı geri yüklenir ve biriken nitrik oksit ve kan akış hızında keskin bir artış (ilk hızın% 300-800'ü kadar) nedeniyle damar genişler. Birkaç dakika sonra damarın genişlemesi doruğa ulaşır, bu nedenle bu teknikle izlenen ana parametre brakiyal arterin çapındaki artıştır (%FMD genellikle %5-15'tir).
Klinik istatistikler, kardiyovasküler hastalık geliştirme riski yüksek olan kişilerde, endotel fonksiyonunun ve nitrik oksit (NO) üretiminin bozulması nedeniyle vazodilatasyon derecesinin (% FMD) sağlıklı insanlardan daha düşük olduğunu göstermektedir.
GEMİLERİN STRES TESTİ NE ZAMAN YAPILMALI?
Endotel fonksiyonunun değerlendirilmesi, ilk tanıda bile vücudun damar sisteminde neler olduğunu anlamak için başlangıç noktasıdır (örneğin, bir hasta belli belirsiz göğüs ağrısı ile başvurur). Şimdi endotel yatağının ilk durumuna bakmak gelenekseldir (spazm olup olmadığı) - bu, vücutta neler olup bittiğini, arteriyel hipertansiyon olup olmadığını, vazokonstriksiyon olup olmadığını, koroner kalp hastalığı ile ilişkili herhangi bir ağrı olup olmadığını anlamanıza olanak tanır.
Endotel disfonksiyonu geri dönüşümlüdür. Bozukluklara yol açan risk faktörlerinin düzeltilmesiyle, endotelyumun işlevi normalleştirilir, bu da kullanılan tedavinin etkinliğini izlemeyi ve endotel işlevinin düzenli ölçümü ile bireysel bir aerobik egzersiz programı seçmeyi mümkün kılar.
BİREYSEL AEROBİK FİZİKSEL AKTİVİTE PROGRAMININ SEÇİMİ
Her yükün gemiler üzerinde iyi bir etkisi yoktur. Çok yoğun egzersiz endotel disfonksiyonuna yol açabilir. Hastalar için yükün sınırlarını anlamak özellikle önemlidir. Iyileşme süresi kalp ameliyatından sonra.
Şehir Klinik Hastanesindeki bu tür hastalar için. Davydovsky, Üniversite Kardiyoloji Kliniği Başkanı Profesör A.V. Shpektr'nin rehberliğinde, bireysel bir fiziksel aktivite programı seçmek için özel bir yöntem geliştirdi. Hasta için en uygun fiziksel aktiviteyi seçmek için, istirahatte, minimum fiziksel eforla ve yükün sınırında %FMD okumalarını ölçüyoruz. Böylece hem alt hem de üst sınır yük ve hasta için seçilir bireysel program Her kişi için en fizyolojik yükler.
Endotel - damarların iç astarı - şartlı olarak en büyük endokrin bezi olarak adlandırılır: toplam ağırlığı yaklaşık 1 kg ve toplam alanı yaklaşık 900 m2 olan yaklaşık 1.6x103 hücreden oluşur.
Endoteliyositler belirgin bir metabolik aktiviteye sahiptir ve performans gösterirler. çeşitli işlevler bir dizi çok yönlü sürecin dinamik dengesini koruyarak homeostazı sürdürmekle ilişkilidir (Buvaltsev V.I. 2001; Zadionchenko V.S., 2002; Petrishchev N.N., 2003; Storozhakov G.I. ve diğerleri, 2003; EsperR.J., 2006; VermaS., AndersonT.J., 2002;):
Vasküler ton (vazodilatasyon / vazokonstriksiyon);
Hemostaz süreçleri (trombosit agregasyon faktörlerinin sentezi ve inhibisyonu, pro- ve
Antikoagülanlar, fibrinoliz faktörleri);
Lokal inflamasyon (pro- ve anti-inflamatuar faktörlerin üretimi, düzenleme
Vasküler geçirgenlik, lökosit yapışma süreçleri);
anatomik yapı ve vasküler yeniden şekillenme (faktörlerin sentezi / inhibisyonu)
çoğalma).
Şekil 7. Bir damarın enine kesiti (sol üst) ve bir endotel hücresinin mikro yapısı.
Endotel hücresinin salgılama reaksiyonuna neden olan bir dizi uyaran vardır (Storozhakov G.I. ve diğerleri, 2003; CinesD.B., 1998; VermaS., AndersonT.J., 2002;). Kanla sürekli doğrudan temas halinde olan endotel, hem hümoral bir şekilde sinyaller alır: kanda dolaşan maddelerin (katekolaminler, vazopressin, asetilkolin, bradikinin, histamin vb.)
Endotel ve damar tonusunun düzenlenmesi
Endotel, çeşitli biyolojik olarak aktif maddeler üreterek vasküler tonusun düzenlenmesinde aktif rol alır. Eylemlerine göre, vazoaktif maddeler vazokonstriktörlere ve vazodilatörlere ayrılır. Bununla birlikte, tüm vazoaktif maddeler bu gruplara açıkça atfedilemez, çünkü ilk olarak, bazı maddeler için birkaç tip reseptör vardır: bazıları aracılığıyla vazokonstriktör etkilere aracılık edilir ve diğerleri yoluyla vazodilatör etkiler; ek olarak, endotel ve vasküler düz kas hücreleri üzerinde yer alan aynı tipteki reseptörlerin aktivasyonu, genellikle zıt bir etkiye neden olur; ikincisi, damar daraltıcı faktörlerin etkisine hemen hemen her zaman oluşumun ve damar genişletici maddelerin eşzamanlı uyarılması eşlik ettiğinden, damarlarda antagonistik düzenleme ilkesi sürekli olarak uygulanır.
Normalde, yukarıdaki uyaranlara yanıt olarak endotel hücreleri, damar duvarındaki düz kas hücrelerinin gevşemesine veya kasılmasına yol açan bir dizi maddenin sentezini artırarak yanıt verir (Storozhakov G.I. Geniş spektrum endoteliyositler tarafından salgılanan vazokonstriktör ve vazodilatör aktiviteye sahip maddeler Tablo 1'de sunulmaktadır.
Sekme 1. Endotelde sentezlenen ve işlevini düzenleyen faktörler
Damar duvarının kasılma ve gevşeme faktörleri
Damar Büyümesini Etkileyen Faktörler
İnflamasyonu etkileyen faktörler
Endotele bağımlı vazodilatasyon, endotelde esas olarak üç ana maddenin sentezi ile ilişkilidir: nitrik oksit (NO), endotelyal hiperpolarize edici faktör (EDHF) ve prostasiklin. Nitrik oksit endotel hücreleri tarafından L-arginin'den endotelyal NO-sentaz enzimi tarafından sentezlenir (Adams M.R. ve diğerleri, 1997; Moncada S. ve diğerleri, 1997). NO molekülünün yarı ömrü sadece birkaç saniyedir. Salgısının iki seviyesi vardır - bazal ve uyarılmış (Moncada S. ve diğerleri, 1997). NO güçlü bir vazodilatördür, bazal salgılanması ise istirahat halindeki normal damar tonusunun korunmasını belirler (Buvaltsev V.I., 2001; Petrishchev N.N., 2003; Faraci F.M., Heistad D., 1998; Verma S., AndersonT.J., 2002; EspcrRJ.etal., 2006).
Normal olarak, NO sadece güçlü bir damar genişletici değildir, aynı zamanda düz kas hücrelerinin çoğalmasını baskılayarak vasküler duvarın yeniden şekillenmesi sürecini de engeller (Moncada S. ve ark., 1997). Trombositlerin adezyonunu ve agregasyonunu, monositlerin adezyonunu önler, vasküler duvarı patolojik yeniden yapılanmadan ve ardından ateroskleroz ve aterotromboz gelişiminden korur (Zadionchenko V.S. ve ark., 2002; Buvaltsev V.I. 2003; Novikova N.A., 2005; Verma S. ve ark., 2003; Landmesser U. ve ark., 20 04; Esper R.J. ve diğerleri, 2006).
Diğer vazodilatörler arasında prostasiklin bulunur. Vasküler tonusun sabit regülasyonunda nitrik oksit ve EDHF önemli bir rol oynarken, prostasiklin esas olarak bradikinin, asetilkolin gibi hümoral faktörlerin uyarılması veya artan kayma gerilimi ile oluşur.
Endotel, gevşeme faktörlerinin salınmaması veya etkilerinin önlenmesi (örneğin, bazal NO salgılanmasında azalma) ve kendi daraltıcı ajanlarının salınması ile ilişkili vazokonstriksiyona neden olabilir (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999; Storozhakov G.I. ve diğerleri, 2003; Esper R.J. ve diğerleri, 2006). Bu sınıfın en çok çalışılan temsilcisi olan endotelin-1, düz kas hücreleri üzerindeki reseptörleri aktive ederek küçük damarların orta zarının kalıcı vazokonstriksiyonu ve proliferasyonunu uyarır. Endotelin salgılanması insülin tarafından uyarılır.
Diğer vazokonstriktör ajanlar arasında doğrudan düz kas hücrelerine etki eden tromboksan A2, prostaglandin F2 yer alır. Son iki faktör, aynı anda vasküler duvarın düz kas elemanlarının çoğalmasını destekleyen faktörlerdir.
Vasküler duvarın endoteli ve tromboz direnci
Endotel tarafından salgılanan ve hemostaz ve tromboza dahil olan tüm maddeler, bir dereceye kadar şartlı olarak iki gruba ayrılabilir - trombojenik ve atrombojenik. Trombosit yapışmasını ve agregasyonunu indükleyen maddeler arasında von Willebrand faktörü (vF), trombosit aktive edici faktör, adenosin difosforik asit (ADP), tromboksan A2 yer alır. Endotele ve subendotelyal matrise trombosit yapışması, hemostaz ve trombozun ilk aşamasıdır. Normalde sağlam endotele trombosit adezyonu oluşmaz ve patolojik durumlarda adezyon genellikle damar duvarının hasar gördüğü bölgeye komşu alanla sınırlıdır. Bunun nedeni prostasiklin, NO, ekto-ADPaz ve trombosit adezyonunu ve endotel hücreleri tarafından agregasyonunu engelleyen diğer faktörlerin oluşumudur.
Tablo 2 Hemostaz ve antitromboz faktörleri
Trombosit adezyonu ve agregasyonu, normal endotelyal fonksiyon koşulları altında vasküler duvarla sıkı bir şekilde ilişkili olan bir trombosit trombüsü oluşumuna yol açar. Hemostazın bu aşaması, plazma prokoagülanlarının aktivasyonu ve geri dönüşümsüz trombosit agregasyonuna neden olan bir faktör olan trombinin oluşumu ve ayrıca kan pıhtılaşma sistemindeki fibrinojenin fibrine dönüştürüldüğü kilit bir enzim ile ilişkilidir. Trombin ayrıca endoteliyositlerin bir aktivatörüdür. Hasar koşulları altında, kan pıhtılaşmasının harici (hızlı) yolunu başlatan endotelden doku faktörü salınır. Trombin oluşumu inhibitörleri (doku faktörü inhibitörü, trombomodulin, proteoglikanlar, vb.), damar duvarının hasar görmesi durumunda damarların lümen yüzeyinde aşırı fibrin oluşumunu ve ayrıca (plazma trombinojenez inhibitörleri ile birlikte) dramatik intravasküler kan pıhtılaşmasını önler. Son olarak, endotelde fibrinoliz aktivatörleri ve inhibitörleri oluşur.
Tromboregülatörler sadece hemostazı değil aynı zamanda diğer süreçleri de etkiler: vasküler duvar geçirgenliği, vazomotor reaksiyonlar (prostasiklin, NO, tromboksan A2), anjiyogenez, hücre proliferasyonu (doku plazminojen aktivatörü), vb. Belirli koşullar altında trombo düzenleyicilerin kaynakları lökositler, makrofajlar ve diğer hücreler olabilir.
Endotelin lümen yüzeyinde, kanda dolaşan birçok biyolojik olarak aktif maddenin yanı sıra tromboregülatörler için reseptörler vardır. Endotel reseptörleri ile etkileşimleri yoluyla, oluşumlarının ve salgılanmalarının para- ve otokrin düzenlemesi gerçekleştirilir. Ek olarak, endotel yüzeyinde plazma prokoagülanları, antikoagülanlar ve diğer plazma proteinleri için bağlanma yerleri vardır. Nispeten uzun bir biyolojik yarı ömre sahip olan endotel kökenli tromboregülatörler (doku faktörü, prostasiklin, doku plazminojen aktivatörü ve inhibitörü), kan hücreleri ve kan damarları üzerinde sadece lokal değil, aynı zamanda sistemik bir etkiye de sahiptir. Bu öncelikle endotel tarafından salgılanan ve hemostaz üzerinde hem doğrudan (vW, trombomodulin) hem de dolaylı (endotelin-1, süperoksit anyon, vb.) etkiye sahip maddeler için geçerlidir.
Endotelin hemostatik fonksiyonunun düzenlenmesinde hormonlar (vazopressin, östrojenler vb.), sitokinler (interlökin-1, tümör nekrozis faktör alfa) ve hemodinamik faktörler büyük önem taşır. Fizyolojik koşullar altında, endotelde atrombojenik maddelerin oluşumu, damar duvarının hasar görmesi durumunda kanın sıvı halinin korunmasını sağlayan trombojenik maddelerin oluşumuna üstün gelir. Atrombojenik maddelerin salgılanması, kan damarlarının tromboz direncini belirler.
Endotel, adezyon ve trombosit agregasyonu
Hemostatik tıkaç oluşumu, trombositlerin trombojenik bir yüzeyle teması (yapışma) ile başlar; Bir trombüsün müteakip büyümesi, trombositlerin birbirleriyle etkileşimine (agregasyon) bağlıdır. Trombositlerin yüzeyinde, β3 ve β1 integrin ailesine ait olan ve adeziv hücre dışı proteinlerle (fibronektin, kollajen, fibrinojen, trombospondin, laminin, von Willebrand faktörü, vb.) Etkileşen adezyon reseptörleri bulunur.
Von Willebrand faktörü, trombositlerin subendotel ile ilk temasına aracılık eder ve endotel ve megakaryositlerde sentezlenir (Verweij C.L., 1998). von Willebrand faktörü, plazma ve subendotelyuma salgılanır ve ayrıca endoteliyositlerdeki Weibel-Palade cisimciklerinde depolanır. Damar duvarı hasar gördüğünde, endotel hücrelerinden salınan von Willebrand faktörü, subendotelyal matrise bağlanır (evre 1), konformasyonel değişikliklere uğrar (evre 2) ve trombositlerin reseptörüne (glikoprotein Ib) bağlanır (evre 3). Trombosit adezyonunun başlangıcı olan bu bağlanma kalsiyum iyonu girişinde ve glikoprotein IIb/IIIa ekspresyonunda artışa neden olur. Von Willebrand faktörü, bu reseptörlerle etkileşime girer; bu aşama yaygın, geri dönüşümsüz trombosit adezyonu ve agregasyonu ile sona erer. Von Willebrand faktörünün aracılık ettiği trombosit adezyonu, en yoğun olarak yüksek kesme hızlarında, yani arterlerde. Endotele akut ve kronik hasarın eşlik ettiği birçok hastalıkta ( diyabet, ateroskleroz), kandaki von Willebrand faktörü seviyesi, endotel disfonksiyonunun bir göstergesi olarak kabul edilen önemli ölçüde artar. Adrenalin, vazopressin etkisi altında von Willebrand faktörünün sentezinde ve salgılanmasında bir artış gözlenir (Petrishchev N.N., 2003).
Trombosit adezyonunu ve agregasyonunu uyaran ve endotelde oluşan faktörler ayrıca trombosit aktive edici faktör, ADP, tromboksan A2'yi içerir.
Endotelde oluşan trombosit aktive edici faktör, karşılık gelen trombosit reseptörleri ile etkileşime girer, glikoprotein IIb / IIIa'nın ekspresyonuna neden olur, ardından trombosit yapışması ve agregasyonunun aktivasyonu. Hasarlı endoteliyositlerden ve diğer hücrelerden salınan adenozin difosforik asit, trombosit reseptörlerine kovalent olarak bağlanır. ADP'nin etkisi altında, proagregan etkisinin altında yatan hücre içi kalsiyum iyonları konsantrasyonu artar (Feoktistov I., Biaggoni I., 1997).
Tromboksan A2, araşidonik asidin metabolik bir ürünüdür. Trombosit reseptörleri ile etkileşime girerek, sonuçta hücre içi kalsiyum iyonlarının konsantrasyonunda bir artışa, trombositlerin aktivasyonuna ve agregasyonuna neden olur (Harder D.R. ve diğerleri, 1997). Prostasiklin'den farklı olarak, tromboksan A2 çok kısa bir biyolojik yarı ömre sahiptir, dolayısıyla etkisi esas olarak lokaldir) Suslina ZA, 1990; Walch L. ve diğerleri, 2000). Ek olarak, tromboksan A2'nin vazokonstriktör etkisi vardır (Harder D.R. ve diğerleri, 1997).
Şekil 2 Bir trombositin endotel yüzeyi ile etkileşimi.
Trombosit adezyonunu ve agregasyonunu inhibe eden faktörler arasında prostasiklin, NO ve ekto-ADPaz bulunur. Prostasiklin, araşidonik asidin metabolik bir ürünüdür. Endotelde prostasiklin sentezi sürekli olarak gerçekleşir, ancak birikmez ve lümen yüzeyinden kana salgılanır. Diğer prostaglandinlerden farklı olarak prostasiklin akciğerlerden geçerek tamamen yıkılmaz ve bu nedenle sentezinde lokal bir artış olması durumunda sistemik etkiler gözlenebilir. Prostasiklin bir tromboregülatör olarak ve adenilat siklaz-siklik AMP sistemini aktive ederek trombosit agregasyonunu ve daha az ölçüde adezyonu inhibe eder (HarderD.R. ve diğerleri, 1997). Ek olarak, prostasiklin damar genişletici bir etkiye sahiptir, histamin, kininlerin etkilerini güçlendirir. Vazokonstriksiyonun etkisi altında endotel hasarı, hipoksi ile prostasiklin üretiminde bir artış gözlenir. aktif maddeler(adrenalin, histamin, bradikinin, anjiyotensin-II, endotelin-1, sitokinler, trombin, hemodinamik faktörler (Suslina Z.A., 1990).
Nitrik oksit sürekli olarak endotelyumdan üretilir ve salınır. NO sentezi, endotelyal NO sentazın aktivitesi ile belirlenir. Asetilkolin, histamin, endotelin-1, anjiyotensin-H, bradikinin, vazopressin, östrojenler, trombin NO sentezini artırır. NO sentezinin ve salgılanmasının bazal seviyesi kayma gerilimi ile belirlenir, yani kan akış hızına ve kan viskozitesine bağlıdır. Agregasyonları sırasında trombositlerden salınan ürünler (ADP, serotonin) NO sentezinin uyarıcılarıdır. Endotelyositlerin lümen yüzeyinden yayılan NO, guanilat siklaz-siklik guanozin monofosfat sisteminin aktivasyonu yoluyla trombosit adezyonunu ve agregasyonunu önler. NO'nun biyolojik yarı ömrü 1 saniyeden azdır, oksihemoglobine bağlanarak hızla inaktive olur ve bu nedenle biyolojik etkileri lokaldir. Kanda NO, kanda dolaşan S-nitrozotiol ve metal-nitrosil komplekslerini oluşturur (Moncada S. ve diğerleri, 1997).
Ekto-ADPaz, endotelyal ekto-adenozin fosfatazların bir temsilcisidir. Bu enzimin hemostazdaki önemi, ADP'yi agregasyonu engelleyen ve ayrıca bir vazodilatatör olan adenosine parçalaması gerçeğinde yatmaktadır (Feoktistov I., Biaggoni I, 1997).
Endotelyumun prokoagülan ve antikoagülan aktivitesi.
Normalde, endotel yüzeyinde kan pıhtılaşması oluşmaz. Endotel yüzeyinin pıhtılaşma önleyiciden prokoagülana dönüşümü, pıhtılaşma faktörü VII'yi aktive eden, pıhtılaşma faktörü X'in aktivasyonunu hızlandıran ve böylece kan pıhtılaşmasının sözde "dış" yolunu tetikleyen doku faktörü tarafından indüklenir. Normalde sağlam endotelde doku faktörü oluşmaz. Damarlar hasar gördüğünde ve ayrıca hipoksi sırasında, oksitlenmiş lipoproteinlerin ve diğer faktörlerin etkisi altında sitokinlerin, endotoksinin, kayma stresinin etkisi, doku faktörü sentezi ifade edilir. Doku faktörü, endoteliyositlerin lümen yüzeyinden salgılanır ve endotel yüzeyine bağlanır ve kanda dolaşır. "Dış yolun" aktivasyonu, oluşumu ve aktivitesi endotel tarafından salgılanan atrombojenik faktörlerden etkilenen trombinin oluşumu ile sona erer: doku faktörü inhibitörü, trombomodulin, proteoglikanlar, vb. Doku pıhtılaşma yolu inhibitörü, çeşitli hücreler tarafından sentezlenir, ancak ana kaynağı endoteldir. Endotelyositlerin yüzeyinde proteoglikanlar ile ilişkilidir ve heparin etkisi altında mobilize edilir. Doku pıhtılaşma yolu inhibitörü, kompleks doku faktörü ile etkinleştirilen VII ve etkinleştirilmiş X pıhtılaşma faktörleri içindeki etkinleştirilmiş pıhtılaşma faktörü X'e bağlanır ve hemokoagülasyonun başlangıç aşaması olan protrombinaz oluşumunu engeller. Trombomodulin, C ve S proteinleri, antitrombin III ve heparin ile birlikte doğal antikoagülanlara aittir. Endoteli çevreleyen matriks, hücreye bağlı antitrombin III ve heparin kofaktörü-H'nin aktivitesini artıran heparan sülfat, dermatan sülfat ve diğer glikozaminoglikanları içerir.
trombinojenez. Trombomodulia, endotelyal membranda trombin ile kompleks bir bileşik oluşturan bir glikoproteindir. Etkileşimin ürünü, protein C'yi aktif bir forma dönüştürür, bu da aktif pıhtılaşma faktörleri VIII ve V'i yok eder ve böylece trombin oluşumunu engeller. Aktive edilmiş protein C'nin aktivitesi, endotel ve diğer hücrelerde üretilen kofaktörü protein S tarafından arttırılır.
Böylece, trombomodulin-protein C sistemi, bir antikoagülan işlevi gerçekleştirir. Ayrıca, trombomodulin ile etkileşime girerek modifiye edildiğinde, trombin fibrinojeni fibrine dönüştürme ve trombosit agregasyonuna neden olma yeteneğini kaybeder. Vasküler duvar hasar gördüğünde, trombomodulin endotelden "ayrılır" ve kan dolaşımına girer. Kandaki artışı, pretrombotik durumları olan vaskülitli hastalarda görülür.
Endotel ve fibrinoliz
Endotelde doku ve ürokinaz plazminojen aktivatörleri ve bunların inhibitörleri PAI-1 ve PAI-2 oluşur ve salgılanır. Doku plazminojen aktivatörü, vWF gibi sürekli olarak salgılanır, ancak endoteliyositlerden salınımı belirli durumlarda (egzersiz, katekolaminemi, venöz tıkanma vb.) keskin bir şekilde artabilir. PAI-1 ayrıca sürekli olarak endoteliyositler tarafından üretilir ve salgılanır ve hücrede t-PA'ya göre büyük bir fazlalıkta bulunur. Kanda ve hücre altı matriste, PAI-1 adeziv glikoprotein vitronektin ile ilişkilidir. Bu komplekste PAI-1'in biyolojik yarı ömrü 2-4 kat artar. Bu nedenle belirli bir bölgede PAI-1 konsantrasyonu ve fibrinolizisin lokal inhibisyonu mümkündür. Çok düşük yoğunluklu lipoproteinler ve oksitlenmiş lipoproteinler, PAI-1 üretimini uyarır. Bazı sitokinler (interlökin-1, tümör nekroz faktörü alfa) ve endotel, esas olarak PAI-1'in sentezini ve salgılanmasını artırarak fibrinolitik aktiviteyi baskılar.
Endotel hücrelerinin yüzeyinde, fibrinolizin lokal aktivasyonunu destekleyen plazminojen ve t-PA için reseptörler vardır. Lipoprotein (a), plazminojen reseptörünü bloke eder ve böylece fibrinolitik potansiyeli azaltır. Endotel ayrıca t-PA ile etkileşerek plazminojeni aktive etme yeteneğini artıran annexin-2 proteinini de sentezler. Annexin-2 ile ilişkili doku plazminojen aktivatörü, inhibitörü RAI'nin etkisinden "korunur". Plazminojen proteolitik sistem - t-PA-PAI - sadece fibrinoliz için değil, aynı zamanda diğer birçok fizyolojik ve patolojik süreçte de yer alır: anjiyogenez, trombotik ve hemorajik bozukluklar.
Endotelin fibrinolizin düzenlenmesine katılımının ihlali, ateroskleroz da dahil olmak üzere birçok hastalığın patogenezinde önemli bir bağlantıdır ve tromboz dinamikleri üzerinde önemli bir etkiye sahiptir.
Hemodinamik Faktörler ve Tromboregülatörlerin Salgılanması
Endotel hücreleri sürekli olarak hemodinamik faktörlere maruz kalır: parietal kayma gerilimi, transmural basınç, gerilim ve nabız nedeniyle bükülme. Böylece, bölgelerde olduğu bilinmektedir. yüksek basınç damarların daha yüksek tromboplastin ve antiagregan aktivitesi, bir damar parçası bir artere hareket ettiğinde, t-PA ve prostasiklin üretimi artar, venüllerdeki kan akış hızı bir trombüsün boyutunu etkiler. En yüksek değer kan akış hızına ve viskoziteye bağlı olan bir kesme gerilimi verilir. Kendi büyüklüğünden daha büyük olan kayma gradyanı, endotel yanıtlarını etkiler; yüksek ve düşük kayma gerilimi olan bölgelerde, kayma gradyanı aynı olabilir. Kayma stresindeki artışla hızlı (1 dakikadan az) reaksiyonlar (prostasiklin salınımı) ve yavaş (1-6 saat) reaksiyonlar (NO-sentaz, t-PA, doku faktörü, trombomodulin ve diğer faktörlerin oluşumunda artış) gelişir. Hızlı reaksiyonların mekanizmasında, potasyum kanallarının aktivasyonu (milisaniyeler içinde), endoteliyosit zarının hiperpolarizasyonu, inositol trifosfat, diasilgliserol seviyesinin artması, kalsiyum iyonlarının konsantrasyonundaki değişiklik ve G-proteinlerinin aktivasyonu büyük önem taşır. Yavaş reaksiyonlar gen aracılıdır ve tromboregülatörlerin (t-PA, PAM) sentezindeki artışı ve ayrıca NO sentezinden sorumlu endotelyal NO-sentaz enzimini yansıtır.
Gerçek kan akışı koşulları altında, endotel aynı anda hemodinamikten ve birbirinin etkilerini modüle eden diğer faktörlerden etkilenir. Belirli koşullar altında hemodinamik faktörler, endotelin yapısını ve işlevini bozabilir, yani; patogenetik faktörler olarak hareket ederek sonuçta trombojenisite ve tromboz direnci arasında bir dengesizliğe, makromoleküller için endotelyumun geçirgenliğinde bir artışa, lipoproteinlerin birikmesine, trombositlerin, lökositlerin vb. yapışmasına yol açar.
Bu nedenle, endotel tarafından trombojenik ve atrombojenik maddelerin oluşumu ve salımı, tüm damarlarda sürekli olarak meydana gelen normal bir süreçtir. Ancak hem bölgesel hem de aynı bölge içindeki damar sisteminin farklı bölümlerinde sayıları ve oranları açısından önemli farklılıklar vardır. Farklı bağlantı, kalibre ve lokalizasyona sahip damarlardaki hidrodinamik özelliklerdeki fark, büyük ölçüde trombojenisite ve tromboz direncinin seviyesini belirler. Trombojenik maddelerin üretimi ve salınımındaki artış, başta endotel olmak üzere hasara ve aktivasyona spesifik olmayan bir reaksiyondur. Bazı patolojik süreçlerde bu reaksiyona atrombojenik mekanizmaların baskılanması eşlik eder. Atrombojenik maddelerin oluşumundaki azalma tromboz için bir risk faktörüdür, ancak artması aksini garanti etmez. Normal olarak, damar duvarının atrombojenik maddeleri, trombinogenezi inhibe eden, prokoagülanları etkisiz hale getiren, fibrinolizi aktive eden, trombositlerin adezyonunu ve agregasyonunu önleyen, vasküler hasar durumunda hemostazı engellemez, ancak tromboz sürecini sınırlar; tromboz direncinin önemi budur.
Endotel ve lökosit adezyonu
Lökositlerin endotel ile etkileşimi, hem endoteliyositler hem de lökositler üzerinde bulunan özel yapışkan moleküller aracılığıyla gerçekleşir. 3 adezyon molekülü sınıfı vardır: selektinler (P, E, L), immünoglobulin ailesinin adezyon molekülleri ve integrinler. Endotelde, lökosit zarının siyalillenmiş glikoproteinlerine bağlanan P- ve E-selektinler mevcuttur. Yalnızca lökositler üzerinde bulunan L-selektin, endotelyal membran glikoproteinlerine bağlanır. Endotelyal adezyon moleküllerinin başka bir grubu - hücreler arası adezyon molekülü-1 (ICAM-1, hücreler arası adezyon molekülü 1) ve vasküler hücresel adezyon molekülü (VCAM-1, vasküler hücresel adezyon molekülü 1) - immünoglobulinlerin üst ailesine aittir ve lökosit membran integrinlerine bağlanır. Lökositler üzerindeki ana ICAM-1 reseptörleri β 2 -itegrinlerdir, ana VCAM-1 reseptörü β l -VLA-4 integrindir. Lökosit adezyon sürecinin ana düzenleyicisi endotelin kendisidir (Prasad A. ve diğerleri, 2002). Normal koşullar altında, konstitütif adezyon molekülü ICAM-2, venöz damarlarda marjinal bir lökosit havuzu oluşumunun meydana geldiği endotel üzerinde az miktarda bulunur. Endotelyumun uyarılması veya hasarı, adezyon moleküllerinin - selektinler ve ICAM-1, VCAM-1'in (Haim Metal. , 2002) ek ifadesine yol açar.
P- ve E-selektinlerin etkisi altında, endotel - yuvarlanma yüzeyinde eksik bir durma ile kısmi bir lökosit tutulması meydana gelir. Ayrıca P-selektin, E-selektin ifade edildiğinde hızı yavaşlamaya başlayan lökositlerin hızlı yuvarlanması olan başlangıç aşamasını sağlar. ICAM-1 ve VCAM-I'in ifadesi, lökositlerin tamamen durmasına katkıda bulunur. Lökosit integrinlerinin endotel adezyon molekülleri ile temasının, lökositlerin sitokinler tarafından aktivasyonunu gerektirdiği ve ardından integrinlerin yeniden düzenlendiği veya "aktive edildiği" belirtilmelidir. Endotel yapışkanlığında bir artış, enflamasyon, ateroskleroz, septik şok ve diğer patolojik süreçlerde endotel disfonksiyonunun patogenezinde büyük önem taşımaktadır (Libby P. ve ark., 2002).
Endotel ve anjiyogenez
Hipoksi sırasında veya doku hasarı koşulları altında, endotelyumun doğrudan dahil olduğu vasküler büyüme aktive edilir. Yetişkin organizmada iki tip vasküler büyüme vardır: neoanjiyogenez ve arteriyogenez. Neoanjiyogenez, mevcut damarlardan kan damarlarının dallanmasıdır (tomurcuklanma). arteriyogenez - arteriollerden arterlerin büyümesi (örneğin, kollateral kan akışının oluşumu sırasında) (Petrishchev N.N., 2003).
Neoanjiyogenez, hipoksi koşulları altında, yara iyileşmesi sırasında gözlenir ve sıklıkla enflamasyona eşlik eder. Anjiyogenez için ana koşullardan biri, esas olarak NO'nun etkisiyle ilişkili olan endotelyumun geçirgenliğindeki bir artıştır. Kan plazma proteinlerinin ve her şeyden önce, endoteliyositlerin müteakip göçü için bir fibrin bazının oluşumuna yol açan fibrinojenin salınması için vasküler geçirgenlikte bir artış gereklidir. Neoanjiyogenez süreçlerinin ana düzenleme mekanizması, kaynakları endotel hücreleri, mast hücreleri, makrofajlar ve diğer hücreler olabilen anjiyojenik faktörlerin salınmasıdır. Anjiyojenik büyüme faktörlerinin ve sitokinlerin etkisi altında, endoteliyosit proliferasyonu aktive edilir, bu da onların farklılaşması ve damarın daha fazla “olgunlaşması” veya yeniden şekillenmesi ile sona erer ve ardından yeni oluşan damar stabil bir durum kazanır (GriffioenA.W., MolemaG., 2000).
Ayrıca neoanjiyogenezi inhibe eden mekanizmalar da vardır. Anjiyogenez inhibitörleri arasında trombospondin (hücre dışı matrisin proteinlerinden biri), anjiyostatin (bir plazminojen parçası), endostatin (kollajen XVIII'in proteolitik bir parçası), trombosit faktörü 4 ve ayrıca vasostatin ve reksetin proteinleri bulunur.
Endotel ve oksidatif stres
Beyin, oksijen ve glikoz eksikliğine karşı son derece hassastır. Metabolizmasının bir özelliği, yoğun bir oksidatif metabolizmadır: toplam vücut ağırlığının %2'sini oluşturan beyin, vücut tarafından alınan oksijenin %20-25'ini kullanır. Akut serebral iskemide nöronların hasar görmesinin ve ölümünün patogenetik mekanizmalarından biri serbest radikaldir. Normal metabolizma sürecinde, oksijen radikalleri hücrelerde birikmez, sabit düşük seviyeleri tabidir. sürekli kontrol antioksidan sistemler (Boldgrev A.A., 2001; Zavalishin I.A. ve diğerleri, 1996). Beyindeki serbest radikal oksidasyonunun spesifik olmayan aktivasyon mekanizmalarından biri, aktif indüklenebilir NO sentaz ile önemli bir radikal bileşik olan nitrik oksitin artan üretimi ve sitokinlerin üretimindeki artıştır. Süperoksidanyon tüm aerobik hücrelerde oluşur ve diğer reaktif oksijen türlerinin atasıdır. Endotelde de oluşan oksijen süperoksidanion, fizyolojik olarak önemli NO'yu bağlayarak vazodilatasyonu baskılayarak peroksinitrit (ONOO) oluşumu sağlar (Dubinina O.Yu., 2002). NOS-3'e zarar veren, elektronları L-arginin'e NO oluşturmak için transfer edemeyen, ancak onları moleküler oksijene aktaran ve süperoksit anyonunun oluşumuna neden olan enzimin yanlış bağlanmasına neden olan oldukça toksik bir bileşiktir. Bu, az miktarda radikalin büyük miktarda üretilmesine ve hücreye zarar vermesine neden olan bir kısır döngü oluşturur. Reaktif oksijen türleri düşük konsantrasyonlarda koruyucu etkiye sahiptir (mikrobisidal ve antiblastoma), yüksek konsantrasyonlarda ise enzimleri etkisiz hale getirerek, bazal ve hücre zarlarını tahrip ederek, DNA'nın yapısını değiştirerek vücudun kendi hücrelerine zarar verirler, bu da endoteliyositlerin, trombositlerin, nöronların, fibroblastların ve diğer hücre türlerinin yıkımına yol açar (Afenina G.B. ve diğerleri, 2000; Dubinina O.Yu., 2002; Kaluev A.V. ., 1999).
ihlal durumunda serebral dolaşım membran lipitlerinin peroksidasyonu aktive edilir - oksijen radikalleri, hidrofobik radikallerin oluşumu ve hücre zarının bütünlüğünün ihlali ile membran fosfolipidlerine saldırır (Boldyrev A.A. ve diğerleri 1996). Biyomembranlardaki lipit peroksidasyonu (LPO), trombosit agregasyonu indükleyicilerinin - endoperoksitlerin sentezinin yanı sıra prostaglandinlerin ve tromboksanların sentezini aktive eder (Griglevski R.E., 1997). Kan plazmasında ve endotelde lipit peroksidasyon yoğunluğunun artması, prostasiklin sentetaz enziminin baskılanmasına yol açar. Sonuç olarak, güçlü bir doğal atrombojenik faktör olan prostasiklinin endotelyal sekresyonu azalır. Akut serebral iskemi koşulları altında, SH grupları içeren enzimlerin reaktif oksijen türleri tarafından kolayca oksidasyonu meydana gelir. Oksitlenmiş proteinlerin (işaretleyici - karbonillenmiş proteinler) birikmesi, prooksidanlar, antioksidanlar, onarım, biyolojik olarak zarar görmüş proteinlerin ortadan kaldırılması arasındaki dengenin işleyişindeki eksiklikleri yansıtabilir. Çoğunlukla, oksidatif stres sırasında hasar gören proteinler geri kazanılmaz ve oksidatif reaksiyonlar sırasında zaten değiştirilmiş olan proteolitik sistemler tarafından kullanılmalıdır. Bu, kullanım süreçlerini yavaşlatır, hücresel fonksiyonların ilerleyici bozulması ile oksidatif olarak değiştirilmiş proteinlerin içeriğinde bir artışa yol açar. Farklı yaşlardaki sıçanların beyin dokusundaki karbonillenmiş proteinlerin ve lipoperoksitlerin içeriğini incelerken, bu göstergeler arasında güçlü bir doğrudan ilişki ortaya çıktı ve yaşla birlikte önemli artışları kaydedildi. Serbest radikal oksidasyonun yoğunluğu, hem serbest radikal oksidasyon başlatıcılarının - reaktif oksijen türlerinin - oluşum hızıyla hem de vücudun savunma sistemlerinin antioksidan kapasiteleriyle belirlenir. Patolojik koşullar altında, reaktif oksijen türleri sistemindeki denge - antioksidan sistem bozulur (Voloshin P.V., 2007).
endotel disfonksiyonu
Endotel disfonksiyonu terimi, dış uyaranlara bir yanıt olan endotelyumun fonksiyonel durumundaki çoğu zaman geri dönüşlü değişiklikleri ifade eder. Bununla birlikte, zarar verici faktörlere uzun süre maruz kalındığında, endotelin işleyişinde kademeli bir bozulma meydana gelir (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999; Novikova N.A., 2005; Vita J.A., Loscalzo J., 2002; Landmesser U. ve diğerleri, 2004). Endotel disfonksiyonunun nedenleri çeşitli faktörler olabilir (Petrishchev N.N., 2003; Verma S. ve diğerleri, 2002):
Doku iskemisi/hipoksi
Serbest radikal hasarı
Dislipoproteinemi (hiperkolesterolemi)
Sitokinlerin etkisi
hiperhomosisteinemi
hiperglisemi
hipertansiyon
Endojen zehirlenmeler (renal Karaciğer yetmezliği, pankreatit vb.)
Eksojen zehirlenmeler (sigara vb.).
Geniş anlamda endotel disfonksiyonu, çeşitli biyolojik olarak aktif maddelerin endotelde yetersiz (artmış veya azalmış) oluşumu olarak tanımlanabilir. Aynı zamanda, bazı yazarlar endotel disfonksiyonunun daha "dar" bir tanımını, endotelyumun yetersiz NO üretiminin olduğu bir durumu olarak vermektedir (Buvaltsev V.I. .etal. , 2004; YangZ., MingX. 2006), çünkü NO hemen hemen tüm endotel fonksiyonlarının düzenlenmesinde yer alır ve ayrıca hasara karşı en hassas faktördür. Eğitim ve/veya biyoyararlanımdaki en önemli faktör, birçok hastalıkta gözlenen serbest radikallerin aşırı oluşumudur (Petrishchev N.N., 2003; Dominiczak A.F., Bohr D.F., 1995; Duffy S.J. Ct Al., 1999; Cai H., Harrisond.g., 2000; ghiadonil. Etal., 200., 200). ., 200., 200. 3). Düşük yoğunluklu lipoproteinler ve nikotin, endotel disfonksiyonu üzerinde bağımsız bir etkiye sahip olabilir (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999; Novikova N.A., 2005; Clermajer D.S. ve diğerleri, 1993; SorensenK.E. ve diğerleri, 1994). Aynı zamanda, işlev bozukluğuna yol açan kesin mekanizma büyük ölçüde belirsizliğini koruyor ve şu anda kapsamlı bir çalışmanın konusu (Storozhakov G.I. ve diğerleri, 2003; Bonetti P.O. ve diğerleri, 2003).
Endotelyumda (büyük ölçüde yapılarından dolayı) çeşitli faktörlerin oluşum hızına ve ayrıca bu maddelerin (hücre içi veya hücre dışı) baskın salgılanma yönüne göre, endotel kökenli maddeler aşağıdaki gruplara ayrılabilir (Petrishchev N.N., 2003).
1. Endotelde sürekli oluşan ve hücrelerden bazolateral yönde veya kana salınan faktörler (NO, prostasiklin). Endotele yönelik hemen hemen her türlü hasara, bu madde grubunun sentezinin veya biyoyararlanımının ihlali eşlik eder. Aynı zamanda endotel üzerindeki lipopolisakkarit ve sitokinlerin etkisi altında NO ve prostasiklin oluşumu artabilir. Aynı zamanda, endotelde indüklenebilir NO sentaz ve siklooksijenaz-2 oluşur, bu da NO, prostasiklin üretiminde önemli bir artışa yol açar: bu değişiklikler endotel aktivasyonunu gösterebilir.
2. Endotelde biriken ve stimülasyon sırasında endotelden salınan faktörler (Willebrand faktörü, P-seçimi, t-PA). Histamin, trombin, kompleman sisteminin aktive edilmiş fragmanları, sitokinler vb. Gibi biyolojik olarak aktif maddelerin etkisi altında, von Willebrand faktörü ve t-PA kana salınır ve P-selektin, kana hafif bir girişle (çözünmüş P-selektin) endoteliyosit zarına hareket eder. Bu faktörler, sadece endotel uyarıldığında değil, aynı zamanda aktive edildiğinde ve hasar gördüğünde de kana girebilir.
3. Sentezi normal koşullar altında pratik olarak gerçekleşmeyen, ancak endotelyumun aktivasyonu ile keskin bir şekilde artan faktörler (endotelin-1, ICAM-1, VCAM-1, E-selektin, PAI-). Bu faktörler ya endoteliyositlerde eksprese edilir (ICAM-1, VCAM-1, E-selektin) ve kısmen kana salgılanır (çözünmüş ICAM-1, VCAM-1, E-selektin) veya ağırlıklı olarak salgılanır ve kana girer (endotelin-1, PAI-).
4. Endotelde sentezlenen ve biriken faktörler (doku faktörü, t-PA) veya endotel membran proteinleri (trombomodulin, protein C reseptörü). Bu faktörlerin kana salınımı, endotel hasar gördüğünde gözlenir.
Kural olarak, belirli bir klinik durumda, endotelyumun fonksiyonel aktivitesini bir kerede değiştirmek için birkaç seçenek vardır, bu nedenle kanda çeşitli endotel faktörleri bulunur. Bu bağlamda, yukarıdaki tüm değişiklikler sıklıkla "endotel disfonksiyonu" terimi ile birleştirilir.
Endotel disfonksiyonunun aracılık ettiği 4 mekanizma vardır (Pogorelova O.A. 2000; Zadionchenko V.S. ve diğerleri, 2002; Novikova N.A., 2005; VermaS., ve diğerleri, 2002; 2003):
1. NO biyoyararlanımının ihlali (gelişmesi için bilinen risk faktörlerinin etkisi altında endotel disfonksiyonunun başlangıcında bunun kilit bir rol oynadığına inanılmaktadır - arteriyel hipertansiyon, sigara, dislipidemi, diyabet) nedeniyle:
NO sentezinin inaktivasyonu nedeniyle azalmış NO sentezi;
Tahrişi normalde NO oluşumuna yol açan reseptörlerin (özellikle muskarinik ve bradikinin) endotel hücrelerinin yüzeyindeki yoğunluğun azaltılması;
NO bozunmasında artışlar - NO bozunması, madde etki bölgesine ulaşmadan önce gerçekleşir (oksidatif stres sırasında);
2. endotel hücrelerinin yüzeyinde artan ACE aktivitesi;
3. endotel hücreleri tarafından endotelin-1 ve diğer vazokonstriktör maddelerin üretiminde artış;
4. düz kas hücreleri ile doğrudan etkileşime giren dolaşımdaki maddelerin kasılmalarına neden olmasının bir sonucu olarak endotelyumun bütünlüğünün ihlali (intimanın deendotelizasyonu).
Damar hastalıklarında endotel hücrelerinin gevşetici faktörler salgılama yeteneği azalırken vazokonstriktör faktörlerin oluşumu devam eder veya artar yani endotel disfonksiyonu oluşur (Lerman A. ve ark., 1995). Normal koşullar altında vazodilatör olan maddeler artık endotel disfonksiyonunda damar genişletici bir etki gösteremezler. Endotelyumun telafi edici vazodilatasyon kabiliyetinde kademeli bir azalma ve sapma vardır ve vasküler duvarın sıradan uyaranlara ana tepkisi, vazokonstriksiyon ve endoteliyositlerin çoğalmasıdır (Dominiczak A.F., 1995; Vcrma S., 2003; Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999; Novikova N.A., 2005).
Patolojik durumlarda pro- ve antikoagülan özellikli maddelerin endotel tarafından salgılanması arasındaki denge de bozulur (Suslina Z.A. ve ark., 2005).
Endotel disfonksiyonu, tromboz, neoanjiyogenez, vasküler yeniden şekillenme, trombositlerin ve lökositlerin intravasküler aktivasyonu vb. gelişiminde önemlidir (Zadionchenko V.S. ve diğerleri, 2002; Petrishchev N.N., 2003; LiebermanE.H.etal, 1996; EspcrR.J. ve diğerleri, 2006).
Endotel disfonksiyonu, arteriyel hipertansiyon, ateroskleroz, diabetes mellitus, koroner kalp hastalığı, CVD patogenezinin evrensel mekanizmalarından biridir (Soboleva G.N. ve diğerleri, 2001; Leung W.H. ve diğerleri; 1993; Omland T. ve diğerleri, 1994; Steinberg H.O. ve diğerleri, 1996; Schachinger V. ve diğerleri, 2000; Suwaidi J.A. ve diğerleri, 2000; Heitzer T. ve diğerleri, 2001; Mather K.J. ve diğerleri, 2001; Pcrticone F. ve diğerleri, 2001; GokceN., Vita J.A., 2002; Bonetti P.O. ve diğerleri, 2003; Landmesser U. ve diğerleri, 2004; YangZ ve diğerleri, 2006). Ayrıca, endotel disfonksiyonu sadece birinin veya diğerinin oluşumuna ve ilerlemesine katkıda bulunmaz. patolojik süreç, ancak hastalığın kendisi genellikle endotel hasarını şiddetlendirir (Novikova N.A., 2005; Taddei S. ve diğerleri, 1997).
Endotel fonksiyonunu incelemek için yöntemler.
Endotelin işlevini değerlendirmek için, omuz dokularının kısa süreli iskemisi ile provokatif testlerin (özellikle "manşet testi") arka planı da dahil olmak üzere çeşitli üreticilerinin kan seviyeleri incelenir (Baluda V.P. ve diğerleri, 1987). Endotel disfonksiyonunun en seçici belirteçleri şunları içerir: von Willebrand faktörü, antitrombin III, pul pul dökülmüş endotel hücreleri, hücresel ve vasküler adezyon moleküllerinin içeriği (E-seçim, ICAM-1, VCAM-1), trombomodulin, protein C reseptörleri, prostasiklin, doku plazminojen aktivatörü t-PA, P-selektin, doku pıhtılaşma yolunun bir inhibitörü, protein S, NO (Petrishchev N.N., 2003; Ridker PM ve diğerleri, 1998).
Endotelin fonksiyonel durumunun değerlendirilmesi, brakiyal arterin bir tansiyon aleti manşonu ile sıkıştırılmasından sonra reaktif hiperemi olgusuna dayalı olarak, brakiyal arterin endotele bağlı vazodilatasyonu için bir ultrason "manşet testi" ile de belirlenir (Celermajer D.S., 1992).
Listelenen laboratuvarın klinik uygulamasına giriş ve enstrümantal yöntemler endotel fonksiyonu çalışmaları, yaşlanma sırasında endotel fonksiyonunun incelenmesine adanmış çok sayıda çalışmanın ortaya çıkmasını başlattı. hipertansiyon, ateroskleroz, koroner kalp hastalığı, kalp yetmezliği ve fırsatları tıbbi düzeltme tespit edilen ihlaller
Kan parametrelerinin incelenmesi
Vasküler duvarın atrombojenik potansiyelini incelemek için reolojik, hemostatik ve fibrinolitik parametreler ve ayrıca endotel disfonksiyonunun biyokimyasal belirteçleri fonksiyonel manşon testinden önce ve sonra incelenir. Manşon testi (MP), manşon ile test edilen tansiyon aletinin omzuna basınç uygulayarak kolda sistolik basıncı 10 mm Hg aşan bir basınç oluşturarak kolda kısa süreli (3-5 dakika) lokal iskemi oluşturulması esasına dayanır. Sonuç olarak, vasküler duvarın atrombojenik aktivitesi, prostasiklin, doku plazminojen aktivatörü, antitrombin III ve bundan sağlıklı insanlarda trombosit agregasyonunda bir azalmaya, kanda bir artışa yol açan bir dizi başka maddenin oluşumu ve salınması nedeniyle aktive edilir. antitrombin III ve kanın fibrinolitik aktivitesinde bir artış.
Manşet testini kullanarak, tüm hastalar vasküler duvarın antiagregasyon (AACC), antikoagülan (ACA) ve fibrinolitik aktivitesini (FA) değerlendirir; bunlar manşet testinden önce ve sonra hemostaz parametrelerindeki değişikliklerin ilk değerlere oranı olarak tanımlanır (formüller 1-3).
Endotelin vazomotor fonksiyonunun incelenmesi
Endotelyumun vazomotor işlevi, brakiyal arterin endotele bağımlı vazodilatasyon çalışması ile D. Celermaer'in (1992) yöntemine göre bir β-ultrason manşet testi kullanılarak değerlendirilir. Brakiyal arter, ultrason kullanılarak 5-10 MHz frekanslı doğrusal bir prob (L7) kullanılarak dirsek kıvrımının 2-10 cm yukarısında uzunlamasına bir kesitte bulunur. Ortaya çıkan görüntü EKG'deki R dalgası ile senkronize edilir. Brakiyal arterin çapı ve içindeki maksimum kan akış hızı ölçülür, ardından omuz bir tansiyon aleti manşonu ile brakiyal arterin bulunduğu yerin üzerine basılarak ve içinde 50 mm Hg basınç oluşturularak geçici tıkanması gerçekleştirilir. Sanat. 5 dakika boyunca sistolikten daha büyük. Manşetten hava çıktıktan hemen sonra ilk 15 saniye arterdeki kan akış hızı ölçülür ve 60-90 saniye sonra çapı kaydedilir. Brakiyal arterin çapındaki artışın maksimum derecesi ve kan akış hızındaki artış tahmin edilmektedir (Corretti MS ve ark., 2002). Brakiyal arterdeki kan akışının tıkanmasından sonra restorasyonu kayma geriliminde geçici bir artışa yol açar (Celermajcr D.S. ve diğerleri, 1992), bu da normal olarak endotelyumdan damar genişletici aktiviteye sahip bir dizi maddenin salınmasıyla birlikte brakiyal arterin çapında bir artışa neden olur. Çok sayıda araştırmaya göre, brakiyal arterin yanıtı, tekrarlanan çalışmalarla aynı kişilerde tekrarlanabilir (Oliver J.J., Webb D.J., 2003). Sırasında infüzyon deneyleri ultrason endotelyal NO sentaz inhibitörleri, gözlemlenen vazodilatasyonun esas olarak NO ile ilişkili olduğunu göstermektedir (Joannides R. ve diğerleri, 1995). Bu nedenle azalmış endotele bağlı vazodilatasyon, NO salınımında bir azalmaya karşılık gelir (Vinnik T.A. ve diğerleri, 2001; Buvaltsv V.I. ve diğerleri, 2003; AdamsMR. ve diğerleri, 1997; VermaS. ve diğerleri, 2002; 2003). Numunedeki brakiyal arterin reaktif hiperemi ile normal reaksiyonu, başlangıç çapının% 10'undan fazla dilatasyonu olarak kabul edilir; %10'dan az vazodilatasyon veya vazokonstriksiyon patolojik kabul edilir (Anderson T.J. ve diğerleri, 1995; Kuvin J.T., Karas R.H., 2003; Davignon J., Ganz P., 2004).
Çoğu araştırmacıya göre brakiyal arter, endotele bağımlı vazodilatasyon ihlallerinin ciddiyeti koroner ve karotid arterlerin aterosklerotik lezyonlarının derecesini yansıttığından, endotelin işlevsel durumunu incelemek için yeterli bir model görevi görebilir (Vinnik T.A., 2001; Eskurza I. ve diğerleri, 2001).
Varyantların tedavisi ve patogenetik
iskemik inmenin alt tipleri
İskemik inmenin çeşitli varyantlarının tedavisinde kullanılan başlıca yöntemler, ilaçlar ve grupları aşağıda kısaca gözden geçirilmiştir.
Kardiyoembolik inme
temel terapi.
Antihipertansif tedavi.
Antikoagülanlar. Atriyal fibrilasyonun (paroksismal veya kalıcı) arka planına karşı kardiyoembolik inmede, romatizmal mitral stenoz (atriyal fibrilasyonun varlığından bağımsız olarak), akut miyokard enfarktüsü, sol kalp odacıklarının trombozunun yanı sıra protez kalp kapakçıkları ile antikoagülanlar tercih edilen ilaçlardır. Varfarin tercih edilen ilaçtır. Doğrudan etkili antikoagülanlar - fraksiyone olmayan heparin 5-10 bin ünite günde 4 kez s / c karın veya intravenöz (dozlar, kanın pıhtılaşma süresi orijinaline göre 2 kat artacak şekilde seçilir). Veya düşük moleküler ağırlıklı heparinler reçete edilir: günde 2 kez fraxiparine 50-100 U / kg s / c karın veya günde 1 kez 1.5 mg / kg oranında veya günde 2 kez 1 mg / kg dozunda kleksan. Bu ilaçlardan biriyle ortalama tedavi süresi genellikle 5-10 günden fazla değildir, bundan sonra uzun süre (4-6 ay) oral (dolaylı) antikoagülanlar reçete edilir. Tercih edilen ilaç günde 5-6 mg varfarindir, ancak günde 0.015-0.03 fenilin veya veya bir kez 8-16 mg asenokumarol reçete etmek de mümkündür (daha sonra doz günde 1 kez 1-6 mg idame dozuna düşürülür), INR'yi kontrol etmek gerekir. Atriyal fibrilasyon, romatizmal mitral stenoz, sol kalp odacıklarının trombozu, tromboz varlığında akut miyokard enfarktüsü için önerilen INR değerleri 2-3, protez kalp kapakçıkları ile 3-4'tür. Unutulmamalıdır ki, eğer dolaylı antikoagülanlar sonra aspirini kes. Hedef INR seviyesine ulaşmanın arka planına karşı kardiyoembolik inmenin tekrarlaması durumunda, dolaylı antikoagülanlarla tedaviye trombosit antiplatelet ajanları (aspirin) eklenir. Yukarıdaki şemaya bir alternatif olarak, ilaç sulodexide (Wessel Due F) reçete etmek mümkündür. Tedavi, hastalığın ilk gününde 15-20 gün boyunca günlük 600 LEU (1 ampul) kas içi enjeksiyonla başlar. Sonra ağızdan 1 kapak. (250 LE) 30-40 gün boyunca günde 2 kez.
Antiplatelet ajanlar. Diğer kardiyojenik emboli kaynaklarıyla ilişkili kardiyoembolik felçte (prolaps kalp kapakçığı, mitral halka kalsifikasyonu, kalsifiye aort stenozu, endokardit, atriyal fibrilasyonu olmayan aort kalp hastalığı), trombosit antiplatelet ajanları (aspirin) antitrombotik tedavi için tercih edilen ilaç olmaya devam etmektedir. Kombine kullanımları irrasyoneldir, ancak tekrarlayan kardiyoembolik inme ile mümkündür.
Kardiyak patolojinin yeterli tedavisi (antiaritmik ilaçlar, antianjinal ilaçlar, kardiyak glikozitler, vb.).
aterotrombotik inme
temel terapi.
Antihipertansif tedavi.
Antiplatelet ajanlar. Tercih edilen ilaçlar, hastalığın ilk gününden itibaren trombosit antiplatelet ajanlardır (aspirin). İlerleyen bir inme seyri ile (artan tromboz) - gelişimde bir inme ile, doğrudan etkili antikoagülanlar, kardiyoembolik inme tedavisinde açıklanan şemaya göre dolaylı antikoagülanlara geçişle gösterilir.
İnmenin ilk gününden itibaren, kolesterol düzeyi ne olursa olsun (atorvastatin veya simvastatin veya lovastatin veya pravastatin veya fluvastatin veya rosuvastatin olağan dozlarda) statinlerle lipit düşürücü tedavi reçete edilir.
Nöroprotektif ve onarıcı tedavi mümkündür.
Vazoaktif ilaçlar reçete etmek mümkündür.
G emodinamik inme
temel terapi.
Sistemik hemodinamiğin restorasyonu ve bakımı. Arteriyel hipotansiyon durumunda (BP 100 - 110/60 - 70 mm Hg ve altı), kolloid veya kristalloid çözeltilerin (izotonik sodyum klorür, albümin, poliglusin çözeltisi) veya / veya vazopresörlerin intravenöz uygulaması reçete edilir: dopamin (50 - 200 mg. 250 ml içinde seyreltin. izotonik solüsyon sodyum klorür ve 6 ila 12 damla / dak hızında uygulanır), veya norepinefrin veya mezaton. Arteriyel hipertansiyon ile - antihipertansif tedavi.
İnmenin ilk gününden itibaren, kolesterol düzeyi ne olursa olsun (atorvastatin veya simvastatin veya lovastatin veya pravastatin veya fluvastatin veya rosuvastatin olağan dozlarda) statinlerle lipit düşürücü tedavi reçete edilir.
İlk günden itibaren 75-160 mg / gün dozunda asetilsalisilik asit (tromboASS veya aspirin-kardiyo) reçete etmek gerekir.
Nöroprotektif ve onarıcı tedavi mümkündür.
Vazoaktif ilaçlar kullanmak mümkündür, ancak bunların hipotansif ve vazodilatör etkileri dikkate alınır.
Doppler ultrason veya dubleks taramadan sonra, %70'in üzerinde semptomatik aterosklerotik karotis darlığı olan hastalara muhtemelen daha erken karotis endarterektomi veya endovasküler stentleme (veya balon anjiyoplasti) ve ardından trombosit antiplatelet ajanlarla devam eden tedavi gösterilir. Semptomatik orta karotis darlığında (%50-69), ameliyat endikasyonları o kadar kesin değildir ve hastanın erkek cinsiyeti, 75 yaş üstü, yüksek derecede darlık, yakın zamanda inme, kafa içi darlık varlığı ve kollateral yokluğu gibi risk faktörleri tarafından belirlenir.
Hemoreolojik inme
temel terapi.
Yerleşik etiyolojinin hematolojik patolojisinin tedavisi (eritremi, sekonder eritrositoz, koagülopati, antifosfolipid sendromu vb.) ve hemoreolojik değişiklikler, hemostaz ve fibrinoliz sistemindeki bozukluklar terapist, hematolog ile birlikte. Antikoagülanlar, gerekirse altta yatan hematolojik hastalığın tedavisi için endikasyonlara göre reçete edilir.
İnmenin ilk gününden itibaren, kolesterol düzeyi ne olursa olsun (atorvastatin veya simvastatin veya lovastatin veya pravastatin veya fluvastatin veya rosuvastatin olağan dozlarda) statinlerle lipit düşürücü tedavi reçete edilir.
Nöroprotektif ve onarıcı tedavi mümkündür.
Olası hipervolemik hemodilüsyon.
laküner inme
temel terapi.
Antihipertansif tedavi.
Antiplatelet ajanlar. İlk günden itibaren 75-160 mg / gün dozunda asetilsalisilik asit (tromboASS veya aspirin-kardiyo) reçete etmek gerekir.
İnmenin ilk gününden itibaren, kolesterol düzeyi ne olursa olsun (atorvastatin veya simvastatin veya lovastatin veya pravastatin veya fluvastatin veya rosuvastatin olağan dozlarda) statinlerle lipit düşürücü tedavi reçete edilir.
Nöroprotektif ve onarıcı tedavi mümkündür.
Belki de vazoaktif ilaçların kullanımı.
Olası hipervolemik hemodilüsyon.
İskemik inmelerin önlenmesinde, risk faktörlerinin düzeltilmesi, ikincil ilaç önleme ve cerrahi önleme gibi alanlar seçilebilir.
Risk faktörlerinin düzeltilmesi.
arteriyel hipertansiyon tedavisi
hiperlipidemi tedavisi
obezite tedavisi
sigara, alkol bırakma, ilaçlar
diyabet tedavisi
uyku apnesi tedavisi
kalp hastalıklarının tedavisi
Tarihte arteriyel hipertansiyon (AH) olup olmadığına bakılmaksızın, tekrarlayan inmeyi önlemek için arteriyel hipertansiyonu olan tüm hastalara antihipertansif ilaçlar reçete edilir. Kan basıncında kalıcı belirgin bir artışla (AH derecesi 3), hastalığın ilk gününden itibaren temel antihipertansif tedavi verilir; yüksek normal kan basıncı ve 1-2 derece hipertansiyon ile - en akut dönemin sonunda, hastalığın 2-3. haftasından itibaren. Çoğu araştırmaya göre, herhangi bir gruptaki ilaçlar temel antihipertansif ilaçlar olarak kullanılabilir. Bazı çalışmalara göre, tiazid diüretikleri (klorotiazid, hidroklorotiazid, politiazid, indapamid, metolazon) veya bir diüretik ve bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörünün kombinasyonu (kaptopril 25-50 mg, enalapril 5-10 mg oral veya dil altı, ramipril) tercih edilen ilaçlar olarak kabul edilebilir.
Aterosklerotik iskemik inmeli tüm hastalara, hastalığın ilk günlerinden itibaren statinler (atorvastatin (Lipitor) 80 mg/gün veya simvastatin (Zocor) 5-80 mg/gün veya lovastatin (Mevacor) 10-80 mg/gün veya pravastatin (Provacol) 10-40 mg/gün veya fluvastatin (Lescol) 20) ile lipit düşürücü tedavi önerilmektedir. -8 0 mg/gün veya rosuvastatin (krestor) 5–80 mg/gün). Aterosklerozu olan hastalar için hedef düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) seviyesi
Kardiyoembolik olmayan iskemik inmeli hastalara antiplatelet ajanlar reçete edilir.
Birinci basamak ilaç, 50-325 mg/gün dozunda aspirindir (trombo ACC, aspirin kardiyo, kardiyomagnil).
Alerjik reaksiyonlar, intoleranslar veya yan etkiler aspirin 75 mg/gün dozunda klopidogrel (Plavix) ile değiştirilebilir.
Aspirinin yetersiz etkinliği durumunda (alırken GİA veya inme oluşumu), aspirin monoterapisine kıyasla daha etkili bir tedavi olarak aspirinin dipiridamol (200-400 mg / gün) ile kombinasyon halinde reçete edilmesi önerilir.
Klopidogrel ile aspirin kombinasyonu, tek başına aspirinden daha etkilidir, ancak artan kanama riski nedeniyle çoğu durumda kullanılması önerilmez. Kombine kullanım endikasyonu akut koroner sendrom veya inme geçirmiş bir hastada koroner stentleme sonrası ortaya çıkan bir durumdur.
Kardiyoembolik inme tipi olan hastalara dolaylı antikoagülanlar (varfarin) ve / veya aspirin reçete edilir:
Sabit veya paroksismal bir atriyal fibrilasyon formu ile, varfarin, 2.5'lik bir hedef INR (uluslararası normalleştirilmiş oran) ile 5-7.5 mg / gün reçete edilir. Dolaylı antikoagülanlar (hoşgörüsüzlük, kontrendikasyonlar) almak mümkün değilse, aspirin 325 mg / gün dozunda reçete edilir.
İnmesi, sol ventrikülde bir trombüs (ekokardiyografi ile tespit edilen) ile komplike olan akut miyokard enfarktüsü ile ilişkili olan hastalara, 3 aydan 1 yıla kadar bir süre için INR'si 2.0 - 3.0 olan varfarin reçete edilir. Aynı zamanda, aspirin 162 mg / gün'e kadar bir dozda reçete edilir.
Dilate kardiyomiyopatili hastalara varfarin (INR 2.0 - 3.0) veya antiplatelet ajanlar verilebilir.
Romatizmal mitral kapak hastalığı olan hastalarda uzun süreli varfarin tedavisi endikedir (hedef INR 2.5). Varfarinin etkinliğinin yetersiz olması durumunda (alınırken GİA veya inme oluşması), aspirinin 80 mg/gün dozunda reçete edilmesi önerilir.
Mitral kapak prolapsusu olan hastalara, antiplatelet ajanlarla (aspirin 50 - 325 mg / gün) uzun süreli tedavi gösterilir.
Aort kapak hastalığı olan hastalar (atriyal fibrilasyon yokluğunda) antiplatelet ajanlarla tedavi edilir.
Mitral kapağın kalsifikasyonuna bağlı mitral yetersizliği olan hastalar, antiplatelet ajanlar veya indirekt antikoagülanlar ile tedavi edilir.
Modern mekanik yapay kalp kapakçıkları olan hastalara indirekt antikoagülanlar (varfarin) reçete edilirken, INR'nin hedef seviyesi 3,0'dır (izin verilen dalgalanma limitleri 2,5 - 3,5).
Yapay kalp kapağı olan ve aynı zamanda indirekt antikoagülanlarla yeterli tedaviye rağmen, varfarine ek olarak tekrarlayan iskemik inme veya sistemik emboli alan hastalara, günde 75-100 mg aspirin verilirken, INR'nin hedef seviyesi 3.0'dır (izin verilen dalgalanma limitleri 2.5 - 3.5).
Modern biyolojik yapay kalp kapakçığı olan hastalara dolaylı antikoagülanlar (varfarin) reçete edilirken, INR dalgalanmalarının izin verilen sınırları 2,0 - 3,0'dır.
Semptomatik karotis darlığında, tekrarlayan inmeyi önlemek için karotis endarterektomi yapılır. Teknik olarak karotid artere erişim, boyunda sternokleidomastoid kasın ön kenarı boyunca yapılan bir kesi ile gerçekleştirilir, ardından damar açılarak aterosklerotik plak çıkarılır ve gerekirse karotis protezleri yapılır.
erkeklerde
İÇİNDE yaş grubu 75 yaş ve üstü.
Daha yüksek derecede darlığı olan hastalarda.
Yakın zamanda inme geçirmiş hastalarda (tercihen GİA olanlardan daha fazla).
Hemisferik semptomları olan hastalarda (hemiparezi vb.) geçici monoküler körlüğü olan hastalarla karşılaştırıldığında.
Bazı durumlarda, karotis darlığı %70'in üzerinde olduğunda, endovasküler teknikler uygulamak mümkündür - balon anjiyoplasti ve karotid arterin stentlenmesi. Balon anjiyoplasti, karotis endarterektomisine tercih edilmez. Bunu gerçekleştirme ihtiyacı aşağıdaki durumlarda ortaya çıkabilir:
Stenoz bölgesine geleneksel cerrahi erişimle ulaşmanın zor olduğu durumlarda.
Şiddetli varlığında eşlik eden hastalıklar endarterektomi riskini önemli ölçüde artırır.
Karotis endarterektomi sonrası restenoz ile.
Radyasyon tedavisi nedeniyle darlık ile.
Klinik olarak ortaya çıkan subklavyen çalma sendromu ile, etkili bir tedavi ve önleme yöntemi, subklavyen arterin translüminal (endovasküler) anjiyoplastisidir. Karotis stenozunda endoskopik anjiyoplastinin etkinliği sorusu açık kalmaktadır.
31 Ekim 2017 Yorum yok
Endotel ve bazal membranı, kanı çevre dokuların hücreler arası ortamından ayıran histohematik bir bariyer görevi görür. Aynı zamanda endotel hücreleri, yoğun ve yarık benzeri bağ kompleksleri ile birbirine bağlanır. Endotel, bariyer görevinin yanı sıra kan ve çevre dokular arasında çeşitli maddelerin alışverişini sağlar. Kılcal damarlar seviyesindeki değişim işlemi, pinositozun yanı sıra maddelerin finestra ve gözeneklerden difüzyonu ile gerçekleştirilir. Endotelositler, subendotelyal tabakaya bazal membran bileşenleri sağlar: kollajen, elastin, laminin, proteazlar ve bunların inhibitörleri: trombospondin, mukopolisakkaritler, vigronektin, fibronektin, von Willebrand faktörü ve hücreler arası etkileşim ve kanın ekstravasküler boşluğa girmesini önleyen yaygın bir bariyer oluşumu için büyük önem taşıyan diğer proteinler. Aynı mekanizma, endotelyumun biyolojik olarak aktif moleküllerin altta yatan düz kas tabakasına nüfuz etmesini düzenlemesine izin verir.
Bu nedenle, endotel astarı, yüksek düzeyde düzenlenmiş üç yoldan geçilebilir. Birincisi, bazı moleküller endotelyal hücreler arasındaki kavşaklara girerek düz kas hücrelerine ulaşabilirler. İkincisi, moleküller endotelyal hücreler boyunca kesecikler (pinositoz süreci) ile taşınabilir. Son olarak, lipitte çözünen moleküller, lipit çift tabakası içinde hareket edebilir.
Koroner damarların endotel hücreleri, bariyer fonksiyonlarına ek olarak, vasküler tonu (damar duvarının düz kaslarının motor aktivitesi), kan damarlarının iç yüzeyinin yapışkan özelliklerini ve ayrıca miyokardiyumdaki metabolik süreçleri kontrol etme kabiliyetine sahiptir. Endotelyositlerin bunlar ve diğer fonksiyonel yetenekleri, damar lümeninden ve alt damara sitokinler, anti- ve prokoagülanlar, anti-mitojenler, vb. duvarının ilk katmanları -
Endotel, hem vazokonstriktif hem de vazodilatör etkilere sahip bir dizi madde üretebilir ve salabilir. Bu maddelerin katılımıyla, vasküler nöroregülasyon işlevini önemli ölçüde tamamlayan vasküler tonun kendi kendini düzenlemesi meydana gelir.
Bozulmamış vasküler endotel, vazodilatörleri sentezler ve ek olarak, çeşitli biyolojik olarak aktif kan maddelerinin - histamin, serotonin, katekolaminler, asetilkolin vb.
Vasküler endotel tarafından üretilen en güçlü vazodilatör nitrik oksittir (NO). Vazodilatasyona ek olarak, başlıca etkileri arasında, endotelyal adeziv moleküllerin sentezinin inhibisyonuna bağlı olarak sadece trombosit adezyonunun inhibisyonu ve lökosit göçünün baskılanması değil, aynı zamanda vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyonunun yanı sıra oksidasyonun önlenmesi, yani subendotelyumda aterojenik lipoproteinlerin modifikasyonu ve sonuç olarak birikmesi (antiaterojenik etki) yer alır.
Endotel hücrelerinde nitrik oksit, endotelyal NO sentazın etkisi altında amino asit L-arginin'den oluşur. Asetilkolinesteraz, bradikinin, trombin, adenin nükleotitleri, tromboksan A2, histamin, endotel gibi çeşitli faktörlerin yanı sıra sözde artış. örneğin kan akışının yoğunlaşmasının bir sonucu olarak oluşan kayma gerilmeleri, normal endotel tarafından NO sentezini indükleyebilir. Endotel tarafından üretilen NO, iç elastik zardan düz kas hücrelerine difüze olur ve onların gevşemesine neden olur. NO'nun bu etkisinin ana mekanizması, guanilat siklazın hücre zarı seviyesinde aktivasyonudur; bu, guanozin trifosfatın (GTP) düz kas hücrelerinin gevşemesini belirleyen siklik guanozin monofosfata (cGMP) dönüşümünü arttırır. Daha sonra, sitozolik Ca++'yı azaltmak için bir dizi mekanizma etkinleştirilir: 1) Ca++-ATPaz'ın fosforilasyonu ve aktivasyonu; 2) sarkoplazmik retikulumda Ca2+'da bir azalmaya yol açan spesifik proteinlerin fosforilasyonu; 3) inositol trifosfatın cGMP aracılı inhibisyonu.
NO dışında endotel hücreleri tarafından üretilen önemli bir damar genişletici faktör prostasiklindir (prostaglandin I2, PSH2). PGI2 damar genişletici etkisinin yanı sıra trombosit adezyonunu inhibe eder, kolesterolün makrofajlara ve düz kas hücrelerine girişini azaltır ve damar duvar kalınlaşmasına neden olan büyüme faktörlerinin salınmasını engeller. Bilindiği gibi PGI2, siklooksijenaz ve PC12 sentazın etkisi altında araşidonik asitten oluşur.PGI2 üretimi çeşitli faktörler tarafından uyarılır: trombin, bradikinin, histamin, lipoproteinler yüksek yoğunluklu(HDL), adenin nükleotitleri, lökotrienler, tromboksan A2, trombosit türevli büyüme faktörü (PDGF), vb.
Vazodilatörlere ek olarak, endotelyal hücreler Koroner arterler bir dizi vazokonstriktör üretir. Bunlardan en önemlisi endotel I'dir.
Endotel I, uzun süreli düz kas kasılmasını indükleyebilen en güçlü vazokonstriktörlerden biridir. Endotel I, endotelde bir prepropeptitten enzimatik olarak üretilir. Serbest bırakılmasının uyarıcıları trombin, adrenalin ve hipoksik faktördür, yani. enerji açığı. Endotelyal I, fosfolipaz C'yi aktive eden ve hücre içi inositol fosfatların ve diasilgliserolün salınmasına yol açan spesifik bir zar reseptörüne bağlanır.
İnositol trifosfat, sarkoplazmik retikulum üzerindeki reseptöre bağlanarak sitoplazmaya Ca2+ salınımını arttırır. Sitozolik Ca2+ seviyesindeki bir artış, düz kas kasılmasında bir artışı belirler.
Endotele zarar gelmesi durumunda, arterlerin biyolojik olarak aktif maddelere reaksiyonu, vhch. asetilkolin, katekolaminler, endotel I, anjiyotensin II saptırılır, örneğin arterin dilatasyonu yerine asetilkolinin etkisi altında vazokonstriktör bir etki gelişir.
Endotel, hemostaz sisteminin bir bileşenidir. Bozulmamış endotel tabakası, antitrombotik/antikoagülan bir özelliğe sahiptir. Endotelyositlerin ve trombositlerin yüzeyindeki negatif (benzer) bir yük, vasküler duvarda trombosit yapışmasını önleyen karşılıklı itmelerine neden olur. Ek olarak, endotel hücreleri çeşitli antitrombotik ve antikoagülan faktörler PGI2, NO, heparin benzeri moleküller, trombomodulin (protein C aktivatörü), doku plazminojen aktivatörü (t-PA) ve ürokinaz üretir.
Bununla birlikte, vasküler hasar koşulları altında gelişen endotel disfonksiyonu ile, endotel protrombotik/prokoagülan potansiyelini gerçekleştirir. Proinflamatuar sitokinler ve diğer inflamatuar mediatörler, endoteliyositlerde tromboz/hiper pıhtılaşma gelişimine katkıda bulunan maddelerin üretimini indükleyebilir. Damarlar hasar gördüğünde, doku faktörü, plazminojen aktivatör inhibitörü, lökosit adezyon molekülleri ve von WUlebrand(a) faktörünün yüzey ekspresyonu artar. PAI-1 (doku plazminojen aktivatör inhibitörü), kan pıhtılaşma önleyici sisteminin ana bileşenlerinden biridir, fibrinolizi inhibe eder ve ayrıca endotel disfonksiyonunun bir belirtecidir.
Endotel disfonksiyonu, özellikle koroner kalp hastalığının bazı formlarında gözlenen anjiyospazm veya vasküler tromboza neden olduğundan, organdaki dolaşım bozukluklarının bağımsız bir nedeni olabilir. Ayrıca bölgesel dolaşım bozuklukları (iskemi, şiddetli arteriyel hiperemi) de endotel disfonksiyonuna yol açabilir.
Bozulmamış endotel sürekli olarak NO, prostasiklin ve trombosit adezyonunu ve agregasyonunu engelleyebilen diğer biyolojik olarak aktif maddeleri üretir. Ayrıca aktive trombositler tarafından salgılanan ADP'yi parçalayan ADPase enzimini eksprese eder ve bu nedenle tromboz sürecine katılımları sınırlıdır. Endotel, kan plazmasından - heparin, protein C ve S'den çok sayıda antikoagülanı adsorbe ederek pıhtılaştırıcılar ve antikoagülanlar üretme yeteneğine sahiptir.
Endotel hasar gördüğünde, yüzeyi antitrombotikten protrombotik hale dönüşür. Subendotelyal matrisin yapışkan yüzeyi açığa çıkarsa, bileşenleri - yapışkan proteinler (von Willebrand faktörü, kollajen, fibronektin, trombospondin, fibrinojen, vb.) Hemen bir birincil (vasküler-trombosit) trombüsün oluşumuna ve ardından hemokoagülasyona dahil olur.
Endoteliyositler tarafından üretilen biyolojik olarak aktif maddeler, başta sitokinler olmak üzere, endokrin etki tipleriyle, metabolik süreçler, özellikle dokuların yağ asitlerine ve karbonhidratlara karşı toleransını değiştirmek için. Buna karşılık, yağ, karbonhidrat ve diğer metabolizma türlerinin ihlalleri, kaçınılmaz olarak tüm sonuçlarıyla birlikte endotel disfonksiyonuna yol açar.
Klinik uygulamada, mecazi anlamda "günlük" doktor, arteriyel hipertansiyon, koroner kalp hastalığı, kronik kalp yetmezliği, vb. olsun, endotel disfonksiyonunun şu veya bu tezahürüyle uğraşmak zorundadır. Bir yandan endotel disfonksiyonunun belirli bir kardiyovasküler hastalığın oluşumuna ve ilerlemesine katkıda bulunduğu ve diğer yandan bu hastalığın kendisinin sıklıkla endotel hasarını şiddetlendirdiği akılda tutulmalıdır.
Böyle bir kısır döngüye ("circulus vitiosus") bir örnek, arteriyel hipertansiyon gelişimi koşullarında yaratılan bir durum olabilir. Vasküler duvarda yüksek kan basıncına uzun süre maruz kalma, sonuçta endotel disfonksiyonuna yol açarak vasküler düz kas tonusunda bir artışa ve vasküler yeniden şekillenme süreçlerinin tetiklenmesine neden olabilir (aşağıya bakınız), bunun tezahürlerinden biri ortamın kalınlaşması (damar duvarının kas tabakası) ve buna karşılık gelen damar çapında azalmadır. Endotelyositlerin vasküler yeniden yapılanmaya aktif katılımı, çok sayıda farklı büyüme faktörünü sentezleme yeteneklerinden kaynaklanmaktadır.
Lümenin daralmasına (damarın yeniden şekillenmesinin sonucu) belirgin bir artış eşlik edecektir. çevresel direnç, koroner yetmezliğin oluşumunda ve ilerlemesinde anahtar faktörlerden biridir. Bu, bir kısır döngünün oluşması (“kapanması”) anlamına gelir.
Endotel ve proliferatif süreçler. Endotel hücreleri, vasküler duvarın düz kaslarının büyümesinin hem uyarıcılarını hem de inhibitörlerini üretebilir. Bozulmamış endotel ile düz kaslardaki proliferatif süreç nispeten sakindir.
Endotel tabakasının deneysel olarak çıkarılması (deendotelizasyon), endotel astarının onarımı ile inhibe edilebilen düz kas proliferasyonu ile sonuçlanır. Daha önce bahsedildiği gibi endotel, düz kas hücrelerinin kanda dolaşan çeşitli büyüme faktörlerine maruz kalmasını önlemek için etkili bir bariyer görevi görür. Ek olarak, endotel hücreleri damar duvarındaki proliferatif süreçler üzerinde inhibitör etkisi olan maddeler üretir.
Bunlar arasında NO, heparin ve heparin sülfat dahil olmak üzere çeşitli glikozaminoglikanların yanı sıra transforme edici büyüme faktörü (3 (TGF-(3)) yer alır. İnterstisyel kollajen gen ekspresyonunun en güçlü indükleyicisi olan TGF-J3, belirli koşullar altında bir geri bildirim mekanizmasıyla vasküler proliferasyonu inhibe edebilir.
Endotel hücreleri ayrıca vasküler duvar hücrelerinin proliferasyonunu uyarabilen bir dizi büyüme faktörü üretir: Trombosit Büyüme Faktörü (PDGF; Platelet Türetilmiş Büyüme Faktörü), ilk olarak trombositlerden izole edildiği için bu şekilde adlandırılır, DNA sentezini ve hücre bölünmesini uyaran son derece güçlü bir mitojen; endotel büyüme faktörü (EDGF; Endothelial-Cell-Derived Growth Factors), özellikle aterosklerotik vasküler lezyonlarda düz kas hücrelerinin proliferasyonunu uyarabilir; fibroblast büyüme faktörü (FGF; Endotelyal Hücreden Kaynaklanan Büyüme Faktörleri); endotel; insülin benzeri büyüme faktörü (IGF; İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü); anjiyotensin II (in vitro deneyler, AT II'nin büyüme sitokinlerinin transkripsiyon faktörünü aktive ettiğini, böylece düz kas hücrelerinin ve kardiyomiyositlerin proliferasyonunu ve farklılaşmasını arttırdığını bulmuştur).
Büyüme faktörlerine ek olarak, vasküler duvar hipertrofisinin moleküler indükleyicileri şunları içerir: hücre yüzeyi reseptörlerinin büyüme faktörlerinin efektör molekülleri ile konjugasyonunu kontrol eden aracı proteinler veya G-proteinleri; algı özgüllüğü sağlayan ve ikinci haberciler cAMP ve cGMP'nin oluşumunu etkileyen reseptör proteinleri; düz kas hücrelerinin hipertrofisini belirleyen genlerin transdüksiyonunu düzenleyen proteinler.
Endotel ve lökositlerin göçü. Endotel hücreleri, intravasküler yaralanma alanlarında lökositlerin yenilenmesi için önemli olan çeşitli faktörler üretir. Endotel hücreleri, monositleri çeken kemotaktik bir molekül olan monosit kemotaktik protein MCP-1 üretir.
Endotel hücreleri ayrıca lökositlerin yüzeyindeki reseptörlerle etkileşime giren adezyon molekülleri üretir: 1 - B lenfositleri üzerindeki reseptöre bağlanan hücreler arası adezyon molekülleri ICAM-1 ve ICAM-2 (hücreler arası adezyon molekülleri) ve 2 - vasküler hücre adezyon molekülleri-1 - VCAM-1 (vasküler hücresel adezyon molekülü-1), T-lenfositlerin ve monositlerin yüzeyindeki reseptörlerle birbirine bağlıdır.
Endotel lipid metabolizmasında bir faktördür. Kolesterol ve trigliseritler, lipoproteinlerin bir parçası olarak arteriyel sistem yoluyla taşınır, yani endotel, lipid metabolizmasının ayrılmaz bir parçasıdır. Endotelyositler, lipoprotein lipaz enzimi yardımıyla trigliseritleri serbest yağ asitlerine dönüştürebilirler. Serbest kalan yağ asitleri daha sonra subendotelyal boşluğa girerek düz kas ve diğer hücreler için bir enerji kaynağı sağlar. Endotel hücreleri, ateroskleroz gelişimine katılımlarını önceden belirleyen aterojenik düşük yoğunluklu lipoproteinler için reseptörler içerir.
Kardiyovasküler sistem patolojisi morbidite, mortalite ve primer maluliyet yapısında ana yeri işgal etmeye devam etmekte, hem dünyada hem de ülkemizde hastaların toplam yaşam süresinin azalmasına ve yaşam kalitesinin bozulmasına neden olmaktadır. Ukrayna nüfusunun sağlık durumu göstergelerinin bir analizi, dolaşım hastalıklarından kaynaklanan morbidite ve mortalitenin yüksek kaldığını ve %61,3'ünü oluşturduğunu göstermektedir. genel göstergeölümlülük. Bu nedenle, kardiyovasküler hastalıkların (KVH) önlenmesini ve tedavisini iyileştirmeyi amaçlayan önlemlerin geliştirilmesi ve uygulanması güncel konu kardiyoloji.
Modern kavramlara göre, endotel disfonksiyonu (ED), birçok CVD'nin - koroner kalp hastalığı (CHD), arteriyel hipertansiyon (AH), kronik kalp yetmezliği (CHF) ve pulmoner hipertansiyon (PH) - başlamasının ve ilerlemesinin patogenezinde ana rollerden birini oynar.
Endotelin normaldeki rolü
Bilindiği gibi endotel, sürekli olarak çok büyük miktarda biyolojik olarak aktif madde üreten ve dolayısıyla dev bir parakrin organ olan, kan akışını damarın daha derin yapılarından ayıran ince yarı geçirgen bir zardır.
Endotelin ana rolü, vücutta meydana gelen karşıt süreçleri düzenleyerek homeostazı sürdürmektir:
- vasküler ton (vazokonstriksiyon ve vazodilatasyon dengesi);
- damarların anatomik yapısı (proliferasyon faktörlerinin güçlendirilmesi ve inhibisyonu);
- hemostaz (fibrinoliz ve trombosit agregasyonu faktörlerinin güçlendirilmesi ve inhibisyonu);
- lokal inflamasyon (pro- ve anti-inflamatuar faktörlerin üretimi).
Endotelin temel işlevleri ve bu işlevleri yerine getirdiği mekanizmalar
Vasküler endotel, en önemlisi vasküler tonunun düzenlenmesi olan bir dizi işlevi yerine getirir (tablo). daha fazla Furchgott ve J.V. Zawadzki, asetilkolin uygulamasından sonra kan damarlarının gevşemesinin, endotel tarafından endotel gevşeme faktörünün (EGF) salınmasına bağlı olarak gerçekleştiğini ve bu işlemin aktivitesinin endotelin bütünlüğüne bağlı olduğunu kanıtladı. Endotel çalışmasında yeni bir başarı, EGF - nitrojen oksidin (NO) kimyasal yapısının belirlenmesiydi.
|
Endotel fonksiyonları |
Ana etkinleştirme mekanizmaları |
|
Vasküler duvarın atrombojenitesi |
NO, t-RA, trombomodulin ve diğer faktörler |
|
damar duvarının trombojenitesi |
Willebrand faktörü, PAI-1, PAI-2 ve diğer faktörler |
|
Lökosit adezyonunun düzenlenmesi |
P-selektin, E-selektin, ICAM-1, VCAM-1 ve diğer adezyon molekülleri |
|
Damar tonunun düzenlenmesi |
Endotel (ET), NO, PGI-2 ve diğer faktörler |
|
damar büyümesinin düzenlenmesi |
VEGF, FGFb ve diğer faktörler |
Endotel gevşeme faktörü olarak nitrik oksit
HAYIR bir radikalin özelliklerine sahip inorganik bir madde olan bir sinyal molekülüdür. Küçük boyutu, yüksüz olması, suda ve lipidlerde iyi çözünürlüğü, hücre zarları ve hücre altı yapılardan yüksek geçirgenlik sağlar. NO'nun ömrü yaklaşık 6 s'dir, bundan sonra oksijen ve suyun katılımıyla dönüşür. nitrat (NO2) Ve nitrit (NO3).
NO, NO sentaz (NOS) enzimlerinin etkisi altında amino asit L-arginin'den oluşur. Şu anda, NOS'un üç izoformu tanımlanmıştır: nöronal, indüklenebilir ve endotelyal.
nöronal NOS sinir dokusunda, iskelet kaslarında, kardiyomiyositlerde, bronşiyal ve trakeal epitelde eksprese edilir. Bu, hücre içi kalsiyum iyonları seviyesi tarafından modüle edilen yapısal bir enzimdir ve hafıza mekanizmalarında, sinir aktivitesi ile damar tonusu arasındaki koordinasyonda ve ağrı uyarısının uygulanmasında yer alır.
indüklenebilir NOS endoteliyositler, kardiyomiyositler, düz kas hücreleri, hepatositlerde lokalizedir, ancak ana kaynağı makrofajlardır. Kalsiyum iyonlarının hücre içi konsantrasyonuna bağlı değildir, gerekli olduğu durumlarda çeşitli fizyolojik ve patolojik faktörlerin (proinflamatuar sitokinler, endotoksinler) etkisi altında aktive olur.
endotelyalhayır- kalsiyum içeriği tarafından düzenlenen yapısal bir enzim. Bu enzim endotelde aktive edildiğinde fizyolojik düzeyde NO sentezlenir ve düz kas hücrelerinin gevşemesine yol açar. L-arginin'den oluşan NO, NOS enziminin katılımıyla düz kas hücrelerinde guanilat siklazı aktive ederek kardiyovasküler sistemdeki ana hücre içi haberci olan siklik guanozin monofosfatın (c-GMP) sentezini uyarır ve trombositler ve düz kaslardaki kalsiyum içeriğini azaltır. Bu nedenle, NO'nun nihai etkileri vasküler dilatasyon, trombosit ve makrofaj aktivitesinin inhibisyonudur. NO'nun vazoprotektif fonksiyonları, vazoaktif modülatörlerin salınımını modüle etmekten, düşük yoğunluklu lipoproteinlerin oksidasyonunu bloke etmekten ve monositlerin ve trombositlerin vasküler duvara yapışmasını baskılamaktan oluşur.
Bu nedenle, NO'nun rolü vasküler tonusun düzenlenmesi ile sınırlı değildir. Anjiyoprotektif özellikler sergiler, proliferasyonu ve apoptozu, oksidatif süreçleri düzenler, trombosit agregasyonunu bloke eder ve fibrinolitik etkiye sahiptir. NO ayrıca antiinflamatuar etkilerden de sorumludur.
Bu yüzden, NO'nun çok yönlü etkileri vardır:
- doğrudan negatif inotropik etki;
- damar genişletici etki:
- anti-sklerotik(hücre çoğalmasını engeller);
- antitrombotik(dolaşımdaki trombosit ve lökositlerin endotele yapışmasını engeller).
NO'nun etkileri, konsantrasyonuna, üretim yerine, damar duvarından difüzyon derecesine, oksijen radikalleri ile etkileşime girme yeteneğine ve inaktivasyon seviyesine bağlıdır.
Var olmak iki seviyeli NO salgısı:
- bazal salgı- fizyolojik koşullar altında, istirahatte vasküler tonusu korur ve endotelyumun kan hücrelerine göre yapışmazlığını sağlar.
- uyarılmış salgı- damarın kas elemanlarının dinamik gerilimi ile artan NO sentezi, kana tepki olarak vazodilatasyon sağlayan asetilkolin, histamin, bradikinin, noradrenalin, ATP vb.'nin kana salınmasına yanıt olarak dokudaki oksijen içeriğinin azalması.
NO'nun biyoyararlanımının ihlali, aşağıdaki mekanizmalar nedeniyle oluşur:
Sentezinde azalma (NO substratı - L-arginin eksikliği);
- tahrişi normalde NO oluşumuna yol açan endotel hücrelerinin yüzeyindeki reseptörlerin sayısında azalma;
- bozunmanın arttırılması (NO'nun yok edilmesi, madde etki bölgesine ulaşmadan önce gerçekleşir);
- ET-1 ve diğer vazokonstriktör maddelerin sentezini arttırmak.
NO'ya ek olarak, endotelyal vazodilatör ajanlar arasında, NO seviyelerinin düşmesi ile vasküler tonusun düzenlenmesinde önemli rol oynayan prostasiklin, endotelyal hiperpolarizasyon faktörü, C-tipi natriüretik peptid vb.
Ana endotelyal vazokonstriktörler arasında ET-1, serotonin, prostaglandin H2 (PGN2) ve tromboksan A2 bulunur. Bunların en ünlüsü ve inceleneni - ET-1 - hem atardamarların hem de damarların duvarları üzerinde doğrudan daraltıcı bir etkiye sahiptir. Diğer vazokonstriktörler, doğrudan düz kas hücrelerine etki eden anjiyotensin II ve prostaglandin F2a'yı içerir.
endotel disfonksiyonu
Şu anda ED, normalde tüm endotele bağımlı süreçlerin optimal seyrini sağlayan aracılar arasındaki bir dengesizlik olarak anlaşılmaktadır.
Bazı araştırmacılar, ED'nin gelişimini arter duvarında NO üretiminin veya biyoyararlanımının olmamasıyla ilişkilendirirken, diğerleri bir yandan damar genişletici, anjiyoprotektif ve anjiyoproliferatif faktörlerin ve diğer yandan vazokonstriktör, protrombotik ve proliferatif faktörlerin üretimindeki dengesizlikle ilişkilendirir. ED'nin gelişimindeki ana rol, oksidatif stres, güçlü vazokonstriktörlerin üretimi ve ayrıca NO üretimini baskılayan sitokinler ve tümör nekroz faktörü tarafından oynanır. Zarar verici faktörlere (hemodinamik aşırı yüklenme, hipoksi, zehirlenme, iltihaplanma) uzun süre maruz kalındığında, endotelyumun işlevi tükenir ve bozulur, bu da sıradan uyaranlara yanıt olarak vazokonstriksiyon, proliferasyon ve trombüs oluşumu ile sonuçlanır.
Bu faktörlere ek olarak; ED şunlardan kaynaklanır:
Hiperkolesterolemi, hiperlipidemi;
- AG;
- vazospazm;
- hiperglisemi ve diabetes mellitus;
- sigara içmek;
- hipokinezi;
- sık stresli durumlar;
- iskemi;
- kilolu vücut;
- erkek cinsiyeti;
- yaşlı yaş.
Bu nedenle, endotel hasarının ana nedenleri, artan oksidatif stres süreçleri yoluyla zararlı etkilerini gerçekleştiren ateroskleroz için risk faktörleridir. ED, ateroskleroz patogenezinde ilk aşamadır. Laboratuvar ortamında hiperkolesterolemide endotel hücrelerinde NO üretiminde azalma saptanmış, bu da hücre zarlarında serbest radikal hasarına neden olmuştur. Oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoproteinler, endotel hücrelerinin yüzeyinde adezyon moleküllerinin ekspresyonunu artırarak subendotelyumun monositik infiltrasyonuna yol açar.
ED ile koruyucu etkisi olan hümoral faktörler (NO, PHN) ile damar duvarına zarar veren faktörler (ET-1, tromboksan A 2 , süperoksidanyon) arasındaki denge bozulur. Ateroskleroz sırasında endotelde hasar gören en önemli bağlantılardan biri, NO sisteminin ihlali ve yüksek kolesterol ve düşük yoğunluklu lipoproteinlerin etkisi altında NOS'un inhibisyonudur. Aynı zamanda gelişen ED, vazokonstriksiyona, hücre büyümesinin artmasına, düz kas hücrelerinin çoğalmasına, içlerinde lipidlerin birikmesine, kan trombositlerinin adezyonuna, damarlarda trombüs oluşumuna ve agregasyona neden olur. ET-1, kararsız anjina ve akut miyokard enfarktüsü (MI) olan hastaların muayene sonuçlarıyla doğrulanan aterosklerotik plak destabilizasyonu sürecinde önemli bir rol oynar. Çalışma, akut sol ventrikül yetmezliğinin sık gelişimi, ritim bozuklukları ve kalbin sol ventrikülünde kronik anevrizma oluşumu ile NO seviyelerinde bir azalma (NO metabolizmasının son ürünlerinin - nitritler ve nitratların belirlenmesine dayanarak) ile akut MI'nın en şiddetli seyrini kaydetti.
Şu anda ED, AH oluşumu için ana mekanizma olarak kabul edilmektedir. AH'de, ED'nin gelişimindeki ana faktörlerden biri, vazokonstriktörlerin (ET-1, anjiyotensin II) korunmuş veya artmış üretimi ile NO sentezindeki azalma, bunun hızlandırılmış bozulması ve kan damarlarının sito-mimari yapısındaki değişiklikler nedeniyle endotele bağımlı gevşemeyi bozan hemodinamiktir. Bu nedenle, hipertansiyonu olan hastalarda kan plazmasındaki ET-1 seviyesi zaten Ilk aşamalar hastalık, sağlıklı bireylerdekinden önemli ölçüde fazladır. Endotele bağımlı vazodilatasyonun (EDVD) şiddetini azaltmada en büyük önem, hücre içi oksidatif strese verilir, çünkü serbest radikal oksidasyon, endoteliyositler tarafından NO üretimini keskin bir şekilde azaltır. Hipertansiyonlu hastalarda serebral dolaşımın normal regülasyonuna müdahale eden ED, aynı zamanda geçici ensefalopati ile sonuçlanan yüksek serebrovasküler komplikasyon riski ile ilişkilidir. iskemik ataklar ve iskemik inme.
ED'nin KKY'nin patogenezine dahil edilmesi için bilinen mekanizmalar arasında aşağıdakiler ayırt edilir:
1) anjiyotensin II sentezinde bir artışın eşlik ettiği endotelyal ATP'nin artan aktivitesi;
2) endotelyal NOS ekspresyonunun baskılanması ve aşağıdakilerden dolayı NO sentezinde bir azalma:
Kan akışında kronik azalma;
- NO sentezini baskılayan proinflamatuar sitokinlerin ve tümör nekroz faktörünün seviyesinde bir artış;
- EGF-NO'yu etkisiz hale getiren serbest R (-) konsantrasyonunda bir artış;
- EGF-NO'nun genişleme etkisini önleyen siklooksijenaza bağlı endotel daralma faktörlerinin seviyesinde bir artış;
- muskarinik reseptörlerin duyarlılığında ve düzenleyici etkisinde azalma;
3) vazokonstriktör ve proliferatif etkiye sahip olan ET-1 seviyesinde bir artış.
HAYIR böyle kontroller akciğer fonksiyonları makrofaj aktivitesi, bronkokonstriksiyon ve pulmoner arterlerin dilatasyonu olarak. PH'li hastalarda, akciğerlerdeki NO seviyesi azalır, bunun nedenlerinden biri L-arginin metabolizmasının ihlalidir. Böylece, idiyopatik PH'li hastalarda, arginaz aktivitesinde bir artışla birlikte L-arginin seviyesinde bir azalma kaydedilmiştir. Akciğerlerdeki asimetrik dimetilargininin (ADMA) bozulmuş metabolizması, metabolizmayı başlatabilir, uyarabilir veya sürdürebilir. kronik hastalıklar arteriyel pulmoner hipertansiyon dahil olmak üzere akciğerler. İdiyopatik PH, kronik tromboembolik PH ve sistemik sklerozlu PH hastalarında yüksek ADMA düzeyleri kaydedilmiştir. Şu anda, pulmoner hipertansif krizlerin patogenezinde NO'nun rolü de aktif olarak araştırılmaktadır. Artan NO sentezi, basınçtaki aşırı artışa karşı koyan adaptif bir yanıttır. pulmoner arter Akut vazokonstriksiyon sırasında.
1998 yılında, temel ve yeni bir yön için teorik temeller oluşturuldu. klinik araştırma hipertansiyon ve diğer CVD patogenezinde ED çalışması ve etkili düzeltme yöntemleri.
Endotel disfonksiyonunun tedavi prensipleri
Endotel fonksiyonundaki patolojik değişiklikler çoğu CVD için kötü prognozun bağımsız bir göstergesi olduğundan, endotel tedavi için ideal bir hedef gibi görünmektedir. ED'de tedavinin amacı, paradoksal vazokonstriksiyonu ortadan kaldırmak ve damar duvarındaki artan NO mevcudiyetinin yardımıyla KVH'ye yol açan faktörlere karşı koruyucu bir ortam yaratmaktır. Ana amaç, NOS'u uyararak veya bozunmayı önleyerek endojen NO'nun mevcudiyetini iyileştirmektir.
İlaç dışı tedaviler
Deneysel çalışmalarda, içeren ürünlerin tüketiminin yüksek içerik lipidler, yağları sınırlama ihtiyacını dikte eden NO'yu etkisiz hale getiren serbest oksijen radikallerinin artan oluşumu nedeniyle hipertansiyon gelişimine yol açar. Yüksek tuz alımı, periferik dirençli damarlardaki NO etkisini baskılar. Fiziksel egzersiz sağlıklı bireylerde ve KVH'li hastalarda NO düzeyini artırır, bu nedenle, tuz alımının azaltılmasına ilişkin bilinen öneriler ve hipertansiyon ve koroner arter hastalığında fiziksel aktivitenin yararlarına ilişkin veriler diğer teorik gerekçelerini bulur. Antioksidanların (C ve E vitaminleri) kullanımının ED üzerinde olumlu bir etkiye sahip olabileceğine inanılmaktadır. Koroner arter hastalığı olan hastalara 2 g dozda C vitamini verilmesi, EDV'nin şiddetinde kısa süreli önemli bir azalmaya katkıda bulundu, bu da C vitamini tarafından oksijen radikallerinin yakalanması ve dolayısıyla NO mevcudiyetinde bir artış ile açıklandı.
Tıbbi terapi
- nitratlar. Koroner ton üzerinde terapötik bir etki için, endotelyumun fonksiyonel durumundan bağımsız olarak vasküler duvara NO bağışlayabilen nitratlar uzun süredir kullanılmaktadır. Bununla birlikte, vazodilatasyon açısından etkinliğine ve miyokardiyal iskeminin ciddiyetindeki azalmaya rağmen, bu gruptaki ilaçların kullanımı, koroner damarların endotelyal regülasyonunda uzun vadeli bir iyileşmeye yol açmaz (endojen NO tarafından kontrol edilen vasküler tondaki değişikliklerin ritmi, dışarıdan uygulanan NO ile uyarılamaz).
- Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör inhibitörleri. Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAS) ED ile ilgili rolü, esas olarak anjiyotensin II'nin vazokonstriktör etkinliği ile ilgilidir. ACE'nin ana lokalizasyonu, toplam ACE hacminin% 90'ını içeren vasküler duvarın endotel hücrelerinin zarlarıdır. İnaktif anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye dönüştürülmesi için ana bölge olan kan damarlarıdır. Ana RAS blokerleri ACE inhibitörleridir. Ek olarak, bu grubun ilaçları, bradikinin bozunmasını bloke etme ve kandaki seviyesini arttırma yetenekleri nedeniyle ek damar genişletici özellikler sergiler, bu da endotelyal NOS genlerinin ekspresyonuna, NO sentezinde bir artışa ve yıkımında bir azalmaya katkıda bulunur.
- diüretikler. İndapamidin, diüretik etkiye ek olarak, antioksidan özelliklerinden dolayı doğrudan damar genişletici bir etkiye sahip olduğuna, NO'nun biyoyararlanımını arttırdığına ve yıkımını azalttığına dair kanıtlar vardır.
- kalsiyum antagonistleri. Kalsiyum kanallarını bloke etmek, NO'yu doğrudan etkilemeden en önemli vazokonstriktör ET-1'in baskılayıcı etkisini azaltır. Ek olarak, bu grubun ilaçları, NO sekresyonunu uyaran ve vazodilatasyona neden olan hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu azaltır. Aynı zamanda trombosit agregasyonu ve adezyon moleküllerinin ekspresyonu azalır ve makrofaj aktivasyonu da baskılanır.
- statinler. ED, ateroskleroz gelişimine yol açan bir faktör olduğundan, buna bağlı hastalıklarda bozulmuş endotel fonksiyonlarının düzeltilmesine ihtiyaç vardır. Statinlerin etkileri, kolesterol seviyelerinde bir azalma, lokal sentezinin inhibisyonu, düz kas hücrelerinin proliferasyonunun inhibisyonu, aterosklerotik plak destabilizasyonunun stabilizasyonuna ve önlenmesine katkıda bulunan ve ayrıca spastik reaksiyon olasılığını azaltan NO sentezinin aktivasyonu ile ilişkilidir. Bu çok sayıda klinik çalışmada doğrulanmıştır.
- L-arginin. arginin - şartlı esansiyel amino asit. L-arginin için ortalama günlük gereksinim 5.4 g'dır.Proteinlerin ve ornitin, prolin, poliaminler, kreatin ve agmatin gibi biyolojik açıdan önemli moleküllerin sentezi için gerekli bir öncüdür. Bununla birlikte, arginin'in insan vücudundaki ana rolü, NO sentezi için bir substrat olmasıdır. Diyet L-arginin içine emilir ince bağırsak ve ana miktarının ornitin döngüsünde kullanıldığı karaciğere girer. L-argininin geri kalanı, NO üretimi için bir substrat olarak kullanılır.
Endotele bağımlı mekanizmalarL-arginin:
NO sentezine katılım;
- lökositlerin endotele yapışmasında azalma;
- trombosit agregasyonunun azaltılması;
- kandaki ET seviyesinde azalma;
- arterlerin artan esnekliği;
- EZVD'nin restorasyonu.
NO sentezleme ve endotel tarafından salınma sisteminin önemli rezerv yeteneklerine sahip olduğu belirtilmelidir, ancak sentezinin sürekli olarak uyarılması ihtiyacı, yeni bir endotel koruyucu sınıfı, NO donörleri tarafından doldurulacak olan NO substratı L-arginin'in tükenmesine yol açar. Yakın zamana kadar, ayrı bir endoteliyoprotektif ilaç sınıfı yoktu; ED'yi düzeltebilecek ajanlar olarak kabul edildiler. ilaçlar benzer pleiotropik etkilere sahip diğer sınıflar.
Bir N donörü olarak L-arginin'in klinik etkileriÖ. Mevcut veriler, L-argininin etkisinin plazma konsantrasyonuna bağlı olduğunu göstermektedir. L-arginin ağızdan alındığında, etkisi EDVD'de bir iyileşme ile ilişkilidir. L-arginin, trombosit agregasyonunu azaltır ve monosit yapışmasını azaltır. İntravenöz uygulama ile elde edilen kandaki L-arginin konsantrasyonundaki artışla, NO üretimi ile ilişkili olmayan etkiler ortaya çıkar ve kan plazmasındaki yüksek L-arginin seviyesi, spesifik olmayan dilatasyona yol açar.
Hiperkolesterolemiye etkisi.Şu anda, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada onaylanan, L-arginin aldıktan sonra hiperkolesterolemili hastalarda endotel fonksiyonunun iyileştirilmesine ilişkin kanıta dayalı tıp bulunmaktadır.
Anjina pektorisli hastalarda oral L-aprininin etkisi altında, 6 dakikalık yürüyüş ve bisiklet egzersizi ile teste göre egzersiz toleransı artar. Kronik koroner arter hastalığı olan hastalarda kısa süreli L-arginin kullanımıyla benzer veriler elde edildi. Koroner arter hastalığı olan hastalarda 150 µmol/l L-aprin infüzyonu sonrası stenotik segmentteki damar lümen çapında %3-24 oranında artış kaydedildi. Geleneksel tedaviye ek olarak stabil anjina II-III fonksiyonel sınıfı olan hastalarda (2 ay boyunca günde 2 kez 15 ml) oral uygulama için bir arginin solüsyonunun kullanılması, EDVD'nin ciddiyetinde önemli bir artışa, egzersiz toleransının artmasına ve yaşam kalitesinin artmasına katkıda bulunmuştur. Hipertansiyonlu hastalarda standart tedaviye 6 g/gün dozunda L-arginin eklendiğinde olumlu etkisi kanıtlanmıştır. İlacın 12 g / gün dozunda alınması, diyastolik kan basıncını düşürmeye yardımcı olur. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, olumlu etki L-arginin, ilacı oral olarak alan arteriyel PH'li hastalarda hemodinamik ve fiziksel aktivite gerçekleştirme yeteneği üzerine (günde 3 kez 10 kg vücut ağırlığı başına 5 g). Bu tür hastaların kan plazmasındaki L-sitpilin konsantrasyonunda, NO üretiminde bir artışın yanı sıra ortalama pulmoner arter basıncında %9'luk bir düşüşe işaret eden önemli bir artış tespit edilmiştir. KKY'de, 4 hafta boyunca 8 g/gün dozunda L-arginin alınması, egzersiz toleransında artışa ve radial arterin asetilkolin bağımlı vazodilatasyonunda iyileşmeye katkıda bulunmuştur.
2009'da V. Bai ve ark. L-arginin'in oral yoldan verilmesinin endotelyumun fonksiyonel durumu üzerindeki etkisini araştırmak için gerçekleştirilen 13 randomize çalışmanın bir meta-analizinin sonuçlarını sundu. Bu çalışmalar, hiperkolesterolemide 3-24 g/gün dozunda L-arginin'in etkisini incelemiştir. kararlı anjina, periferik arter hastalıkları ve KKY (tedavi süresi - 3 günden 6 aya kadar). Bir meta-analiz, L-arginin'in oral yoldan verilmesinin, kısa kürlerde bile brakiyal arterdeki EVR'nin şiddetini plaseboya kıyasla önemli ölçüde artırdığını ve endotelyal fonksiyonda bir iyileşmeye işaret ettiğini gösterdi.
Böylece, sırasında yapılan çok sayıda çalışmanın sonuçları son yıllar, etkili olma olasılığını gösterir ve güvenli uygulama CVD'de ED'yi ortadan kaldırmak için aktif bir NO donörü olarak L-arginin.
Konopleva L.F.
